NO744528L - - Google Patents

Info

Publication number
NO744528L
NO744528L NO744528A NO744528A NO744528L NO 744528 L NO744528 L NO 744528L NO 744528 A NO744528 A NO 744528A NO 744528 A NO744528 A NO 744528A NO 744528 L NO744528 L NO 744528L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
general formula
atoms
alkyl
compound
amino
Prior art date
Application number
NO744528A
Other languages
Norwegian (no)
Inventor
T Raabe
O Graewinger
J Scholtholt
R-E Nitz
E Schraven
Original Assignee
Cassella Farbwerke Mainkur Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cassella Farbwerke Mainkur Ag filed Critical Cassella Farbwerke Mainkur Ag
Publication of NO744528L publication Critical patent/NO744528L/no

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Fremgangsmåte til fremstilling avMethod for the production of

nye derivater av 1-fenoksy-3-amino-propan-2-ol. new derivatives of 1-phenoxy-3-amino-propan-2-ol.

Oppfinnelsen vedrører fremgangsmåter til fremstillingThe invention relates to methods for production

av nye farmakologisk verdifulle derivater av 1-fenoksy-3-amino-propan-2- ol med den generelle'formel I'of new pharmacologically valuable derivatives of 1-phenoxy-3-amino-propan-2-ol with the general 'formula I'

og fenylkjernen I også kan være substituert, en, to elle*1 tre ganger, spesielt med alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, cykloalkeny1, aikoksy, alkenyloksy, alkinyloksy, benzyloksy, fenyl, halogen eller resten -NR-^F^, idet R^, betyr alkyl eller acyl og betyr hydrogen eller, alkyl, samt deres aldehyd-kondensasjonsprodukter og syreaddisjonssalter. Substituentene av fenylkjernen I kan være, like eller forskjellige. •Forbindelser hvor X betyr ; foretrekkes. ;Innen rammen av oppfinnelsen forstås med forbindelser med den generelle formel I også mulige stereoisomere og optisk aktive^ forbindelser og blandinger herav, spesielt racematet. ;Substituentene■av fenylkjernen I har spesielt følgende betydning: Alkyl med 1 til 4 C-atomer, f.eks. metyl, etyl, propyl, tert.-butyl, ;alkenyl med inntil 6 C-atomer, fortrinnsvis vinyl,, allyl, metally1, krotyl, ;alkinyl med inntil 6■C-atomer, f.eks. progargyl, ;cykloalkyl med en ringstørrelse fra 5 til 8 C-atomer, fortrinnsvis cyklopentyl og cykloheksyl, ;cykloalkeny1 méd en ringstørrelse fra 5 til 8 C-atomer, fortrinnsvis cyklopent.enyl, ;aikoksy med inntil 8 C-atomer, alkenyloksy dg alkinyloksy med hver gang inntil 5 C-atomer, fortrinnsvis me.toksy, etoksy, ;n- og i-propoksy, butoksy, n-pentyloksy, n-oktyloksy, allyloksy, metallyloksy, propargyloksy, benzyloksy. ;Halogen: fortrinnsvis fluor, klor eller brom. ;Alkylrester for R^. og har fortrinnsvis 1 til 2 C-atomer. ;Med acylresten for R^ forstås den fra en aromatisk;eller alifatisk karboksylsyre avledende aryl- eller alkylsubstituert karbonylrest med inntil 11 C-atomer, f.eks. formyl, acetyl, propionyl, ;butyryljbenzoyl, naftoyl, fenylacetyl, fortrinnsvis imidlertid acetyl eller benzoyl. ;Aldehydkondensasjonene av forbindelsene med' den generelle formel I er oksazolidiner med formel II ; . som dannes ved kondensasjon av forbindelser med den generelle formel I med et aldehyd med formel ; hvori R-j betyr, hydrogen eller en lavere alkylrest med inntil 4 C-atomer.. ;Por dannelse av salter med forbindelsene med den generelle formel- I er det egnet uorganiske og organiske . syrer. Egnede syrer er eksempelvis hydrogenklorid., hydrogenbromid, fosforsyre, svovelsyre, oksalsyre, melkesyre, vinsyre, eddiksyre, salicylsyre,. benzosyre, sitronsyre, adipinsyre eller naftalin-1,5-disulfonsyre. Farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter foretrekkes. ;Fenylkjernen I i følgende formelbilder. kan være substituert som angitt ovenfor ved den generelle formel I. ;For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I omsettes et 1-fenoksy-3-amino-propan-2-ol med den generelle formel III med en forbindelse med den generelle formel IV under avspaltning av H-Y til en forbindelse I ifølge oppfinnelsen: ; Herved har X den allerede nevnte betydning og Y betyr halogen, spesielt klor eller brom, og hvis ;X betyr ; Omsetningen gjennomføres normalt i et egnet oppløsnings-eller dispergeringsmiddel, hvori reak.s j onsdeltagerne oppløses resp. suspenderes. Slike oppløsnings- eller dispergeringsmidier er f.eks. aromatiske hydrokarboner, som f.eks. benzen, toluen, xylen; ketoner som f.eks. aceton, metyl-etylketon; halogenerte hydrokarboner som f.eks. kloroform, karbontetraklorid, klorbenzen, metylenklorid;'• etere som f.eks. tetrahydrofuran og dioksan; sulfoksyder som f.eks. dimetylsulfoksyd; tertiære syreamider som f.eks. dimetylformamid og N-metylpyrrolidon. Som oppløsningsmiddel anvendes spesielt polare oppløsningsmidler, som f.eks. alkoholer. Egnede alkoholer er f.eks. metanol, etanol, isbpropanol, tert.-butanol osv. Reaksjonen gjennom-føres ved temperaturer på 20°C til det anvendte oppløsnings- eller dispergeringsmiddels tilbakeløpstemperatur, Reaksjonen forløper ofte allerede ved normaltemperatur. ; akseTlereres reaksjonen ved tilsetning av en syre, fortrinnsvis hydrogenklorid. Eksempler for andre egnede syrer er karboksyl-syrer som f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre, smørsyre; sul-fonsyrer som f.eks. benzosulfonsyre, p-toluensulfonsyre, mineral-syrer som f.eks. svovelsyre og fosforsyre. Anvendes en forbindelse med den generelle formel IV med Y = OH, da er det for reaksjonsaksellerering allerede bare nødvendig med katalytiske mengder av syren, f.eks. av eddik- eller maursyre. Anvendes forbindelser med den generelle formel IV hvor Y betyr ONa eller.OK, tilsettes ca. 1 mol av syren. Istedenfor å tilsette en syre, kan det for reaksjonsaksellerering også . anvendes forbindelsen med den generelle formel III i form av et salt, f.eks. hydrohalogenidet. Anvendes en forbindelse med den generelle formel IV, hvori Y betyr halogen, da kan denne forbindelse med den generelle formel IV også anvendes i form av hydrohalogenidet. Ved fremstillingsfremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan syreaddisjonssaltene. av forbindelsen I eller ved tilsetning av et syrebindemiddel som pottaske eller soda de fri aminer oppstå. ;De nødvendige utgangsforbindelser med den generelle formel IV er alt etter betydningen av X enten derivater av l-(2,4-dimetyl-5-pyrimidyl)-but-2-en-ons-l med den generelle'' formel V eller av 1-(2,4-dimetyl-5-pyrimidy1)-butan-l-ol med den generelle formel VI: ; Herved har ,Y den allerede angitte betydning og Hal betyr halogen, spesielt klor eller brom. Utgangsforbindelser med den generelle formel V kan fåes, idet man enten omsetter et 2,4-dimetyl-pyrimidin(5) karboksylsyreester, spesielt metyl- eller -etylesteren med aceton under betingelse for en alkalisk esterkondensasjon eller under analoge betingelser en eddiksyreester, spesielt eddiksyre-metyl- eller -etylesteren med 2 , 4-dimety 1-5-acety 1-pyrimidin .' Man får således natrium- resp. kaliumsaltet med formel VII resp. VIII: Ved hydrolyse får man av disse salter den fri 2(dimetyl-pyrimidoyl-l-mety1-vinylalkohol méd formel IX, som er tautomer med dimetylpyrimidoy1-aceton med formel X ; Ved omsetning av forbindelsen med formel IX resp. X med egnede halogeneringsmidler, som f.eks. tionylklorid eller fos-fortribromid får man det tils varende . 3~halogen-l-/_ 2,4-dimetyl-pyrimidy 1 (5_)_7-but-2-en-on-l med den generelle formél XI ; idet Hal betyr halogen, spesielt klor eller brom. Forbindelser med den generelle formel VI kan fremstilles av de tilsvarende forbindelser med formel XI ved hydrering, hensiktsmessig ved komplekse hydrider, som f.eks. litiumaluminiumhydrid, natriumborhydrid eller lignende. De som utgangsforbindelser nødvendige forbindelser med den generelle formel III kan fremstilles ved at. man omsetter en forbindelse med den generelle formel XII eller XIII idet i XIII Hal betyr et halogenatom, spesielt klor eller brom, eller en blanding av en forbindelse XII med en i fenylkjernen I tilsvarende substituert forbindelse XIII med ammoniakk eller ammoniakkav-spaltende- forbindelser. Reaksjonen kan gjennomføres under atmosfære-trykk eller under forhøyet trykk ved omgivelsestemperaturen og aksellereres eller bringes til avslutning ved varmetilførsel, f.eks., ved oppvarmning til 70°C. Forbindelsene med de generelle formler XII og XIII kan fremstilles ved omsetning av en fenol med den generelle formel XIV ; med et epihalogenhydrin, hensiktsmessig med epiklorhydrin og epibromhydrin. Alt etter reaksjonsbetingelsene oppstår derved en forbindelse med den generelle formel XII og XIII eller en blanding av forbindelser med de generelle formler XII og XIII. Det dannede reaksjonsprodukt kan isoleres før- dets videreomsetning med ammoniakk, ;det kan imidlertid også omsettes direkte videre uten isolering. ;Forbindelser med den generelle formel I kan også fremstilles ved at en forbindelse med den generelle formel XV.-omsettes med en' forbindelse med den generelle formel XVI ; idet Hal betyr et halogenatom, spesielt klor eller brom.;Omsetningen gjennomføres vanligvis i et egnet oppløs-nings- e.ller dispergeringsmiddel, hvori reaks j onsdeltagerne oppløses resp. suspenderes. Slike oppløsnings- eller dispergeringsmidler ;er f.eks. aromatiske hydrokarboner som f.eks. benzen, toluen, xylen;. ketoner som f.eks. aceton, metyletylketon; halogenerte hydrokarboner som f.eks. kloroform, karbontetraklorid, klorbenzen, metylenklorid; etere som f.eks. tetrahydrofuran og dioksan; sulfoksyder som f.eks. dimetylsulf oksyd,; tertiære syreamider som. f.eks. dimety lf ormamid og N-metylpyrrolidon. Som oppløsningsmidler'anvendes spesielt polare oppløsningsmidler, som f.eks. alkoholer. Egnede alkoholer er f.eks. metanol, etanol, isopropanol, tert.-butanol osv. Reaksjonen gjennom-føres ved temperaturer på 20°C inntil det anvendte oppløsnings- eller dispergeringsmiddels tilbakeløpstemperatur. Reaksjonen forløper hyppig ved temperaturer fra 40 til 50°C. ;Det kan være hensiktsmessig- å anvende utgangs forbindelser med den generelle formel XVI i en til 10 ganger molart overskudd og/eller å tilsette reaksjonskomponentene med den generelle formel XV i oppløst resp. suspendert form til den oppløste resp. suspenderte reaksjonskomponent med den generelle formel XVI. Molforholdet mellom forbindelsene med den generelle formel XV og den generelle formel. XVI kan utgjøre 1 : 1 til 1 : 10 og eventuelt mer. ;Ved reaksjonens gjennomføring kan det som forbindelse;me den generelle formel XV anvendes en forbindelse med den generelle formel XII éller.den generelle formel XIII eller en blanding av .disse to forbindelser. ;Ved nærværet av en forbindelse med .den generelle formel XIII kan omsetningen også gjennomføres i nærvær av sy.rebindende midler som pottaske, soda osv. Uten syrebindende midler får man da vanligvis hydrohalogenidene av forbindelsene med den generelle formel I. ;Fremstilling av u.tgangsforbindelser med den generelle formel XVI er omtalt i eksemplene.. ;For fremstilling av forbindelser med den generelle' formel I kan også et fenol med den■generelle formel XIV omsettes med en forbindelse med den generelle formel XVII til en forbindelse med.den generelle formel I: ; idet Hal betyr et halogenatom, spesielt klor eller brom.;Også denne omsetning gjennomføres normalt i et egnet oppløsnings- eller dispergeringsmiddel, hvori reaksjonsdeltagerne oppløses resp. suspenderes. Slike oppløsnings- eller dispergeringsmidler er f.eks. aromatiske hydrokarboner, som f.eks. benzen, toluen, xylen; ketoner som f.eks. aceton, metyletylketon; halogenerte hydrokarboner som f.eks. kloroform, karbontetraklorid, klorbenzen, metylenklorid; etere som f.eks.'feetrahydrofuran og dioksan; sulfoksyder som f.eks. dimetylsulfoksyd; tertiære syreamider som f.eks. dimetyl-foanmamid og N-metylpyrrolidon. Som oppløsningsmiddél anvendes spesielt polare oppløsningsmidler som f.eks.- alkoholer. Egnede alkoholer er f.eks. metanol, etanol; isopropanol, tert.-butanol osv. Når Z betyr -CH-CHp-Hal gjennomføres reaksjonen for "det meste i nærvær ;OH ;av et syrebindende middel, som f.eks. pottaske, soda,;natriumbikarbo-nat. Man kan også gjennomføre den i vandige alkalier, som f.eks. fortynnet natron- eller, kalilut. Reaks j onstemperaturen kan utgjøre ;20°C til det anvendte oppløsnings- eller dispergeringsmiddels tilbake løpstemperatur. ;Det kan være hensiktsmessig å anvende utgangsforbindel-sen med den generelle formel XVII i en til ti ganger molart overskudd og/eller å tilsette reaksjonskomponentene med den^generelle formel XIV i oppløst resp. suspendert form til de oppløste resp. suspenderte reaksjonskomponenter med den generelle formel XVII. Molforholdet mellom forbindelsene med den generelle formel XIV og XVII kan utgjøre 1 : 1 til 1 : 10 og eventuelt mer. ;Ved reaksjonsgjennomføringen kan det som forbindelse med den generelle formel XVII anvendes en forbindelse med den generelle formel XVIII eller den.generelle formel ,XIX eller en blanding av disse to forbindelser. ; Forbindelsen med den generelle formel XVIII og XIX;kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel XVI med et epihalogenhydrin 3 hensiktsmessig med epiklor- ;hydrin eller epibromhydrin. Alt etter reaksjonsbetingelsene oppstår derved en forbindelse med den generelle formel XVIII eller XIX ;eller en blanding av forbindelser med den generelle formel XVIII og XIX. Det dannede reaksjonsprodukt kan isoleres for dets videre omsetning, det kan imidlertid også direkte videreomsettes uten isolering. ;Forbindelsene med den generelle formel I, hvori X betyr resten ; og som således har den generelle formel XX kan også fremstilles ved at man hydrerer en forbindelse med den generelle formel XXI, XXII eller XXIII ; Til hy.dreringen anvendes fortrinnsvis komplekse hydrider som f.eks. litiumaluminiumhydrid, natriumborhydrid og lignende. Reaksjonen foretas under" de for disse hydrider kjente omsetningsbe-tingelser, vanligvis i alkohol eller en alkohol/vanriblanding ved værelses- eller forhøyet temperatur, f.eks. under kokning ved tilbakeløp. Videreføringen.kan i mange tilfeller også gjennomføres katalytisk, f.eks. under anvendelse av en palladium-kull-kåtalysator. ;Utgangsforbindelsene med den • generelle formel XXI. er forbindelser ifølge oppfinnelsen med den generelle formel I, hvori X betyr resten ; Omsetningen mellom forbindelsene med de generelle formler XXIV og.XI resp. XXIV og VI gjennomføres i oppløsningsmidler som benzen, toluen, kloroform, metyleriklorid, dioksan osv. ved normal- eller forhøyet temperatur i nærvær av minst molare mengder syrebindende middel som pottaske eller soda eller i fravær av syrebindende midler, idet man i sistnevnte tilfellet vanligvis får hydrohalogenidene av forbindelsene XXII resp. XIII. ;Fremstillingen av forbindelser med den generelle formel XXIV kan f.eks. foregå ved svak oksydasjon av amirio.propanolene i ;III ; ; Aldehydkondensasjonsproduktene med formel II fåes, idet man omsetter forbindelser med den generelle formel I med et aldehyd med formel. R-^-CHO, hvori R^. betyr hydrogen eller en lavere alkylrest, i et fortynnings- eller et pppløsningsmiddel, f.eks. etanol,- fortrinnsvis i nærvær av en sur katalysator, f.eks. eddiksyre eller saltsyre og fortrinnsvis ved forhøyet temperatur. Det ved reaksjonen dannede vann kan fjernes ved hjelp av et slepemiddel, f.eks. benzen, ved azeotrop destillering eller ved hjelp av et dehydrat.i-seringsmiddel, som vannfritt kaliumkarbonat. ;Syreaddisjonssaltene av forbindelser med den generelle formel I kan 'fremstilles på i og for seg kjent måte fra komponentene. Herved er det fordelaktig med anvendelse av et fortynningsmiddel, idet man ved et overskudd av syre, vanligvis for di-saltene av forbindelser med den generelle formel I. Monosyreaddisjonssaltene får man enten ved tilsiktet tilsetning av bare 1 mol syre eller ved partiell hydrolyse av di-syreaddisjonssaltene. ;Forbindelsene med den generelle formel I, deres aldehyd-kondensas j onsprodukter II og deres.farmasøytisk godtagbare syreaddi-'sjonssalter har verdifulle farmasøytiske egenskaper. Således er de f.eks. egnet for behandling eller profylaks av hjertesykdommer. Dessuten har de delvis sterkt utpregede B-adrenolytiske og anti-arytmiske egenskaper.- Forbindelsene kan derfor anvendes alene, i blanding med hverandre eller i blanding med farmasøytisk tålbare fortynningsmidler eller bærere, som farmasøytiske preparater. De farmasøytiske preparater kan foreligge i form av f.eks. tabletter, kapsler, vandige eller oljeaktige oppløsninger eller suspensjoner, emulsjoner, injiserbare vandige eller oljeaktige oppløsninger eller suspensjoner, dispergerbare pulvere eller aerosolblandinger. De farmasøytiske preparater kan ved siden av forbindelsene<%>med den generelle formel I også dessuten inneholde en eller flere andre farmasøytiske virksomme stoffer, eksempelvis beroligende midler som f.eks. luminal, meprobamat og klorpromazin; vasodilatorer som f.eks. glyceroltrinitrat og karbokromer, diuretika som f.eks. kloro-tiazid; .hjertetoniserende midler som f.eks. digitalis-preparater, hypotensjonsmidler som f.eks. rauwolfiaalkaloider; bronkodilatatorer og sympatomimetiske midler som f.eks. isoprenalin og efedrin. ;Av forbindelsene som er fremstillbare ifølge oppfinnelsen og som har den generelle formel I er de spesielt fore-trukket, hvori X har betydningen ; ; Den blokkerende virkning av forbindelsene ifølge oppfinnelsen på hjertets Bl-reseptorer og på karsystemets B2-reseptorer ble undersøkt på følgende måte: På bastard-hunder av begge kjønn ble det i en kloralose-uretan-morfin-narkose målt blodtrykket i venstre ventrikkel og trykk-signalet kontinuerlig differensiert ved hjelp av analogregner (BRUSH Instruments, Cleveland/Ohio) og blant annet registrert trykkøknings-hastigheten (Dp/dt). Videre ble det målt gjennomblødningen av en Arteria femoralis ved hjelp av et elektromagnetisk . flowmeter (Firma Statham, Modell M4000) og registrert gjennomblødning ml/minutt. ;Endring av.den maksimale trykkøkningshastighet (Dp/dt maks.) i forhold til null-verdien ble utløst ved hjelp av i.v.-inngivning av isoproterenol (0,5 gamma/kg), et kjent sympatikomime-tikum (31-reaksjon), mens endringer av den perifere gjennomblødning i forhold til null-verdien ble indusert ved intraarteriell admini-strering av isoproterenol (0,05 gamma/kg) (62-reaksjon) (D. Dunlop og R.G. Shanks: Selective blockade of adrenoceptive beta-receptors in the heart. Brit. J. Pharmac. Chemother. (1968) 32 201-218). ;Stoffene som skulle undersøkes på deres B-reseptor-blokkering ble applisert i narkotiserte og med isoproterenol stimu-lerte dyr i økende dosering i.v. og den stoffmengde bestemt, hvor det opptrådte en 50$-ig hemming av de to ved isoproterenol frem-bragte reaksjoner (ED50). • ;I følgende tabell er det angitt ED 50-verdien av 81-reseptorhemningen (mg/kg i.v.) og ED 50-verdien av 82-reseptorhemming (mg/kg i.v.). Dessuten ble det for begge tilfeller beregnet de relative ED 50-verdier under til grunnlegging av det som sammenligningsstoff anvendte 4-(2-hydroksy-3-isopropylamino-propoksy)-acetanilid, idet dets ED 50-verdi ble satt lik 100. Den av ED 50 av'B2-reseptorhemmingen og ED 50 av Bl-resptorhemmingen dannede kvotient er et mål for undersøkelsesstoffets kardioselektive virkning. Jo større denne kvotient er desto bedre er den kardioselektive virkning. Setter man kvotienten av sammenligningsstoffet 4-(2-hydroksy-3-isopropy'lamino-propoksy)-acetanilid lik 1, så angir den relative faktor hvor meget bedre den kardioselektive virkning av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er i forhold til sammenlignings-stof fet.- ;Videre er de relative ED 50-verdier for Bl-reseptor-hemningen (spalte 2 i følgende tabell) et -mål for virkningen av stoffene som skal undersøkes. Jo mindre verdiene er, desto mere virksomt er stoffene, dvs. desto mindre er den for frembringelse av terapeutisk effekt nødvendige mengde. ;Det som sammenligningsstoff anvendte 4-(2-hydroksy-3_ isopropyl-amino-propoksy)-acetanilid er et preparat som er kjent i handelen som B-blokkerer og som har det internasjonale navn "Practolol". ; En tablett med en forbindelse ifølge oppfinnelsen og ;.100 mg samlet vekt kan f'.eks. ha følgende sammensetning:;5,0 mg 1-(2 ,4-dimetyl-5-pyrimidyl)-3-(l-/_ p-acetamino-fenoksy/-2-hydroksy-propyl(3)-amino)-butan-1-ol, 10,0 mg kolloidal kiselsyre (Aerosil), ;72,.5 mg laktose DAB7, 1,5 mg gelatin, ;8,5 mg maisstivelse DAB7.,;2,5 mg Mg-stearat USPXVIII.;Alt et.ter tyngden av tilfellet som skal behandles kan eksempelvis administreres tre ganger daglig 1 til 2 av disse tabletter til en pasient . ;Fremstillingen av forbindelser med den generelle formel I forklares nærmere ved hjelp av følgende eksempler. Forbindelsen er ofte ikke destillerbare oljer, således at i mange tilfeller er det ikke. angitt smeltepunkt. I alle tilfeller er imidlertid den angitte struktur sikret ved molekylanaiyse og/eller infra-rød- resp.'kjerneresonansspektrum. ;Eksempel 1.;9,6 g 2 , 4-dimetyl-5-pyrimidylkarbonyl-a.ceton ; 10,6 g racemisk 1-(o-etoksy-fenoksy)-3-amino-propan-2-ol og 100 ml etanol omrøres i 20 timer ved værelsestemperatur. Ved frasugning av den i.savkjølte oppløsning utvinner man 12,3 g racemisk ,l-( 2 , 4-dimetyl-5-pyrimidy 1) - 3- (l-/.-o-etoksy-fenoksy_7-2-hydroksy-propyl-3-amino)-but-2-en-on-l med 'formel ; Smeltepunkt: 105-106 o C. Fra ' filtratet lar det seg ytterligere, utvinne 5,6 g av stoffet: Utbytte 93% av det teoretiske. Analyse: (C21H?7N^0i() . ; Det som utgangsstoff anvendte 2,4-dimetyl-5-pyrimidyl-karbonyl-aceton kan fremstilles på følgende måte: 222,7 g 5-acetyl-2,4-dimetylpyrimidin, 5 liter vannfri toluen, 245 g eddiksyremetylester og 405 g kalium-tert.-butylat oppvarmes under nitrogen 4 timer ved 60°C. Man heller på 2 liter isvann og 205 ml eddiksyre, adskiller og får ved opparbeidelse av t oluenoppløsningen 252,3 g 2 , 4-dimetyl-5_py'rimidylkarbonyl-aceton, kokepunkt 112-ll8°C/0,2 torr, smeltepunkt 65-66°C (fra ligroin). ;Analyse: (C]_oHi2N2°2 ^; ; Eksempel 2.;<1>Behandler man istedenfor det racemiske l-(o-etoksy-fenoksy)-3-amino-propan-2-ol dets venstredreiende isomer ;* and the phenyl nucleus I can also be substituted, one, two or three times, especially with alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, alkoxy, alkenyloxy, alkynyloxy, benzyloxy, phenyl, halogen or the residue -NR-^F^, as R^, means alkyl or acyl and means hydrogen or, alkyl, as well as their aldehyde condensation products and acid addition salts. The substituents of the phenyl nucleus I can be the same or different. Compounds where X means ; preferred. Within the scope of the invention, compounds of the general formula I also include possible stereoisomers and optically active compounds and mixtures thereof, especially the racemate. ;The substituents of the phenyl nucleus I in particular have the following meaning: Alkyl with 1 to 4 C atoms, e.g. methyl, ethyl, propyl, tert-butyl, alkenyl with up to 6 C atoms, preferably vinyl, allyl, metallic, crotyl, alkynyl with up to 6 C atoms, e.g. progargyl, cycloalkyl with a ring size of from 5 to 8 C atoms, preferably cyclopentyl and cyclohexyl, cycloalkeny with a ring size of from 5 to 8 C atoms, preferably cyclopentenyl, oxy with up to 8 C atoms, alkenyloxy and alkynyloxy each time up to 5 C atoms, preferably methoxy, ethoxy, n- and i-propoxy, butoxy, n-pentyloxy, n-octyloxy, allyloxy, metalyloxy, propargyloxy, benzyloxy. Halogen: preferably fluorine, chlorine or bromine. ;Alkyl residues for R^. and preferably has 1 to 2 C atoms. By the acyl residue for R^ is understood the aryl- or alkyl-substituted carbonyl residue deriving from an aromatic or aliphatic carboxylic acid with up to 11 C atoms, e.g. formyl, acetyl, propionyl, butyrylbenzoyl, naphthoyl, phenylacetyl, preferably, however, acetyl or benzoyl. The aldehyde condensations of the compounds of the general formula I are oxazolidines of the formula II; . which is formed by the condensation of compounds of the general formula I with an aldehyde of the formula; in which R-j means, hydrogen or a lower alkyl residue with up to 4 C atoms..; For the formation of salts with the compounds of the general formula- I, inorganic and organic are suitable. acids. Suitable acids are, for example, hydrogen chloride, hydrogen bromide, phosphoric acid, sulfuric acid, oxalic acid, lactic acid, tartaric acid, acetic acid, salicylic acid. benzoic acid, citric acid, adipic acid or naphthalene-1,5-disulfonic acid. Pharmaceutically acceptable acid addition salts are preferred. ;The phenyl nucleus I in the following formula pictures. may be substituted as indicated above by the general formula I. To prepare compounds of the general formula I, a 1-phenoxy-3-amino-propan-2-ol of the general formula III is reacted with a compound of the general formula IV during cleavage of H-Y to a compound I according to the invention: ; Hereby, X has the meaning already mentioned and Y means halogen, especially chlorine or bromine, and if ;X means ; The reaction is normally carried out in a suitable solvent or dispersant, in which the reaction participants are dissolved or be suspended. Such dissolving or dispersing media are e.g. aromatic hydrocarbons, such as benzene, toluene, xylene; ketones such as acetone, methyl ethyl ketone; halogenated hydrocarbons such as chloroform, carbon tetrachloride, chlorobenzene, methylene chloride;' ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; tertiary acid amides such as dimethylformamide and N-methylpyrrolidone. As a solvent, particularly polar solvents are used, such as e.g. alcohols. Suitable alcohols are e.g. methanol, ethanol, isopropanol, tert.-butanol, etc. The reaction is carried out at temperatures of 20°C to the reflux temperature of the solvent or dispersant used. The reaction often already proceeds at normal temperature. ; The reaction is accelerated by adding an acid, preferably hydrogen chloride. Examples of other suitable acids are carboxylic acids such as e.g. formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid; sulfonic acids such as e.g. benzosulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, mineral acids such as e.g. sulfuric acid and phosphoric acid. If a compound of the general formula IV with Y = OH is used, only catalytic amounts of the acid are required for reaction acceleration, e.g. of acetic or formic acid. If compounds with the general formula IV are used where Y means ONa or OK, add approx. 1 mole of the acid. Instead of adding an acid, it can also be used for reaction acceleration. the compound with the general formula III is used in the form of a salt, e.g. the hydrohalide. If a compound of the general formula IV is used, in which Y means halogen, then this compound of the general formula IV can also be used in the form of the hydrohalide. In the production process according to the invention, the acid addition salts can. of the compound I or by adding an acid binder such as pot ash or soda, the free amines occur. ;The necessary starting compounds with the general formula IV are, depending on the meaning of X, either derivatives of 1-(2,4-dimethyl-5-pyrimidyl)-but-2-en-ones-1 with the general'' formula V or of 1-(2,4-Dimethyl-5-pyrimidinyl)-butan-1-ol of the general formula VI: ; Hereby, Y has the meaning already indicated and Hal means halogen, especially chlorine or bromine. Starting compounds of the general formula V can be obtained by either reacting a 2,4-dimethyl-pyrimidine(5) carboxylic acid ester, especially the methyl or -ethyl ester with acetone under conditions for an alkaline ester condensation or under analogous conditions an acetic acid ester, especially acetic acid- the methyl or -ethyl ester with 2,4-dimethyl 1-5-acety 1-pyrimidine.' You thus get sodium or the potassium salt of formula VII or VIII: By hydrolysis, one obtains from these salts the free 2(dimethyl-pyrimidoyl-1-methyl-1-vinyl alcohol with formula IX, which is a tautomer with dimethylpyrimidoyl-acetone with formula X; By reacting the compound with formula IX or X with suitable halogenating agents , such as thionyl chloride or phosphonium tribromide, it is obtained permanently . formula XI ; where Hal means halogen, especially chlorine or bromine. Compounds of the general formula VI can be prepared from the corresponding compounds of formula XI by hydrogenation, suitably with complex hydrides, such as lithium aluminum hydride, sodium borohydride or the like. Those as starting compounds necessary compounds with the general formula III can be prepared by reacting a compound with the general formula XII or XIII, where in XIII Hal means a halogen atom, especially chlorine or bromine, or a mixture of a compound XII with a corresponding in the phenyl nucleus I substituted compound XIII with ammonia or ammonia-decomposing compounds. The reaction can be carried out under atmospheric pressure or under elevated pressure at ambient temperature and is accelerated or brought to completion by the addition of heat, for example, by heating to 70°C. The compounds with the general formulas XII and XIII can be prepared by reacting a phenol with the general formula XIV; with an epihalohydrin, suitably with epichlorohydrin and epibromohydrin. Depending on the reaction conditions, a compound with the general formulas XII and XIII or a mixture of compounds with the general formulas XII and XIII is thereby produced. The reaction product formed can be isolated before further reaction with ammonia, but it can also be reacted directly without isolation. Compounds with the general formula I can also be prepared by reacting a compound with the general formula XV with a compound with the general formula XVI; wherein Hal means a halogen atom, especially chlorine or bromine. The reaction is usually carried out in a suitable solvent or dispersant, in which the reaction participants are dissolved or be suspended. Such dissolving or dispersing agents are e.g. aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene;. ketones such as acetone, methyl ethyl ketone; halogenated hydrocarbons such as chloroform, carbon tetrachloride, chlorobenzene, methylene chloride; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide,; tertiary acid amides such as. e.g. dimethyl lf ormamide and N-methylpyrrolidone. As solvents, polar solvents are used in particular, such as e.g. alcohols. Suitable alcohols are e.g. methanol, ethanol, isopropanol, tert.-butanol, etc. The reaction is carried out at temperatures of 20°C up to the reflux temperature of the solvent or dispersant used. The reaction frequently proceeds at temperatures from 40 to 50°C. It may be appropriate to use starting compounds with the general formula XVI in a to 10-fold molar excess and/or to add the reaction components with the general formula XV in dissolved or suspended form to the dissolved resp. suspended reaction component of the general formula XVI. The mole ratio between the compounds of the general formula XV and the general formula XVI can amount to 1:1 to 1:10 and possibly more. When carrying out the reaction, a compound of the general formula XV can be used as a compound of the general formula XII or the general formula XIII or a mixture of these two compounds. In the presence of a compound with the general formula XIII, the reaction can also be carried out in the presence of acid-binding agents such as pot ash, soda etc. Without acid-binding agents, the hydrohalides of the compounds of the general formula I are then usually obtained. Compounds of the general formula XVI are discussed in the examples. For the preparation of compounds of the general formula I, a phenol of the general formula XIV can also be reacted with a compound of the general formula XVII to a compound of the general formula I : ; wherein Hal means a halogen atom, especially chlorine or bromine. This reaction is also normally carried out in a suitable solvent or dispersant, in which the reaction participants are dissolved or be suspended. Such solvents or dispersants are e.g. aromatic hydrocarbons, such as benzene, toluene, xylene; ketones such as acetone, methyl ethyl ketone; halogenated hydrocarbons such as chloroform, carbon tetrachloride, chlorobenzene, methylene chloride; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; tertiary acid amides such as dimethylfoanamide and N-methylpyrrolidone. Particularly polar solvents such as alcohols are used as solvents. Suitable alcohols are e.g. methanol, ethanol; isopropanol, tert.-butanol, etc. When Z means -CH-CHp-Hal, the reaction is mostly carried out in the presence of an acid-binding agent, such as pot ash, soda ash, sodium bicarbonate. You can also carry it out in aqueous alkalis, such as, for example, dilute caustic soda or potassium hydroxide. The reaction temperature can be ;20°C to the reflux temperature of the solvent or dispersant used. ;It may be appropriate to use the starting compound with the general formula XVII in a one to tenfold molar excess and/or adding the reaction components of the general formula XIV in dissolved or suspended form to the dissolved or suspended reaction components of the general formula XVII The molar ratio between the compounds of the general formula XIV and XVII may amount to 1 : 1 to 1 : 10 and possibly more. When carrying out the reaction, a compound of the general formula XVIII or the general formula can be used as a compound of the general formula XVII, XIX or a mixture of these two compounds. ; The compound of the general formula XVIII and XIX can be prepared by reacting a compound of the general formula XVI with an epihalohydrin 3 suitably with epichlorohydrin or epibromohydrin. Depending on the reaction conditions, a compound with the general formula XVIII or XIX is thereby produced; or a mixture of compounds with the general formula XVIII and XIX. The reaction product formed can be isolated for further conversion, but it can also be directly further converted without isolation. ;The compounds of the general formula I, in which X represents the residue ; and which thus has the general formula XX can also be prepared by hydrogenating a compound with the general formula XXI, XXII or XXIII; Complex hydrides such as e.g. lithium aluminum hydride, sodium borohydride and the like. The reaction is carried out under the reaction conditions known for these hydrides, usually in alcohol or an alcohol/alcohol mixture at room or elevated temperature, e.g. under reflux. The continuation can in many cases also be carried out catalytically, e.g. . using a palladium-charcoal catalyst. ; The starting compounds of the general formula XXI. are compounds according to the invention of the general formula I, in which X represents the residue ; The reaction between the compounds of the general formulas XXIV and.XI or XXIV and VI carried out in solvents such as benzene, toluene, chloroform, methyl chloride, dioxane etc. at normal or elevated temperature in the presence of at least molar amounts of acid-binding agents such as pot ash or soda ash or in the absence of acid-binding agents, in which case the hydrohalides of the compounds are usually obtained XXII or XIII.; The production of compounds with the general formula XXIV can e.g. take place by weak oxidation on of the amirio.propanols in ;III ; ; The aldehyde condensation products of formula II are obtained by reacting compounds of general formula I with an aldehyde of formula R-^-CHO, wherein R^. means hydrogen or a lower alkyl residue, in a diluent or ppp solvent, e.g. ethanol, - preferably in the presence of an acidic catalyst, e.g. acetic acid or hydrochloric acid and preferably at an elevated temperature. The water formed during the reaction can be removed with the help of a towing agent, e.g. benzene, by azeotropic distillation or by means of a dehydrating agent, such as anhydrous potassium carbonate. The acid addition salts of compounds of the general formula I can be prepared in a manner known per se from the components. Here it is advantageous to use a diluent, since in the case of an excess of acid, usually for the di-salts of compounds with the general formula I. The monoacid addition salts are obtained either by the intentional addition of only 1 mol of acid or by partial hydrolysis of the di- the acid addition salts. The compounds of the general formula I, their aldehyde condensation products II and their pharmaceutically acceptable acid addition salts have valuable pharmaceutical properties. Thus, they are e.g. suitable for the treatment or prophylaxis of heart diseases. In addition, they have partly strongly pronounced B-adrenolytic and anti-arrhythmic properties. The compounds can therefore be used alone, in admixture with each other or in admixture with pharmaceutically acceptable diluents or carriers, as pharmaceutical preparations. The pharmaceutical preparations can be in the form of e.g. tablets, capsules, aqueous or oily solutions or suspensions, emulsions, injectable aqueous or oily solutions or suspensions, dispersible powders or aerosol mixtures. The pharmaceutical preparations may, in addition to the compounds <%> of the general formula I, also contain one or more other pharmaceutical active substances, for example sedatives such as e.g. luminal, meprobamate and chlorpromazine; vasodilators such as glycerol trinitrate and carbochromes, diuretics such as chlorothiazide; .cardiac tonics such as e.g. digitalis preparations, hypotensive agents such as rauwolfia alkaloids; bronchodilators and sympathomimetic agents such as isoprenaline and ephedrine. Of the compounds which can be produced according to the invention and which have the general formula I, those in which X has the meaning ; ; The blocking effect of the compounds according to the invention on the heart's B1 receptors and on the vascular system's B2 receptors was investigated in the following way: In bastard dogs of both sexes, in a chloralose-urethane-morphine anesthesia, the blood pressure in the left ventricle and pressure- the signal is continuously differentiated using an analogue calculator (BRUSH Instruments, Cleveland/Ohio) and, among other things, the rate of pressure increase (Dp/dt) is recorded. Furthermore, the perfusion of an Arteria femoralis was measured using an electromagnetic. flowmeter (Company Statham, Model M4000) and recorded perfusion ml/minute. ;Change in the maximum rate of pressure increase (Dp/dt max.) relative to the zero value was induced by i.v. administration of isoproterenol (0.5 gamma/kg), a known sympathomimetic (31 reaction), while changes in the peripheral perfusion relative to the zero value were induced by intra-arterial administration of isoproterenol (0.05 gamma/kg) (62 reaction) (D. Dunlop and R.G. Shanks: Selective blockade of adrenoceptive beta-receptors in the heart. Brit. J. Pharmac. Chemother. (1968) 32 201-218). The substances to be examined for their B-receptor blocking were applied to anesthetized and isoproterenol-stimulated animals in increasing doses i.v. and the amount of substance determined, at which there was a 50% inhibition of the two reactions produced by isoproterenol (ED50). ;In the following table, the ED 50 value of the 81-receptor inhibition (mg/kg i.v.) and the ED 50 value of the 82-receptor inhibition (mg/kg i.v.) are indicated. In addition, for both cases, the relative ED 50 values below were calculated on the basis of the 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-acetanilide used as a comparison substance, its ED 50 value being set equal to 100. That of The quotient formed by the ED 50 of the B2 receptor inhibition and the ED 50 of the B1 receptor inhibition is a measure of the test substance's cardioselective effect. The greater this quotient, the better the cardioselective effect. If you set the quotient of the comparison substance 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-acetanilide equal to 1, then the relative factor indicates how much better the cardioselective effect of the compounds according to the invention is compared to the comparison substance fet. Furthermore, the relative ED 50 values for the B1 receptor inhibition (column 2 in the following table) are a measure of the effect of the substances to be investigated. The smaller the values, the more effective the substances, i.e. the smaller the quantity required to produce a therapeutic effect. The 4-(2-hydroxy-3-isopropyl-amino-propoxy)-acetanilide used as a comparison substance is a preparation which is known in the trade as a B-blocker and which has the international name "Practolol". ; A tablet with a compound according to the invention and ;.100 mg total weight can e.g. have the following composition: 5.0 mg 1-(2,4-dimethyl-5-pyrimidyl)-3-(1-/_ p-acetamino-phenoxy/-2-hydroxy-propyl(3)-amino)-butane -1-ol, 10.0 mg colloidal silicic acid (Aerosil), ;72..5 mg lactose DAB7, 1.5 mg gelatin, ;8.5 mg corn starch DAB7.,;2.5 mg Mg stearate USPCVXVIII. Depending on the severity of the case to be treated, for example, 1 to 2 of these tablets can be administered three times a day to a patient. The preparation of compounds of the general formula I is explained in more detail by means of the following examples. The compound is often not distillable oils, so that in many cases it is not. stated melting point. In all cases, however, the specified structure is ensured by molecular analysis and/or infrared or nuclear resonance spectrum. ;Example 1.;9.6 g of 2,4-dimethyl-5-pyrimidylcarbonyl-acetone; 10.6 g of racemic 1-(o-ethoxy-phenoxy)-3-amino-propan-2-ol and 100 ml of ethanol are stirred for 20 hours at room temperature. By suctioning off the cooled solution, 12.3 g of racemic 1-(2,4-dimethyl-5-pyrimidy 1)-3-(1-/.-o-ethoxy-phenoxy-7-2-hydroxy-propyl -3-amino)-but-2-en-one-1 of formula; Melting point: 105-106 o C. From the filtrate it is possible to further recover 5.6 g of the substance: Yield 93% of the theoretical. Analysis: (C21H? 7N^Oi() . ; The 2,4-dimethyl-5-pyrimidyl-carbonyl-acetone used as starting material can be prepared in the following way: 222.7 g of 5-acetyl-2,4-dimethylpyrimidine, 5 liters of anhydrous toluene, 245 g of acetic acid methyl ester and 405 g of potassium tert.-butylate are heated under nitrogen for 4 hours at 60° C. One pours 2 liters of ice water and 205 ml of acetic acid, separates and, by working up the toluene solution, obtains 252.3 g 2 , 4-dimethyl-5_pyrimidylcarbonyl-acetone, boiling point 112-118°C/0.2 torr, melting point 65-66°C (from naphtha). <1>Instead of the racemic l-(o-ethoxy-phenoxy)-3-amino-propan-2-ol, one treats its levorotatory isomer;*

på samme måte som omtalt i eksempel l,.så får man det venstredreiende ( - ) -1- (2 , 4 -dimetyl-5-pyrimidyl) - 3- (l-/_ o-etoksy-fenoksy/-2-hydroksy-propyl-3-amino)-but-2-§n-on-l med formel in the same way as discussed in example 1, one obtains the left-handed (-)-1-(2,4-dimethyl-5-pyrimidyl)-3-(1-/_ o-ethoxy-phenoxy/-2-hydroxy -propyl-3-amino)-but-2-§n-one-1 of formula

Smeltepunkt: 103-105°C. u^5: -10°. Analyse: (C^Hv, ^N^O^ ) . Melting point: 103-105°C. u^5: -10°. Analysis: (C^Hv, ^N^O^ ) .

Det som utgangsstoff anvéndte venstredreiende (-)-l-(o-etoksy-fenoksy)-3-amino-propan-2-ol kan fremstilles av racematet på følgende måte: 20 g (o-etoksyfenoksy)-3-amiho-propan-2-ol (racemat) oppløses i 295 ml isopropanol og blandes med en oppløsning av 7,1 g L( + )-vinsyre i 100 ml isopropanol-, idet det faller ut en voluminøs hvit utfelling. Det hvite produkt frasuges, vaskes godt med"isopropanol og tørkes i vakuum. Man får således 26,7 g av tartratet ( 95% av det teoretiske) av 1-(o-etoksyfenoksy)-3-amino-propan-2-ol med en optisk dreieverdi på +12°. The levorotatory (-)-1-(o-ethoxy-phenoxy)-3-amino-propan-2-ol used as starting material can be prepared from the racemate in the following way: 20 g of (o-ethoxyphenoxy)-3-amiho-propane- 2-ol (racemate) is dissolved in 295 ml of isopropanol and mixed with a solution of 7.1 g of L( + )-tartaric acid in 100 ml of isopropanol, as a voluminous white precipitate falls out. The white product is suctioned off, washed well with isopropanol and dried in a vacuum. You thus get 26.7 g of the tartrate (95% of the theoretical) of 1-(o-ethoxyphenoxy)-3-amino-propan-2-ol with an optical rotation value of +12°.

Disse 2'6,7 g omkrystalliseres tre ganger fra en blanding av 40 deler dimetylformamid og 10 deler vann. Mån får således endelig tartratet av (-)-1-(o-etoksy-fenoksy)-3-amino-propan-2-ol (2 mol amin på 1 mol vinsyre) av optisk dreieverdi -1° (smeltepunkt 201°C). 4 g av dette finpulveriserte salt suspenderes i 60 ml dioksan og ved værelsestemperatur (reaksjonsvarmen bort føres - ved avkjøling), innføres 1/2 time NH^-gass..Det suges fra ammoniumtar-trat og dioksanfiltratet inndampes i vakuum. Det faste hvite residuet omkrystalliseres fra ligroin. Man får således det venstredreiende (-)-l-(o-etoksyfenoksy)-3-amino-propan-2-ol av smeltepunkt 87°C. These 2.6.7 g are recrystallized three times from a mixture of 40 parts of dimethylformamide and 10 parts of water. Moon thus finally gets the tartrate of (-)-1-(o-ethoxy-phenoxy)-3-amino-propan-2-ol (2 mol amine in 1 mol tartaric acid) of optical rotation value -1° (melting point 201°C) . 4 g of this finely powdered salt are suspended in 60 ml of dioxane and at room temperature (the heat of reaction is carried away - on cooling), NH 2 gas is introduced for 1/2 hour. It is sucked from ammonium tartrate and the dioxane filtrate is evaporated in vacuum. The solid white residue is recrystallized from naphtha. The levorotatory (-)-1-(o-ethoxyphenoxy)-3-amino-propan-2-ol of melting point 87°C is thus obtained.

Utbytte: 2,6 g = 88$ av det teoretiske (beregnet på tartratet av dreieverdi -1°); optisk dreieverdi: - 5° • Yield: 2.6 g = 88$ of the theoretical (calculated on the tartrate of rotation value -1°); optical rotation value: - 5° •

Eksempel 3.Example 3.

En blanding av 15>0 g racemisk 1-(2,4-dimetyl-5_ pyrimidyl) -3 - (l-/_ o-etoksy-fenoksy / -2-hydroksy-propy 1-3-amino) -but - 2-en-on-l med formel 140 ml etanol, 50- ml vann og 4,0 g natriumboranat oppvarmes 3 timer ved 70°C, inndampes deretter under nedsatt trykk og residuet opptas i vann og pentan-l-ol. Den klare pentanoloppløsning inndampes igjen og residuet utrøres med eddiksyreetylester og vanri ved pH 6. Eddiksyreety lesteren kasseres, den vandige oppløsningen innstilles med lut på pH 10 og utrøres igjen med eddiksyreety lester. Véd i n-n damp-ning av denne eddiksyreetylester får man som residu 8,3 g rått racemisk 1-(2,4-dimety1-5-pyrimidy1)-3~(1-/"o-etoksy-fenoksy/-2-hydroksy-propyl-3-amino)-butan-l-ol med formel A mixture of 15>0 g of racemic 1-(2,4-dimethyl-5_pyrimidyl)-3-(1-/_ o-ethoxy-phenoxy/-2-hydroxy-propyl 1-3-amino)-but-2 -en-on-l with formula 140 ml of ethanol, 50 ml of water and 4.0 g of sodium boranate are heated for 3 hours at 70°C, then evaporated under reduced pressure and the residue taken up in water and pentan-l-ol. The clear pentanol solution is evaporated again and the residue is stirred with acetic acid ethyl ester and water at pH 6. The acetic acid ethyl ester is discarded, the aqueous solution is adjusted with lye to pH 10 and stirred again with acetic acid ethyl ester. After evaporation of this acetic acid ethyl ester, 8.3 g of crude racemic 1-(2,4-dimethyl-5-pyrimidinyl)-3~(1-/"o-ethoxy-phenoxy/-2-hydroxy -propyl-3-amino)-butan-1-ol of formula

som seig olje, som dessuten-kan vidererens.es søylekromatograf isk. as a viscous oil, which can also be further purified by column chromatography.

Analyse: (C21H^1N^01)) . •..•''Analysis: (C21H^1N^O1)) . •..•''

Anvender man istedenfor overnevnte racemiske utgangsstoff dens venstredreiende isomere, som kan fremstilles ifølge eksempel 2,, så får man det venstredreiende (-)-1-(2 , 4-dimetyl-5-pyrimidyl) -3 - (!-/_ o-etoksy-f enoksy7-2-hydroksy-propy 1^-3-amino) -butan-l-ol med formel If one uses instead the above-mentioned racemic starting material its levorotatory isomers, which can be prepared according to example 2, then the levorotatory (-)-1-(2,4-dimethyl-5-pyrimidyl)-3 - (!-/_ o- ethoxy-phenoxy7-2-hydroxy-propyl 1^-3-amino)-butan-1-ol of formula

-i ■ ■ 25 ■ n „o ' -i ■ ■ 25 ■ n „o '

som seig olje, aD : -1,4 . as viscous oil, aD : -1.4 .

Analyse: (C21H,;,N,Oi() . Analysis: (C21H,;,N,Oi() ).

Eksempel 4. Example 4.

En oppløsning av 5,8 g 2,4-dimetyl-5-pyrimidylkarbonyl-aceton A solution of 5.8 g of 2,4-dimethyl-5-pyrimidylcarbonyl-acetone

og 7,5 g 1-(p-n-butoksy-fenoksy)-3_amino-propan-2-ol i 50 ml vannfri etanol lar man henstå 30 timer ved værelsestemperatur. Man inndamper under nedsatt trykk, krystalliserer residuet fra toluen og får 7,6 g 1-(.2 , 4-dimetyl-5-pyrimidyl)-3-1-/_ p-n-butoksy-fenoksy7-2-hydroksy-propyl-3-amino)-but-2-en-on-l med formel Smeltepunkt: 8l-83°C. Fra filtratet lar det seg utvinne ytterligere 3,3.g av stoffet. Analyse: (C2 -,H, ^N.O^ ) . Ved reduksjon av dette stoff med natriumboranat, som angitt i eksempel 3 får man 1-(2,4-dimetyl-5-pyrimidyl)-3_ (l-/. p-n-butoksy-f enoksyT-2-hydroksy-propy 1-3-amino)-butan-l-ol. med formel and 7.5 g of 1-(p-n-butoxy-phenoxy)-3-amino-propan-2-ol in 50 ml of anhydrous ethanol is allowed to stand for 30 hours at room temperature. One evaporates under reduced pressure, crystallizes the residue from toluene and obtains 7.6 g of 1-(.2,4-dimethyl-5-pyrimidyl)-3-1-/_ p-n-butoxy-phenoxy7-2-hydroxy-propyl-3 -amino)-but-2-en-one-1 with formula Melting point: 81-83°C. A further 3.3 g of the substance can be recovered from the filtrate. Analysis: (C2 -,H, ^N.O^ ) . By reducing this substance with sodium boranate, as stated in example 3, 1-(2,4-dimethyl-5-pyrimidyl)-3_ (l-/.p-n-butoxy-phenoxyT-2-hydroxy-propy 1-3 -amino)-butan-1-ol. with formula

som seig olje. like tough oil.

En oppløsning av dette stoff i ca. 5 volum eddiksyreetylester utrøres med en vandig oppløsning av den ekvivalente mengde . naf talin-1,5-disulf osyre . Den rene vandige oppløsning (pH 4)' inndampes og residuet utrøres med vannfri eter. Man får i 89%-ig utbytte det nøytrale naftalin-1,5-disulfonat av 1-(2,4-dimetyl-5~A solution of this substance in approx. 5 volumes of acetic acid ethyl ester are stirred with an aqueous solution of the equivalent amount. naphthalene-1,5-disulf oic acid . The pure aqueous solution (pH 4) is evaporated and the residue is stirred with anhydrous ether. The neutral naphthalene-1,5-disulfonate of 1-(2,4-dimethyl-5~) is obtained in 89% yield

• pyr imi dy 1) - 3- (p-n-butoksy-f enoksy_/- 2-hy droksy-propy 1-3-amino) - butan-l-ol med formel • pyrimidy 1)-3-(p-n-butoxy-phenoxy_/- 2-hydroxy-propyl 1-3-amino)-butan-l-ol of formula

i form av svakt gulaktige krystaller med' smeltepunkt l63-l67°C under spaltning. in the form of slightly yellowish crystals with a melting point of 163-167°C during cleavage.

Analyse: (C~oH^qN^CuS)Analysis: (C~oH^qN^CuS)

Eksempel 5. Example 5.

5,6 g 1-(4-acetamino-ferioksy)-3-aminb-propan-2-ol 5.6 g 1-(4-acetamino-ferroxy)-3-aminob-propan-2-ol

5,3 g 2,4-dimetyl-5-pyrimidylkarbonyl-aceton og 50 ml vannfri etanol oppvarmes 20 timer ved 4o°C I reaksjonsblandingen innfører man ved 70°C porsjonsvis 3,0 g natriumboranat og oppvarmer videre i 7'timer ved 70°C. Deretter inndampes under nedsatt trykk og residuet opptas i vann og n-pentanol. Pentanolopp-løsningen utrører man med vann og innstiller derved sistnevnte ved tilsetning av fortynnet svovelsyre til pH 6,5, adskiller og utrører den klare vandige oppløsning ved .pH 9,5 igjen med n-pentan<p>l. Ved inndampning av denne pentanoloppløsning får man .4,5 g bare svakt forurenset 1- (2 , 4-dimetyl-5-pyrimidyl)-3- (l-/__p-acetamino-f enoksy_7-2-hydroksy-propyl-3-amino)-butan-l-ol med formel 5.3 g of 2,4-dimethyl-5-pyrimidylcarbonyl-acetone and 50 ml of anhydrous ethanol are heated for 20 hours at 4o°C. In the reaction mixture, 3.0 g of sodium borate are introduced in portions at 70°C and further heated for 7 hours at 70° C. It is then evaporated under reduced pressure and the residue taken up in water and n-pentanol. The pentanolop solution is stirred with water and thereby the latter is adjusted by the addition of dilute sulfuric acid to pH 6.5, the clear aqueous solution is separated and stirred again at pH 9.5 with n-pentane<p>l. Evaporation of this pentanol solution gives 4.5 g of only slightly contaminated 1-(2,4-dimethyl-5-pyrimidyl)-3-(l-/__p-acetamino-phenoxy_7-2-hydroxy-propyl-3- amino)-butan-1-ol of formula

som seig olje, som kan.vidererenses søylekromatografisk. as a viscous oil, which can be further purified by column chromatography.

Analyse: (C2-j^H qN^O^ ) . Analysis: (C2-j^H qN^O^ ) .

Til en oppløsning av basen i etanol.har man 0,48 mol-ekvivalenter L-(+)-vinsyre, inndamper reaksjonsblandingen under nedsatt trykk og utrører overnevnte residu flere ganger med ren eddik syreetylester. Man får hvite hygroskopiske krystaller av det nøy-trale tartrat av 1-(2,4-dimetyl-5-pyrimidyl)-3-(1-_/p-acetamino-fénoksy_7-2-hydroksy-propy 1-3-amino)-butan-l-ol med formel For a solution of the base in ethanol, one has 0.48 mol equivalents of L-(+)-tartaric acid, evaporates the reaction mixture under reduced pressure and stirs the above-mentioned residue several times with pure acetic acid ethyl ester. White hygroscopic crystals of the neutral tartrate of 1-(2,4-dimethyl-5-pyrimidyl)-3-(1-_/p-acetamino-phenoxy_7-2-hydroxy-propyl 1-3-amino) are obtained -butan-l-ol of formula

Smeltepunkt 83-87 C under spaltning. Melting point 83-87 C during decomposition.

Analyse: (C2 H^N^O,.. 2H20). Analysis: (C 2 H^N^O,.. 2H 2 O).

Ekse mpel 6. Example 6.

På samme måte som i eksemplene 1 til 4 fremstilles følgende stofjfer: In the same way as in examples 1 to 4, the following substances are produced:

De som utgangsstbffer anvendte 1-aryloksy-3-amino-propan-2-oler kan fremstilles etter vanlige metoder, f.eks. ved omsetning av ammoniakk.med 1-aryloksy-2,3-epoksypropaner The 1-aryloxy-3-amino-propan-2-ols used as starting materials can be prepared by usual methods, e.g. by reaction of ammonia with 1-aryloxy-2,3-epoxypropanes

Sistnevnte oppstår på kjent måte.også av tilsvarende fenoler og epiklorhydrin. The latter occurs in a known manner, also from corresponding phenols and epichlorohydrin.

Man får således f.eks: , 1-(4-n-propoksy-fenoksy)'-2 ,3pepoksy-propan Sm.punkt 43-45° 1-(4-nppropoksy-fenoksy)-3-amino-propan-2-ol " 99-101° 1-(4-i-propoksy-fenoksy)-2,3-epoksy-propan olje, kokepunkt 112-115 / One thus obtains, for example: -ol " 99-101° 1-(4-i-propoxy-phenoxy)-2,3-epoxy-propane oil, boiling point 112-115 /

0,2 torr 1-(4-i-propoksy-fenoksy)-3-amino-propan-2-ol Sm.punkt 76-78 l-'(3-n-butoksy-fen.oksy)-2,3-epoksy-propan olje, kokepunkt 133-137°/ 0.2 torr 1-(4-i-propoxy-phenoxy)-3-amino-propan-2-ol Sm. point 76-78 1-(3-n-butoxy-phen.oxy)-2,3- epoxy-propane oil, boiling point 133-137°/

0,1 torr 1-(3-n-but.oksy-fenoksy )-3-amino-propan-2-ol Sm.punkt 59-60° 1-(2-fluor-fenoksy)-2,3-epoksy-propan olje, kokepunkt 90-92°/ 0.1 torr 1-(3-n-but.oxy-phenoxy)-3-amino-propan-2-ol Melting point 59-60° 1-(2-fluoro-phenoxy)-2,3-epoxy- propane oil, boiling point 90-92°/

0,1 torr 1-(2-fluor-fenoksy)-3-amino-propan-2-ol Sm.punkt 64-66° 1-(4-n-oktyloksy-fenoksy)-2,3-epoksy-propan 46-48 1-.( 4-n-oktyloksy-f enoksy )-3-åmino-prop'an-2-ol " 106-107 1-(4-benzyloksy-fenoksy)-2,3-epoksy-propan ". 55 1-(4-benzyloksy-fenoksy)-3-aminb-propan-2-ol " l43-l45 l-(4-tert.pbutyl-fenoksy)-2,3-epoksy-propan olje, kokepunkt 110-112°/ 0.1 torr 1-(2-fluoro-phenoxy)-3-amino-propan-2-ol Melting point 64-66° 1-(4-n-octyloxy-phenoxy)-2,3-epoxy-propane 46 -48 1-.( 4-n-octyloxy-phenoxy )-3-amino-prop'an-2-ol " 106-107 1-(4-benzyloxy-phenoxy)-2,3-epoxy-propane ". 55 1-(4-benzyloxy-phenoxy)-3-aminob-propan-2-ol " l43-l45 l-(4-tert.pbutyl-phenoxy)-2,3-epoxy-propane oil, boiling point 110-112° /

0,2 torr 1-(4-tert.-butyl-fenoksy)-3-amino-propan-2-ol Sm.punkt 106-108° 1-(4-n-pentyloksy-fenoksy)-2,3-epoksy-propan " 37_38° 1-(4-n-pentyloksy-fenoksy)-3-amino-propån-2-ol " 101-103°' 0.2 torr 1-(4-tert-butyl-phenoxy)-3-amino-propan-2-ol Melting point 106-108° 1-(4-n-pentyloxy-phenoxy)-2,3-epoxy -propane " 37_38° 1-(4-n-pentyloxy-phenoxy)-3-amino-propan-2-ol " 101-103°'

Eksempel 7-Example 7-

2,2 g l-(2,4-dimetyl-5-pyrimidyl)-3-(l-/~p-n-butoksy-fenoksy7-2-hydroksy-propyl-3-amino)-butan-l-ol med formel 2.2 g of 1-(2,4-dimethyl-5-pyrimidyl)-3-(1-/~p-n-butoxy-phenoxy-7-2-hydroxy-propyl-3-amino)-butan-1-ol of formula

oppvarmes med 20 ml etanol og 0,55 ml av en 39%- ig.vandig formaldehyd-.oppløsning i 4 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen inndampes og residuet opptas i 200 ml ligroin. Ved inndampning av den med litt aktivkull klare oppløsning får man 1,7 g 3-(l-hydroksy-l-/_ 2,4-dimetyl-5-pyrimidyl7-3-butyl)-5-(4-n-butyloksy-fenoksymetyl)-oksazolidin med formel is heated with 20 ml of ethanol and 0.55 ml of a 39% aqueous formaldehyde solution for 4 hours under reflux. The reaction mixture is evaporated and the residue taken up in 200 ml of naphtha. By evaporating the clear solution with a little activated carbon, 1.7 g of 3-(1-hydroxy-1-/_ 2,4-dimethyl-5-pyrimidyl7-3-butyl)-5-(4-n-butyloxy- phenoxymethyl)-oxazolidine of formula

som farveløs olje. as colorless oil.

Analyse: (C^<H>^<N>^) Analysis: (C^<H>^<N>^)

Eksempel 8. Example 8.

5,0 g 1-(2,4-dimetyl-5-pyrimidyl)-3-amino-n-butanol,5.0 g of 1-(2,4-dimethyl-5-pyrimidyl)-3-amino-n-butanol,

50 ml. etanol ( 96%- ig) og 9,1 g 1-(4-n-amyloksy-fenoksy)-2,3-epoksy-propan omrøres 20 timer ved værelsestemperatur og oppvarmes deretter 3 timer ved 40°C. Ved reaksjonsblandingens inndampning i vakuum får man 13,5 g rått 1-(2 , 4-dimetyl-5-pyrimidyl)-3-(l-/_p-n-amyloksy-fenoksy7-2-hydrpksy-propy1-(3)-amino)-butan-l-ol med formel 50 ml. ethanol (96% strength) and 9.1 g of 1-(4-n-amyloxy-phenoxy)-2,3-epoxy-propane are stirred for 20 hours at room temperature and then heated for 3 hours at 40°C. Evaporation of the reaction mixture in vacuo gives 13.5 g of crude 1-(2,4-dimethyl-5-pyrimidyl)-3-(l-/_p-n-amyloxy-phenoxy7-2-hydroxy-propyl-1-(3)- amino)-butan-1-ol of formula

Den ovenfor som utgangsprodukt anvendte 1-(2,4-dimety1-■5-pyrimidy 1)-3-amino-n-butanol fremstilles på følgende måte: 19,6 g (2,4-dim'etyl-5-pyrimidylkarbonyl)-aceton, 200 ml etanol og 0,3 g ammoniumbromid mettes ved 50°C med ammoniakk og., oppvarmes under ytterligere innføring av ammoniakk i 20 timer ved 50°C. I den således dannede oppløsning av 1-(2,4-dimetyl-5-pyrimidy1)-3-amino-but-2-en-on-l med formel The 1-(2,4-dimethyl-5-pyrimidinyl)-3-amino-n-butanol used above as starting product is prepared as follows: 19.6 g (2,4-dimethyl-5-pyrimidylcarbonyl) -acetone, 200 ml of ethanol and 0.3 g of ammonium bromide are saturated at 50°C with ammonia and., heated with further introduction of ammonia for 20 hours at 50°C. In the thus formed solution of 1-(2,4-dimethyl-5-pyrimidinyl)-3-amino-but-2-en-one-1 of formula

innføres i løpet av 1 time 8,0 g natriumboranat porsjonsvis og blandingen omrøres 7 timer ved 70°C. Man avdamper oppløsningsmidlet under vakuum og opptar residuet i vandig pottaskeoppløsning ( 20%) og 8.0 g of sodium boranate are introduced in portions over the course of 1 hour and the mixture is stirred for 7 hours at 70°C. The solvent is evaporated under vacuum and the residue is taken up in an aqueous potash solution (20%) and

■pentaol-1. Etter opparbeidelse på vanlig måte får man fra pentanol-oppløsningen 18,5 g rått 1-(2,4-dimetyl-5-pyrimidy1)-3-amirio-n-butanol med formel ■pentaol-1. After working up in the usual way, 18.5 g of crude 1-(2,4-dimethyl-5-pyrimidy1)-3-amirio-n-butanol with the formula is obtained from the pentanol solution

som olje, som kan vidererenses på søylekromatografisk måte. Analyse: (C-^H-^N^O) . Eksemp el 9• I en suspensjon av 8,0 g 1-(4-n-pentyloksy-fenoksy)-3-amino-propan-2-ol (fremstillet av p-n-pentoksy-fenol med epiklorhydrin og omsetning av reaksjonsproduktet med ammoniakk) og 16,0 g vannfri pottaske i 100 ml vannfritt toluen innføres i småporsjoner 8,9 g 1-(2,4-dimetyl-5-pyrimidyl)-3-klor-butan-l-ol-hydroklorid. Man omrører blandingen videre 10 timer ved værelsestemperatur og oppvarmer 5 timer i vannbad-. Etter avkjøling f rasuges. sålt og filtratet utrøres med vann og så meget saltsyre at det i den vandige fase innstiller seg pH • 3 Den sure oppløsning adskilles fra toluen og vaskes med eddikester. Deretter innstiller man alkalisk med pottaske og ekstraherer flere.ganger med kloroform. Ved tørkning og inndampning av kloroformoppløsningen får man 9,3 g rått'1-(2,4-di-metyl-5-pyr,imidyl)-3- (1-/__p-n-.penty loksy-f enoksy/-2-hy droksy-propy 1 (3)-amino)-butan-l-ol med formel as an oil, which can be further purified by column chromatography. Analysis: (C-^H-^N^O) . Example 9• In a suspension of 8.0 g of 1-(4-n-pentyloxy-phenoxy)-3-amino-propan-2-ol (prepared from p-n-pentoxy-phenol with epichlorohydrin and reaction of the reaction product with ammonia) and 16.0 g of anhydrous pot ash in 100 ml of anhydrous toluene are introduced in small portions 8.9 g of 1-(2,4-dimethyl-5-pyrimidyl)-3-chloro-butan-1-ol hydrochloride. The mixture is stirred for a further 10 hours at room temperature and heated for 5 hours in a water bath. After cooling f rasuke. salt and the filtrate is stirred with water and enough hydrochloric acid that the pH is set in the aqueous phase • 3 The acidic solution is separated from the toluene and washed with acetic acid. It is then made alkaline with pot ash and extracted several times with chloroform. By drying and evaporating the chloroform solution, 9.3 g of crude 1-(2,4-dimethyl-5-pyrimidyl)-3-(1-/__p-n-.pentyloxy-phenoxy) are obtained 2-hydroxy-propyl 1 (3)-amino)-butan-1-ol of formula

som olje, som vidererenses søylekromatografisk. as an oil, which is further purified by column chromatography.

Analyse: (C2 [(H ^N^O^ ) .Analysis: (C2 [(H ^N^O^ ) .

Det som.utgangsstoff anvendte 1-(2,4-dimetyl-5-pyrimidyl)-3^klor-butan-l-ol-hydroklorid fremstilles som følger: En suspensjon av natriumsaltet av (2,4-dimetyl-5-pyrimidylkarbony1)-aceton i vannfri toluen mettes méd hydrogenklorid og omsettes deretter på kjent måte med tionylklorid. Fra' reaksjons- . produktet får man ved reduksjon 1-(2 ^-dime-tyl-S-pyrimidyD^-klor-butan-l-ol-hydroklorid, som anvendes uten ytterligere rengjøring.. The 1-(2,4-dimethyl-5-pyrimidyl)-3-chloro-butan-1-ol hydrochloride used as starting material is prepared as follows: A suspension of the sodium salt of (2,4-dimethyl-5-pyrimidylcarbonyl) -acetone in anhydrous toluene is saturated with hydrogen chloride and then reacted in a known manner with thionyl chloride. From' reaction- . the product is obtained by reduction 1-(2^-dimethyl-S-pyrimidyD^-chloro-butan-l-ol-hydrochloride, which is used without further purification..

Claims (4)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av derivater' av 1-fenoksy-3-amino-propan-2-ol med den generelle formel I1. Process for the preparation of derivatives' of 1-phenoxy-3-amino-propan-2-ol with the general formula I og fenylkjernen I kan være substituert en, to eller tre ganger med alkyl, alkenyl, .alkinyl, cykloalkyl, cykloalkeny 1, aikoksy, alkenyloksy, alkinyloksy, benzyloksy, fenyl, halogen eller resten -NR-^j idet R-^ betyr alkyl-eller acyl og R.2 betyr hydrogen eller alkyl, samt deres aldehydkondensasjonsprodukter og syreaddisjonssalter, karakterisert ved ata) en forbindelse med den generelle formel III and the phenyl nucleus I may be substituted one, two or three times by alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkeny 1, alkoxy, alkenyloxy, alkynyloxy, benzyloxy, phenyl, halogen or the residue -NR-^j where R-^ means alkyl- or acyl and R.2 means hydrogen or alkyl, as well as their aldehyde condensation products and acid addition salts, characterized by ata) a compound of the general formula III omsettes med en forbindelse med den generelle formel IV is reacted with a compound of the general formula IV betyr Y også -0H, -OK, -ONa eller b) at en forbindelse med den generelle formel XV Y also means -0H, -OK, -ONa or b) that a compound of the general formula XV omsettes med en forbindelse med den generelle formel XVI is reacted with a compound of the general formula XVI og Hal betyr halogen eller c) at et fenol med den generelle formel XIV omsettes med en forbindelse med den generelle formel XVII idet Hal betyr et halogenatom, og at den dannede forbindelse eventuelt omsettes med et aldehyd med formel R-^-CHO, hvori R^ betyr hydrogen eller en lavere alkylrest med inntil 4 C-åtomer til et oksazolidin med formel II and Hal means halogen or c) that a phenol of the general formula XIV is reacted with a compound of the general formula XVII where Hal means a halogen atom, and that the compound formed is optionally reacted with an aldehyde of the formula R-^-CHO, in which R^ means hydrogen or a lower alkyl residue with up to 4 C atoms to an oxazolidine of the formula II eller, eventuelt med en syre til et syreaddisjonssalt.or, optionally with an acid to an acid addition salt. 2. Fremgangsmåte til fremstilling av derivater av 1-fenoksy-3-amino-propan-2-ol med den generelle formel XX 2. Process for the preparation of derivatives of 1-phenoxy-3-amino-propan-2-ol with the general formula XX hvori fenylkjernen I kan være substituert en, to eller.tre ganger med alkyl., alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, cykloalkeny!, aikoksy, alkenyloksy , alkinyloksy, fenyl, halogen eller resten -NR^ R.p, idet R-^ betyr alkyl eller acyl og R2 betyr hydrogen eller alkyl, samt deres aldehydkondensasjonsprodukter og syreaddisjonssalter, karakterisert ved -at en forbindelse med den generelle formel XXI, XXII eller XXIII hydreres og at den dannede forbindelse eventuelt omsettes med et aldehyd med formel R^ -CHO, hvori R^ betyr hydrogen eller en lavere alkylrest med inntil 4 C-atomer til et oksazolidin med formel II eller eventuelt med en syre til et syreaddisjonssalt. in which the phenyl nucleus I may be substituted one, two or three times with alkyl., alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, ayloxy, alkenyloxy, alkynyloxy, phenyl, halogen or the residue -NR^ R.p, wherein R-^ means alkyl or acyl and R2 means hydrogen or alkyl, as well as their aldehyde condensation products and acid addition salts, characterized by -that a compound with the general formula XXI, XXII or XXIII is hydrogenated and that the compound formed is possibly reacted with a aldehyde of the formula R₂ -CHO, where R₂ means hydrogen or a lower alkyl radical with up to 4 C atoms to an oxazolidine of formula II or optionally with an acid to an acid addition salt. 3. Fremgangsmåte til fremstilling av derivater av 1-fenoksy-3-amino-propan-2-ol med den generelle formel I resp. XX, ifølge et av kravene 1 eller 2, karakterisert ved at det anvendes slike utgangsprodukter, hvori fenylkjernen I er substituert en, to eller tre ganger med alkyl med 1 til 4 C-atomer, alkenyl eller alkinyl med hver gang inntil 6 C-atomer, cykloalkyl eller cykioalke-nyl med en ringstørrelse på hver gang 5 til 8 C-atomér, aikoksy med inntil 8 C-atomer, alkenyloksy eller alkinyloksy med hver gang inntil 5 C-atomer, fenyl, halogen eller resten N<^R R1, idet R-L betyr alkyl , med 1 til 4 C-atomer eller acyl med inntil 1? C-atomer og R2 betyr hydrogen eller 'alkyl med inntil 4 C-atomer. 3. Process for the preparation of derivatives of 1-phenoxy-3-amino-propan-2-ol with the general formula I or XX, according to a of claims 1 or 2, characterized in that such starting products are used, in which the phenyl nucleus I is substituted one, two or three times by alkyl with 1 to 4 C atoms, alkenyl or alkynyl with each time up to 6 C atoms, cycloalkyl or cycloalkyl -nyl with a ring size of each time 5 to 8 C atoms, alkoxy with up to 8 C atoms, alkenyloxy or alkynyloxy with each time up to 5 C atoms, phenyl, halogen or the residue N<^R R1, where R-L means alkyl , with 1 to 4 C atoms or acyl with up to 1? C atoms and R 2 means hydrogen or alkyl with up to 4 C atoms. 4. Fremgangsmåte til fremstilling av derivater av 1-fenoksy-3-amino-propan-2-ol med den generelle formel I resp. XX, ifølge et av, kravene 1, 2 eller 3, karakterisert ved at det anvendes slike utgangsstoffer som i fenylkjernen I er substituert med metyl, etyl, propyl, butyl, vinyl, allyl, metallyl, krotyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cyklopenteny1, metoksy, etoksy, propoksy, . iso-propoksy, butoksy, n-penty loksy', allyloksy, metally loksy , pro- pargyloksy, n-oktyloksy, fenyl, klor, brom eller resten N<^?1, idet K2 R-^ betyr metyl, etyl, acetyl eller benzoyl og R2 betyr hydrogen,' metyl eller etyl.4. Process for the preparation of derivatives of 1-phenoxy-3-amino-propan-2-ol with the general formula I or XX, according to one of, claims 1, 2 or 3, characterized in that such starting substances are used which in the phenyl nucleus I are substituted with methyl, ethyl, propyl, butyl, vinyl, allyl, metallyl, crotyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopenteny1, methoxy, ethoxy, propoxy, . iso-propoxy, butoxy, n-pentyloxy', allyloxy, metallicoxy, pro- pargyloxy, n-octyloxy, phenyl, chlorine, bromine or the residue N<^?1, the idet K 2 R-^ means methyl, ethyl, acetyl or benzoyl and R 2 means hydrogen,' methyl or ethyl.
NO744528A 1973-12-20 1974-12-16 NO744528L (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LU34570 1973-12-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO744528L true NO744528L (en) 1975-07-14

Family

ID=19722277

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO744528A NO744528L (en) 1973-12-20 1974-12-16

Country Status (8)

Country Link
AT (3) AT340436B (en)
DD (1) DD115906A5 (en)
DK (1) DK654574A (en)
FI (1) FI362974A (en)
HU (1) HU170673B (en)
NO (1) NO744528L (en)
SE (1) SE7415759L (en)
SU (3) SU585813A3 (en)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3945090A1 (en) 2020-07-27 2022-02-02 Novaled GmbH Metal complexes of 3-(2,3,5-trifluoro-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl)pentane-2,4-dione and similar ligands as semiconductor materials for use in electronic devices

Also Published As

Publication number Publication date
HU170673B (en) 1977-08-28
SU585813A3 (en) 1977-12-25
DK654574A (en) 1975-08-25
DD115906A5 (en) 1975-10-20
ATA1016374A (en) 1977-04-15
ATA1016574A (en) 1977-07-15
AT342055B (en) 1978-03-10
SU553930A3 (en) 1977-04-05
FI362974A (en) 1975-06-21
SU580830A3 (en) 1977-11-15
SE7415759L (en) 1975-06-23
AT340436B (en) 1977-12-12
AT340435B (en) 1977-12-12
ATA1016274A (en) 1977-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3816922B2 (en) Compound that modulates PPAR activity and method for producing the compound
JPS6210220B2 (en)
HUT65489A (en) Process for producing of indole derivatives and pharmaceutical compositions comprising them
IE46895B1 (en) Alkylenediamine derivatives
NO128653B (en)
NO743534L (en)
NO149502B (en) ANALOGUE PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF PHYSIOLOGICALLY ACTIVE AMINOAL COCOXYPHENYL DERIVATIVES.
US4340541A (en) 4-(2-Benzoyloxy-3-tert.-butylaminopropoxy-2-methyl indole
EP0034116A2 (en) N-(3-phenoxy-2-hydroxypropyl)benzimidazole-1-alkanamines
CA1047512A (en) Derivatives of 1-phenoxy-3-aminopropan-2-01 and processes for their preparation
US4434176A (en) Use of 4-(2-benzoyloxy-3-tert-butylaminopropoxy)-2-methyl-indole for inducing beta-adrenoceptor blocade
NO744528L (en)
US3830806A (en) Derivatives of 1-phenoxy-3-amino-propan-2-ol
JPS628117B2 (en)
US3538150A (en) Alkanolamine derivatives
NO126914B (en)
US4048322A (en) Bronchially effective xanthene-9-carboxylates
US4663334A (en) Heteroaromatic acetylenes useful as antihypertensive agents
EP0041233B1 (en) Substituted phenoxy-aminopropanol derivatives, intermediates and processes for their production, and pharmaceutical preparations containing them
JP3492433B2 (en) 3- (Phenylalkylaminoalkyloxy) -5-phenylpyrazole compounds, methods and intermediates for their preparation and cardiovascular agents containing them
GB2123410A (en) New derivatives of 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene, process for their preparation and associated pharmaceutical compositions
DK146939B (en) METHOD OF ANALOGUE FOR PREPARING SUBSTITUTED 2-PHENYLAMINO-IMIDAZOLINE (2) OR OR ACID ADDITION SALTS THEREOF
US3850947A (en) 3-thiazol-4&#39;-oxy-aminopropanol cardiovascular agents
US3969363A (en) Derivatives of 1-phenoxy-3-amino-propan-2-ol and process for their production
US4020071A (en) Derivatives of 1-phenoxy-3-amino-propan-2-ol