NO752837L - - Google Patents

Description

FOSFORFORBINDELSER

Foreliggende oppfinnelse vedrorer fosforforbindelser, nemlig dienylfosfate av den generelle formel

hvori og R'^betyr lavere alkyl, aryl eller benzyl og R^, R^ °<3 R^ hydrogen eller lavere alkyl, og 1,4-cyklo-addisjonsprodukter av den generelle formel

hvori R^, R'-^R3°9R4^ar oven angitte betydning, og Z fremstiller resten til en dienofil forbindelse.

I

Forbindelsene av formel I og V har anthelmintiske egenskaper og

er derfor anvendbare som anthelmintika.

Uttrykket "lavere alkyl" referer seg til rettkjedede alkylgrupper med 1-5 karbonatomer. Uttrykket "aryl" referer seg til fenyl, som med lavere alkyl, halogen (fluor, klor og brom), nitrogen . eller lavere alkoksy ( med 1-5 karbonatomer) enkelt eller flere ganger kan være substituert.

Dienylfoefat er fremstilt i formel I i s-cis-formen for enkelthets skyld, dette betyr dog ikke nodvendigvis den virkelige geometriske konformasj onen.

Foretrukne forbindelser av formel I er de hvori R og R'^betyr metyl eller etyl og R^, R^og R^fremstiller hydrogen. Spesielt foretrukket er dimetyl-)1,3-butadien-2-yl)-fosfat (eller dimetyl-l-vinylvinylfosfat), dietyl-(1,3-butadien-2-yl)-fosfat

(eller dietyl-1-vinylvinylfosfat).

Forbindelsene av formel I og V kan fremstilles ifolge oppfinnelsen ved at man omsetter enolatet av en forbindelse av den generelle formel

hvori R2, R3og R^har de oven angitte betydninger, med et halogenfosfat av den generelle formel

I

hvori R1og R'^har den oven angitte betydning

og Y fremstiller klor, brom eller jod,

eller at man omsetter 3,4-diklorbutanon med en fosfitt av den generelle formel

hvori R^ har den oven angitte betydning,

hvorved-man ved den siste reaksjon erholder en forbindelse

av formel I, hvori R^, R^ °9 R 4 fremstiller hydrogen og R^og

R'-^er identiske, og at man hvis onsket omsetter en forbindelse av formel I med en dienofil forbindelse til en forbindelse av formel V.

Forbindelsene av formel I, hvori R^, R^0<3 R^fremstiller hydrogen og hvori R.^og R'^er identiske blir erholdt ved omsetning av 3,4-diklorbutanon med et fosfitt av formelen II.

Eksempler på slike fosfitter er: trimetylfosfitt, trietylfosfitt, tri-(n-propyl)-fosfitt, tri-(n-butyl)-fosfitt, tri-(n-pentyl)-fosfitt, trifenylfosfitt og tribenzylfosfitt. Spesielt foretrukne fosfitter er trimetylfosfitt og trietylfosfitt.

Omsetningen av 3,4-diklorbutanonet med fosfittet av formel II

ble hensiktsmessig utfort i fravær av ytterligere opplosningsmidler. Hvis onsket, kan dog også inerte organiske opplosningsmidler anvendes, som f.eks. hydrokarboner, som heksan, benzen

og tolueh, eller halogenerte hydrokarboner, som diklormetan og lignende.

Det ser ut til at reaksjonen går i to trinn. Det forste trinnet foregår raskt ved temperaturer på ca. 0 til ca. 5o°C, fortrinnsvis ca. 2o til ca. 3o°C, hvorved alkylkloridet R^Cl blir utviklet.

I det andre reaksjonstrinnet blir klorhydrogen-eliminert. Dette opptrår ved opphetningen til ca. 5o til ca. 15o°C, og blir hensiktsmessig gjennomfort ved destillasjon av reaksjonsblandingen, fortrinnsvis under redusert trykk. Man erholder på denne måte et sluttprodukt av formel I, hvori R^, R3og R^betyr hydrogen.

i For å fremme elimineringen av klorhydrogenet under destillasjonen, tilsetter man hensiktsmessig en liten mengde (eksempelvis mindre enn 1 mol-%) av en Lewis-syre, eksempelvis aluminiumklorid.

For å forhindre polymerisasjonen av dienet av formel I under destillasjonen er det hensiktsmessig å tilsette en liten mengde (eksempelvis 1 mol-% eller mindre) av en polymerisasjons-inhibitor, eksempelvis hydrokinon.

Fremstillingen av dienylfosfater fra 3,4-diklorbutanon og fosfitt er å betrakte som uventet med henblikk derpå at den samme reaksjonen under anvendelse av 3,4-dibrombutanon som bekjent kun gir metyl-vinyl-keton ( J.P. Schroeder, et al., J. Org,

Chem. 35, 3181 (197o)).

Det samlede antall av forbindelser som omfattes av formel I kan'fremstilles utfra et konjugert keton av formelen'

og det på den måte som ovenfor allerede er utfort, ved omsetning av et enolat av én forbindelse av formel III med et halogenfosfat av formel IV.

Enolatet av en forbindelse av formel III, dvs. en forbindelse

av formelen

hvori R2, R3og R4har den oven angitte betydning

og M<+>fremstiller natrium-, kalium- eller litiumionet, kan fremstilles derved at omsetter forbindelsen av formel III

met en sterk, organisk, opploslig alkalimetallamidbase i et inert organisk opplosningsmiddel ved lav temperatur. Foretrukne baser er alkalimetallakylamid og alkalimetallcykloalkylamid som eksempelvis litium-N-cykloheksyl-N-isopropyamid,lltium-cyklo-leksyl-amid og alkalimetallsilylamid, som natrium-bis(trimetyl-silyl)-amidet. For gjennomforingen av denne omsetningen egnede inerte organiske opplosningsmidler er eksempelvis organiske etere, som dietyleteren, dioksan og tetrahydrofuran, samt hydrokarboner, som heksan og heptan og lignende.

Det således erholdte enolatet blir så omsatt med et halogenfosfat av formelen IV. Såvel dannelsen av enolatet som den derpå fSigende reaksjonen med halogenfosfatet kan hensiktsmessig gjennomfores ved redusert temperatur eksempelvis ved ca. -80- ca. -2o°C.

Et spesielt foretrukket temperaturområde ligger mellom ca. -65 til ca. -75°C.

Etter vanlig opparbeidelse blir produktet av formel I isolert

og renset. En spesielt foretrukket rensningsmetode består i destillasjon under redusert trykk.

Som eksempler på forbindelsen av formel I kan nevnes: dimetyl-(1,3-butadien-2-yl)-fosfat

dietyl-(1,3-butadien-2-yl)-fosfat

dimetyl-(1,3-pentadien-3-yl)-fosfat

dietyl-(1,3-pentadien-3-yl)-fosfat

dimetyl-(1,3-pentadien-2-yl)-fosfat

dietyl-(1,3-pentadien-2-yl)-fosfat

dimetyl-(3-metyl-l,3—butadien-2-yl)-fosfat dietyl-(3-metyl-l,3-butadien-2-yl)-fosfat dimetyl-(3-metyl-l,3-pentadien-2-yl)-fosfat

* dietyl-(3-metyl-l,3-pentadien-2-yl)-fosfat dimetyl-(3-metyl-l,3-pentadien-3-yl)-fosfat dietyl-(2-metyl-l,3-pentadien-3-yl)-fosfat dimetyl-(3-etyl-l,3-heksadien-2-yl)-fosfat dietyl-(3-etyl-l,3-heksadien-2-yl)-fosfat dimetyl-(2-etyl-l,3-heksadien-3-yl)-fosfat dietyl-(2-etyl-l,3-heksadien-3-yl)-fosfat dimetyl-(4-metyl-3,5-decadien-5-yl)-fosfat dietyl-(5-etyl-3,5-nonadien-4-yl)-fosfat

dimetyl-(4-metyl-2,4-decadien-3-yl)-fosfat dietyl-(4-propyl-3,5-nonadien-5-yl)-fosfat.

Forbindelsene av formel I er substituerte diener og inngår lett Diels-Alder-reaksjon med dienofile forbindelser under dannelse

av 1,4-cykloaddisjonsprodukter (enolfosfater) av formel V.

Under en dienofil forbindelser er i det folgende å forstå en umettet organisk forbindelse, som med en konjugert dien inngår en 1,4-cykloaddisjonsreaksjon. De fleste dionefile forbindelser har en ikke-aromatisk umettet binding.(dobbeltbinding eller tredobbeltbinding), som.er direkte substituert med minst en elektronegativ gruppe. Eksempler på slike dienofile forbindelser er: nitriler, f.eks. tetracyanetylen og akrylnitril, aldehyder f.eks. krotonaldehyd og akrolein, syrer, f.eks. akrylsyre, kanel-syre, maleinsyre og fumarsyre, ester, f.eks. etylakrylat, dimetylmaleat, dimétylfumarat, dietyl-acetylendikarboksylat, dietylazodikarboksylat, anhydrider, f.eks. amaleinsyreanhydrid og citraconsyreanhydrid, imider, f.eks. N-fenylmaleinimid, 4-fenyl-1,2,4-triazolin-3,5-dion og p-fenylazomaleinanil, nitroso-forbindelser, f.eks.nitrosobenzen, nitrogenforbindelser, f.eks. p-nitrostyrol og 1-nitropropen, ketoner, f.eks. metyl-vinyl-keton og lignende.

i

Fremstillingen av Diels-Alderaddukte fra forbindelser av formel I foregår på vanlig måte for slike Diels-Alderreaksjoner. Man

kan herved arbeide i fravær av et opplosningsmiddel eller

i nærvær av et inert organisk opplosningsmiddel, hvorved kan nevnes som eksempler på inerte organiske opplosningsmidler: hydrokarboner, som heksan, heptan, benzen og tolaen, halogenerte hydrokarboner, som diklormetan, organiske etere, som dietyleter, tetrahydrofuran og dioksan og lignende. Diels-Alderreaksjonen kan gjennomfores innen et bredt temperaturområde, eksempelvis'

mellom c* a. 0 og ca. +15o oC. Et foretrukket temperaturområde ligger mellom ca. 2o og ca. 7o°C.

Som ovenfor nevnt er dienylfosfatet av.formel I anvendbar som anthelmintika. Ytterligere har også enolfosfatet av formel V en anthelmintisk virkning. Forbindelsene av formel I er dermed også anvendbare som mellomprodukter for fremstillingen av forbindelsene av formel V.

Spesielt er forbindelsene ifolge oppfinnelsen anvendbare for bekjempning av Ascaris suum-infeksjoner, hvorved de blir hensiktsmessig administrert oralt ( tilsetning på o,l% til f6r.).

Forbindelsene av formel I er også, som ovenfor vist, anvendbare som reagensier for Diels-Alderreaksjoner.

Ytterligere tjener forbindelsene av formel I som verdifulle monomere, hvilke kan polymeriseres enten med seg selv eller med andre monomere, hvorved man erholder komplekse polymermolekyler med et stort antall anvendelsesmuligheter, eksempelvis forbindelser som er anvendbare som brannfarehemmere.

EKSEMPEL 1

Man kjoler 166 g trietylfosfitt i et isbad og tilsetter deretter 14o g 3,4-diklorbutanon. Blandingen blir rort i 2 timer ved 0° og så i 2o timer ved romtemperatur. Etter at man har tilsatt o,5 g hydrokinon og o,5 g aluminiumklorid, blir blandingen destillert under redusert trykk, hvorved man erholder 34,4 g rent dietyl-(1,3-butadien-2-yl)-fosfat-hemihydrat, hvilket koker ved 91-92°/2 mmHg.

Det i framgangsmåten ovenfor anvendte 3,4-diklorbutanon kan erholdes som folger:

klor i

Man. leder/en opplosning av 14o g metyl-vinyl-keton i 6oo ml kloroform under iskjoling. Etter at 142 g klor var blitt absorbert, blir det dannede kloroformet avdampet (badtemperatur 35°) hvorved 29o g lett forurenset 3,4-diklorbutanon erholdes, hvilket kan anvendes uten noen videre rensing.

EKS EMPEL 2

Man omsetter 28,6 g trimetylfosfitt med 32 g 3,4-diklorbutanon analogt til eksempel 1. Etter destillasjonen erholder man rent dimetyl-(1,3-butadien-2-yl)-fosfat, hvilket koker ved 79-83°/l,5 mmHg.

UV 22o nm (6 1652o) i metanol.

E KSEMPEL 3

En opplosning av 2,15 g dietyl-(1,3-butadien-2-yl)-fosfat

i lo ml tetrahydrofuran tilsetter man 1,28 g tetracyanetylen under en nitrogenatmosfære. Man lar den erholdte gule opplosningen stå ved romtemperatur i 2 dager og damper så inn. Den tilbakeblivende sirup blir tatt opp i etylacetat, man tilsetter petroleter til det inntrår formorkelse og lar blandingen stå i 5 dager ved 0°. Etter filtrering erholder man 2,lo g 1,1,2,2-tetracyan-4-(o,o-dietylfosforyloksy)-cykloheksen med et smp. på 97-98°. Etter omkrystallisering fra en blanding av etylacetat og petroleter erholder man den rene substansen i form av lange prismer og korte flak med et smp. på 98°.

IR (petrolatum): maks 1665, 126o og lo45 cm<-1>.

i

NMR (CDC1 ), T* : 8,61 (triplett, 6H), 6,69 (multiplett, 4H), 5,75 (kvintett, 4H), 4,12 (multiplett, 1H).

E KSEMPEL 4

En blanding av o,98 g maleinsyreanhydrid og 1,78 g dimetyl-(1,3-butadien-2-yl)-fosfat i 5o ml benzen ble rort ved romtemperatur i 2o timer. Den etter inndampingen erholdte seigtflytende masse ble krystallisert fra etylacetat/petroleter, hvorved man erholder o,81o g 4-(o,o-dimetylfosforyloksy)-cyklo-heks-4-éh-cis-l,2-karboksylsyreanhydrid med et smp. på

71-72°. Etter omkrystallisering fra det samme opplosningsmiddel-system erholder man prismer, hvilke smelter ved 73-74°.

IR (petrolatum): 185o, 1785, 167o, 1275 og lo45 cm<-1>.

EKSEMP EL 5

En opplosning på 3,24 g nitrosobenzen i 15o ml metylenklorid blir tilsatt 6,25 g dietyl-(1,3-butadien-2-yl)-fosfat.

Man lar blandingen stå i 2o timer ved romtemperatur og damper deretter inn. Det tilbakeblivende råproduktet blir renset på en kiselgelsoyle og eluert med etylacetat/petroleter (1:2) hvorved man erholder 7,1 g svakt farget 2-fenyl-4-(o,o-dietyl-fosforyloksy)-3,6-dihydro-2H-l,2-oksazin.

UV (etanol) : 24o (E 788o) , 282 nm (£, 85o).

NMR (CDCl-j)<1>^: 6,15 (s), 5,5o (m) , 4,25 (m) .

EKSEMPEL 6

1,78 g dimetyl-(1,3-butadien-2-yl)-fosfat blir opplost i 3o ml metyl-vinyl-keton og oppløsningen blir rort i 2o timer ved 65°C

i en nitrogenatmosfære. Heretter blir overskuddet av metyl-vinyl-keton avdampet og man erholder 3,60g av et råprodukt som blir renset ved soylekromatografi.

Acyltoppenes stilling i NMR-spekteret viser at produktet er

en blanding av isomerer, og nemlig av l-acetyl-3-(o,o-dimetyl-fosforyloksy)-cykloheks-3-en og l-acetyl-4-(o,o-dimetylfosforyl-oksy) -cykloheks-3-en.

E KSEMPEL 7

Man lar en opplosning av ekvivalente mengder av dietyl-(1,3-butadien-2-yl)-fosfat og 4-fenyl-1,2,4-triazolin-3,5-dion-

stå i lo til 2o timer ved romtemperatur. Heretter blir opplosnings-middelet fjernet og resten blir krystallisert fra benzen/heksan, hvorved man erholder fargelose krystaller av 2-fenyl-6-(o,o-di-etylfosforyloksy) -2, 3,5, 8-tetrahydro-lH-s-triazolo-,/I, 2a_7 pyridazin-1,3-dion med et smp. på 84-85°C.

E KSEMPEL» 8

En opplosning på 31 g N-cykloheksyl-N-isopropylamid i 4oo ml tetrahyi rofuran blir kjolt til -7o°. Under roring blir opp-løsningen tilsatt o,22 mol n-butyllitium i heksan dråpevis i lopet av 5 min. Heretter tilsetter man 14 g metyl-vinyl-keton i lopet av 2o min.og deretter 37,8 g dietylklorfosfat i lopet av lo min. Så lar man opplosningen stå i 9o min. ved -7o°,stå hvorved man lar den oppvarmes til romtemperatur. Heretter blir fortynnet med metylenklorid og deretter vasket med 5%'ig vandig natriui hydrokarbonatopplosning, 1 N vandig saltsyre og lo%'ig vandig natriumkloridopplosning. Den organiske fasen blir heretter torket, inndampet og resten destillert, hvorved man erholder 22-25 g dietyl-(1,3-butadien-2-yl)-fosfat, hvilket koker ved 7 4°/o,5 mmHg.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av dienylfosfater av den generelle formel

hvori R-^ og R1 ^ betyr lavere alkyl, aryl eller benzyl og R^, R^ 0<3 R4 betyr hydrogen og lavere alkyl, og av 1,4-cyklo-addisjonsprodukter herav av den generelle formel

"hvori R'^ , R'^/ R2' R3°^ R4 ^ar ^en oven angitte betydning og Z er en rest av en dienofil forbindelse, karakterisert ved at man omsetter enolatet av en forbindelse av den generelle formel

hvori 1*2, R^ og R4 har den oven angitte betydning, med et halogenfosfat av den generelle formel ;hvori R^ og R <1>^ har den oven angitte betydning, og Y betyr klor, brom eller jod, eller at man omsetter 3,4-diklorbutanon med en fosfitt av den generelle formel ;hvori R^ har den oven angitte betydning, hvorved man erholder ved den siste reaksjonen en forbindelse av formel I, hvori R2/ R-^° g R4 fremstiller hydrogen og R^ og R1 ^ er identisk, og at man om onsket omsetter en forbindelse av formel I med en dienofil forbindelse til en forbindelse av formel V.;2. Fremgangsmåte ifolge krav 1, karakterisert ved at man anvender 3,4-klorbutanon eller en forbindelse av formel IV, hvori R^ , R'1 fremstiller metyl eller etyl, som utgangsmaterialer.;3. Fremgangsmåte ifolge krav 1 eller 2, karakterisert ved at man anvender et utgangsmate-riale, hvori R2 , R^ og R4 fremstiller hydrogen.;4. Fremgangsmåte ifolge krav 1, 2 eller 3, karakterisert ved at man omsetter 3,4-diklorbutanon med en forbindelse av formel II fost ved ca-, o til ca. • 5o o C og sener1 e under oppvarming til ca. 5o til 15o oC.;5. Fremgangsmåte ifolge krav 4, karakterisert ved at man anvender er begynnelsestemperatur på ca. 2o til ca. 3o°C.;6. tFremgangsmåte ifolge krav 4, karakterisert ved at man utforer oppvarmingen som destillasjon.;7. Fremgangsmåte ifolge ett av kravene 4-6, karakterisert ved at man gjennomforer reaksjonen i fravær av et ytterligere opplosningsmiddel.;8. Fremgangsmåte ifolge ett av kravene 1-3, karakterisert ved at gjennomforer omsetningen av et enolat av en forbindelse av formel III med et halogenfosfat av formel IV ved lav temperatur, fortrinnsvis mellom ca. -2o og ca. -8o°C, spesielt mellom ca. -65 og -75°C.;9. Fremgangsmåte ifolge krav 8, karakterisert ved at man anvender litiumenolatet som enolatet av en forbindelse av formel III.;10 . Fremgangsmåte for fremstilling av farmasoytiske preparater med anthelmetisk virkning, karakterisert ved at man blander en dienylfosfat av den generelle formel ;hvori R^ og R1 betyr lavere alkyl, aryl eller benzyl og R2 , R3 og R^ betyr hydrogen eller lavere alkyl, I eller et 1,4-cyklo-addisjonsprodukt herav av den generelle formel ;hvori Rj^, R'^/ R2' R3°9 R4 *iar ^en oven angitte betydning, og Z fremstiller resten av dienofil forbindelse, med et farmazoytisk fordragelig bærermateriale.

11. Farmasoytisk preparat med anthelmintisk virkning, karakterisert ved at det inneholder et dienylfosfat av den generelle formel

hvori R^ og R'^ betyr lavere alkyl, aryl eller benzyl og R2 , R3 og R^ betry hydrogen eller lavere alkyl, eller et 1,4-cyklo-addisjonsprodukt herav av den generelle formel

hvori R^ , R,1 ^, R^' R3°9 R4 ^ar den oven angitte betydning og Z fremstiller resten av en dienofil forbindelse, sammen med et farmasoytisk fordragelig bærermateriale. ' 12. Forbindelser av den generelle formel

hvori R-^ og R^ betyr lavere alkyl, aryl eller benzyl og R2 , R3 og R4 betyr hydrogen eller lavere alkyl, og 1,4-cyklo-addisjonsprodukter herav av den generelle formel

hvori R^ , R'-^ R3°9 R4 har ^en ovenfor angitte betydning og Z betyr resten av en dienofil forbindelse.

13. Forbindelser ifolge krav 12, hvori R^ og R'^ betyr metyl eller etyl.

14. Forbindelser ifolge kravene 12. eller 13, hvori R2 , R^ og R^ betyr hydrogen.

15. Dimetyl-(1,3-butadien-2-yl)-fosfat.

16. Dietyl-(1,3-butadien-2-yl)-fosfat.

17. 1,1,2,2-tetracyan-4-(o,o-dietylfosforyloksy)-cyklo-heks-4-en.

18. 4-(o,o-dimetylfosforyloksy)-cykloheks-4-en-cis-l, 2-karboksylsyreanhydrid.

19. 2-fenyl-4-(o,o-dietylfosforyloksy)-3,6-dihydro-2H-1,2-oksazin.

20 . l-acetyl-3-(o,o-dimetylfosforyloksy)-cykloheks-3-en.

21. l-acetyl-4-(o,o-dimetylfosforyloksy)-cykloheks-3-en.

22. 2-fenyl-6-(o,o-dietylfosforyloksy)-2,3,5,8-tetrahydro-lH-s-triazolo-/l,2a/-pyridazin-l,3-dion.