NO751726L

NO751726L -

Info

Publication number: NO751726L
Application number: NO751726A
Authority: NO
Inventors: M R Johnson; H-J E Hess; T K Schaaf; J S Bindra
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1972-07-13
Filing date: 1975-05-15
Publication date: 1974-01-15

Description

"Fremgangsmåte—fe<g>fremstilling av 15-"Procedure—fe<g>preparation of 15-

eubfltituerte tifr-entanor-prostaglandiner" eubfltituted tifr-entanor-prostaglandins"

Foreliggende oppfinnelse vedrører visseYnye analoger av naturlig forekommende prostaglandiner. |Don vedrører spesielt nye 15-8ubstituerte~-pentanorprOBtaglåndiner og forskjellige nye mellomprodukter som er nyttige vod fremst11Ungen av disse. The present invention relates to certain new analogues of naturally occurring prostaglandins. |Don particularly relates to new 15-8-substituted~-pentanor prOBtag låndines and various new intermediates which are useful mainly in the young of these.

Prostaglandinene er C-20 umettede fettsyrer som har forskjellige fysikalske virkninger. Prostaglandiner av £ og A- The prostaglandins are C-20 unsaturated fatty acids that have different physical effects. Prostaglandins of £ and A-

seriene er f.eks. kraftige vasodilatatorer (Dergstrora, et al..the series are e.g. powerful vasodilators (Dergstrora, et al..

Acta Physiol. Scand. 64*332-33 1965 og Bergstrora, et al., Life Sei. 6i449-455, 1967) og senker systemisk arteriell blodtrykk (vasodepresjon) ved intravenøs administrering (Weeks og King, Federation Proe. 23x327, 1964; Bergatrom, et al., 1965, op. eit; Carlson, et al.. Acta Med. Scaxid. 183:423-430, 1968; og Carlson, Acta Physiol. Scand. 64*332-33 1965 and Bergstrora, et al., Life Sci. 6i449-455, 1967) and lowers systemic arterial blood pressure (vasodepression) by intravenous administration (Weeks and King, Federation Proe. 23x327, 1964; Bergatrom, et al., 1965, op. eit; Carlson, et al.. Acta Med. Scaxid. 183:423-430, 1968; and Carlson,

et al., Acta Physiol. iieand. 75x161-169, 1969). En annen velkjent et al., Acta Physiol. iieand. 75x161-169, 1969). Another well known

fysiologlek virkning for PGE^og PGB^ er som en bronkodilatator (Cuthbert, Brit. Med. J. 4i723-726, 1969). physiological action for PGE^ and PGB^ is as a bronchodilator (Cuthbert, Brit. Med. J. 4i723-726, 1969).

rellggende oppfinneleeVen forbindelse relevant inventive connection

mad strukturens , , . food structure's , , .

hvor Ar er er- aller /J-furylj ør- allar Ø-tlenyli «r- aller Ø-naftylj 3,4-motylendiokey-fenyl; 3,4-dinetoksy-fenyls 3,4,3-trimetoksyfenyl aller monosubstituert fenyl, idet aubatituanten ar halogen*trlfluormetyl*fenyl*lavere alkyl aller lavere alkokayli og n er et helt tall fra 0 til 5 under forutsetning av at når Ar er fenyl*substituert fenyl eller naftyl er n 0 eller 1»)og nyttige mellom-^» where Ar is or- aller /J-furylj or-aller Ø-tlenylyl«r- aller Ø-naphthylj 3,4-motylenedioxy-phenyl; 3,4-dinethoxy-phenyls 3,4,3-trimethoxyphenyl all monosubstituted phenyl, the aubatituant being halogen*trlfluoromethyl*phenyl*lower alkyl all lower alkokyl and n is an integer from 0 to 5 on the condition that when Ar is phenyl *substituted phenyl or naphthyl is n 0 or 1») and useful intermediate-^»

Et trekk ved oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formalen» A feature of the invention relates to a method for producing a compound with formalin"

hvor where

Ar «r a» eller ø-furylj er- eller /?-tienylj er- ellar /?-■_•• naftylj fenyl# 3,4-diaretoksyfenylj 3,4-metylondioksyfanyli 3,4,5-triroetoksy£enyl« eller raono-substltuert fenyl hvor subatituenten er halogen, trifiuormetyl, fenyl,,lavere alkyl eller lavere alkoksyj og ;'\^. v Ar «r a» or ø-furylj er- or /?-thienylj er- ellar /?-■_•• naphthylj phenyl# 3,4-diarethoxyphenylj 3,4-methylonedioxyphanyl 3,4,5-triroethoxy£enyl« or raono -substituted phenyl where the subatituent is halogen, trifluoromethyl, phenyl, lower alkyl or lower alkoxyj and ;'\^. v

n er et helt tall fra 0 til^S under forutsetningen av at når Ar ar fenyl, substituert fenyl eller naftyl ér, n lik 0 eller likarakterisert vedat man omsotter en lavere elkyleater med formelent n is an integer from 0 to ^S under the assumption that when Ar is phenyl, substituted phenyl or naphthyl, n equals 0 or is characterized by reacting a lower alkylate with the formula

med et dialkylmetylfoafonat med formelen with a dialkyl methyl phoaphonate of the formula

Som vist 1 skjema A er første trinnet (1 —■?2) kondensa-sjonen av den egnede ester med et dialkylmetylfosfonat som gir ketofosfonat 2. Vanligvis kondenseres den ønskede metylester med dimetylmetylfosfonat.. ;' < v- ' " f,^ t^ J'''., '• I i —> 3.omsettes ketofosfonat 2_ med det kjente ICorey et el*'« J. Org* Chem., 21, 3043 (1972)) aldehyd H og gir efter kramatografi eller krystall isar Ing, enonet 2. As shown in scheme A, the first step (1-■?2) is the condensation of the suitable ester with a dialkylmethylphosphonate which gives ketophosphonate 2. Usually the desired methylester is condensed with dimethylmethylphosphonate.. ;' < v- ' " f,^ t^ J'''., '• I i —> 3. ketophosphonate 2_ is reacted with the known ICorey et al*'« J. Org* Chem., 21, 3043 (1972)) aldehyde H and gives after chromatography or crystal isar Ing, the enone 2.

Enonet 2 kan overføres til en blanding av tertiære alkoholer i il °9 M ved omsetning med det passende litiumalkyl eller Grignard reagens og de isomere 13 og 14 kan adskilles ved kolonne eller S høytrykks væskekronratografi, Enonet 2 kan reduseres med sinkbor- '• hydrid til en blanding av alkoholer, 4°9i kan adskilles som angitt ø ovenfor. Litiumtrietylborhydrld er spesielt foretrukket når det er J<*>ønskelig med 1-2 reduksjon. I denne reaksjonen anvendes vanligvis etere slik som tetrahydrofuran eller 1,2-dimetoksyetan som løsnings-midler, skjønt av og til foretrekkes metanol for å sikre en spesifikk reduksjon. Ytterligere overføringer av 4. er vist 1 skjema B. Enone 2 can be transferred to a mixture of tertiary alcohols in il °9 M by reaction with the appropriate lithium alkyl or Grignard reagent and the isomers 13 and 14 can be separated by column or S high-pressure liquid corona radiography, Enone 2 can be reduced with zinc boron-'• hydride to a mixture of alcohols, 4°9i can be separated as stated ø above. Lithium triethylborohydride is particularly preferred when 1-2 reduction is desired. In this reaction, ethers such as tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane are usually used as solvents, although methanol is sometimes preferred to ensure a specific reduction. Further transfers of 4. are shown 1 form B.

©r en basekatalysert trans f or est r ing hvor p-blfenyl- ; karbonyl beskyttende gruppe er fjernet* Dette utføres passende med ^ ©r a base-catalyzed trans f or est r ing where p-blphenyl- ; carbonyl protecting group is removed* This is conveniently accomplished with ^

kaliumkarbonat i metanol eller metanol-tetrahydrofuran løsningsmiddel; & —> 7 omfatter beskyttelsen av de to frie hydroksylgrupper med en syrelabil beskyttende gruppe. Bn hvilken som helst tilstrekkelig syre»tabil gruppe er tilfredsstillendej det mest vanlige er imidlertid en tetrahydropyranyl, som kan innebygges i molekylet ved behandling med dihydropyran og en syrekatalyaator i et vannfritt medium. Katalysatoren er vanligvis p-toluensulfonsyre. potassium carbonate in methanol or methanol-tetrahydrofuran solvent; & —> 7 includes the protection of the two free hydroxyl groups with an acid-labile protecting group. Any sufficiently acid-stable group is satisfactory, but the most common is a tetrahydropyranyl, which can be incorporated into the molecule by treatment with dihydropyran and an acid catalyst in an anhydrous medium. The catalyst is usually p-toluenesulfonic acid.

2 —J £ or en reduksjon av laktonet 2 til hemiacetal 0 2 —J £ or a reduction of the lactone 2 to the hemiacetal 0

ved å anvende diisobutylaluminiumhydrid i et inert løsningsmiddel. Det foretrekkes lave reaksjonstemperaturer og -60 til -70°C er vanlig. Imidlertid kan det anvendes høyere temperatur er dersom det ikke finner stod en over-reduksjon. 8 renses om Ønskelig ved hjelp av.kolonnekromatografi. 8 —?£ er an Wittig kondensasjon hvor hemiacetalet <£ omsettes med (4-karbohydroksy-n-butyl)trifenylfo8foniumbromid i dimetyl-sulfoksyd i nærvær av natriummet<y>isulfin<y>lmetid. 9 renses som ovenfor nevnt. by using diisobutylaluminum hydride in an inert solvent. Low reaction temperatures are preferred and -60 to -70°C is common. However, a higher temperature can be used if no over-reduction is found. 8 is purified if desired using column chromatography. 8 —?£ is a Wittig condensation where the hemiacetal <£ is reacted with (4-carbohydroxy-n-butyl)triphenylphosphonium bromide in dimethyl sulphoxide in the presence of sodium met<y>isulfin<y>lmetide. 9 is cleaned as mentioned above.

Overføringen % —> J,2, er en sur hydrolyse av tetrahydro-pyranylgruppene. En hvilken som helst syre kan anvendes som ikke forårsaker ødeleggelse av molekylet når den beskyttende gruppe skal fjernes* dette utføres som regel ved å anvende 65% vandig eddiksyre. Produktet renses som ovenfor nevnt. The transfer % —> J,2, is an acid hydrolysis of the tetrahydro-pyranyl groups. Any acid can be used which does not cause destruction of the molecule when the protecting group is to be removed* this is usually carried out by using 65% aqueous acetic acid. The product is cleaned as mentioned above.

£ —> iO er en oksydasjon av den sekundeere alkohol £ til ketonet 10. Dette kan utføres ved å anvende et hvilket som helst oksydasjonsmiddel som ikke angriper dobbeltblndlnganej imidlertid foretrekkes vanligvis Jones reagens. Produktet renses son angitt ovenfor. £ —> iO is an oxidation of the secondary alcohol £ to the ketone 10. This can be carried out using any oxidizing agent which does not attack the double blend but Jones's reagent is usually preferred. The product is cleaned as indicated above.

10 —> 11 utføres på samme måte som 9_ —» 13. Produktet renses som ovenfor angitt. 11 —>15 er on syrekatalyaert dehydrering. En hvilken som helst syre kan anvendes for fremgangsmåten som ikke forårsaker vidtgående spaltning av produktet, men den vanlige måten bastår i å. oppløse 10 —> 11 is carried out in the same way as 9_ —» 13. The product is cleaned as indicated above. 11 —>15 is on acid-catalyzed dehydration. Any acid can be used for the process which does not cause extensive decomposition of the product, but the usual way is to dissolve

11 i ot overskudd av 97% maursyre, efterfulgt av fortynning med 11 in ot excess of 97% formic acid, followed by dilution with

isvann og ekstraksjon av produktet efter at utgangsmaterialet or oppbrukt. Produktet renses som angitt ovenfor. ice water and extraction of the product after the starting material has been used up. The product is cleaned as indicated above.

Som angitt i skjema C kan 5_, IA og 14 substitueres As indicated in Scheme C, 5_, IA and 14 may be substituted

istedenfor 4 i skjema D, og gir prostaglandinderivatene 12'-18'. instead of 4 in scheme D, giving the prostaglandin derivatives 12'-18'.

Skjema D illustrerer syntesen av forløperne til 13,14-dihydro-l5-substituert- -pentanorprostaglandiner. 1 si i2. reduseres enonet 3_ til tetrahydroforbindelsen ved å anvende et hvilket som helst kompleks metallhydridreduserende middel, L1A1H4, NaBH^, KBH^, LiBH^ og Zn(BH^)2• Spesielt foretrukket or NaBH^. Produktene, 19 og 19', adskllles fra hverandre ved kolonne- eller høytrykks væskekromatografi. Des su ten kan forbindelsene 4 og 5_ reduseres katalytisk med hydrogen til 19 og 19<*>. Hvilket trinn som dobbeltbindingen reduseres ved er ikke kritisk, og hydrering ved 6 eller J_ i skjema B vil også gi nyttige mellomprodukter for 13,14-dihydro-prostaglandin- analoger ifølge foreliggende oppfinnelse. Denne reduksjon kan oppnås enten med en homogen katalysator slik som tristrifenylfosfin-rhodiumklorid eller med en heterogen katalysator slik som platina, palladium eller rhodium. På lignende måte kan forløperne til 15-lavere alkyl-lS-substituert- -pentanorprostaglandiner syntetiseres ved å substituere forbindelsene 1,3 og i4. istedenfor 4 og i, i syntesen Scheme D illustrates the synthesis of the precursors of 13,14-dihydro-15-substituted-pentanorprostaglandins. 1 say i2. the enone 3_ is reduced to the tetrahydro compound using any complex metal hydride reducing agent, L1A1H4, NaBH^, KBH^, LiBH^, and Zn(BH^)2 • Particularly preferred is NaBH^. The products, 19 and 19', are separated from each other by column or high-pressure liquid chromatography. Furthermore, the compounds 4 and 5_ can be reduced catalytically with hydrogen to 19 and 19<*>. The step at which the double bond is reduced is not critical, and hydration at 6 or J_ in Scheme B will also provide useful intermediates for 13,14-dihydro-prostaglandin- analogues according to the present invention. This reduction can be achieved either with a homogeneous catalyst such as tristriphenylphosphine rhodium chloride or with a heterogeneous catalyst such as platinum, palladium or rhodium. In a similar manner, the precursors of 15-lower alkyl-1S-substituted--pentanorprostaglandins can be synthesized by substituting compounds 1,3 and i4. instead of 4 and i, in the synthesis

som nettopp er beskrevet. Overføringen av 19, 19', 20' og 20 which has just been described. The transfer of 19, 19', 20' and 20

til de respektive prostaglandiner følger den veien som er vist i skjema B når ± blir erstattet av 19., 1J>' , 20' og 20 og gir 13,14-dihydro-PGE2 * ^0^2 09 PG*^"*8®**®11® avProsta9lan<3:I-nde;rivaténe som inneholder hydrogen eller lavere alkylgruppe ved karbon 15. to the respective prostaglandins follows the pathway shown in Scheme B when ± is replaced by 19., 1J>' , 20' and 20 and gives 13,14-dihydro-PGE2 * ^0^2 09 PG*^"*8 ®**®11® of Prosta9lan<3:I-nde;rivates containing hydrogen or lower alkyl group at carbon 15.

Skjema E illustrerer fremstillingen av de forskjellige reduserte 15-subetituerte-cj-pentanorprostaglandin-forløperei Scheme E illustrates the preparation of the various reduced 15-subsubstituted-cj-pentanorprostaglandin precursors

19 — t 22. utføres som angitt i skjema B for 4 — > 9. 22 kan anvendes:både som en forløper til et 13,14-dihydro-15-substituert-uspentanorprostaglandin av "2-seriene" eller som et mellomprodukt 19 — t 22. is carried out as indicated in Scheme B for 4 — > 9. 22 can be used: both as a precursor to a 13,14-dihydro-15-substituted-uspentanorprostaglandin of the "2-series" or as an intermediate

til 23, en forløer til et 13,14-dihydro-15-substituert-f.^-pentanor-prostaglandin av "1-seriene". :■' 22.—* 22. utføres ved katalytisk -*v hydrering ved å anvende den katalysator som er beskrevet for to 23, a precursor to a 13,14-dihydro-15-substituted-f.^-pentanor-prostaglandin of the "1 series". :■' 22.—* 22. is carried out by catalytic -*v hydrogenation by using the catalyst described for

reduksjonen, av 4—> 1.9 i skjema D. Mellomprodukter av typen 21 fremstilles ved selektiv reduksjon av 5-6 cis-dobbeltbindingen ved lav temperatur ved å anvende katalysatorer slik som de som er beskrevet for4<_>19.og 17.—» 23. Spesielt foretrukket for denne reduksjon er anvendelsen av palladium på karbon som en katalysator the reduction, of 4—> 1.9 in scheme D. Intermediates of the type 21 are prepared by selective reduction of the 5-6 cis double bond at low temperature using catalysts such as those described for 4<_>19.and 17.—» 23. Particularly preferred for this reduction is the use of palladium on carbon as a catalyst

og en reaksjonstemperatur på -20°. Mellomprodukter av typen 21 er ikke bare forløpere til 15-subatituert- -pentanorprostaglandiner av "l-seriene" efter veien 9. —* lj5_ i skjema B, men også en forløper til forbindelsene av typen 23. via den veien som allerede er omtalt for 22 —* 23. 15-substituerte-urpentanorprostaglandiner and a reaction temperature of -20°. Intermediates of the type 21 are not only precursors to 15-substituted- -pentanorprostaglandins of the "l-series" following the route 9. —* lj5_ in scheme B, but also a precursor to the compounds of the type 23. via the route already discussed for 22 —* 23. 15-substituted-urpentanor prostaglandins

av og F^-seriena kan oppnås direkte fra den tilsvarende prosta-glandinanalog i "2-seriene" ved først å buskytte hydroksylgruppen ved å innføre diraetylisopropyl-silyl-grupper, redusere cis-dobbeltbindingen seloktivt, og fjerne den beskyttende gruppe. av and F^ series can be obtained directly from the corresponding prostaglandin analog in the "2 series" by first removing the hydroxyl group by introducing diethylisopropylsilyl groups, selectively reducing the cis double bond, and removing the protecting group.

Innføringen av den beskyttende gruppen oppnås vanligvisThe introduction of the protecting group is usually achieved

ved å behandle prostaglandinanalogen med dimetyl-isopropyl-klorBilan og trietylamln, reduksjonen oppnås som angitt ovenfor for by treating the prostaglandin analogue with dimethyl-isopropyl-chloroBilan and triethylamine, the reduction is achieved as indicated above for

SL t> 2X. og fjernelsen av den beskyttende gruppen oppnås ved å bringe den reduserte, beskyttede forbindelsen 1 berøring med 3il,eddiksyrei SL t> 2X. and the removal of the protecting group is achieved by contacting the reduced protected compound 1 with 3l,acetic acidi

vann -i 10 minutter og inntil reaksjonen i alt vesentlig er avsluttet. water - for 10 minutes and until the reaction has essentially ended.

"j-epimerene av 21., 22_ og 23 kan anvendes som forløpere V* til 15-epi-seriene av prostaglandinderivater som er beskrevet ;^. 1 ovenfor,; og 15-lavere-alkyl-15-8ubstituert-urpentanorprostaglandiner. reduseres ved 5,6 og/eller 13,14-stillingen og deres C^-epimerer kan:fremstilles fra de egnede substituerte analoger av 9 og 19. hvis synteser følger skjemaene A og B. .13,14-dihydro-15-lavere-alkyl-15-substituert-wpentanor-prostaglandiner or tilgjengelig fra de egnede substituerte forløpere via skjerna E. The j-epimers of 21., 22_ and 23 can be used as precursors V* to the 15-epi-series of prostaglandin derivatives described ;^. 1 above,; and 15-lower-alkyl-15-8-substituted-urpentanorprostaglandins. is reduced by The 5,6 and/or 13,14-position and their C 1 -epimers can: be prepared from the appropriate substituted analogues of 9 and 19. whose syntheses follow schemes A and B. .13,14-dihydro-15-lower-alkyl -15-substituted-wpentanor-prostaglandins are available from the appropriate substituted precursors via the screen E.

r : 1 de foregående fremgangsmåter, hvor det er ønskelig med rensning med kromatografi, omfatter egnede kromatografiske bærere nøytral aluminiumoksyd og silikagel og 60-200 mesh silikagel er vanligvis foretrukket. Kromatograf 1 utføres passende i reaksjons^ r : 1 the preceding methods, where purification by chromatography is desired, suitable chromatographic carriers include neutral alumina and silica gel and 60-200 mesh silica gel is usually preferred. Chromatograph 1 is suitably carried out in reaction^

Eksempel 1 Example 1

r>lmetyl-2-ok8Q-3-fenylpropvl foofonat ( ?a) t r>lmethyl-2-oc8Q-3-phenylpropvl phoofonate ( ?a) t

En løsning av 6,2 g (50 mmol) dimtitylmctylfosfonat (Aldrich)^ i 125 ml tørr tetrahydrofuran ble avkjølt til -78° i tørr nitrogen--atmosfære. Til den oinrørte fosfonatløsningen ble dråpevis tilsatte A solution of 6.2 g (50 mmol) of dimityl mctylphosphonate (Aldrich)^ in 125 ml of dry tetrahydrofuran was cooled to -78° in a dry nitrogen atmosphere. To the unstirred phosphonate solution was added dropwise

■ ■ - ■ * '::\\ ■ ■ - ■ * '::\\

21 ml 2,37 M n-butyllitium i heksanløsniny (Alfa Inorganics, Inc.). - i løpet.av 18 minutter med en slik hastighet at reaksjonstemperaturen?ikke oversteg ca. -65°. Efter omrøring i ytterligere 5 minutter ved .-78°, ble dråpevis tilsatt 7,5 g (50,0 mmol) metyl f enylac sitat mod en slik hastighot at reaksjonstemperaturen var lavere unn -70°C (20 minutter). Efter 3,5 timer ved -78° lot man blandingen opp varmes til omgivelsestemperatur, nøytraliserte med 6 ml eddiksyre og rotasjonsfordampet (vannaapirator) til en hvit gul. Det gelatinøse materiale ble tatt opp i 75 ml vann, den vandige fasen ble ekstrahert med porsjoner på 100 ml kloroform (3x), de kombinerte organiske ekstrakter ble vasket tilbake med (50 ml U^ O), tørket (MgSO^), og konsentrert (vannaspirator) til en uren rest og destillert, k.p. 134-5° (<0,1 mm) og gir 3,5 g (29%) dimotyl-2-okso-3-fenylpropylfosfonat (2a). Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) viste en dublett sentrert ;ved. 3,72^ (J»ll,5 eps, 6H) for 21 mL of 2.37 M n-butyllithium in hexane solution (Alfa Inorganics, Inc.). - during 18 minutes at such a rate that the reaction temperature did not exceed approx. -65°. After stirring for a further 5 minutes at -78°, 7.5 g (50.0 mmol) methyl phenyl lactate was added dropwise at such a rate that the reaction temperature was lower than -70°C (20 minutes). After 3.5 hours at -78°, the mixture was allowed to rise warmed to ambient temperature, neutralized with 6 ml of acetic acid and rotary evaporated (water aspirator) to a white yellow. The gelatinous material was taken up in 75 ml of water, the aqueous phase was extracted with portions of 100 ml of chloroform (3x), the combined organic extracts were washed back with (50 mL U^O), dried (MgSO^), and concentrated (water aspirator) to a crude residue and distilled, b.p. 134-5° (<0.1 mm) and gives 3.5 g (29%) dimotyl-2-oxo-3-phenylpropylphosphonate (2a). Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl^) showed a doublet centered ;at. 3.72^ (J»ll.5 eps, 6H) for

en dublett a duplicate

"•.V •■■■; •■':■■. -r..."•.V •■■■; •■':■■. -r...

sentrert ved 3,14 cf (J°23 eps, 2H) centered at 3.14 cf (J°23 eps, 2H)

en sing lett. ved13,88^3 (2H) for a sing easy. at 13.88^3 (2H) for

og en bred singlett ved 7,22 S ( IM) for CJU.-. and a wide singlet at 7.22 S ( IM) for CJU.-.

På'samme måte som angitt ovenfor kan dimetyl-2-okso-3-(p-klorfenyl)propylfosfonat, dimetyl-2-okso-3(m-f enylf enyDpropyl-fosfonat og dimetyl-2-okso-3(o-trifluormetylfenyl)-propylfosfonat fremstilles fra de egnede substituerte motylfenylacetater.Oiose produkter er egnet for overføring til de tilsvarende 16-substituerte-(0-tetranorpro8taglandi.ner ufter sekvenoen som er angitt i det følgende. In the same manner as stated above, dimethyl-2-oxo-3-(p-chlorophenyl)propylphosphonate, dimethyl-2-oxo-3(m-phenylphenyl)propylphosphonate and dimethyl-2-oxo-3(o-trifluoromethylphenyl)- propylphosphonate is prepared from the appropriate substituted mothylphenylacetates. These products are suitable for transfer to the corresponding 16-substituted-(0-tetranorpro8taglandines) following the sequence indicated below.

KfrBgMFti?, 2 KfrBgMFti?, 2

2-{3or-p-fenvlben20vlokav-5af-hvdrok8V-2/--(3-okso-4-fenv l- trans- l-buten-l-vDcvklopent-lo-vlleddlksvre, j-lakton (3a)« MeiadjjJi» 2-{3or-p-phenvlben20vlokav-5af-hvdrok8V-2/--(3-oxo-4-phenv l-trans-l-butene-l-vDcvklopent-lo-vlleddlksvre, j-lactone (3a)« MeiadjjJi»

Dimetyl-2-ok8O-3-fenylpropylf08fonat (2a) (3,4 g, 14,2 mmol) i 200 ml vannfri eter ble behandlet med 5.0 ml (12,5 mmol) 2,5 M n-butyllitium i n-heksan (Alfa Inorganics, Inc.) i tørr nitrogenatmosfare ved værelsestemperatur. Efter omrøring i 5 minutter, ble tilsatt ytterligere 400 ml vannfri eter, efterfulgt av"-3,85g%£v& Dimethyl-2-oc8O-3-phenylpropylphosphonate (2a) (3.4 g, 14.2 mmol) in 200 mL of anhydrous ether was treated with 5.0 mL (12.5 mmol) of 2.5 M n-butyllithium in n-hexane (Alfa Inorganics, Inc.) in a dry nitrogen atmosphere at room temperature. After stirring for 5 minutes, an additional 400 ml of anhydrous ether was added, followed by"-3.85 g%£v&

(11 mmol) 2-13a~p-f enylbenzoyloksy-5tt-hydroksy-2/?-foriHy^ lor-yl] eddiksyre, yl akt on i enorsjon og 50 ml vannfri .eterV^V. Efter 35 minutter ble reaksjonen stoppet med 5 ml iseddik, vasket,1 med 100 ml mettet natriumbikarboriatløsning (4 x), 100 ml vann (2 x) 100 ml mattet saltløsning (1 x), tørket (MgSOj og fordampet, gir ' 2 2,908 g (57%) 2-[3a-p-£dnylb*anzoyloksy-5a-hydroksy-2/3-(3-okso-4- - li. fenyl-trans-l-butén-l-yl)cyklop<int-lG—ylleddiksyre,^lakton (3a) (11 mmol) 2-13a~p-f phenylbenzoyloxy-5tt-hydroxy-2/?-phoriHy^ lor-yl] acetic acid, yl act on in oneortion and 50 ml of anhydrous .etherV^V. After 35 minutes, the reaction was quenched with 5 ml of glacial acetic acid, washed,1 with 100 ml of saturated sodium bicarbonate solution (4x), 100 ml of water (2x) 100 ml of saturated saline solution (1x), dried (MgSOj and evaporated, giving ' 2 2.908 g (57%) 2-[3a-p-£dnylb*anzoyloxy-5a-hydroxy-2/3-(3-oxo-4- - li. phenyl-trans-l-buten-l-yl)cyclopent -lG—wool acetic acid,^lactone (3a)

som et skum efter kolonnekromatoyrafi (silikagel, Baker, 60-200 raesh);1 as a foam after column chromatography (silica gel, Baker, 60-200 Raesh); 1

sra.p. 107-8° (eter). sra.p. 107-8° (ether).

Metode B: Dimetyl-2-okso-3-fenylpropylfosfonat (2a) (2,9 g,12 mmol) i 20 ml vannfri dimetoksyetan ble behandlet med 4,7 ml (11 mmol) 2,34 M n-butyllitium i n-heksan (Alfa Inorganics,.Inc.) i tørr nitrogenatmosfære ved værelsestemperatur. Efter 40 minutters omrøring ble tilsatt 3,5 g (10 mmol) 2-13a^p-fenylbenzoyloksy-5cf- Method B: Dimethyl-2-oxo-3-phenylpropylphosphonate (2a) (2.9 g, 12 mmol) in 20 mL of anhydrous dimethoxyethane was treated with 4.7 mL (11 mmol) of 2.34 M n-butyllithium in n- hexane (Alfa Inorganics,.Inc.) in a dry nitrogen atmosphere at room temperature. After stirring for 40 minutes, 3.5 g (10 mmol) of 2-13a^p-phenylbenzoyloxy-5cf-

hydroksy-2/3-formylcyklopentan-lo-ylJ eddiksyre, y-laktori i én porsjon, hydroxy-2/3-formylcyclopentan-lo-ylJ acetic acid, y-lactory in one portion,

efterfulgt av 15 ral vannfri 1,2-dimetoksyetan., Efter 30 minutter ble reaksjonen stoppet med 1 ml iseddik, filtrert, vasket med 20 ml followed by 15 ral of anhydrous 1,2-dimethoxyethane., After 30 minutes the reaction was stopped with 1 ml of glacial acetic acid, filtered, washed with 20 ml

mettet natriumbikarbonatløsning (2 x), 20 ml mettet saltløsning (1 x),' saturated sodium bicarbonate solution (2 x), 20 ml saturated saline solution (1 x),'

tørket (Na2604) og fordampet, og gir 2 g (43%) 2-(3a-p-fehyl-benzoyloksy-5o-hydrokBy-2 P-(3-okso-4-fanyl-trana-l-buten-i-yl)-cyklopent-lo-yl]eddiksyre,/-lakton (3a) som et skum efter kolonnekromatografi (silikagel, Baker, 60-200 mesh).. dried (Na 2 6 O 4 ) and evaporated to give 2 g (43%) of 2-(3a-p-phenyl-benzoyloxy-5o-hydrokBy-2 P-(3-oxo-4-phenyl-trana-l-butene-i- yl)-cyclopent-lo-yl]acetic acid,/-lactone (3a) as a foam after column chromatography (silica gel, Baker, 60-200 mesh)..

Infrarødt spektret (CHC1,) av produktet (3a) viste adsorbsjonsbånd ved 1775 cm (sterkt), 1715 cm" (sterkt),; ' ,: -1 -1 •'1\v •" 1675 cm<-1>(middels) og 1630 cm (middels) som skyldes karbonylgrupper og ved 973 cm"<1>for trans-dobbeltbinding.. Kjernemagnetisk resonansspektrum (CLCl^) viste en multiplett ved 7,23-8,18 c\ (9H) for p-bifenyigruppen, en dublett av dubletter sentrert ved 6,75 <f (1H, J*»16 eps) og en dublett sentrert ved 6,27 * (m, J»16 eps) for olefiniske protoner, en bred singlett ved 7,20 S ( SU) for CfeII5-CH2-C-, en singlett ved 3,84 & (2H) for C^-CH^-C, og ; multipletter ved 4,90-5,50 £ (2H) og 2,21-3,07 é (6H) for de resterende protoner. The infrared spectrum (CHC1,) of the product (3a) showed adsorption bands at 1775 cm (strong), 1715 cm" (strong),; ' ,: -1 -1 •'1\v •" 1675 cm<-1>(medium ) and 1630 cm (middle) due to carbonyl groups and at 973 cm"<1> for trans-double bond. Nuclear magnetic resonance spectrum (CLCl^) showed a multiplet at 7.23-8.18 c\ (9H) for the p-bipheny group , a doublet of doublets centered at 6.75 <f (1H, J*»16 eps) and a doublet centered at 6.27 * (m, J»16 eps) for olefinic protons, a broad singlet at 7.20 S ( SU) for CfeII5-CH2-C-, a singlet at 3.84 & (2H) for C^-CH^-C, and ; multiplets at 4.90-5.50 £ (2H) and 2.21- 3.07 é (6H) for the remaining protons.

Dimctvl-2-okflO-3-(p<->n(atvlf«nviyrovlfo«fonat (2e) iDimctvl-2-okflO-3-(p<->n(atvlf«nviyrovlfo«phonate (2e) i

En løsning av 74,3 g (0,6 mol) dimetylmetylfosfonat (Aldrich) i 700 ml tørr tetrahydrofuran ble avkjølt til -78° 1 tørr nitrogenatmoafare. Til den omrørte fosfonatløsningen ble til-aatt drApevla 386 ml 1,6 M n-butyllitium i heksanløaning (Alfa Inorganics, Inc) i løpet av 18 minutter med en slik hastighet at reaxajonstemperaturen ikke oversteg -65°• Efter ytterligere 5 minutters omrøring Ved -78° ble dråpevis tilsatt 49,1 g (0,3 mol) A solution of 74.3 g (0.6 mol) of dimethyl methylphosphonate (Aldrich) in 700 ml of dry tetrahydrofuran was cooled to -78° under a dry nitrogen atmosphere. To the stirred phosphonate solution was added dropwise 386 ml of 1.6 M n-butyllithium in hexane solution (Alfa Inorganics, Inc) during 18 minutes at such a rate that the reaction temperature did not exceed -65°• After a further 5 minutes of stirring At - 78° was added dropwise 49.1 g (0.3 mol)

metyl-p-met<y>lfen<y>lacetat med en slik hastighet at reaksjonstemperaturen ble holdt under -70° (20 minutter). Efter 3,5 timer methyl-p-meth<y>lfen<y>lacetate at such a rate that the reaction temperature was kept below -70° (20 minutes). After 3.5 hours

ved -78° ble reaksjonsblandingen oppvarmet til varelseatemperatur» nøytralisert med 30 ml eddiksyre-og rotasjonsfordampet til en hvit - gel. Dot gelatinøse materiale ble tatt opp i 75 ml vann, den vandige fasen ble ekstrahert med 100 ml porsjoner av kloroform (3x), do kombinerte organiske ekstrakter ble tilbakevasket (50 ml HjO), tørket (MgS04) og konsentrert (vannaspirator) til en uronset rest og destillert, k.p. 14S-7° (<0,2 mm), og gir 36,5 g (47,754) dJ.metyl-2-okso-3Hp-«iQtyl£enyl)propylfOflfcmat (2e). \' Kjernemagnetisk resonans spektrum viste en dublett sentrert '■ ' o ■■ ■ ' ved 3,75 <f\( J «11,5 eps, 6H) for (CH30)2-P-, en dublett sentrert ved }\ 9 o .■. : . oC 3,14 <T(J«»»23 eps, 2H) -C-CH^-P-, en singlett ved 3,8^(2H) for -CH^-C-, bred/ainglett'v«d 7,1 <i*(4H) for P-C6H4og en singlett ved 2,3 ^ JSu) f or p-CH-^^H^. Infrarødt spektrum (CBCl^) viste en karbonyl-absorbsjon ved 5,79^. 2- i jflTP-gfflVab^goylgfrsy-S^ ^ )" trana-l-buten-l-vl)-cvklopant-loc-vlIeddiksvre, ,f-lakton (3e) t ' Dimetyl-2 «-oka o-3 (p-metyl fenyl) pr opy 1 fos f onat (2 e) (5,7 g, 22,3 mmol).i 40 ml vannfri 1,2-dimetoksyotan (DME) ble behandlet med 9,2 ml (21,7 mmol) 2,34 M n-butyllitium 1 n-heksan (Alfa Inorganics, Inc.) i tørr nitrogenatmoafaare ved lsvanntemperatur. Efter 25 minutters omrøring ble tilsatt 7,1 g (20,3 mmol) 2-13o-p-f enylbenzoyloksy-5ot-hydrokay-2/J-f ormylcyklopentan-lo-yl J eddiksyre, jf-lakton i en por8jon, efterfulgt av 30 ml vannfri DME. Reaksjons blandingen ble derefter oppvarmet til varelsestemperatur og efter 35 minutter ble reaksjonen stoppet med 15 ml iseddik, tilsatt 50 ml cn2Cl2og vasket i rekkefølge med 100 ml mettet natriumbikarbonat-løsning (2 x), 100 ml vann (2 x), 100 ml mettet saltløsning (1 x), tørket (MgS04) og fordampet, og gir 7,7 g (79%) 2-l3a-p-fenyl-benzoyloksy-5ot-hydroksy-2 P-(3-okso-4- (p-metylfenyl) -trans-l-buten-l-yl)cyklopent-lcr-ylleddiksyre, Jf-lakton (3e) som et fast stoff efter kolonnekromatograf1 (silikagel, Baker, 60-200 mesh), at -78°, the reaction mixture was heated to room temperature, neutralized with 30 ml of acetic acid and rotary evaporated to a white gel. Dead gelatinous material was taken up in 75 ml water, the aqueous phase was extracted with 100 ml portions of chloroform (3x), then the combined organic extracts were backwashed (50 ml H2O), dried (MgSO4) and concentrated (water aspirator) to a residue and distilled, c.p. 14S-7° (<0.2 mm), yielding 36.5 g (47.754) of dJ.methyl-2-oxo-3Hp-«iQtyl£enyl)propyl phosphate (2e). \' Nuclear magnetic resonance spectrum showed a doublet centered '■ ' o ■■ ■ ' at 3.75 <f\( J «11.5 eps, 6H) for (CH30)2-P-, a doublet centered at }\ 9 o .■. : . oC 3.14 <T(J«»»23 eps, 2H) -C-CH^-P-, a singlet at 3.8^(2H) for -CH^-C-, broad/ainglett'v«d 7.1 <i*(4H) for P-C6H4and a singlet at 2.3 ^ JSu) for or p-CH-^^H^. Infrared spectrum (CBCl^) showed a carbonyl absorption at 5.79^. 2- i jflTP-gfflVab^goylgfrsy-S^ ^ )" trana-l-butene-l-vl)-cvklopant-loc-vlIeddiksvre, ,f-lactone (3e) t ' Dimethyl-2 «-oka o-3 (p-methyl phenyl) pr opy 1 phos f onate (2 e) (5.7 g, 22.3 mmol).in 40 ml of anhydrous 1,2-dimethoxyethane (DME) was treated with 9.2 mL (21.7 mmol) of 2.34 M n-butyllithium in 1 n-hexane (Alfa Inorganics, Inc.) in a dry nitrogen atmosphere at water temperature. After stirring for 25 minutes, 7.1 g (20.3 mmol) of 2-13o-p-phenylbenzoyloxy-50-hydroxy-2/4-formylcyclopentan-lo-yl J acetic acid, jf-lactone, was added in one portion, followed by 30 ml of anhydrous DME. Reactionary the mixture was then warmed to room temperature and after 35 minutes the reaction was quenched with 15 ml of glacial acetic acid, added with 50 ml of cn2Cl2 and washed in sequence with 100 ml of saturated sodium bicarbonate solution (2x), 100 ml of water (2x), 100 ml of saturated saline solution ( 1x), dried (MgSO 4 ) and evaporated to give 7.7 g (79%) of 2-13a-p-phenyl-benzoyloxy-50-hydroxy-2 P-(3-oxo-4-(p-methylphenyl) -trans-l-buten-l-yl)cyclopent-lcr-ylacetic acid, Jf-lactone (3e) as a solid after column chromatography1 (silica gel, Baker, 60-200 mesh),

sm.p. 145-146°. sm.p. 145-146°.

Infrarødt spektrum (CHCl^) av produktet viste adsorbsjonsbånd ved 1777 cm<*1>(sterkt), 1717 cm"<1>(sterkt), 1660 cm"<*1>(middels) og 1630 cm"1 (middels) som tilskrives karbonylgrupper og ved 973 cm"<1>for trana-dobbeltbinding. Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) viste en multiplett ved 7,23-8,18 <<**>(9H) for p-bifenylgruppen, en "dublett av dubletter sentrert ved 6,75 '{ lB, J*7,16 ops) og en Infrared spectrum (CHCl^) of the product showed adsorption bands at 1777 cm<*1>(strong), 1717 cm"<1>(strong), 1660 cm"<*1>(moderate) and 1630 cm"1 (moderate) as attributed to carbonyl groups and at 973 cm"<1> for the crane double bond. Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl^) showed a multiplet at 7.23-8.18 <<**>(9H) for the p-biphenyl group, a "doublet of doublets centered at 6.75 '{ lB, J*7.16 ops ) and a

dublett sentrert ved 6,25<f (1H, tf»>16 eps) for olefiniske protoner, doublet centered at 6.25<f (1H, tf»>16 eps) for olefinic protons,

en bred singlett ved 7,09 ^(4H) for C6HS-CH2-C-, en singlett veda broad singlet at 7.09 ^(4H) for C6HS-CH2-C-, a singlet at

o o

3,74r(2H) for CgHg-CHj-cX en singlett ved 2,27 r (3H) for P-»CH3-C6H4-» og multipletter ved 4,85-5,47^ (2H) og 2,21-3,07 ;' (6H) for. de; resterende protoner. -.' Produktet i dette eksempel (3o) kan overføres til 13,14-diJiydro-16-p-metylfenyl->>tetranor-prostaglandiner av A, B eller F-seriene, ved hjelp av fremgangsmåtene i eksemplene 14,16, 10-19 og . 21-24.;;:;-Vv .'■ ■'"V Produktet (3e) kan også overføres til 15-lavere alkyl-16-p-metylfenyl-^tetranorprostaglandiner av A, E eller F-seriene.ved-hjelp av fremgangsmåtene 1 eksemplene 4—26. 3.74r(2H) for CgHg-CHj-cX a singlet at 2.27 r (3H) for P-»CH3-C6H4-» and multiplets at 4.85-5.47^ (2H) and 2 ,21-3,07 ;' (6H) for. the; remaining protons. -.' The product in this example (3o) can be converted to 13,14-dihydro-16-p-methylphenyl->>tetranor-prostaglandins of the A, B or F series, by means of the procedures in examples 14, 16, 10-19 and . 21-24.;;:;-Vv .'■ ■'"V The product (3e) can also be transferred to 15-lower alkyl-16-p-methylphenyl-^tetranorprostaglandins of the A, E or F series. by of the procedures 1 examples 4-26.

13,14-dihydro-15-lavere alkyl-16-p-metylfenyl-^tetranor-prostaglandiner av A, E eller F-seriene kan oppnås fra (3e)6 vier 13,14-dihydro-15-lower alkyl-16-p-methylphenyl-^tetranor-prostaglandins of the A, E or F series can be obtained from (3e)6 willow

Eksempel ■56-5"'Example ■56-5"'

(2f) (2f)

En løsning av 74,5 g (600 mmol) dimetyImetylfosfonat (Aldrich) i 750 ml tørr tetrahydrofuran ble avkjølt til -78° i A solution of 74.5 g (600 mmol) of dimethyl methylphosphonate (Aldrich) in 750 ml of dry tetrahydrofuran was cooled to -78° in

tørr nitrogenatmosfeere. Til den omrørte fos f onat løsningen ble dråpevis tilsatt 265 ml 2,34 M n-butyllitium i heksanløsning (Alfa Inorganics, Inc.) i løpet av 30 minutter med en slik hastighet at xtakajordtemperaturen ikke overstag -65°. Efter ytterligere om-røring i 5 minutter vad -78° ble dråpevis tilsatt 41 g (300 mmol) metylbenzoat med en slik hastighet at reaksjonstemperaturen var mindre enn -70° (10 minutter). Efter 1 time ved -78° fikk reaksjonsblandingen lov til å oppvarmes til omgivelsestemperatur, ble nøytralisert med 35 ml eddiksyre og rotasjonsfordampet til en hvit gel. Det gelatinØse materiale ble tatt opp i 73 ml vann, den vandige fasen ble ekstrahert med 300 ml porsjoner eter (3x), dry nitrogen atmospheres. To the stirred phos f onate solution, 265 ml of 2.34 M n-butyl lithium in hexane solution (Alfa Inorganics, Inc.) was added dropwise over the course of 30 minutes at such a rate that the xtaka soil temperature did not exceed -65°. After further stirring for 5 minutes at -78°, 41 g (300 mmol) methyl benzoate was added dropwise at such a rate that the reaction temperature was less than -70° (10 minutes). After 1 hour at -78°, the reaction mixture was allowed to warm to ambient temperature, neutralized with 35 ml of acetic acid and rotary evaporated to a white gel. The gelatinous material was taken up in 73 ml of water, the aqueous phase was extracted with 300 ml portions of ether (3x),

og do kombinerte organiske ekstrakter ble tilbakevasket (50 ml HjO), tørket (MgSO^) og konsentrert (vannaspirator), og gir en urcnset rest, destillert, k.p. 130-5° (0,04 mm) og gir 35 g (29%) dimetyl-2- okso-2-fenyletylfosfonat (2f). and then combined organic extracts were backwashed (50 ml H 2 O ), dried (MgSO 4 ) and concentrated (water aspirator) to give an undiluted residue, distilled, b.p. 130-5° (0.04 mm) and gives 35 g (29%) of dimethyl-2-oxo-2-phenylethylphosphonate (2f).

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) viste en dublettNuclear magnetic resonance spectrum (CDCl^) showed a doublet

0 0

sentrert ved 3,78(f(J=ll,5 eps, 6H) for (CH30)2-P-, en dublettcentered at 3.78(f(J=11.5 eps, 6H) for (CH3O)2-P-, a doublet

° 9 ° 9

sentrert ved 3,63 <f (j<-23 cpa, 2H) -d-CH^-P-, og en multiplett 7,3-8,2 s (5H) for C,HC-. centered at 3.63 <f (j<-23 cpa, 2H) -d-CH^-P-, and a multiplet 7.3-8.2 s (5H) for C,HC-.

P. I? P. I?

Eksempel ^ 6 Example ^ 6

3- i3q-p-fenYlben?oyi6kgV-5<y-hvdroksv-2/i-(3-okso-3-fenvl-trans-l-PlTPP^-l-vDcvkiop^nt-lft-vl I eddiksvre.^lakton (3f ) i 3- i3q-p-phenYlben?oyi6kgV-5<y-hvdroksv-2/i-(3-oxo-3-phenvl-trans-l-PlTPP^-l-vDcvkiop^nt-lft-vl I ediksvre.^lactone (3f ) i

Metode A iMethod A i

Dimetyl-2-okso-2-f6nyletylfosfonat (2f) (3,4 g, 14,2 mmol) Dimethyl 2-oxo-2-phenylethylphosphonate (2f) (3.4 g, 14.2 mmol)

3■' V 3■' V

?M mi vannlri©tar blø behandlet med 5,9 ml (9,5 mmol) i,6m n-butyllitium i n«-hekaan (Foote) i tørr nitrogenatmosfære ved værelsestemperatur. Efter omrøring i 5 minutter ble ytterligere tilsatt 400 ml vannfri eter, efterfulgt av 3,08 g (6,8 mmol) 2- 13a-p-fenylbenzoyloksy~5a-hydroksy-2£-formyicyklopentan-la-ylj-eddiksyre, y-lakton i en porsjon, efterfulgt av 75 ml vannfri eter. Efter 2 timer ble tilsatt 30 ral vannfri 1,2-dimetoksyetan og reaksjonsblandingen ble omrØrt natten over. Reaksjonen ble stoppet med 5 ml iseddik og filtrert, og gir 2,375 g (69%) 2-13cr-p-fenyl-benzoyloksy-5 a-hydroksy-2/*-( 3 -okso-3-fenyl-trans -1-propen-l-yl) - cyklopent-lct-ylJ eddiksyre, ylakton (3f) som et fast stoff (sm.p. 145-9°).\lnfrar0dt spektrum (CHC1-) av produktet (3f) viste' adsorbsjonsbånd ved 1775 cm —1 (sterkt), 1715 cm —l (middels) og 1625 cm<**1>(middels) som tilskrives karbonylgrupper og v«d 975 cm<*>"<1>(middels) for trans-dobbeltblndingen. ?M mi water lri©tar blood treated with 5.9 ml (9.5 mmol) of i.6m n-butyllithium in n«-hexane (Foote) in a dry nitrogen atmosphere at room temperature. After stirring for 5 minutes, a further 400 ml of anhydrous ether was added, followed by 3.08 g (6.8 mmol) of 2-13a-p-phenylbenzoyloxy~5a-hydroxy-2£-formyicyclopentan-la-ylj-acetic acid, y- lactone in one portion, followed by 75 ml of anhydrous ether. After 2 hours, 30 ral of anhydrous 1,2-dimethoxyethane were added and the reaction mixture was stirred overnight. The reaction was quenched with 5 mL of glacial acetic acid and filtered, yielding 2.375 g (69%) of 2-13cr-p-phenyl-benzoyloxy-5α-hydroxy-2/*-(3-oxo-3-phenyl-trans-1- propen-l-yl)-cyclopent-lct-yl acetic acid, ylactone (3f) as a solid (m.p. 145-9°). The infrared spectrum (CHC1-) of the product (3f) showed an adsorption band at 1775 cm -1 (strong), 1715 cm -1 (moderate) and 1625 cm<**1>(moderate) attributed to carbonyl groups and v«d 975 cm<*>"<1>(moderate) for the trans double blend.

13,14-dihydro-15-lavere-alkyl-5-f enyl-fJ-pentanorprostaglandiner av A, E eller F-seriene kan oppnås fra (3f).via fremganga 13,14-dihydro-15-lower-alkyl-5-phenyl-fJ-pentanorprostaglandins of the A, E or F series can be obtained from (3f) via the procedure

•måtene 1 eksemplene 16 10 og 21-24^•the ways 1 the examples 16 10 and 21-24^

Metode Bi Method Bi

Dimetyl-2-okso-2-fenylpropylfosfonat (2f) (5,17 g, 22,6 mmol) i 30 ml vannfri 1,2-dimetoksyetan ble behandlet med 9,4 ml (22 mmol) Dimethyl-2-oxo-2-phenylpropylphosphonate (2f) (5.17 g, 22.6 mmol) in 30 mL of anhydrous 1,2-dimethoxyethane was treated with 9.4 mL (22 mmol)

2,34 M n-butyllitium i n-heksan (Alfa Inorganics, Inc.) i tørr nitrogenatmosfære ved 0°. Efter 45 minutters omrøring ved værelsestemperatur ble tilsatt 7,6 g (21,4 mmol) 2-{3a-p-fenyl-benzoyloksy-5o-hydroksy-2/>-formylcyklopentan-ltt-yl 1 eddiksyre. X^-lakton i en porsjon, efterfulgt av 15 ml vannfri 1,2-dimetoksyetan. Efter 30 minutter ble reaksjonsblandingen stoppet med 2 ml iseddik, kombinert med 200 ml CHjClj og ekstrahert i rekkefølge med 75 ml vann (2 x), 75 ml mettet natriumbikarbonatløsning (2 x), 2.34 M n-butyllithium in n-hexane (Alfa Inorganics, Inc.) in a dry nitrogen atmosphere at 0°. After stirring for 45 minutes at room temperature, 7.6 g (21.4 mmol) of 2-{3a-p-phenyl-benzoyloxy-50-hydroxy-2/>-formylcyclopentan-ltt-yl-1-acetic acid were added. X^-lactone in one portion, followed by 15 ml of anhydrous 1,2-dimethoxyethane. After 30 minutes, the reaction mixture was quenched with 2 ml of glacial acetic acid, combined with 200 ml of CH 2 Cl 1 and extracted sequentially with 75 ml of water (2x), 75 ml of saturated sodium bicarbonate solution (2x),

75 ml mettet saltløsning (Lx), tørket (Na2S04) og fordampet, og75 ml saturated salt solution (Lx), dried (Na2SO4) and evaporated, and

gir 8,2 g (85%) 2-[3Ér-p-fenylbenzoylokoy-5tt-hydroksy-2P-(3-okso-3- fenyl-trans-l-propen-l-yl)cyklopent-ltt-ylJeddiksyre,^-lakton (3f) som et fast stoff. gives 8.2 g (85%) of 2-[3Er-p-phenylbenzoylcocoy-5t-hydroxy-2P-(3-oxo-3-phenyl-trans-l-propen-l-yl)cyclopent-ltt-ylacetic acid,^ -lactone (3f) as a solid.

Produktet i dette eksempel (3f) kan overføres til 15-fenyl-J-pentanorprostaglandlner av A, E eller F-seriene ved hjelp ev fremgangomåtonc 1 okoemplone 4-10, 25 og 26~. The product in this example (3f) can be transferred to 15-phenyl-J-pentanorprostaglandins of the A, E or F series with the help of the procedure described in examples 4-10, 25 and 26~.

Produktet (3f) kan også overføres til 15-lavere-alkyl-5-fenyl-^pentanorprostaglandiner av A, E eller F-seriene vad hjelp - av fremgangsmåtene 1 eksempluna 4-26. The product (3f) can also be transferred to 15-lower-alkyl-5-phenyl-^pentanorprostaglandins of the A, E or F series with the help of methods 1, examples 4-26.

Eksempel $ 9. " f-Dimetvl-2~okso-3-(~metotc8Vfenvl)rovlfo8fonat (2h) t Example $ 9. " f-Dimetvl-2~oxo-3-(~metotc8Vfenvl)rovlfo8phonate (2h) t

En løsning av 74,5 g (600 mmol) dlmetylraetylfosfonat (Aldrich) i 700 ml tørr tetrahydrofuran ble avkjølt til -78° i tørr . nitrogenatmosfære. Til den omrørte fosfonatløsningen ble dråpevis . •: Ctilsatt 383 ml 1,6 M n-butyllitium i heksanløsning (Pooto, Inc.) i løpet;av 10 minutter og med en slik hastighet at reaksjonstemperaturen ikke oversteg ca. -65°. Efter ytterligere omrøring 15 minutter ved -78° ble dråpevis tilsatt 54 g (300 mmol) metyl-p-metoksy-fenylacetat med en slik hastighet at reaksjonstemperaturen ,bleyhoidt'lavere enn -70° (20 minutter). Efter 3,5 timer ved -78° lc^man reaksjonsbla^ oppvarmes til værelsestemperatur, nøytraliserte med 55 ml eddiksyre og rotasjonsfordampet til en hvit gel. Det gelatinøse materiale ble tatt opp i 75 ml vann, den vandige fasen ble ekstrahert med 300 ml porsjoner av kloroform (3x), ■ de kombinerte organiske ekstrakter ble vask<y>t tilbake mod (50 ml U^O) tørket (MgSO^) og konsentrert (vannaspirotor) til en urunaet rest og destillert, k.p. 167-195° (0,2-0.3 mm) og får 39,6 (43,4%) dimetyl-2-okso-3-(p-metoksyfenylpropylfosfonat (2h). A solution of 74.5 g (600 mmol) of dlmethylraethylphosphonate (Aldrich) in 700 ml of dry tetrahydrofuran was cooled to -78° in dry . nitrogen atmosphere. To the stirred phosphonate solution was added dropwise. •: Added 383 ml of 1.6 M n-butyl lithium in hexane solution (Pooto, Inc.) over 10 minutes and at such a rate that the reaction temperature did not exceed approx. -65°. After further stirring for 15 minutes at -78°, 54 g (300 mmol) of methyl-p-methoxy-phenylacetate were added dropwise at such a rate that the reaction temperature was "a bit lower" than -70° (20 minutes). After 3.5 hours at -78°, the reaction mixture is heated to room temperature, neutralized with 55 ml of acetic acid and rotary evaporated to a white gel. The gelatinous material was taken up in 75 ml of water, the aqueous phase was extracted with 300 ml portions of chloroform (3x), ■ the combined organic extracts were washed back against (50 ml U^O) dried (MgSO^ ) and concentrated (water spirotor) to a uranate residue and distilled, b.p. 167-195° (0.2-0.3 mm) and gives 39.6 (43.4%) dimethyl-2-oxo-3-(p-methoxyphenylpropylphosphonate) (2h).

Kjernemagnetisk resonanaspektrum (ClCl^) viste en dublett Nuclear magnetic resonance spectrum (ClCl^) showed a doublet

o sentrert ved 3,83r (J-ll.5 eps, 6H) for ( CH30)2-$-, en dublett sentrert ved 3; 14 J" (2H) for -CH^-?-. en singlett ved 3,84<£ (3H) for ' ' CH3Q-C6H4 og on multiplett ved 6,82-7,41 cT (4H) forC^. ; " o centered at 3.83r (J-ll.5 eps, 6H) for ( CH3 O)2-$-, a doublet centered at 3; 14 J" (2H) for -CH^-?-. a singlet at 3.84<£ (3H) for ' ' CH3Q-C6H4 and on multiplet at 6.82-7.41 cT (4H) forC^. ; "

NDimetyl-2-oitso-3-(3,4-metylendiokey)-fenylpropylfosfonat, NDimethyl-2-oiso-3-(3,4-methylenedioxy)-phenylpropylphosphonate,

dimétyl-2-okso-3-(3,4-dimetoksy)-fenylpropylfosfonat og dimetyl-2-okso-3-(3,4,5-trimetoksy)-fenylpropylfosfonat kan fremstilles ved å følge fremgangsmåtene som angitt.ovenfor og kan oyorføres til de tilsvarende 16-substituerte ui-tetrånorprostaglandiner av A," E 3 e^ler^Frearlene» via framgangsmåtene 1 eks amplane 2-26. Dimethyl-2-oxo-3-(3,4-dimethoxy)-phenylpropylphosphonate and dimethyl-2-oxo-3-(3,4,5-trimethoxy)-phenylpropylphosphonate can be prepared by following the procedures indicated above and can be transferred to the corresponding 16-substituted ui-tetranorprostaglandins of A,"E 3 e^ler^Frearlene" via the procedures 1 ex amplan 2-26.

iSkaempel '66-0 '^/V^Y^^V''^ iSkaempel '66-0 '^/V^Y^^V''^

2~(3a-p-fanvlbengovloksy-5or-hvdroksv-2 2~(3a-p-phanvlbengovloxy-5or-hvdroksv-2

Dimetyl-2-okso-3-(p-metoksyfenyl]propylf08fonat (2H) Dimethyl 2-oxo-3-(p-methoxyphenyl]propylphosphonate (2H)

(3,2 g, 11,7 mmol) i 200 ml vannfri eter ble behandlet med 5.6 ml (9 mmol) 2,5 M n-butyllitium i n-heksan (Foote) i tørr nitrog<?n-atmosfære ved værolsestemperatur. Efter 5 minutters omrøring ble ytterligere tilsatt 100 ml vannfri eter, efterfulgt av 2,5 g (7,15 mmol) 2-l3c¥-p-fenylbGnzoyloksy-5cf-hydroksy-2/--formylcyklopentan-lo-yljeddiksyre,^-lakton i en porsjon og 75 ml vannfri eter. (3.2 g, 11.7 mmol) in 200 mL of anhydrous ether was treated with 5.6 mL (9 mmol) of 2.5 M n-butyllithium in n-hexane (Foote) in a dry nitrogen atmosphere at room temperature. After stirring for 5 minutes, a further 100 ml of anhydrous ether was added, followed by 2.5 g (7.15 mmol) of 2-13c¥-p-phenylbGnzoyloxy-5cf-hydroxy-2/--formylcyclopentan-lo-ylacetic acid,^-lactone in one portion and 75 ml of anhydrous ether.

Efter 35 minutter ble reaksjonen stoppet med 5 ml eddiksyre og ekstrahert i rekkefølge med 100 ml mettet mxtriumbikarbonatløsning (4 x), 100 ml vann (2 x), 10O ml mettet oaltløsning (1 j;) , tørket (IigSO^) og fordampet, og gir 1,641 g (46,5%) 2- 13<v-p-fcnyl-benzoyloksy— 5or-hydroksy-2/:-(3-okso-4-(p-mctoksyi!e;nyl) -trans-l-buten-l-yl)cyklopent-lo-ylJeddiksyre, y-lakton (311) som un olje. efter kolonnekromatografi (silikagel. Baker, 60-200 mesh). After 35 minutes, the reaction was quenched with 5 ml of acetic acid and extracted in sequence with 100 ml of saturated mxtrium bicarbonate solution (4 x), 100 ml of water (2 x), 100 ml of saturated oalt solution (1 j), dried (IgSO^) and evaporated, and gives 1.641 g (46.5%) of 2-13<v-p-phenyl-benzoyloxy-5-hydroxy-2 H -(3-oxo-4-(p-moctoxyyl)-trans-1-butene -l-yl)cyclopent-lo-ylacetic acid, y-lactone (311) as un oil. after column chromatography (silica gel. Baker, 60-200 mesh).

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CHClj) var i overens-stemmelse med (3h). Nuclear magnetic resonance spectrum (CHClj) was in agreement with (3h).

Produktet i dette eksempel (3h) kan overføres til 13,14-dihydro-16-pmetokeyfenyl-^tetranorprostaglandlner av A, E eller F-seriene,via fremgangsmåtene 1 eksemplene 16, 10-10 og 21-24.- The product in this example (3h) can be transferred to 13,14-dihydro-16-pmethokeyphenyl-^tetranorprostaglandins of the A, E or F series, via the methods 1 examples 16, 10-10 and 21-24.-

Produktet (3h) kan også overføres til 15-lavore-alkyl-lO- >£f p-møtoksyfenyl-f*>-tatranorprOBtaglandiner av A, E eller F-seriene», of tor fremgangsmåtene 1 mksusuplonii) 4-2 G. The product (3h) can also be transferred to 15-lavore-alkyl-lO- >£f p-methoxyphenyl-f*>-tatranorprOBtaglandines of the A, E or F series», of tor the methods 1 mksusuplonii) 4-2 G.

13,14-dihy<3ro-15-lnvere-alkyl-16-p-metoksyfanyl-<x>-tetranor-prostaglandiner av Ta, e eller F-serian©kan oppnås fra (3h), vAe- 13,14-dihy<3ro-15-lnvere-alkyl-16-p-methoxyphanyl-<x>-tetranor-prostaglandins of the Ta, e or F series© can be obtained from (3h), vAe-

Eksampel " M-^fExample " M-^f

1 Plmetvl- 2- ok, so- 3- ( ft- noftvDpcopyifosfonat (2m) : .. En løsning av 74,5 g (0,6 mol) dimetylmetylfosfonat ^(Aldrich) i 750 ml tørr tetrahydrofuran blo avkjølt til -78° i tørr nitrogériatmosfære. Til deriomrørte fosfonatløsningen ble tilsatt dråpevis 265 ml 2.34 M n-butyllitium i heksanløsning (Alfa 1 Plmetvl- 2- ok, so- 3- ( ft- noftvDpcopyiphosphonate (2m) : .. A solution of 74.5 g (0.6 mol) dimethyl methylphosphonate ^(Aldrich) in 750 ml of dry tetrahydrofuran was cooled to -78° in a dry nitrogen atmosphere. To the stirred phosphonate solution was added dropwise 265 ml of 2.34 M n-butyllithium in hexane solution (Alfa

Inorganics, Inc.) i løp*t av 40 minutter tn:- fl -.n slik hastighet at raaksjonstemperatucen ikko oversteg ca. -C5°.E£tr.:r ytterliga r r 5 minutters omrøring ved -73° ble drapc-vl* tilsatt CO g (0.3 juol) nutyl-S-l^-naftyU-acctat msd cn slik hastighet?t r .-.skr:-Jon s~ tomptraturen var mindre can -70° (10 minutt, r). Efter 3.3 tiur. r Ved -78° ble reaksjonsblandingen nøytralisert nu d 35 ml «fdlkrryceOvj rotasjons fordampet til on hvit gel. L..-L .g.-latJnøsii nv» tir la la ble tatt opp..'i 75 ml vann, den vandige fasL.n .bl's ekstrahert med 200 ml.porsjoner av. metylonklorid (3ic), di kombinerte ovnanisk^ ekstrakter, ble tilbakevesket (50 ml IT^O) . tørket (NgS0(1) n.j konsentrert (vannasplrator), og gir en ur-n/sot r-ist o:i Omstill ort, k.p. 195-200°;(t0,1 mm) gir dimetyl-2-okso-3-(f-naftyl)-prowy.1-fosfonat (2m).'Kjernemagnetisk resonansspuktrum (CDCl^) viste ..-n dubl.ttt Inorganics, Inc.) in the course of 40 minutes at such a rate that the reaction temperature did not exceed approx. -C5°.E£tr.:r additional r r r 5 minutes of stirring at -73°, drapc-vl* was added CO g (0.3 juol) nutyl-S-1^-naphthyU-acctate msd cn such rate?t r .-.skr: -Jon s~ the tomptrature was less can -70° (10 minutes, r). After 3.3 hours. r At -78° the reaction mixture was neutralized now d 35 ml «fdlkrryceOvj rotary evaporated to on white gel. L..-L .g.-latJnøsii nv» tir la la was taken up..'in 75 ml of water, the aqueous phaseL.n .bl's extracted with 200 ml.portions of. methylene chloride (3c), the combined ovnanic^ extracts, was backwashed (50 mL IT 2 O). dried (NgS0(1) n.j concentrated (water plrator), and gives a ur-n/sot r-ist o:i Omstill ort, b.p. 195-200°;(t0.1 mm) gives dimethyl-2-oxo-3- (f-naphthyl)-prowy.1-phosphonate (2m).'Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl^) showed ..-n dubl.ttt

sentrert ved 3,72 «** (J*il,5 eps, bh) for idVjOJj-S-, en dublett centered at 3.72 «** (J*il,5 eps, bh) for idVjOJj-S-, a doublet

■■■•"■■ ■■■•"■■

suntrert ved 3;09 ;<' (J=22 eps 2H) -c!-CIK-P, •« n slnylftt v^d 4.0 synthesized at 3;09 ;<' (J=22 eps 2H) -c!-CIK-P, •« n slnylftt v^d 4.0

12H) for -CH,-^- og en multiplett v*..d 7.18-7/92 (7H) for fc^øH,. 12H) for -CH,-^- and a multiplet v*..d 7.18-7/92 (7H) for fc^øH,.

Oet er et egnet utgangsmateriale for syntesen av 16-(.-nåftyl)-(i.*Ttetranorprostaglandiner av I\, W i;ller F-seric no Ær omgan gorna tene. i eksemplene 2-20; J;iim..tyl-2-okso- (or-naf tyl) - propyl-fosfonat syntetiseres som beskrevet ovenfor ved å substituere metyl-2-(n-naftyl)acetat for mi.tyl-2-(:'-naftyl)acetat. Jjette materiale er et egnet utgangsiøtiteriale for syntesi.ii av 16-(o—naftyl)-(~—tetranorproataglandirier av A, E eller F-s or i um:* ; via freiugångamatcng i «ksemplciie 2-20;- Oet is a suitable starting material for the synthesis of 16-(.-nophthyl)-(i.*Ttetranorprostaglandins of I\, W i;ller F-seric no Ær omgan gorna tene. in examples 2-20; J;iim..tyl -2-oxo-(or-naphthyl)-propyl phosphonate is synthesized as described above by substituting methyl-2-(n-naphthyl)acetate for methyl-2-(:'-naphthyl)acetate. a suitable starting material for the synthesis of 16-(o-naphthyl)-(~-tetranorproataglandiris of A, E or F-s or in um:* ; via freiugångamatcng in «ksemplciie 2-20;-

Eksempai VS1- ( O Example VS1- ( O

j) lmetvi;- 2- okso- 3-( 2- tienyi) propylfog fonat ( 2d) ij) lmetvi;- 2- oxo- 3-( 2- tienyi) propylfog phonate ( 2d) i

En løsning av 37,2 g (0,3 mol) dimotyl-raetylfosfonat (Aldrich) i 400 ml tørr tetrahydrofuran ble avkjølt til -78° i tørr nitrogenatmosfære. Til den omrørte fosfonatløsning ble clråpevis tilsatt 194 ml 1,6 li n-butyllitium i heksanløsning (Alfa Inorganics, Inc.) i løpet av 18 minutter mod c-n slik hastighet at A solution of 37.2 g (0.3 mol) of dimotyl raethylphosphonate (Aldrich) in 400 ml of dry tetrahydrofuran was cooled to -78° in a dry nitrogen atmosphere. To the stirred phosphonate solution, 194 ml of 1,6 li n-butyllithium in hexane solution (Alfa Inorganics, Inc.) was added dropwise over the course of 18 minutes at such a rate that

reaksjonetemperaturen ikke oversteg - 65°. Efter ytterligerethe reaction temperature did not exceed - 65°. After further

5 minutters omrøring ved -78 ble dråpevis tilsatt 23,4 g (0,15 mol) metyl-2-(2-tienyl)acetat med en slik hastighet at reaksjons temperaturen var mindre enn -70° (20 minutter). Efter3,5 timer ved -78° fikk reaksjonsblandingen lov til å oppvarmes til omgivelsestemperatur, ble nøytralisert med 6 ml eddiksyre og rotasjonsfordampet til en hvit gel* Det golatinøae materiale ble tatt opp < V i 75 ral vann, den vandige fasen ble ekstrahert med 100 ml porsjoner? av kloroform (3 x), de kombinerte organiske ekstrakter ble tilbake* vasket (50 ml HjO), tørket (Mg804) og konsentrert (vann-aspirator), gir en urens et rest og destillert, k.p. 150-52° (<0,5 mm), og gir 4,8 g dim©tyl-2~okao-3-(2-tienyl)propylfosfonat (2d).... After 5 minutes of stirring at -78, 23.4 g (0.15 mol) of methyl-2-(2-thienyl)acetate were added dropwise at such a rate that the reaction temperature was less than -70° (20 minutes). After 3.5 hours at -78°, the reaction mixture was allowed to warm to ambient temperature, was neutralized with 6 ml of acetic acid and rotary evaporated to a white gel* The gelatinous material was taken up < V in 75 ral of water, the aqueous phase was extracted with 100 ml servings? of chloroform (3 x), the combined organic extracts were back* washed (50 ml H 2 O), dried (Mg 8 O 4 ) and concentrated (water-aspirator), an impurity gives a residue and distilled, b.p. 150-52° (<0.5 mm), and gives 4.8 g of dimethyl-2~okao-3-(2-thienyl)propylphosphonate (2d)....

Kjernemagnetisk resonansspoktrum (CDCl^) viste en dublett" Nuclear magnetic resonance spectrometry (CDCl^) showed a doublet"

o v-v<*>sentrert ved 3,7 (J-11,0 eps, 6H) for (CH^O^-P-, en singlett ved 4,12 (2H) for Ar-CH^-CO-, en dublett sentrert ved 3,16 o v-v<*>centered at 3.7 (J-11.0 eps, 6H) for (CH^O^-P-, a singlet at 4.12 (2H) for Ar-CH^-CO-, a doublet centered at 3.16

0 0

(J*22 eps, 2H) -0-CH2 og en multiplett ved 6,8-7,3 * (3H) for tienyl-^ protoner* På samme måte bla fremstilt den tilsvarende ^-tienyl-forbindelse* Kjememagnetlske resonansdata 3,65 (J-ll eps), , ; 2 3,1 r (J*24eps)» (J*22 eps, 2H) -0-CH2 and a multiplet at 6.8-7.3 * (3H) for thienyl-^ protons* In the same way the corresponding ^-thienyl compound was prepared* Nuclear magnetic resonance data 3, 65 (J-ll eps), , ; 2 3.1 r (J*24eps)»

cn vlben asovl oka v-5 ft-h vd roks v-2 /?- (3-okao-4- (2-ti en vi) -trana-1 -b^ en~l -y 1 ) -^yfc, ! ooent -^a^yl] edd lksvre.<y>—lakton cn vlben asovl oka v-5 ft-h vd roks v-2 /?- (3-okao-4- (2-ti en vi) -trana-1 -b^ en~l -y 1 ) -^yfc, ! ooent -^a^yl] edd lksvre.<y>—lactone

Dlmetyl-2-okso-3-(2-tienyl)propylfosfonat (2d) (6,4 g, 25,7 mmol) i 300 ml vannfri eter ble behandlet med 7,7 ml (18 mmol) 2,34 K n-butyllitium i n-hekaan (Alfa Inorganics, Inc.) i tørr nitrogenatmosfare ved vesrelseetemperatur. Efter 5 minutters om*"røring ble tilsatt ytterligere 300 ml vannfri eter, efterfulgt av 6,0 g (17 mmol) 2-[3ot-p-fenylbenroyloksy-5of-hydroksy-2/?-formyl-oyklopent-ltt-yljeddiksyre,/-lakton i en porsjon og 50 ml vannfri eter* Efter 35 minutter ble reaksjonen stoppet med 5 ml iseddik og vasket med 100 ml mettet aaltløsning (1 x), tørket (MgSO^) og fordampet, og gir 3,28 g 2-l3a^p-fenylbenjtoyloksy-5a-hydroks:y-2£-(3-okso-4-(2-tienyl)-trans-l-buten-l-yl)cyklopent-lo-yl1-eddiksyre, /-lakton (3d) som en olje efter kolonnekromatografi Dlmethyl-2-oxo-3-(2-thienyl)propylphosphonate (2d) (6.4 g, 25.7 mmol) in 300 mL of anhydrous ether was treated with 7.7 mL (18 mmol) of 2.34 K n- butyllithium in n-hexane (Alfa Inorganics, Inc.) in a dry nitrogen atmosphere at room temperature. After 5 minutes of stirring, a further 300 ml of anhydrous ether was added, followed by 6.0 g (17 mmol) of 2-[3o-p-phenylbenroyloxy-5-hydroxy-2/?-formyl-oxyclopent-ltt-ylacetic acid, /-lactone in one portion and 50 ml of anhydrous ether* After 35 minutes, the reaction was stopped with 5 ml of glacial acetic acid and washed with 100 ml of saturated aqueous solution (1x), dried (MgSO^) and evaporated, giving 3.28 g of 2- 13a^p-phenylbenjtoyloxy-5a-hydroxy:y-2£-(3-oxo-4-(2-thienyl)-trans-1-buten-1-yl)cyclopent-yl-1-acetic acid, /-lactone ( 3d) as an oil after column chromatography

(silikagel, Baker, 60-200 raesh). (silica gel, Baker, 60-200 raesh).

Infrarødt spektrum (CBCl^) av produktet viste adaorbsjons-bånd ved 1770 cm"<1>(sterkt), 1705 cm""<1>(sterkt), 1675 cm"<1>(middels) og 1625 cm"<*1>(middels) som tilskrives karbonylgrupper og ved 970 cm"<*1>" for trans-dobbeltbindingen* Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) viste en dublett sentrert ved 6,27 (1H, J-16 eps) for oleflnisk proton, en singlett ved 4,01 (2H) for Ar-OLj-C og multipletter ved 4,90-5,50 UH) og 2,05-3,20 (6H) for do resterende protoner. På a amme måte ble fremstilt den tilsvarende /?-tienyl forbindelsen som har IR-bånd ved 1715, 1775, 1630, 1670 og 970 om"<1>. Infrared spectrum (CBCl^) of the product showed absorption bands at 1770 cm"<1>(strong), 1705 cm"<1>(strong), 1675 cm"<1>(medium) and 1625 cm"<*1 >(medium) attributed to carbonyl groups and at 970 cm"<*1>" for the trans double bond* Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl^) showed a doublet centered at 6.27 (1H, J-16 eps) for the olefinic proton, a singlet at 4.01 (2H) for Ar-OLj-C and multiplets at 4.90-5.50 UH) and 2.05-3.20 (6H) for the remaining protons. In a similar way, the corresponding / the ?-thienyl compound having IR bands at 1715, 1775, 1630, 1670 and 970 om"<1>.

Produktet i dette eksempel (3d) kan overføres til 13,14-dihydro-l6-(2-tienyl)--^tetranorprostaglandiner av A,£eller F-serlene.ved hjelp av de beskrevne fremgangsmåter»The product in this example (3d) can be converted to 13,14-dihydro-16-(2-thienyl)-tetranorprostaglandins of the A, £ or F-serles using the methods described.

Produktet <3d) kan også overføres til 15-lavere-alkyl-16-(2-tienyl)-^M:etranorprostaglandiner av A, E eller F-seriene oftar■ fremgangsmåtene 1 eksemplene 00 102» The product <3d) can also be transferred to 15-lower-alkyl-16-(2-thienyl)-^M:etranorprostaglandins of the A, E or F series often the methods 1 examples 00 102»

13,14-dihydro-15-lavere alkyl-16-(2-tienyi)- -tetranor-prostaglondiner av A, E eller P-serlene kan oppnås fra (3d) våar 13,14-dihydro-15-lower alkyl-16-(2-thienyi)-tetranor-prostaglondins of the A, E or P-serles can be obtained from (3d) our

Eksempel \ 3jDimetvl-2-okao-4-(2-tienvl)but<y>lfosfonat (2b)t Example \ 3jDimethyl-2-okao-4-(2-thienvl)but<y>1phosphonate (2b)t

En løsning av 11,6 g (94 mmol) dimetylmetylfosfonat A solution of 11.6 g (94 mmol) of dimethyl methylphosphonate

(Aldrich) i 130 ml tørr tetrahydrofuran ble avkjølt til -78° i tørr nitrogenatmosfare. Til den omrørte fosfonatløsningen ble dråpevis tilsatt 43 ml 2,26 M n-butyllitium i heksanløsning (Alfa Inorganics,-; Inc.) i løpet av 18 minutter med en slik hastighet at reaksjonstemperaturen ikke oversteg ca. -65°. Efter omrøring i ytterligere 5 minutter ved -78° ble dråpevis tilsatt 8.0 g (47 mmol) metyl-3-(2«-tienyl)propionat med en slik hastighet at r«aksjonstemperaturen (Aldrich) in 130 ml of dry tetrahydrofuran was cooled to -78° in a dry nitrogen atmosphere. To the stirred phosphonate solution, 43 ml of 2.26 M n-butyllithium in hexane solution (Alfa Inorganics,-; Inc.) was added dropwise over the course of 18 minutes at such a rate that the reaction temperature did not exceed approx. -65°. After stirring for a further 5 minutes at -78°, 8.0 g (47 mmol) methyl-3-(2'-thienyl)propionate was added dropwise at such a rate that the reaction temperature

var lavere enn -70° (20 minutter). Efter 3,5 timer ved -78° fikk reaksjonsblandingen lov til å oppvarmes til vaar tilses temperatur, nøytralisert med 5 ml eddiksyre og rotasjonsfordampet til en hvit gel. Det gelatinøse materiale ble tatt opp i 75 ml vann, den was lower than -70° (20 minutes). After 3.5 hours at -78°, the reaction mixture was allowed to warm to room temperature, neutralized with 5 ml of acetic acid and rotary evaporated to a white gel. The gelatinous material was taken up in 75 ml of water, the

vandig© fasen blø ekstrahert med 100 ml porsjoner av kloroform (3 x) i de kombinerte organiske ekstrakter bl©tilbakevasket (50 ml HjO) . tørket (MgSO^)<:>og konsentrert (vannaspirator) til en urenset rest og destillert, k.p. 156° (0,2 mm) og gir 9.7 g dimetyl-2-okso-4-\-(2-tienyl)butylfosfonat. the aqueous phase was extracted with 100 ml portions of chloroform (3 x) and the combined organic extracts were backwashed (50 ml H2O). dried (MgSO^)<:>and concentrated (water aspirator) to an impure residue and distilled, b.p. 156° (0.2 mm) and gives 9.7 g of dimethyl-2-oxo-4-\-(2-thienyl)butylphosphonate.

Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^) viste en dublett Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl^) showed a doublet

sentrert ved 3,75<T (J«=ll,5 eps, 6H) for centered at 3.75<T (J«=ll.5 eps, 6H) for

en t ripl ett a t ripl one

sentrert ved 3,11rf* (4H) for -CH2-CH2-, en dublett sentrert ved 3,14 ? centered at 3.11rf* (4H) for -CH2-CH2-, a doublet centered at 3.14 ?

(J»23 eps i 2H)(J»23 eps in 2H)

og en multiplett 6, 7-7,4 cT; (3H) for and a multiplet 6, 7-7.4 cT; (3H) for

V. V.

tisnylringprotoner. Få samme måte kan framstilles dimetyl-2-okso-4-(3-tienyl)-butylfosfonat frå metyl-3-(3-tienyl)-propionat. Dette er også et egnet utgangsmateriale for fremstillingen av 17-(3-tienyl)-^ trisnorprostaglandiner av A,£og F-seriene via elta englene 112-123. På samme måte kan syntetiseres utgangsmaterialer fra egnede estere for overføring til 18, 19 eller 20 <* eller /*-tienyl-substituerte prostaglandiner ved hjelp av fremgangsmåten 1 eksemplene 111-125. tisnyl ring protons. In the same way, dimethyl-2-oxo-4-(3-thienyl)-butylphosphonate can be produced from methyl-3-(3-thienyl)-propionate. This is also a suitable starting material for the production of 17-(3-thienyl)-^ trisnorprostaglandins of the A, £ and F series via the elta angels 112-123. In the same way, starting materials can be synthesized from suitable esters for transfer to 18, 19 or 20 <* or /*-thienyl-substituted prostaglandins by means of the method 1 Examples 111-125.

Eksempel TC06- /3 tAv"' Ma^P-ÆWlPgnffiOY^tø^ Example TC06- /3 tAv"' Ma^P-ÆWlPgnffiOY^tø^

:*l- penten- li- yl)- evklopent-.- lo- vl| eddiksyre. /- lakton ( 3b) i :*l- penten- li- yl)- evclopent-.- lo- vl| acetic acid. /- lactone ( 3b) i

•>, : f^f Dimetyl«:2-okso-4-l 2-ti enyl) butylfos f onat (2b) (2,81 g» V ' 7,5 mmol) i 100 ml vannfri eter ble behandlet med 3,32 ml (7,5 mmol) 2,26 M n-butyllitium i n-heksan (Alfa Inorganics, Inc.) i tørr nitrogenatmosfmre ved værelsestemperatur. Efter 5 minutters om-røring ble tilsatt ytterligere 200 ml vannfri eter, efterfulgt'av \ 2,0 g (5,7 mmol) 2-13or-p-fenylbenzoyloksy-5o-hydroksy-2^-formyl-cyklopentan-lo-ylJ eddiksyre,^r-lakton i en porsjon og 20 ml vannfri •>, : f^f Dimethyl«:2-oxo-4-l 2-thienyl)butylphos f onate (2b) (2.81 g» V ' 7.5 mmol) in 100 ml of anhydrous ether was treated with 3 .32 mL (7.5 mmol) of 2.26 M n-butyllithium in n-hexane (Alfa Inorganics, Inc.) in a dry nitrogen atmosphere at room temperature. After stirring for 5 minutes, a further 200 ml of anhydrous ether was added, followed by 2.0 g (5.7 mmol) of 2-13-or-p-phenylbenzoyloxy-50-hydroxy-2,-formyl-cyclopentan-lo-yl acetic acid, ^r-lactone in one portion and 20 ml anhydrous

eter. Efter 35 minutter ble reaksjonen stoppet med 0,5 ml iseddik ether. After 35 minutes, the reaction was stopped with 0.5 ml of glacial acetic acid

og vasket med lOO ml mettet natriumbikarbonatløsning (4 x), 100 ml vann (2 x), 100 ml mettet saltløsning (1 x), tørket (MgS04) og fordampet, og gir en olje som krystalliserer fra CHjClj-heksan,, og gir 2,4 g 2-13o-p-fenylbenaoyloksy-5o-hydroksy-2/?-(3-okso-5-(2-tienyl)-trans-l-penten-l-yl)cyklopent-lo—ylJ eddiksyre,^-lakton and washed with lOO mL saturated sodium bicarbonate solution (4x), 100 mL water (2x), 100 mL saturated brine (1x), dried (MgSO4) and evaporated to give an oil which crystallizes from CHjClj-hexane,, giving 2.4 g of 2-13o-p-phenylbenaoyloxy-5o-hydroxy-2/?-(3-oxo-5-(2-thienyl)-trans-1-penten-1-yl)cyclopent-lo-yl]acetic acid, ^-lactone

(3b) sm.p. 121-123°. Infrarødt spektrum (KBr) av produktet viste adsorbsjonsbånd : ved.1776 cm"<1>(sterkt), 1710 cm"*1 (sterkt), 1676 cm<*>"<1>(middels) og 1636 cm (3b) sm.p. 121-123°. Infrared spectrum (KBr) of the product showed adsorption bands: at 1776 cm"<1>(strong), 1710 cm"*1 (strong), 1676 cm<*>"<1>(medium) and 1636 cm

Produktet ifølge dette eksempel (3b) kan overføres til 13,14-dihydro-17-(2-tienyl)-<*>-triBnorprostaglandiner av A, E eller F-seriene .ved hjelp av fremgangsmåten i eksemplene 86i 88' 89 og 91-94. Produktet (3b) kan også overføres til 15-lavere-alkyl-17-(2-tienyl)—^-trisnorrosta<g>landiner av A, E eller F-seriene efter fremgangsmåtene i eksemplene 80 96. l5-lavere-alkyl-13,14-dihydro-, 17-(2-tienyl)- -trisnorprostaglandiner av A. E eller F-seriene kan oppnås.fra (3b) ved fremgangsmåtene i eksemplene 00-09 og 91-94. The product according to this example (3b) can be converted to 13,14-dihydro-17-(2-thienyl)-<*>-triBnorprostaglandins of the A, E or F series by means of the procedure in examples 86, 88, 89 and 91 -94. The product (3b) can also be transferred to 15-lower-alkyl-17-(2-thienyl)-^-trisnorrosta<g>landines of the A, E or F series according to the methods in examples 80 96. l5- lower-alkyl-13,14-dihydro-, 17-(2-thienyl)-trisnorprostaglandins of the A. E or F series can be obtained from (3b) by the methods of Examples 00-09 and 91-94.

<g>kaempelV^/y ' Ci/ j. <g>kaempelV^/y ' Ci/ j.

Dimetvl-2-okso-4-(2-furvl)-butvlfosfonat (21) t Dimethyl-2-oxo-4-(2-furyl)-butylphosphonate (21) t

En løsning av 25. g (0,21 mol) dimetyiraetylfosfonat "' '-W, r -> ^.ft (Aldrich) i 300 ml tørr tetrahydrofuran ble avkjølt til -78 i en / tørr nit r og ena tmos fære. Til den omrørte fos f ona ti øs n ing en ble.;.; dråpevis tilsatt 80 ml 2.67 M n-butyllitium i heksanløening (Alfa Inorganics, Inc.) i løpet av 18 minutter med en slik, hastighet at reaksjonstemperaturen ikke oversteg ca. -65 .Efter ? ytterligere 5 minutters omrøring ved -78° ble dråpevis tilsatt- ,, \-\/, i 16,0 g (0,104 mol) metyl-3-(2-furyl)propionat med en slik hastighet. at reaksjonstemperaturen var lavere enn -70° (20 minutter).Efteri<?>' 3,5 timer ved -78° lot man reaksjonsblandingen oppvarmes til omgivelsestemperatur , nøytraliserte med 6 ml eddiksyre og rotasjons-'fordampet til en hvit gel. Det gelatinøse materiale ble tatt opp i A solution of 25 g (0.21 mol) of dimethylethylphosphonate (Aldrich) in 300 ml of dry tetrahydrofuran was cooled to -78 in dry nitrogen and atmospheric pressure. 80 ml of 2.67 M n-butyllithium in hexane solution (Alfa Inorganics, Inc.) was added dropwise to the stirred phos f onation solution during 18 minutes at such a rate that the reaction temperature did not exceed approx. 65. After a further 5 minutes of stirring at -78°, 16.0 g (0.104 mol) methyl-3-(2-furyl)propionate was added dropwise at such a rate that the reaction temperature was lower than -70° (20 minutes). After <?>' 3.5 hours at -78°, the reaction mixture was allowed to warm to ambient temperature, neutralized with 6 ml of acetic acid and rotary evaporated to a white gel. The gelatinous material was taken up in

75 ral vann, den vandige fase ble ekstrahert med 100 ml porsjoner av. kloroform (3 x), de kombinerte organiske ekstrakter ble tilbake- 75 ral water, the aqueous phase was extracted with 100 ml portions of. chloroform (3x), the combined organic extracts were re-

.vasket (50 ml HjO), tørket (MgSO^) og konsentrert (vannaspirator): ' til en urenset rest og destillert, k.p. 148-50° (0,5 ram), og gir 8,4 g dim©tyl-2-okso-4-(2-furyl)butylfosfonat (2j). Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDCl3) viste en. dublett sentrert ved 3, 73d* (J"ll. 5 eps, 6H) for .washed (50 ml HjO), dried (MgSO^) and concentrated (water aspirator): ' to an impure residue and distilled, b.p. 148-50° (0.5 ram), and gives 8.4 g of dimethyl-2-oxo-4-(2-furyl)butylphosphonate (2j). Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl3) showed a. duplicate centered at 3, 73d* (J"ll. 5 eps, 6H) for

en singlett a singlet

sentrert ved 2.95<f (2H) for CHy-CHj-, en dublett sentrert yod 3.12/' centered at 2.95<f (2H) for CHy-CHj-, a doublet centered iodine 3.12/'

(J»23 eps, 2H)(J»23 eps, 2H)

og multipietter ved 5,96>6,23 og7,23 <T (1U hver) for furanringprotoner.''.'„ r'-På lignende måte som ovenfor kan oppnås diraatyl-2-okso-4-(3-furyl)butylfosfonat ved å substituere metyl-3-(3-furyl)- X '''""i* , ' J propionat for metyl-3-(2-furyl)-propionat i eksemplet ovenfor* Denne forbindelsen er et egnet utgangsuatoriale for syntesen av 17-(3-furyl)-<J-tri8norprostaglandiner av A, E eller F-seriene veéV hjelp av fremgangsmåtene i eksemplene 121-129. På samme kan fremstilles dimetyl-2-okso-2(#-furyl)etylfosfonat, k.p.,140°cj;' (0,2 mm). Dette er et egnet utgangømatoriale for fremstillingen av 15-(/^-furyl)-^pentanorprostaglandiner av A, E eller F-seriene;- J: ygd hjelp av fremgangsmåt on 1 eksemplene 121-129*. f vj/'.' På samme måte kan fremstilles dimotyl-2-ok80-2o-tionyl-etylfosfonat. Dette er et egnet utgangsmateriaic for syntesen av . 15a-tienyl-uh-pentanorprostaglandiner av A. E eller F-seriene <veé~-■hjelp av fremgangsmåten i ekaataplunti 112-1251. På lignende måte kan fremstilles dimQtyl-2-ok8C—3(o-furyl)-propyl-foefonat, dimetyl-2-okso-5-(o»-furyl)pentylfosfonat ,v dimetyl-2-okso-6(<»-furyl)-heksylfo8fonat og dimetyl-2-okao-7-(a-furyl)-heptylfosfonat fra egnede utgangamaterialer. Disse er passende utgangsmaterialer for fremstillingen av 16, 18, 19 og 20 n-furyl-substltuert prostaglandin ifølge foreliggende oppfinnelse vad hjolp. av fremgangsmåteon 1 eksemplene 121-129. f-furyl-derivatene fremstilles på samme måte som o-furyl-derivatene fra de egnede utgangs-materialene. Eksempel fø 2-13o-p<->fenvlbenzovlok8V-5ft-hvdrok8v2r-(3-okso-5-(2-fur<y>l)-trans-l-enten-l-vDcvklopent-la-vl]eddiksvre./-lakton (3i)i Dimetyl-2-ok80-4-(2-furyl)-butylfosfonat (2j) (5,2 gi 21,1 mmol) ble tilsatt til en blanding av 230 ml vannfritt DME og 57% NaH (860 mg, 20 mmol) og oppvarmet under tilbakeløp inntil .; hydrogenutviklingen opphørte (1 time). Efter avkjøling ble tilsatt 5,2 g (21 mmol) 2-(3a-p-fenylbenzoylokay-5a-hydroksy-2/?-formyl-cyklopentan-lo-ylieddiksyre,^-lakton i en porsjon, efterfulgt av 100 ml DME. Efter 1 time ble reaksjonen stoppet med 2 ml iseddik, and multiples at 5.96 > 6.23 and 7.23 < T (1U each) for furan ring protons. butyl phosphonate by substituting methyl-3-(3-furyl)- X '''""i* , ' J propionate for methyl-3-(2-furyl)-propionate in the above example* This compound is a suitable starting material for the synthesis of 17-(3-furyl)-<J-tri8norprostaglandins of the A, E or F series using the methods in Examples 121-129. Dimethyl-2-oxo-2(#-furyl)ethylphosphonate can be prepared on the same, b.p., 140°cj;' (0.2mm). This is a suitable starting material for the preparation of 15-(/^-furyl)-^pentanorprostaglandins of the A, E or F series;- J: ygd using the method on 1 examples 121-129*. f vj/'.' Dimothyl-2-oc80-2o-thionyl-ethylphosphonate can be prepared in the same way. This is a suitable starting material for the synthesis of . 15a-thienyl-uh-pentanorprostaglandins of the A. E or F series <veé~-■aid of the method in ekaataplunti 112-1251. Dimethyl-2-oxoC-3(o-furyl)-propyl-phosphonate, dimethyl-2-oxo-5-(o»-furyl)pentylphosphonate, v dimethyl-2-oxo-6(<»- furyl)-hexylphosphonate and dimethyl-2-okao-7-(α-furyl)-heptylphosphonate from suitable starting materials. These are suitable starting materials for the preparation of 16, 18, 19 and 20 n-furyl-substituted prostaglandin according to the present invention. of method 1 examples 121-129. The f-furyl derivatives are prepared in the same way as the o-furyl derivatives from the suitable starting materials. Example: 2-13o-p<->phenylbenzoylbenzoyl-5-hydroxy-hydroxyl-(3-oxo-5-(2-fur<y>1)-trans-1-entene-1-vDcvclopent-la-yl) Acetic acid/-lactone (3i)i Dimethyl-2-oc80-4-(2-furyl)-butylphosphonate (2j) (5.2 g, 21.1 mmol) was added to a mixture of 230 mL of anhydrous DME and 57% NaH (860 mg, 20 mmol) and heated under reflux until .; hydrogen evolution ceased (1 hour). After cooling, 5.2 g (21 mmol) of 2-(3a-p-phenylbenzoylokay-5a-hydroxy-2/? -formyl-cyclopentan-lo-ylacetic acid,^-lactone in one portion, followed by 100 ml of DME. After 1 hour the reaction was stopped with 2 ml of glacial acetic acid,

filtrert og konsentrert til tørrhet. Resten ble opplost i etyl- "■-. < V acetat og vasket med 100 ml mettet nat r iumbikarbonat løsning (4 :c), 100 ml vann (2 x), 100 ml mottet saltløsning (1 x), tørket (MgS04) og fordampet, og gir 6,02 g 2-13o-p-fenylbenzoyloksy-5o-hydrokay-2 (3-okso-5- (2-furyl) -trans-1-penten-l-yl) cyklopent-lo-yl J eddiksyre./J<->lakton (3j) som en olje efter kolonnekromatografi (Silikagel. filtered and concentrated to dryness. The residue was dissolved in ethyl acetate and washed with 100 ml saturated sodium bicarbonate solution (4:c), 100 ml water (2x), 100 ml saturated saline solution (1x), dried (MgSO4) and evaporated, giving 6.02 g of 2-13o-p-phenylbenzoyloxy-5o-hydrokayl-2(3-oxo-5-(2-furyl)-trans-1-penten-1-yl)cyclopent-lo-yl J acetic acid./J<->lactone (3j) as an oil after column chromatography (Silica gel.

Baker, 60-200 mcsh)• Baker, 60-200 mcsh)•

Infrarødt spektrum (CHClj) av produktet viste adsorbsjonsbånd ved 1774 cm"<1>(sterkt), 1710 cm"<1>(sterkt), 1670 cm"1 (middels) og 1625. cm"1.(middels) som tilskrives karbonylgrupper og trans-dobbeltbinding ved 973 cm Infrared spectrum (CHClj) of the product showed adsorption bands at 1774 cm"<1>(strong), 1710 cm"<1>(strong), 1670 cm"1 (medium) and 1625. cm"1.(medium) attributed to carbonyl groups and trans double bond at 973 cm

Produktet ifølge dette eksempel (3j) kan overføres til 13.14-dihydro-17-(2-furyl)-<^trisnorpro8taglandiner av A, E eller F-seriene ved hjelp av fremgangsmåteno 1 eksemplene 77, 66-89 og 91-94. , The product according to this example (3j) can be transferred to 13,14-dihydro-17-(2-furyl)-<^trisnorprotaglandines of the A, E or F series by means of the procedure in examples 77, 66-89 and 91-94. ,

Produktet (3j) kan også overføres til 15-lavere-alkyl-17-(2-furyl)-u>trisnorprostoglandinor av A, E eller F-serianoveer hjelp av fremgangsmåtene 1 eksemplene 80-96. The product (3j) can also be transferred to 15-lower-alkyl-17-(2-furyl)-u>trisnorprostoglandinor of A, E or F-serianoveer by means of the methods 1 examples 80-96.

15-lavere-alkyl-17-(2-furyl)-t*>-t*3tranorpro8taglandiner av15-lower-alkyl-17-(2-furyl)-t*>-t*3tranorpro8taglandines of

A, E eller F-seriene kan oppnås fra (3j) vlo fremgangsmåtene i-■eksemplene 86-09 og 91-94. På lignende måte kan fremstilles 2-13o-p-fenylbenzoyloksy-5o-hydrok8y-2^-(3-okso-3-A-furyl-trans-l-propon-l-yl)-cyklopont-lo—ylJeddiksyre. y-lakton. em.p. 140-141 C. The A, E or F series can be obtained from (3j) by the procedures in Examples 86-09 and 91-94. In a similar manner, 2-13o-p-phenylbenzoyloxy-5o-hydroxy-2^-(3-oxo-3-A-furyl-trans-1-propon-1-yl)-cyclopont-yl-ylacetic acid can be prepared. γ-lactone. em.p. 140-141 C.

IR 1715, 1775, 1625. 1675, 975 cm"<1>. Dette©r ot egnet utgangs-, materiale for syntese av lSc-furyl-^pentanorprostaglandinor ifølge- IR 1715, 1775, 1625. 1675, 975 cm"<1>. This is a suitable starting material for the synthesis of lSc-furyl-^pentanorprostaglandinor according to-

Claims

Compound suitable for the production of analogues of naturally occurring prostaglandins, characterized in that it has the formula

where Ar is a- or fi-f ur <yl>; α- or β-thienyl; α- or 13-naphthyl; phenyl; 3,4-dimethoxyphenyl; 3,4-methylenedioxyphenyl; 3,4-trimethoxyphenyl or monosubstituted phenyl where the substituent is halogen, trifluoromethyl, phenyl, lower alkyl, or lower alkoxy, and n is an integer from 0-5, with the proviso that when Ar is phenyl, substituted phenyl or naphthyl, n is 0 or 1.