NO761855L

NO761855L -

Info

Publication number: NO761855L
Application number: NO761855A
Authority: NO
Inventors: P A E Carlsson; B S E Carnmalm; S B Ross; C B J Ulff
Original assignee: Astra Laekemedel Ab
Priority date: 1974-11-21
Filing date: 1976-06-01
Publication date: 1976-05-24

Description

Mellomprodukt for bruk ved fremstilling av Intermediate product for use in the manufacture of

fenylpyridylaminderivater med antidepressiv virkning. phenylpyridylamine derivatives with antidepressant action.

Foreliggende oppfinnelse angår mellomprodukter for bruk ved fremstilling av nye fenylpyridylaminderivater med antidepressiv virkning, hvilke mellomprodukter har formelen: The present invention relates to intermediates for use in the production of new phenylpyridylamine derivatives with antidepressant action, which intermediates have the formula:

eller et salt derav, hvor Y betegner en avspaltningsgruppe. or a salt thereof, where Y denotes a leaving group.

Sykelige depresjonstilstander har med større eller mindre hell vært behandlet med forskjellige stoffer. De anti-depressive stoffer som har den største kliniske utbredelse er tricykliske tertiære aminer som imipramin med strukturformel: og amitriptylin med formelen:- Morbid depressive states have been treated with more or less success with various substances. The anti-depressants that have the greatest clinical prevalence are tricyclic tertiary amines such as imipramine with the structural formula: and amitriptyline with the formula:-

Sekundære aminer som desipramin med strukturformel: Secondary amines such as desipramine with structural formula:

og 'nortriptylin. med formel: brukes i noe mindre utstrekning. Disse forbindelser har imidlertid sidevirkninger som er uønsket i forbindelse med terapeutisk' bruk, som orto-statisk virkning, anti-cholinergisk virkning .og fremfor alt arrytmogen virkning, d.v.s. hjerte-arrytmi som særlig er sjenerende ved administrasjon av større doser til eldre pasienter. Videre har alle nevnte stoffer den ulempe at den anti-depressive virkning inntrer først etter noen ukers behandlingstid. Videre kjenner man fra litteraturen at visse 1,1-difenyl-3-aminoprop-l-ener, som f.eks. forbindelsen med formel: and 'nortriptyline. with formula: used to a somewhat lesser extent. However, these compounds have side effects which are undesirable in connection with therapeutic use, such as orthostatic action, anti-cholinergic action and above all arrhythmogenic action, i.e. cardiac arrhythmia, which is particularly troublesome when larger doses are administered to elderly patients. Furthermore, all mentioned substances have the disadvantage that the anti-depressant effect only occurs after a few weeks of treatment. Furthermore, it is known from the literature that certain 1,1-diphenyl-3-aminoprop-l-enes, such as e.g. the compound with formula:

har antidepressiv virkning, se J. Med. Chem. 1^, -l6l-*J, (1971). ;Forbindelser med formel:; hvor X betegner klor eller brom og R betegner hydrogen og metyl, beskrives å ha antidepressiv virkning i US-patent nr. 3.,423-510, disse stoffer har imidlertid også en kraftig anti-histamin virkning. Fra litteraturen er det også kjent at en forbindelse med formel: ; har en antidepressiv virkning på dyremodeller, se belgisk patent nr. 781.105. ;I klinisk praksis kjenner man forskjellige typer depresjonstilstander. Nedtrykte pasienter reagerer på forskjellige måter på de forskjellige anti-depressiva som brukes til behandlingen. De fleste av disse forbindelser hemmer nevronal-opptaket av noradrenalin og noen av dem hemmer i tillegg opptak av 5-hydroksytryptamin. Man antar at inhibering av opptaket av 5-hydroksytryptamin er mekanismen bak den humør-forsterkende egenskap som finnes hos noen av disse anti-depressiva. I tillegg til det absolutte hemmingsnivå for opptaket av enten 5-hydroksytryptamin eller noradrenalin er selektiviteten med hensyn til opptak av disse to aminer av stor interesse. ;Hensikten med foreliggende oppfinnelse er å tilveie-bringe mellomprodukter for bruk ved" fremstilling av nye forbindelser med god antidepressiv virkning, som bare gir opphav til mindre bivirkninger, særlig arrytmiske effekter. Likeledes knyttes nerveberoligende virkninger til disse forbindelser. ;Forbindelser som fremstilles ved bruk av foreliggende mellomprodukter har formelen: ; og farmasøytisk anvendelige salter..;På grunn av den manglende frie dreining ved dobbelt-bindingen i ovenstående forbindelse, kan den foreligge i forskjellige stereoisomere former, d.v.s. i cis-transisomere eller i henhold til UIPAC-nomenklaturen (J. Org. Chem. 35, 3849-2867, sept. 1970) i en E-form og en Z-form. Forbindelsen kan brukes terapeutisk som en blanding av geometriske isomere eller-i ren E- eller Z-form. De rene geometriske isomere kan fremstilles fra isomerblanding ut fra isomere utgangsstoffer eller direkte ved stereoselektiv syntese. ;Forbindelsen med formel I kan administreres som en fri base eller et salt av denne med ugiftige syrer. Typiske eksempler på slike salter er hydrobromider, hydroklorider, fosfater, sulfater, sulfamater, laktater, acetater, citrater, tartrater, maleater og malater. ;Ved klinisk praksis vil forbindelsene med formel I vanligvis gis oralt, rektalt eller ved injeksjon, i form av farmasøytiske preparater som inneholder den aktive bestanddel enten som fri base eller som farmasøytisk anvendelig ugiftig syreadhesjonssalt, f.eks. som et sålt av ovenstående type i forbindelse med farmasøytiske bærestoffer. Betegnelser knyttet til nye forbindelser med formel I skal således omfatte både den frie aminbase og de frie basenes syreaddisjonssalter hvor ikke sammen-hengen tilsier noe annet. Bærestoffet kan være et fast, halv-fast eller flytende fortynningsmiddel, eller en kapsel. Vanligvis vil de aktive, stoffer utgjøre fra 0,1 - 95 vekt-% av prepa-ratet, mer spesielt mellom 0,5 og 20 vekt-% for injeksjonsformer og fra 2-50 vekt-% i preparater egnet for oral administrasjon.. ;For fremstilling av farmasøytiske preparater som inneholder forbindelsen med formel I som ;doseringsenheter for oral bruk,- kan den valgte forbindelse blandes med et fast■pulverformet bærestoff som laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, stivelser som potetstivelse, maisstivelse eller amylopektin, cellulosederivater eller gelatin og et smøre-middel som magnesiumstearat, kalsiumstearat eller polyetylen-glykolvokser, og presses til tabletter. Hvis man Ønsker belagte-tabletter kan kjernene som fremstilles som ovenfor, belegges med konsentrerte sukkeroppløsninger som eventuelt kan inneholde gummi arabikum, gelatin, talkum eller titandioksyd. Eventuelt kan tablettene belegges med en lakk oppløst i et lettflyktig organisk oppløsningsmiddei eller en blanding av slike. Fargestoffer kan tilsettes beleggene for lett å kunne skille mellom ;, tabletter inneholdende forskjellige■aktive stoffer eller forskjellige doseringsmengder. ;For fremstilling av myke gelatinkapsler (perleformede lukkede kapsler) inneholdende gelatin og f.eks. glycerol eller lignende lukkede kapsler, kan det aktive stoff blandes med en ;vegetabilsk olje. Hårde gelatinkapsler kan inneholde granulater av aktivt stoff kombinert med faste, pulverformede bærestoffer som laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, stivelser (f.eks. potetstivelse, maisstivelse eller amylopektin), cellulosederivater eller gelatin. ;Doseringsenheter for rektal bruk kan fremstilles i form av.suppositorier som inneholder det aktive stoff i blanding med en nøytral fettsyrebase eller gelatin-rektalkapsler inneholdende det aktive stoff blandet med vegetabilsk olje eller parafinolje. ;Flytende preparater for oral bruk kan ha form av siru-per eller suspensjoner, f.eks. oppløsninger inneholdende fra ca. 0,2 - 20 vekt-/? aktivt stoff, hvor resten utgjør sukker, og en blanding av etanol, vann, glycerol og propylenglykol. Eve.ntuelt kan slike flytende preparater inneholde fargestoffer, smaksmid-ler, sakkarin og karboksymetylcellulose som fortykningsmiddel. ;Oppløsninger.for parenteral bruk ved injeksjon kan lages som vandige oppløsninger av vannoppløselige farmasøytiske salter av den aktive forbindelse, fortrinnsvis i en konsentrasjon på ca. 0,5 10 vekt-$. Disse oppløsninger kan også inneholde stabili- seringsmidler og/eller puffere og kan med fordel formes som doseringsenhets-ampuller. ;Egnede dagsdoser. av forbindelser med formel I ved terapeutisk bruk er- 25 - 250 mg peroralt, fortrinnsvis 50 - 150 mgj og 5 _ 50 mg, fortrinnsvis 10 - 30 mg parenteralt. ;Et preparat i form av doseringsenheter for oral bruk kan inneholde lO - 50 og fortrinnsvis 10 - 2-5 mg aktivt stoff pr. doseringsenbet. ;Den foretrukne forbindelse med formel I som fremstilles ved bruk av foreliggende mellomprodukt er den Z-isomere-med formel: ; Fortrinnsvis fremstilles salter av de aktuelle forbindelser. ;I det følgende beskrives fremstilling av forbindelser med formel I. ;A. Dehydratisering av en forbindelse med formel: ; til en forbindelse med formel I.;Dehydratisering av utgangsstoffet kan f.eks. skje ved behandling med svovelsyre og oppvarming av reaksjonsblandingen. Dehydratisering av utgangs stoffet kan også foretas ved andre typer syrekatalyse, f.eks. ved hjelp av saltsyre, HC1, fosfor-syre, H^PO^, kaliumhydrogensulfat, KHSO^eller oksalsyre (C00H)2-Andre dehydratiseringsmetoder for utgangs stoffet for fremstilling av en forbindelse med formel I er dehydratisering med fosf oroksyklorid, POCl-^, i pyridin, og med t ionylklorid, S0C12ji pyridin. Man kan også benytte katalytisk dehydratisering av utgangsstoffet. Dehydratiseringen skjer i dette tilfelle ved en temperatur på ca. 300 - 500°C med en katalysator som kao.lin eller aluminiumoksyd. ;B. Demetylering av en forbindelse med formel:; ; , for fremstilling av en forbindelse med formel I.;C. Alkylering av monometylamin med; en forbindelse med formel: ; hvor Y betegner en avspaltingsgruppe, for fremstilling av en forbindelse med formel I. ;Illustrerende eksempler på Y er halogener som ClsBr . og J eller sulfonater som metansulfonat, toluensulfonat og benzensulfonat. ;D. Innføring av en metylgruppe i en forbindelse med formel:; ; for fremstilling av en forbindelse med formel I.;E. Hydrolyse av en acyl- eller sulfonyl-forbindelse med formel: ; hvor Z betegner en acyl- eller sulfonylgruppe, til en forbindelse med formel I5enten direkte eller via et mellomprodukt med ;formel:; ; Eksempler, på Z er acetyl3benzoyl, metansulfonyl, ;benzoylmetansulfonyl og toluensulfonyl.;For fremstilling av forbindelser med formel I har det vist seg at hittil ukjente og nye mellomprodukter kan være.verdi-fulle. For fremstilling av forbindelser med formel I i henhold til metode A, brukes forbindelsen: ; som utgangsstoff.;Utgangsstof f et kan fremstilles etter følgende reaksjo.ns-skjema: ; I reaksjonffskjemaet har Y den tidligere angitte betyd-ning og betegner en lavere alkylgruppe med 1-5 C-atomer, fortrinnsvis etyl. Reduksjonen i siste trinn skjer fortrinnsvis med et hydrid-reagens. ;Ved fremstilling av forbindelser med formel I i henhold til fremgangsmåte C brukes .stoffer-med formelen: ; hvor Y er en avspaitningsgruppe, som utgangsstoff. Dette utgangsstoff kan fremstilles i henhold til reaksjonsskjemaet ; I reaksjonsskjemaet ovenfor har Y og R<1>de tidligere angitte betydninger. Reduksjonen i første trinn skjer med fordel med LiAlH^. Siste trinn utføres fortrinnsvis med PBr^ som betyr at avspaltningsgruppen Y er Br. ;Samme utgangsstoff hvor avspaltingsgruppen utgjør halogen kan også fremstilles ved følgende reaksjonsskjerna: ; hvor Y' betegner et halogen som Cl, Br eller jod. Allyl-haloge-neringen skjer med et egnet halogeneringsmiddel som halogensuccin-imid. For fremstilling av forbindelser ifølge fremgangsmåte D benyttes utgangsstoffet ; Denne forbindelse kan fremstilles etter lignende fremgangsmåter som metode A, B, C og E ovenfor. Det finnes også andre'fremgangsmåter for fremstilling av utgangsstoffer, f.eks. i henhold til følgende reaksjonsskjema: ; I det følgende omtales eksempler på fremstilling av mellomprodukter. • Eksempel A ■ Trinn 1. ; En blanding'av 4-bromfenyl-3-pyridylketon (CA 66, 37125h (1967)i 50 g, 0,19 mol) og aktivert sink (20 g) i benzen (10.0 ml) ble ;oppvarmet under tilbakeløp. Etylbromacetat (56 g, 0,35 mol) oppløst i benzen (50 ml) ble langsomt tilsatt i løpet av 30 min. En. ny porsjon sink (50 g) ble tilsatt og blandingen kokt under tilbakeløp i 14 timer. Etter avkjøling og filtrering tilsatte ;man benzen (300 ml) til filtratet som.ble vasket. 3 ganger med;10 %ig vandig eddiksyreoppløsning.;Etyleter (200 ml) ble tilsatt og oppløsningen surgjort med 10 %ig saltsyre. Fellingen ble filtrert fra, vasket med eter og tørket. Utbytte: 75 %, sm.p. 168 -. 175°C. Trinn 2 ; ; Basen (9,5 g = 0,027 mol) av etyl-3-(4-bromfenyl)-3~hydroksy-3-( 3-pyridyl)propanoat-hydr.oklorid (trinn 1) ble fremstilt og oppløst i etyleter (50 ml). Oppløsningen ble satt dråpevis til en isavkjølt blanding av litiumaluminiumhydrid (1,0 g, 0,027 mol) og etyleter (150 ml)." Reaksjonsblandingen ble kokt ved tilbakeløp i 5 timer, avkjølt og en mettet natriumsulfatoppløsning tilsatt til det•dannet seg en hvit felling. Denne ble filtrert fra og filtratet inndampet. Resten ble krystallisert fra kloroform. Man fikk l-(4-bromfenyl)-l-(3-pyridyl)-l,3-propandiol, utbytte 39 #,.sm.p.,130 132°C. ;Eksempel B;Trinn 1 ; ; 3~( 4- bromfenyl)- 3- hydroksy- N- metyl- 3-( 3- pyridyl)- propionamid■ ;19,4 g (0,05 mol) etyl-3-(4-bromfenyl)-3-hydroksy-3-(3-pyridyl)propanoat, 200 ml 40 % ±g oppløsning av metylamini vann og 30 ml absolutt etanol ble omrørt i. 24-timer ved romtemperatur. Fellingen ble filtrert fra og omkrystallisert fra isopropylalkohol som ga 13,2 g (79 %) amid. Sm.p. 188 - 191°C. Formelen C-^H-^Br^O^ble bekreftet ved elementæranalyse. ;(Elementæranalyser i foreliggende søknad ble utført for alle grunnstoffer i de aktuelle forbindelser og ligger innenfor +_ 4% av de teoretiske verdier hvor intet annet er angitt). ;Trinn 2; ; 3 ~ r ( 4- brojnf enyl ).- 3- hydroksy- N- metyl- 3~ ( pyridyl) - propylamin;Til 1,0 g (3,1 mmol) 3-(4-bromfenyl)-3-hydroksy-N-metyl-3-( 3-pyridyl)-propionamid og 0 ,,8 g (0,02 mol) natriumbor hydrid i 60 ml tørr tetrahydrofuran ved 0°C og under N2, satte man dråpevis i løpet av 20 min.. 4,6 g (0,03 mol) bortrifluorid-, etyleterat i 20 ml tørr tetrahydrofuran. Blandingen ble rørt over natten ved romtemperatur-og.forsiktig hydrolysert med vann. ;Alkalisering med 2M NaOH og ekstraksjon med eter ga etter inndamping 0,9 g halvkrystallinsk rest. Omkrystallisasjon fra eter-petroleter ga 0,2 g (23 %) amin, sm.p. 8l-88°C. ;Eksempel C;Trinn 1 ; ; 3-( 4- bromfenyl)- 3- hydroksy- 3-( 3- pyridyl) propionamid;0,8 g (2,5 mmol) etyl-3-(4-bromfenyl)-3-hydroksy-3-(3-pyridyl)-propanoat, 50 ml vandig ammoniakk.og 10 ml absolutt etanol ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Den .hvite felling ble frafiltrert og omkrystallisert fra isopropylalkohol til ;0,45 g (56 %) produkt med sm.p. 213-2l4°C. Formelen C^H^BrN^ ble bekreftet ved elementæranalyse. C (beregnet): 52,4, ;C (funnet): 51,9-;Trinn 2; ; 3-( 4- bromfenyl)- 3- hydroksy- 3~( 3~ pyridyl)- propylamin;Til 1,0 g (3,1 mmol) 3-(4-bromfenyl)-3~hydroksy-3-(3-pyridyl)-propionamid og 0,8 g (0,02- mol) natriumborhydrid i 60 ml tørr tetrahydrofuran ved 0°C og under N2, satte man dråpevis i løpet av 20 min. 4-,6 g (0,03 mol) bortrifluorid-etyleterat i 20 ml tørr tetrahydrofuran. Blandingen ble omrørt i 48 timer ved romtemperatur og forsiktig.hydrolysert med vann. Alkalisering med 2 M NaOH og ekstraksjon med eter ga etter inndamping en halvkrystallinsk rest. Omkrystallisasjon fra eter-petroleter ga 0,6 g (63 %) amin, sm.p. 95-115°C, NMR-spektrum (COCl^): 2H(2,4, l-CH2)m: 2H(3,0, 2-'CH2)m: 3H(3,6, -0H, -NH2)b: 6H(7,1-8,0 ArH)m: 2H(8,6)m.' Trinn 3 ; 3-( 4- bromfenyl)- 3-( 3- pyridyl)- allylamin ;Råproduktet av 3-(4-bromfenyl)-3-hydroksy-3-(3-pyri-" dyl)propylamin (ut fra 0,4 g 3-(4-bromfenyl)-3-hydroksy-3-pyridyl)-propionamid) ble under røring satt til 50 ml eddiksyre-anhydrid og 0,25 ml konsentrert svovelsyre, og blandingen ble. oppvarmet ved 130°C i 45 minutter. Deretter ble den avkjølt, helt ut på knust is, alkalisert med 30 % NaOH og ekstrahert med eter. Inndamping ga 0,36 g olje. " Etter hydrolyse med'15 ml konsentrert saltsyre i 4 timer fikk man 0,25 g av en olje. Tynnsjiktkromatografi viste to flekker med R^, = 0,1 og 0,8. Kolonnekromatografi på silikagel med metanol som elueringsmid-del ga 0,06 g av den hurtigste fraksjon og 0,19 g av den lang-somste som var aminet. Man fremstilte oksalatet av denne forbindelse. Det ble krystallisert fra etanol, sm.p..153 , 5-155 ,5°C. ;NMR-spekteret viser vinylprotonet som en dobbelt triplet ved 6,1-6,5 ppm, hvilket tyder på et isomerforhold 1:1. ;Formelen C^^ H^ BrN ^ . 1 H20- ble bekreftet ved elementæranalyse. ;Oksalatet ble renset videre ved krystallisasjon fra en blanding av like volumer metanol og isopropylalkohol og en gang ;fra ren metanol. Man fikk en forbindelse med sm.p. l60-l62°C. ;NMR-spekteret viste at dette var Z-isomeren.;Eksempel D;Trinn 1; ; 3~( 4- bromfenyl)- 3~ hydroksy- 3-( 3- pyridyl)- propionitril;En blanding av 6,5 g (0,16 mol) acetonitril og 50 ml tørr tetrahydrofuran (THF) ble langsomt tilsatt under ^-atmosfære til en blanding av 100 ml 1,5 M n-butyllitium i heksan og 50 ml tørr THF ved -50°C. Etter omrøring i 35 min. tilsatte man en oppløsning av 36,5 g (b,l4 mol) 4-bromfenyl^3_pyridylketon i' 250 ml tørr THF ved -50°C. Temperaturen ble holdt på -7.0°C. i 15 min., deretter ble reaksjonsblandingen viskøs og den ble. hensatt til oppvarming til romtemperatur. Produktet ble helt ': opp i en omrørt 'blanding av 500 g is-vann og 500 ml metylenklorid . Sjiktene ble separert, og vannsjiktet ekstrahert med 2x200 . ml CH2C12- De- samlede organiske sjikt ble vasket med vann og tørket. Oppløsningsmidlet ble inndampet og ga 39, 1 g oljeaktig forbindelse. Oljen ble oppløst i 550 ml varm i-PrOH og en opp-løsning av 35 ml 4M HCl-eter (0,14 mol)- i 100 ml i-PrOH ble tilsatt. Etter avkjøling fikk man 34,6-g (74 %) hydroklorid av ;3-(4-bromfenyl)-3-hydroksy-3-(3-pyridyl)propionitril, sm.p. 158-161°C. Trinn 2 ; ; 3 - ( 4 - bromf enyl) - 3- hydroksy- 3-( 3-^ pyridyl) - propylamin;17,2 g (0,056 mol) 3-(4-bromfenyl)-3-hydroksy-3-(3-pyridyl)-propionitril ble oppløst i 175 ml THF og fortynnet med 200 ml eter. Oppløsningen ble avkjølt til -35°C og 4,0 g (0,112 mol) LiAlH^ble tilsatt porsjonsvis•under N2-atmosfære. Blandingen ble holdt ved 0°C i 2 timer og ved 15°C i -2 timer. 20 ml oppløsning av. mettet Na2SOi) ble langsomt tilsatt. Etter 30 min. ble blandingen filtrert og de uorganiske salter vasket med 2 x 100 ml et.er. Filtratet ble oppsamlet og oppløsningsmidlet ;lnndampet til 14,7 g.olje. Den ble fortynnet med 500 ml varm i-PrOH og 4,3 g (0,048. mol) -oksalsyre i 300 ml varm i-PrOH ble. dråpevis tilsatt. Etter avkjøling over "natten dannet det seg ;11,8 g krystaller med sm.p. 98-105°C. En analytisk prøve av det frie amin hadde sm.p. ll8-120°C krystallisert fra i PrOH.. ;Utbytte: 51;Trinn 3 ; ; * 3-( 4- bromfenyl)- 3-( 3- pyridyl)- allylamin has antidepressant effect, see J. Med. Chem. 1^, -l6l-*J, (1971). ;Connections with formula:; where X denotes chlorine or bromine and R denotes hydrogen and methyl, is described as having an antidepressant effect in US patent no. 3,423-510, these substances, however, also have a strong anti-histamine effect. It is also known from the literature that a compound with formula: ; has an antidepressant effect in animal models, see Belgian Patent No. 781,105. In clinical practice, different types of depression are known. Depressed patients react in different ways to the different anti-depressants used for treatment. Most of these compounds inhibit the neuronal uptake of noradrenaline and some of them also inhibit the uptake of 5-hydroxytryptamine. It is assumed that inhibition of the uptake of 5-hydroxytryptamine is the mechanism behind the mood-enhancing properties found in some of these anti-depressants. In addition to the absolute inhibition level for the uptake of either 5-hydroxytryptamine or norepinephrine, the selectivity with respect to the uptake of these two amines is of great interest. The purpose of the present invention is to provide intermediates for use in the production of new compounds with good antidepressant action, which only give rise to minor side effects, particularly arrhythmic effects. Similarly, nerve-sedating effects are associated with these compounds. Compounds produced by use of the present intermediates has the formula: ; and pharmaceutically usable salts..; Due to the lack of free rotation at the double bond in the above compound, it can exist in different stereoisomeric forms, i.e. in cis-trans isomers or according to the UIPAC nomenclature ( J. Org. Chem. 35, 3849-2867, Sept. 1970) in an E form and a Z form. The compound can be used therapeutically as a mixture of geometric isomers or—in pure E or Z form. The pure geometric isomers can be prepared from isomeric mixtures from isomeric starting materials or directly by stereoselective synthesis.;The compound of formula I can be administered as a free base or a salt thereof with non-toxic acids. Typical examples of such salts are hydrobromides, hydrochlorides, phosphates, sulfates, sulfamates, lactates, acetates, citrates, tartrates, maleates and malates. In clinical practice, the compounds of formula I will usually be given orally, rectally or by injection, in the form of pharmaceutical preparations containing the active ingredient either as a free base or as a pharmaceutically usable non-toxic acid adhesion salt, e.g. as a sold of the above type in connection with pharmaceutical carriers. Designations relating to new compounds of formula I shall thus include both the free amine base and the acid addition salts of the free bases where the context does not indicate otherwise. The carrier may be a solid, semi-solid or liquid diluent, or a capsule. Generally, the active substances will make up from 0.1 - 95% by weight of the preparation, more particularly between 0.5 and 20% by weight for injection forms and from 2-50% by weight in preparations suitable for oral administration. For the preparation of pharmaceutical preparations containing the compound of formula I as dosage units for oral use, the selected compound can be mixed with a solid powdered carrier such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol, starches such as potato starch, corn starch or amylopectin, cellulose derivatives or gelatin and a lubricant such as magnesium stearate, calcium stearate or polyethylene glycol wax, and pressed into tablets. If coated tablets are desired, the cores prepared as above can be coated with concentrated sugar solutions which may contain gum arabic, gelatin, talc or titanium dioxide. Optionally, the tablets can be coated with a varnish dissolved in a volatile organic solvent or a mixture of these. Dyes can be added to the coatings to easily distinguish between tablets containing different active substances or different dosage amounts. ;For the production of soft gelatin capsules (bead-shaped closed capsules) containing gelatin and e.g. glycerol or similar closed capsules, the active substance can be mixed with a vegetable oil. Hard gelatin capsules may contain granules of active substance combined with solid, powdered carriers such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol, starches (e.g. potato starch, corn starch or amylopectin), cellulose derivatives or gelatin. Dosage units for rectal use can be produced in the form of suppositories containing the active substance mixed with a neutral fatty acid base or gelatin rectal capsules containing the active substance mixed with vegetable oil or paraffin oil. Liquid preparations for oral use can take the form of syrups or suspensions, e.g. solutions containing from approx. 0.2 - 20 wt-/? active substance, where the rest is sugar, and a mixture of ethanol, water, glycerol and propylene glycol. Eventually, such liquid preparations may contain colourants, flavourings, saccharin and carboxymethyl cellulose as a thickening agent. Solutions for parenteral use by injection can be made as aqueous solutions of water-soluble pharmaceutical salts of the active compound, preferably in a concentration of approx. 0.5 10 weight-$. These solutions can also contain stabilizers and/or buffers and can advantageously be shaped as dosage unit ampoules. ;Suitable daily doses. of compounds of formula I in therapeutic use is 25 - 250 mg perorally, preferably 50 - 150 mgj and 5 - 50 mg, preferably 10 - 30 mg parenterally. A preparation in the form of dosage units for oral use may contain 10 - 50 and preferably 10 - 2-5 mg of active substance per dosing schedule. ;The preferred compound of formula I which is prepared using the present intermediate is the Z-isomeric one of formula: ; Salts of the relevant compounds are preferably prepared. ;In the following, the preparation of compounds of formula I is described. ;A. Dehydration of a compound of formula: ; to a compound of formula I. Dehydration of the starting material can e.g. happen by treating with sulfuric acid and heating the reaction mixture. Dehydration of the starting material can also be carried out by other types of acid catalysis, e.g. by means of hydrochloric acid, HC1, phosphoric acid, H^PO^, potassium hydrogen sulphate, KHSO^ or oxalic acid (C00H)2-Other dehydration methods for the starting material for the preparation of a compound of formula I are dehydration with phosphorus oxychloride, POCl-^, in pyridine, and with t ionyl chloride, S0C12ji pyridine. Catalytic dehydration of the starting material can also be used. Dehydration takes place in this case at a temperature of approx. 300 - 500°C with a catalyst such as kaolin or aluminum oxide. B. Demethylation of a compound of formula:; ; , for the preparation of a compound of formula I. ;C. Alkylation of monomethylamine with; a compound of formula: ; where Y denotes a leaving group, for the production of a compound of formula I. Illustrative examples of Y are halogens such as ClsBr. and J or sulfonates such as methanesulfonate, toluenesulfonate and benzenesulfonate. D. Introduction of a methyl group into a compound of formula:; ; for the preparation of a compound of formula I. ;E. Hydrolysis of an acyl or sulfonyl compound of formula: ; where Z denotes an acyl or sulfonyl group, to a compound of formula I5 either directly or via an intermediate of ;formula:; ; Examples of Z are acetyl-benzoyl, methanesulfonyl, benzoylmethanesulfonyl and toluenesulfonyl. For the preparation of compounds of formula I, it has been shown that hitherto unknown and new intermediates can be valuable. For the preparation of compounds of formula I according to method A, the compound is used: ; as starting material. Starting material can be prepared according to the following reaction scheme: In the reaction scheme, Y has the previously stated meaning and denotes a lower alkyl group with 1-5 C atoms, preferably ethyl. The reduction in the last step preferably takes place with a hydride reagent. In the preparation of compounds with formula I according to method C, substances with the formula are used: where Y is a leaving group, as starting material. This starting material can be prepared according to the reaction scheme; In the reaction scheme above, Y and R<1> have the previously stated meanings. The reduction in the first step takes place advantageously with LiAlH^. The last step is preferably carried out with PBr^ which means that the leaving group Y is Br. ;The same starting material where the leaving group is halogen can also be produced by the following reaction core: ; where Y' denotes a halogen such as Cl, Br or iodine. The allyl halogenation takes place with a suitable halogenating agent such as halosuccinimide. For the preparation of compounds according to method D, the starting material is used; This compound can be prepared by similar methods as method A, B, C and E above. There are also other methods for producing starting materials, e.g. according to the following reaction scheme: ; In the following, examples of the production of intermediate products are discussed. Example A Step 1. ; A mixture of 4-bromophenyl-3-pyridyl ketone (CA 66, 37125h (1967) in 50 g, 0.19 mol) and activated zinc (20 g) in benzene (10.0 ml) was heated under reflux. Ethyl bromoacetate (56 g, 0.35 mol) dissolved in benzene (50 mL) was slowly added over 30 min. One. new portion of zinc (50 g) was added and the mixture was refluxed for 14 hours. After cooling and filtering, benzene (300 ml) was added to the filtrate which was washed. 3 times with; 10% aqueous acetic acid solution. Ethyl ether (200 ml) was added and the solution acidified with 10% hydrochloric acid. The precipitate was filtered off, washed with ether and dried. Yield: 75%, m.p. 168 -. 175°C. Step 2 ; ; The base (9.5 g = 0.027 mol) of ethyl 3-(4-bromophenyl)-3-hydroxy-3-(3-pyridyl)propanoate hydrochloride (step 1) was prepared and dissolved in ethyl ether (50 mL ). The solution was added dropwise to an ice-cooled mixture of lithium aluminum hydride (1.0 g, 0.027 mol) and ethyl ether (150 mL)." The reaction mixture was refluxed for 5 h, cooled and a saturated sodium sulfate solution added until a white precipitate formed. This was filtered off and the filtrate evaporated. The residue was crystallized from chloroform. 1-(4-bromophenyl)-1-(3-pyridyl)-1,3-propanediol was obtained, yield 39 #,.m.p., 130 132 ° C. ; Example B; Step 1 ; ; 3~( 4- bromophenyl)- 3- hydroxy- N- methyl- 3-( 3- pyridyl)- propionamide ; 19.4 g (0.05 mol) ethyl-3 -(4-bromophenyl)-3-hydroxy-3-(3-pyridyl)propanoate, 200 ml of 40%±g solution of methylamine water and 30 ml of absolute ethanol were stirred for 24 hours at room temperature. The precipitate was filtered from and recrystallized from isopropyl alcohol which gave 13.2 g (79%) amide. M.p. 188 - 191°C. The formula C-^H-^Br^O^ was confirmed by elemental analysis. ;(Elemental analyzes in the present application were carried out for all elements in the relevant compounds and lig gives within +_ 4% of the theoretical values where nothing else is stated). ;Step 2; ; 3 ~ r ( 4- broynfenyl ).- 3- hydroxy- N- methyl- 3~ ( pyridyl) - propylamine; To 1.0 g (3.1 mmol) 3-(4-bromophenyl)-3-hydroxy- N-methyl-3-(3-pyridyl)-propionamide and 0.8 g (0.02 mol) of sodium boron hydride in 60 ml of dry tetrahydrofuran at 0°C and under N2 were added dropwise over the course of 20 min. 4.6 g (0.03 mol) of boron trifluoride, ethyl etherate in 20 ml of dry tetrahydrofuran. The mixture was stirred overnight at room temperature and carefully hydrolyzed with water. ;Alkalization with 2M NaOH and extraction with ether gave after evaporation 0.9 g of semi-crystalline residue. Recrystallization from ether-petroleum ether gave 0.2 g (23%) amine, m.p. 8l-88°C. ;Example C;Step 1 ; ; 3-(4-bromophenyl)-3-hydroxy-3-(3-pyridyl)propionamide; 0.8 g (2.5 mmol) ethyl-3-(4-bromophenyl)-3-hydroxy-3-(3- pyridyl)-propanoate, 50 ml of aqueous ammonia and 10 ml of absolute ethanol were stirred at room temperature for 24 hours. The white precipitate was filtered off and recrystallized from isopropyl alcohol to give 0.45 g (56%) product with m.p. 213-214°C. The formula C^H^BrN^ was confirmed by elemental analysis. C (calculated): 52.4, ;C (found): 51.9-;Step 2; ; 3-(4-bromophenyl)-3-hydroxy-3~(3~pyridyl)-propylamine; To 1.0 g (3.1 mmol) 3-(4-bromophenyl)-3~hydroxy-3-(3- pyridyl)-propionamide and 0.8 g (0.02 mol) of sodium borohydride in 60 ml of dry tetrahydrofuran at 0°C and under N2 were added dropwise over 20 min. 4-.6 g (0.03 mol) of boron trifluoride ethyl etherate in 20 ml of dry tetrahydrofuran. The mixture was stirred for 48 hours at room temperature and carefully hydrolyzed with water. Alkalization with 2 M NaOH and extraction with ether gave, after evaporation, a semi-crystalline residue. Recrystallization from ether-petroleum ether gave 0.6 g (63%) amine, m.p. 95-115°C, NMR spectrum (COCl^): 2H(2.4, 1-CH2)m: 2H(3.0, 2-'CH2)m: 3H(3.6, -0H, -NH2 )b: 6H(7.1-8.0 ArH)m: 2H(8.6)m.' Step 3; 3-(4-bromophenyl)-3-(3-pyridyl)-allylamine; The crude product of 3-(4-bromophenyl)-3-hydroxy-3-(3-pyridyl)propylamine (from 0.4 g 3-(4-bromophenyl)-3-hydroxy-3-pyridyl)-propionamide) was added to 50 ml of acetic anhydride and 0.25 ml of concentrated sulfuric acid with stirring, and the mixture was heated at 130°C for 45 minutes. It was then cooled, poured onto crushed ice, alkalized with 30% NaOH and extracted with ether. Evaporation gave 0.36 g of oil. " After hydrolysis with 15 ml of concentrated hydrochloric acid for 4 hours, 0.25 g of an oil was obtained . Thin layer chromatography showed two spots with R^, = 0.1 and 0.8. Column chromatography on silica gel with methanol as eluent gave 0.06 g of the fastest fraction and 0.19 g of the slowest, which was the amine. The oxalate of this compound was prepared. It was crystallized from ethanol, m.p..153 , 5-155 .5°C. ;The NMR spectrum shows the vinyl proton as a double triplet at 6.1-6.5 ppm, indicating a 1:1 isomeric ratio. ;The formula C^^ H^ BrN ^ . 1 H20- was confirmed by elemental analysis. The oxalate was further purified by crystallization from a mixture of equal volumes of methanol and isopropyl alcohol and once from pure methanol. One got a connection with sm.p. 160-162°C. ;The NMR spectrum showed that this was the Z isomer. ;Example D;Step 1; ; 3~( 4- bromophenyl)- 3~ hydroxy- 3-( 3- pyridyl)- propionitrile; A mixture of 6.5 g (0.16 mol) acetonitrile and 50 ml dry tetrahydrofuran (THF) was slowly added under ^- atmosphere to a mixture of 100 ml of 1.5 M n-butyllithium in hexane and 50 ml of dry THF at -50°C. After stirring for 35 min. a solution of 36.5 g (b.14 mol) of 4-bromophenyl-3-pyridyl ketone in 250 ml of dry THF was added at -50°C. The temperature was kept at -7.0°C. for 15 min., then the reaction mixture became viscous and it became reserved for heating to room temperature. The product was poured into a stirred mixture of 500 g of ice-water and 500 ml of methylene chloride. The layers were separated, and the aqueous layer extracted with 2x200 . ml CH2C12- The combined organic layers were washed with water and dried. The solvent was evaporated to give 39.1 g of an oily compound. The oil was dissolved in 550 ml of hot i-PrOH and a solution of 35 ml of 4M HCl ether (0.14 mol) in 100 ml of i-PrOH was added. After cooling, 34.6 g (74%) of hydrochloride of ;3-(4-bromophenyl)-3-hydroxy-3-(3-pyridyl)propionitrile was obtained, m.p. 158-161°C. Step 2 ; ; 3-(4-bromophenyl)-3-hydroxy-3-(3-^pyridyl)-propylamine; 17.2 g (0.056 mol) 3-(4-bromophenyl)-3-hydroxy-3-(3-pyridyl) )-propionitrile was dissolved in 175 ml of THF and diluted with 200 ml of ether. The solution was cooled to -35°C and 4.0 g (0.112 mol) LiAlH 2 was added portionwise under N 2 atmosphere. The mixture was kept at 0°C for 2 hours and at 15°C for -2 hours. 20 ml solution of. saturated Na2SOi) was slowly added. After 30 min. the mixture was filtered and the inorganic salts washed with 2 x 100 ml et.er. The filtrate was collected and the solvent evaporated to 14.7 g of oil. It was diluted with 500 ml of hot i-PrOH and 4.3 g (0.048 mol) of oxalic acid in 300 ml of hot i-PrOH was. added drop by drop. After cooling overnight, 11.8 g of crystals formed with m.p. 98-105°C. An analytical sample of the free amine had m.p. 118-120°C crystallized from in PrOH.. ;Yield: 51;Step 3 ; ; * 3-(4-bromophenyl)-3-(3-pyridyl)-allylamine

Til 0,80 g (0,002 mol) oksalat.av 3-(4-bromfenyl)-3-hydroksy-3-(3-pyridyl)-propylamin satte man 6 ml 70 $ig H2S01| i 35 min. Is-vann ble tilsatt, derpå 30 ml 30 % NaOH og blandingen ble ekstrahert med 3x 100 ml eter.. Tørking og- inndamping av oppløsningsmidlet ga 0,62 g olje. Den ble oppløst i 10 ml varm etanol og en varm oppløsning av 0,20 g oksalsyre i 5- ml etanol ble tilsatt. Ved avkjøling oppsamlet man 0,49 g krystaller. To 0.80 g (0.002 mol) oxalate of 3-(4-bromophenyl)-3-hydroxy-3-(3-pyridyl)-propylamine was added 6 ml of 70 µg H 2 SO 1 | for 35 min. Ice-water was added, then 30 ml of 30% NaOH and the mixture was extracted with 3x 100 ml of ether. Drying and evaporation of the solvent gave 0.62 g of oil. It was dissolved in 10 ml of hot ethanol and a hot solution of 0.20 g of oxalic acid in 5 ml of ethanol was added. On cooling, 0.49 g of crystals were collected.

NMR viste at produktet var en blanding av E- og Z-isomere 'av 3-( 4-bromf enyl)-3-( 3-pyr'idyl)-allylamin som i eksempel C, trinn 3- NMR showed that the product was a mixture of E- and Z-isomers of 3-(4-bromophenyl)-3-(3-pyridyl)-allylamine as in Example C, step 3-

2^§m§tilling_av_sluttgroduktet2^§m§tilling_of_the final product

Eksempel 1 (metode C) Example 1 (Method C)

l-(4-bromfenyl)-l-(3-pyridyl)-l,3-propandiol (fremstilt.i henhold 1-(4-bromophenyl)-1-(3-pyridyl)-1,3-propanediol (prepared according to

til eksempel A, 7,2 g = 0,023 mol), ble oppløst i tørr aceton (70 ml). Hydrogenbromid jDle boblet gjennom oppløsningen og oppløs-ningsmidlet avdampet i vakuum. Metylenklorid (50 ml) og fosfor-tribromid (6,4 g = 0,047 mol) ble tilsatt til resten og blandingen to Example A, 7.2 g = 0.023 mol), was dissolved in dry acetone (70 mL). Hydrogen bromide was bubbled through the solution and the solvent evaporated in vacuo. Methylene chloride (50 mL) and phosphorus tribromide (6.4 g = 0.047 mol) were added to the residue and the mixt.

kokt ved tilbakeløp i 14 timer, helt opp i is og innstilt - alkalisk med natriumkarbonat. Man tilsatte metanol (50 ml) til den organiske fase og oppløsningen-ble inndampet i vakuum ved 30°C til 30 ml. - Oppløsningen ble oppvarmet med monometylamin (14 g = 0,47. mol) i autoklav ved 110°C i 15 timer. Etter avkjøling ble oppløsningsmidlet innr»d,am<pet>og resten oppløst i refluxed for 14 hours, poured into ice and adjusted - alkaline with sodium carbonate. Methanol (50 ml) was added to the organic phase and the solution was evaporated in vacuo at 30°C to 30 ml. - The solution was heated with monomethylamine (14 g = 0.47 mol) in an autoclave at 110°C for 15 hours. After cooling, the solvent was added and the residue dissolved in

■eter (25 ml) og vann (25 ml). Blandingens pH ble innstilt på 9,0 med ammoniakk og sjiktene separert. Mere vann ble satt til etersjiktet og pH innstilt på 2,1 med HC1. Vannfasen ble behandlet med kull og innstilt alkalisk med ammoniakk"samt ekstrahert'méd eter. Den organiske fase ble tørket méd natrium-sulfat og inndampet i vakuum. Inndampnings-restbasen ble opp-løst i eter (40 ml) og avkjølt på isbad. Man tilsatte dråpevis saltsyre i eter og fikk en lysegul felling. Fellingen ble filtrert fra, vasket med eter og tørket i vakuum. Man fikk hydrokloridet av 3-(4-bromfenyl)-N-metyl-3-(3-pyridyl)-allylamin. Utbytte: 43 %, sm.p. 138-l44°C. ■ether (25 ml) and water (25 ml). The pH of the mixture was adjusted to 9.0 with ammonia and the layers separated. More water was added to the ether layer and the pH adjusted to 2.1 with HCl. The aqueous phase was treated with charcoal and made alkaline with ammonia and extracted with ether. The organic phase was dried with sodium sulfate and evaporated in vacuo. The evaporation residue base was dissolved in ether (40 ml) and cooled in an ice bath. added dropwise hydrochloric acid in ether and a pale yellow precipitate was obtained. The precipitate was filtered off, washed with ether and dried in vacuo. The hydrochloride of 3-(4-bromophenyl)-N-methyl-3-(3-pyridyl)-allylamine was obtained. Yield: 43%, mp 138-144°C.

Eksempel 2 (metode A)Example 2 (method A)

Råproduktet av 3-(4-bromfenyl)-3-hydroksy-N-metyl-3-(3"-pyridyl)-propylamin (fremstilt som i eksempel B fra 5S0 g 3-(4-bromfenyl)-3-hydroksy-N-metyl-3-pyridyl-propionamid) ble under røring tilsatt 50 % svovelsyre (50 ml) og blandingen oppvarmet ved 110°C i 10 minutter. Blandingen ble derpå avkjølt, helt opp i knust is, alkalisert ved .tilsetning av 30 % NaOH og ekstrahert med eter. Inndampning ga 4,9 g halvkry.stallinsk rest. 150 ml aceton ble tilsatt og oppløsningen klaret ved filtrering. 0,9 g (0,01 mol) oksalsyre oppløst i 25 ml aceton ble dråpevis satt til filtratet. Den hvite fellingen ble oppsamlet og omkrystallisert fra 350-ml isopropylalkohol til 1,7 g hvite krystaller bestående av oksalatet av 3-(4-bromfenyl)-N-metyl-3-(3-pyridyl)-allylamin, sm.p. l80-208°C. NMR-spekteret viser vinylprotonet som en dobbelt triplet ved 6,1-6,4 ppm, hvilket angir, en blanding av E- og Z-isomere. The crude product of 3-(4-bromophenyl)-3-hydroxy-N-methyl-3-(3"-pyridyl)-propylamine (prepared as in Example B from 550 g of 3-(4-bromophenyl)-3-hydroxy-N -methyl-3-pyridyl-propionamide) was added with stirring to 50% sulfuric acid (50 ml) and the mixture heated at 110° C. for 10 minutes. The mixture was then cooled, poured into crushed ice, alkalized by the addition of 30% NaOH and extracted with ether. Evaporation gave 4.9 g of semi-crystalline residue. 150 ml of acetone was added and the solution clarified by filtration. 0.9 g (0.01 mol) of oxalic acid dissolved in 25 ml of acetone was added dropwise to the filtrate. The the white precipitate was collected and recrystallized from 350 mL of isopropyl alcohol to give 1.7 g of white crystals consisting of the oxalate of 3-(4-bromophenyl)-N-methyl-3-(3-pyridyl)-allylamine, mp 180- 208° C. The NMR spectrum shows the vinyl proton as a double triplet at 6.1-6.4 ppm, indicating a mixture of E and Z isomers.

Isolasjon av Z-isomeren: Etter omkrystallisering 3 ganger fra etanol fikk man 0,5 g stoff. Sm.p. 202-205°C. NMR-spekteret viser vinylprotonet som en enkelt triplet med J = 3,4 Hz og i en stilling som viser at forbindelsen er Z-isomeren. Isolation of the Z-isomer: After recrystallization 3 times from ethanol, 0.5 g of substance was obtained. Sm.p. 202-205°C. The NMR spectrum shows the vinyl proton as a single triplet with J = 3.4 Hz and in a position indicating that the compound is the Z isomer.

Det fremstilte aminoksalat ble overført til det til-svarende hydroklorid via den frie base. Omkrystallisasjon fra acetonitril inneholdende noen få prosent vann ga en forbindelse som smelter ved l6l-l65°C. Elementæranalyse viste at forbindel-'sen var et dihydroklorid med sammensetning C1^H1^BrN2•2HC1.H2O. The amino oxalate produced was transferred to the corresponding hydrochloride via the free base. Recrystallization from acetonitrile containing a few percent water gave a compound melting at 161-165°C. Elemental analysis showed that the compound was a dihydrochloride with the composition C1^H1^BrN2•2HC1.H2O.

Isolasjon av E-isomeren:. Moderluten fra isolering av Z-isomeren, inneholdende begge isomere i et forhold ca. 60:40 Isolation of the E-isomer:. The mother liquor from isolation of the Z-isomer, containing both isomers in a ratio of approx. 60:40

resp. E- og Z-isomere, ble brukt. Oksalatet av denne aminblan-ding ble omkrystallisert 3 ganger fra- acetonitril inneholdende 15 % vann og ga en forbindelse som smeltet ved 198-201°C. Ifølge NMR-spekteret var denne forbindelse E-isomeren-. respectively E and Z isomers, were used. The oxalate of this amine mixture was recrystallized 3 times from acetonitrile containing 15% water to give a compound melting at 198-201°C. According to the NMR spectrum, this compound was the E-isomer-.

Eksempel 5 1-(4-bromfenyl)-3_metylamino-l-(3-pyridyl)-prop-l-en ( Metode D) Example 5 1-(4-bromophenyl)-3-methylamino-1-(3-pyridyl)-prop-1-ene (Method D)

Til 3-aminp-l-(4-bromfenyl)-l-(3-pyridyl)-prop-l-en (0',58 g, isomerblanding) i eter (10 ml) ble det tilsatt etyltri- fluoracetat (0,43 g) i eter (5 ml) ved romtemperatur. Etter-1,5 timer ble oppløsningen ekstrahert med fortynnet 2M saltsyre,-ekstraktet ble gjort basisk og ekstrahert med eter som etter To 3-aminop-1-(4-bromophenyl)-1-(3-pyridyl)-prop-1-ene (0.58 g, mixture of isomers) in ether (10 ml) was added ethyl trifluoroacetate (0. 43 g) in ether (5 ml) at room temperature. After 1.5 hours the solution was extracted with dilute 2M hydrochloric acid, the extract was made basic and extracted with ether as

inndampning ga trifluoracetamidderivatet i form av en olje. Denne olje ble oppløst i dimetylformamid (DMF, 25 ml, tørket over CaH2). Natriumhydroksyd (0,1 g 50 % oljeemulsjon) ble tilsatt under nitrogengass og blandingen omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Metyljodid (0,3 g) i DMF (10 ml) ble tilsatt,og omrø-ringen fortsatt i ytterligere 1,5,timer under N^. Blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med eter. Etter inndampning oppløste man den resterende olje som besto av det metylerte trifluoracetamidderivatet, i etanol (30 ml) inneholdende evaporation gave the trifluoroacetamide derivative as an oil. This oil was dissolved in dimethylformamide (DMF, 25 ml, dried over CaH 2 ). Sodium hydroxide (0.1 g 50% oil emulsion) was added under nitrogen gas and the mixture stirred at room temperature for 4 hours. Methyl iodide (0.3 g) in DMF (10 mL) was added and stirring continued for an additional 1.5 h under N 2 . The mixture was diluted with water and extracted with ether. After evaporation, the residual oil consisting of the methylated trifluoroacetamide derivative was dissolved in ethanol (30 ml) containing

natriumhydroksyd (5 ml, 10 M.) og blandingen ble t ilbakeløpskokt i 50 min. Ved hjelp av tynnsj iktskromat.ograf i ble det konstatert at hydrolysen deretter var fullstendig. Fortynning med vann, eks.traksj on med eter og ekstraksjon av eterekstraktet med saltsyre, alkalisering, ekstraksjon med metylenklorid og inndampning ga det metylerte amin i form av en olje (0,36 g). Oksalatet ble utfelt fra isopropylalkohol.og omkrystallisert fra metanol. sodium hydroxide (5 ml, 10 M.) and the mixture was refluxed for 50 min. With the aid of thin-layer chromatography, it was ascertained that the hydrolysis was then complete. Dilution with water, extraction with ether and extraction of the ether extract with hydrochloric acid, alkalization, extraction with methylene chloride and evaporation gave the methylated amine as an oil (0.36 g). The oxalate was precipitated from isopropyl alcohol and recrystallized from methanol.

Sm.p. l85°C. NMR-spekteret viser en topp for metylgruppen (6 ~ 2,4,- i overensstemmelse med ref eransestof f) i et område som er tomt i primæraminets spektrum. I området omkring 6 = 6,2 ble det oppnådd en dobbelt triplett som viser at forbindelsen besto av, en isomerblanding. Sm.p. l85°C. The NMR spectrum shows a peak for the methyl group (6 ~ 2,4,- in accordance with reference substance f) in an area which is empty in the spectrum of the primary amine. In the region around 6 = 6.2, a double triplet was obtained, which shows that the compound consisted of a mixture of isomers.

Eksempel 4 1- ( 4-bromf enyl )-3-metylamino-l- ( 3'-pyridyl )prop-l-en ( Metode E) Example 4 1-(4-bromophenyl)-3-methylamino-1-(3'-pyridyl)prop-1-ene (Method E)

Natriumsaltet av metyltrifluoracetamid ble fremstilt ved omrøring av en blanding av 0,06 g (0,002 mol) 80 % ig natriumhydrid og 0,25 g (0,002 mol) CF^CONHCH^ i .10 ml DMF-eter (1:1) under Ng-atmosfære i 1 time ved romtemperatur. En oppløs-ning av 0,6l g (0,002 mol) Z-3- ( 4-bromf enyl )- J>- ( 3-pyridyl )-allylklorid i 5 ml.av samme oppløsningsmiddel ble tilsatt. The sodium salt of methyltrifluoroacetamide was prepared by stirring a mixture of 0.06 g (0.002 mol) 80% ig sodium hydride and 0.25 g (0.002 mol) CF^CONHCH^ in .10 mL DMF-ether (1:1) under Ng -atmosphere for 1 hour at room temperature. A solution of 0.61 g (0.002 mol) of Z-3-(4-bromophenyl)-(3-pyridyl)-allyl chloride in 5 ml of the same solvent was added.

Etter omrøring i 2 timer ved romtemperatur ble vann langsomt tilsatt og reaksjonsblandingen ekstrahert med eter. De kombi-nerte eterfaser ble rystet med 0,5 M saltsyre, vannfasen ble gjort lett alkalisk og ekstrahert med metylenklorid. Tørking og inndamping av oppløsningsmidlet ga 0,5 g N-metyl-N-trifluor-acetyl-3-( 4-bromf enyl )-3_ ( 3-pyridyl )prop enyl amin i form '.'av en olje. Denne blekarakterisert vedhjelp av tynnsjiktskromato-grafi i to. adskilte systemer. Den iakttatte Rf-verdi var 0,23 når isopropyleter inneholdende 5 % metanol ble benyttet og 0,47 når etylacetat ble brukt. I begge tilfeller benyttet man. kommersielt tilgjengelige belagte plater av typen "Merck Silica Gel F254"' NMR-spekteret i deutero-kloroform hadde en karakte-ristisk.topp ved 6 3,0 ppm. IR-spekteret hadde et karbonylbånd ved-l680 cm After stirring for 2 hours at room temperature, water was slowly added and the reaction mixture was extracted with ether. The combined ether phases were shaken with 0.5 M hydrochloric acid, the aqueous phase was made slightly alkaline and extracted with methylene chloride. Drying and evaporation of the solvent gave 0.5 g of N-methyl-N-trifluoroacetyl-3-(4-bromophenyl)-3-(3-pyridyl)propenylamine as an oil. This was characterized with the help of thin-layer chromatography in two. separate systems. The observed Rf value was 0.23 when isopropyl ether containing 5% methanol was used and 0.47 when ethyl acetate was used. In both cases it was used. commercially available coated plates of the type "Merck Silica Gel F254"' the NMR spectrum in deutero-chloroform had a characteristic peak at 6 3.0 ppm. The IR spectrum had a carbonyl band at -1680 cm

_rinn__ _rinn__

Til en oppløsnning av 0,4 g (0,001 mol) av det oppnådde trifluoracetamid i 10 ml etanol, ble det. tilsatt 0,2 ml (0,002 mol) 10M NaOH og blandingen ble omrørt i 1,5 timer ved romtemperatur. Tilsetningen av 0,38 g (0,003 mol) oksalsyredihydrat i 10 ml isopropylalkohol ga krystaller av oksalatet. Omkrystalli--. sering fra 5 ml 95 % metanol ga 0,3 g (76 %) 1-(4-bromfenyl)-3_ metylamino-1-(3-pyridyl)-prop-l-en, sm.p. l65-175°C. To a solution of 0.4 g (0.001 mol) of the obtained trifluoroacetamide in 10 ml of ethanol, it was added 0.2 ml (0.002 mol) 10M NaOH and the mixture was stirred for 1.5 hours at room temperature. The addition of 0.38 g (0.003 mol) of oxalic acid dihydrate in 10 ml of isopropyl alcohol gave crystals of the oxalate. Recrystallized--. separation from 5 ml of 95% methanol gave 0.3 g (76%) of 1-(4-bromophenyl)-3-methylamino-1-(3-pyridyl)-prop-1-ene, m.p. l65-175°C.

g) Farmakologiske forsøkg) Pharmacological experiments

Det er ikke mulig eksperimentelt å fremkalle kunstige It is not possible experimentally to induce artificial ones

depresjoner hos forsøksdyr. For å bedømme en mulig antidepressiv depression in experimental animals. To assess a possible antidepressant

virkning for nye forbindelser er man henvist til biokjemisk-farmakologiske forsøksmetoder. En slik metode som synes å gi en god indikasjon på potensielle anti-depressive virkninger av forsøksforbindelser beskrives i Europ. J. Pharmacol. 17, 107, effect for new compounds is referred to biochemical-pharmacological test methods. Such a method which seems to give a good indication of potential anti-depressant effects of test compounds is described in Europ. J. Pharmacol. 17, 107,

1972. 1972.

v Fremgangsmåten består i måling av nedsettelsen i opptaket av ^C-5-hydroksytryptamin ("^C-5-HT) og ^H-noradrenalin v The procedure consists in measuring the decrease in the uptake of ^C-5-hydroxytryptamine ("^C-5-HT) and ^H-norepinephrine

(^H-NA) i skivepreparater fra musehjerner etter in vivo- og in vitro-administrasjon av forsøksforbindelsen. (^H-NA) in slice preparations from mouse brains after in vivo and in vitro administration of the test compound.

Inhiber ing _v_opp_tak_av 2l_l___2S__2lM_iD_Yitr2_2S_.iJ}_YiY2_ Inhibit ing _v_opp_tak_of 2l_l___2S__2lM_iD_Yitr2_2S_.iJ}_YiY2_

Forsøksforbindelsen ble gitt. intraperitonealt'1 12 time før dyrene ble drept. Midthjernen ble tatt ut, preparert i skiver og inkubert i en blanding av 0,2 mol 1 il C-5-HT, 0,2 mol 3-'H-NA og 11 ymol glukose i 2 ml Krebs-Henseleit-puffer, pH 7,4 pr. The trial connection was granted. intraperitoneally'1 12 hours before the animals were killed. The midbrain was removed, prepared in slices and incubated in a mixture of 0.2 mol 1 µl C-5-HT, 0.2 mol 3-'H-NA and 11 µmol glucose in 2 ml Krebs-Henseleit buffer, pH 7.4 per

100 mg skivepreparater. Inkuberingstiden var 5 min. med 5 min. for-inkubering før- de radioaktivt merkede aminer ble tilsatt. Skivene ble oppløst i "Soluene" og mengden radioaktive, aminer som ble opptatt ble målt ved væske-scintillasjon. Doseringer som ga 50 % reduksjon av aktivt opptak (ED^Q) for<li>4C-5-HT og ^H-NA ble bestemt grafisk ut fra dose-reaksjonskurver. Aktivt, opptak defineres som den del av det radioaktive opptak' som inhi-beres av en høy kokainkonsentrasjon. 100 mg slice preparations. The incubation time was 5 min. with 5 min. pre-incubation before the radioactively labeled amines were added. The discs were dissolved in the "Soluene" and the amount of radioactive amines taken up was measured by liquid scintillation. Doses that produced 50% reduction in active uptake (ED^Q) for<li>4C-5-HT and ^H-NA were determined graphically from dose-response curves. Active uptake is defined as the part of the radioactive uptake that is inhibited by a high concentration of cocaine.

Ved in vitro-metoden ble skiver av must-midthjerne for-inkubert 5 min. med en oppløsning av forsøksforbindelsen og derpå inkubert som ovenfor beskrevet. In the in vitro method, must midbrain slices were pre-incubated for 5 min. with a solution of the test compound and then incubated as described above.

Som -man vil se av tabellen er forbindelsene fremstilt As you will see from the table, the connections are made

i henhold til oppfinnelsen kraftige inhibitorer av nerveopptaket av 5-hydroksytryptamin og noradrenalin. Z-formen av forbindelsen viser kraftigere inhibering av opptak av 5~HT in vivo enn noen av de kjente forbindelser som ble undersøkt. according to the invention powerful inhibitors of the nerve uptake of 5-hydroxytryptamine and norepinephrine. The Z-form of the compound shows stronger inhibition of uptake of 5-HT in vivo than any of the known compounds that were examined.

Z-formen av forbindelsen, undersøkt i form av hydroklorid, er videre en kraftigere inhibitor for opptak av 5~HT in<y>itro enn noen av de tidligere kjente forbindelser. (Forskjel-len som fremkommer mellom virkningen av oksalatet og hydrokloridet antar man skyldes at hydrokloridet er fremstilt ut fra oksalatet slik at man fikk en renere Z-isomer. Forbindelsens E-form vil hovedsakelig inhibere opptak av noradrenalin., Inhibering av nerveopptaket av 5-hydroksytryptamin og noradrenalin som er beskrevet, kan gi forbindelsene verdi som antidepressive The Z-form of the compound, examined in the form of hydrochloride, is furthermore a more potent inhibitor of the uptake of 5-HT in<y>itro than any of the previously known compounds. (The difference that appears between the action of the oxalate and the hydrochloride is assumed to be due to the fact that the hydrochloride has been prepared from the oxalate so that a purer Z-isomer was obtained. The E form of the compound will mainly inhibit the uptake of norepinephrine., Inhibition of the nerve uptake of 5- hydroxytryptamine and norepinephrine which have been described may give the compounds value as antidepressants

midler. Likeledes kan de benyttes som ne.rveberoligende midler. funds. Likewise, they can be used as nerve calming agents.

Claims

Intermediate product for the production of therapeutically effective phenylpyridyl derivatives with the formula:

or a pharmaceutically acceptable salt thereof, riser in that the intermediate product has the formula:

or a salt thereof, where Y denotes a leaving group.