NO743490L - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av a-6-deoks3rtetracykliner.

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av a-6-deoksytetracykliner ved hjelp av en reduktiv dehalogenering og hydrogenering av de tilsvarende lla-halogen-6-demetyl-6-deoksy-6-metylen-tetracykliner.

Ved hjelp av foreliggende fremgangsmåte er det mulig samtidig i ett trinn å oppnå en reduktiv dehalogenering til 6-demetyl-6-deoksy-6-metylen-tetracylcliner ved hjelp av tertisre fosfiner, arsiner eller stibiner, og en etterfSigende hydrogener^ ing til 6-deoksy-tetracykliner ved^hjelp av en homogen katalyse, basert på bruken av katalysator*^ som er oppløselige i de anvendte reaksjonsmedla.

I et egnet polart opplSsnin<g>sraiddel går man ut fra forbindelser av fSigende type med formel I

hvor:

X a halogen,

R -H, -OK, -0-COR* (R» *» alkyl med fra 1*6 karbonatomer),

Y = -H, halogen

ellerira deres salter med mineralsyrer eller organiske syrer, eller deres komplekser med salter av polyvalente metaller, hvorved man fremstiller cc-isomerene av de tilsvarende 6-deoksy-tetracykliner med formel III

hvor Y, R og R<*>har samme betydning som angitt ovenfor.

6-deoksy-tetracyklinér er kjente antibiotika, se f.eks. U.S. patent nr. 3.019.260 og 3.200.149, SA patent Nr. 674.307,

british patent nr. 845.649, fransk patent nr. 1.2:58.750 og bel-gisk patent nr. 565.025 beskriver således alle deres fremstilling ved hjelp av forskjellige edelmetaller. Det er også,kjent at man kan anvende heterogene, del-vis forgiftede katalysatorer slik det er beskrevet i fransk patent nr. 1.557.970, noe som gir en dominans av oe-isomerene frem-

for p-isoinerene. Foreliggende sSker har således innsendt tysk patentseknad nr. P 23.08*227.1 som angår en frogangsmåte for

fremstilling av a*6-deoksytetracykliner ved hjelp åv homogen katalytisk hydrogenering av de tilsvarende 6-demetyl-6-deoksy^6-metylen-tetracykliner, og egnede katalysatorer 1 denne reaksjon ér koordineringsforbindelser av edelmetaller med elektron-donorligander; og de angjeldende forbindelser kan fremstilles ln situ ved at de kontaktes egnede mengder av liganden og edek-metalihalogeni det.

Foreliggende sSker har også innsendt en annen patent-

4sSknad som angår en fremgangsmåte for fremstilling av 6-demetyl-6-deoksy-6^metylen-tetracyklin ved hjelp av en reduktiv dehalo genering hvor man under passende betingelser og i et polart opp-IBsningsmiddel kontakter, et ila-halogen-6-deaetyl-6-de9ksy-6-metylen-tetracyklin med et tertiært fosfin, stibin eller arsin.

Man har nå funnet at de to fremgangsmåter:

kan utfores samtidig i et enkelt trinn ved å bruke egneda mengder av reagenser.

Mer nByaktig kan det angis at foreliggende fremgangsmåte kan gjennomfares ved at tien forbindelse av. tetracyklin-gruppen med generell formel I sammen med en stiJkiometrisk mengde av et tertiert arsin, fosfin eller stibin og en katalytisk mengde

av en homogen hydrogeneringskatalysator bestående av en edel-metall-koordineringsforbindelse med elektron-donorligander kontaktes hydrogen i et egnet opplSsningsmiddel ved en temperatur og ved et trykk og i tilstrekkelig lang,tid til at man får en fullstendig omdannelse.

Hydrogeneringen f Brer på en selektiv måte til dannelsen av a-isomere.

Katalysatoren kan dannes ln situ, og i slike tilfeller vil man tilfSre et edelmetallhalogenid sammen med et antall moX ligand pr. mol metall på mer enn 1.

Spesielt angis trifenylfosfin og komplekser ay. rhodium med trifenylfosfin av typen RhCl (Ph^P)^, dimeren Rhg<Cl>^Ph^P)^, hydridetdg dihydridderivater såsom RhHCl2(Ph3P)j, RhH2Cl(Ph^P)3

og komplekset Rh(PhjP)jCly Selve den hydrogenerende virkning er beskrevet i tysk patentsoknad nr. P 23 08 227.1 innsendt av foreliggende siiker.

IfSlge foreliggende oppfinnelse blir en forbindelse av gruppen med tetracykliner med formel I, en stSkiometrisk mengde av et, trifenylfosfin og en katalytisk mengde av et kom-pleks, slik dette er angitt ovenfor, opplSst i et egnet opplSsningsmiddel og plasert i kontakt med hydrogen under slike betingelser at man får en total omdannelse til den hydrogenerte forbindelse.

Fra den klare opplSsning man får på slutten av reaksjonen kan man med h8yt utbytte utskille a-6-deoksy-tetracykliner med formel III, mens den homogene katalysator; og oksydet av tri-fenylfosfinet forblir i opplesning i moderluten.

Egnede opplSsningsmidier er mono- eller polyhydroksylerte alkoholer med fra 1-4 karbonatomer, metoksy-etanol, etoksyetanol og deres blandinger med acetonitril, tetrahydrofuran,

dioksan, aceton, N,ET'-diaetylformamid og metylisobutylketon.

Reaksjonshåstigheten ér avhengig av temperaturen, og ved temperaturer lavere enn 10°C er reaksjonen meget langsom, mens man ved temperaturer over 100°C får dannet degraderingsprodukter. Man oppnår de beste resultater mellom 40 og 80°C.

Trykket kan variere fra 1 160 kg/cm . Trifenylfosfihet bc<J>r tilsettes i en mengde på 1 mol pr. mol tetracyklin, og skulle det vare Snskelig å fremstille katalysatoren in situ, så er det for den mengde som er nSdvendig for dehalogeneringen nedverdig å tilsette trifenyl-fosfin i mengder på fra 1 - 4 mol pr. mol av edelmetallhalogenidet.

Meng<der av ligand på mindre enn 1 fSrer til utskillelse av metall som virker som en heterogen katalysator hvorved man hovedsakelig får dannet Ø-epimer. Kengder av ligand på mer enn 4<f>3rer til homogene katalysatorer méd: gradvis synkende utbytter og ufullstendig omdannelse av utgangsforblndelsen, dog slik. at stereospesifiteten forblir hSy.

De folgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. ,;

Eksempel I

13,6 g lla-klor-6-demtyl-6-deoksy-6H&etylen-5-oksy-tetracyklin-p-toluensulfonat, 0,125 g RhCl^.SHgO og 5,85 g. P$^P ble opplSst i 100 ml MeO.W i en atmosfære av inertgass.

Opplesningen ble overfSrt til en autoklav og hydrogenert i 2 timer ved 80°C og 30 kg/cm2. Ved slutten av de 2 timene oppnådde man en klar opplesning med en lys gul farge som ved kontakt med luft ble meget raskt mSrk.

Tynnsjiktkromatografi (idet man brukå&e plater dekket mad kiselgur og bufret til pH 9, elueringsmiddel HgO-Me^CO (10:1) og U.V.-lys som detektor) utfert på et urent reaksifcnsprodukt gav f Sigende resultat: a- 6* doksycykline: ca. 95$, £-&rdoksy-cyklin: ca. 5$, svake spor av degraderingsprodukter.

Idet man brukte kjente fremgangsmåter isolerte man 6,8 g a-6-doksycyklin som ved hjelp av spektrofotometrisk prbve viste en renhet på 98,9$.

Eksempel HI ,.,

27,2 g lla-klor*6-demetyl-6-deoksy-6^metylen-5-oksy-tetracyklin-p—toluensulfonat ble tilsatt 0,48 g tris-(trifenyl-fosfin)-rhodium»(l)klorid og 5,486 g uPh,P i 200 ml MeOH. Hydrogeneringen ble utfert ved 20 kg/cm og 80 C i 2 timer.

Fra den klare reaksjonsoppiesningen fikk man etter fjerning av katalysatoren utkrystallisert ved hjelp av kjente fremgangsmåter 13,4 g a-6-doksycykliribase som ved hjelp av spektrofotometri viste en renhet på 99*3%*Eksempel III 39,9 g lla-fluor-6-demetyl^6-deoksy-5*oksytetracyltlin-' p-toluensulfonat hie opplSst i 1000 ml dimetylacetaraid og 100 ml MeOH med 8,229 g Ph^P og 0,74 g RhCl(Ph^P) y Hydrogeneringen ble utfiJrt i 3 timer ved 60°C og 60 kg/cm2 og gav en klar opplesning som viste ved hjelp av tynnsjiktkromatografi at man hadde fått en fullstendig omdannelse og et <x/ ø-epimerf orhbld på 18:1.

Eksempel IV

14,5 g lla*brom-6-demetyl-6-deoksy-6-metylen-5-pksy-tetracyklin-p-toluensulfonat ble behandlet med 0,25 g RhCl^3H20 og 6,625 g Ph3P i 100 ml MeOH. ' ' . Etter 4 timers hydrogenering ved 60°C og 35 kg/cm^ tilsatte man 10 g sulfosalicylsyre. Man fikk utkrystallisert 11 g ;^-6-doksycyklin-sulfosalicyiat, hvorved man fikk 6,55 g

a-6-doksycyklinbase med meget h3y renhet.

Eksempel V '

3,58 g lla-kloi^6-demetyl-6fdéoksy-6^etylen-5-^e tetracyklin-mesulat ble opplSst i K,N**dimetylfamamid-MeOH og hydrogenert som beskrevet i eksempel 1. Man fikk derved en nesten fullstendig omdannelse til {S^6-déoksy-6-demetyl*6-metylen-5-acetoksytetracyklin.

P a t e n t k r a v.

1. Fremgangsmåte' for fremstilling av a-6-deoksytetra* cykliner med generell formel III

hvor:

R =» -R", -OH, -0-CO-R' (-R<*>*» alkylgruppe med fra 1-6 C-atomer), Y «= H - halogenkarakterisert vedat man dehalogenerer og homo-gent katylisk hydrogenerer lla-halogen-6-demetyl-6-deoks<y>'-6-metylen-tetracykliner med formel I i et enkelt trinn uten at man isolerer mellomprodukter med formel II •

hvor Y, R har samme betydning som angitt ovenfor, og X er halogen,

ved at mari henholdsvis bruker tertiære fosfiner, arsiner og stlbiner i mengde på 1 mol pr. mol av tetracyklinforbindelsen, samt katalysatorer som er opplSselige 1 de anvendte reåksjons-media, og som består av komplekser av edelmetaller med «lektron-donorligander av typen tertiære fosfiner, arsiner og stiblner,

i polare opplosningsmidler av typen mono- eller polyhydroksylerte alkoholer med fra 1 — 4 C-atomer, metoksyetanolj etoksyetanol og deres blandinger med acetonitril, tetrahydrofuranjdioksan, aceton, N, H' -diraetylformamid og metylisobutylketon ved tempera-

turer mellom 10 og 100°C (fortrinnsvis mellom 60 og 80°C)i tidsrom fra 1 8 timer i nærvær av hydrogen ved et trykk vari-erende fra 1 - 160 kg/cm2 (fortrinnsvis mellom 30 og 50 kg/cm2).

2. Fremgangsmåte ifSlge krav 1,karakterisert

v e d, at den reduktive dehalogeneringen oppnås ved hjelp av trifenylfosfin og ved at den homogene katalysator er et kom-pleks av rhodium med trifenylfosfin eller mer eksakt RhCl(Ph^P)^

eller RhClCPh^P)^dimeren Rh2Cl2(PhjP)^, hydridderivatet RhHCl2(Ph3P)3, dihydrldderivatet RhH2Cl(Ph^P)^eller et av de

solvater man oppnår når et av de forannevnte komplekser ^pp,-1(5ses i de opplb"sningsmidler, som er angitt i krav I. 3. Fremgangsmåte ifolge krav 1 eller 2, k a r a/k.t,.^ r i-s e r t ve d'at den oppløselige katalysator ^Cl(Ph^P)jfeller dets derivater slik disse er angitt i krav 2, fremstilles direkte i reaksjonsmediet ved å omsette RhCl-^HgO med utri-fenylfosfin som anvendes i de mengder som er nSdvendige for å oppnå en reduktiv dehalogenering. 4. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifcSlge krav 1,karakterisert vedat de fremstilles

som angitt i eksemplene 1-5.

5. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifolge

krav 1,karakterisert vedat de fremstilles som angitt i kravene 1-4.