NO339626B1 - Gel formulation with oxybutynin for uncovered topical application, and use of oxybutynin and a gelling agent in the preparation of the gel formulation - Google Patents
Gel formulation with oxybutynin for uncovered topical application, and use of oxybutynin and a gelling agent in the preparation of the gel formulation Download PDFInfo
- Publication number
- NO339626B1 NO339626B1 NO20052625A NO20052625A NO339626B1 NO 339626 B1 NO339626 B1 NO 339626B1 NO 20052625 A NO20052625 A NO 20052625A NO 20052625 A NO20052625 A NO 20052625A NO 339626 B1 NO339626 B1 NO 339626B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- oxybutynin
- gel formulation
- formulation according
- gel
- weight
- Prior art date
Links
- XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N Ditropan Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 310
- 229960005434 oxybutynin Drugs 0.000 title claims description 286
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 246
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims description 202
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 48
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 title claims description 38
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 title claims description 32
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 164
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims description 57
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 53
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- -1 poly(l-carboxyethylene) Polymers 0.000 claims description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 30
- SNIBJKHIKIIGPR-UHFFFAOYSA-N N-desethyloxybutynin Chemical group C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCNCC)C1CCCCC1 SNIBJKHIKIIGPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 21
- XIQVNETUBQGFHX-QFIPXVFZSA-N (R)-oxybutynin Chemical compound C1([C@](O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims description 20
- SNIBJKHIKIIGPR-FQEVSTJZSA-N 4-(ethylamino)but-2-ynyl (2r)-2-cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylacetate Chemical compound C1([C@](O)(C(=O)OCC#CCNCC)C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 SNIBJKHIKIIGPR-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 20
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 claims description 19
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 16
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 16
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 16
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- ZKNJEOBYOLUGKJ-ALCCZGGFSA-N (z)-2-propylpent-2-enoic acid Chemical group CCC\C(C(O)=O)=C\CC ZKNJEOBYOLUGKJ-ALCCZGGFSA-N 0.000 claims description 14
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 14
- 229960002016 oxybutynin chloride Drugs 0.000 claims description 14
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 11
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 11
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 claims description 10
- 208000009722 Overactive Urinary Bladder Diseases 0.000 claims description 10
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 claims description 10
- 208000020629 overactive bladder Diseases 0.000 claims description 10
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 claims description 10
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 9
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 claims description 9
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 claims description 8
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 claims description 8
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 8
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 claims description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 8
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims description 8
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 claims description 8
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 7
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 7
- 239000002304 perfume Substances 0.000 claims description 7
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 claims description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004902 Softening Agent Substances 0.000 claims description 6
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims description 6
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 6
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000005250 alkyl acrylate group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 claims description 5
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 claims description 5
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 claims description 5
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N Lactic Acid Natural products CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- POJWUDADGALRAB-UHFFFAOYSA-N allantoin Chemical compound NC(=O)NC1NC(=O)NC1=O POJWUDADGALRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 4
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 4
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims description 4
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 claims description 4
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 claims description 4
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 4
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims description 4
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 4
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims description 3
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims description 3
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 claims description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 3
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 3
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000029162 bladder disease Diseases 0.000 claims description 3
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 claims description 3
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 claims description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 claims description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 3
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- PQUXFUBNSYCQAL-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-difluorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(F)=C1F PQUXFUBNSYCQAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UBLAMKHIFZBBSS-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbutyl pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)OCCC(C)C UBLAMKHIFZBBSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CDOUZKKFHVEKRI-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-[(prop-2-enoylamino)methyl]propanamide Chemical compound BrCCC(=O)NCNC(=O)C=C CDOUZKKFHVEKRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SNIBJKHIKIIGPR-HXUWFJFHSA-N 4-(ethylamino)but-2-ynyl (2s)-2-cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylacetate Chemical compound C1([C@@](O)(C(=O)OCC#CCNCC)C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 SNIBJKHIKIIGPR-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 claims description 2
- POJWUDADGALRAB-PVQJCKRUSA-N Allantoin Natural products NC(=O)N[C@@H]1NC(=O)NC1=O POJWUDADGALRAB-PVQJCKRUSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 244000144927 Aloe barbadensis Species 0.000 claims description 2
- 235000002961 Aloe barbadensis Nutrition 0.000 claims description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 claims description 2
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 claims description 2
- 241000206575 Chondrus crispus Species 0.000 claims description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 claims description 2
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 claims description 2
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 claims description 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000569 Gum karaya Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000057 Mannan Polymers 0.000 claims description 2
- 241000934878 Sterculia Species 0.000 claims description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 claims description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005396 acrylic acid ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 claims description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960000458 allantoin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000011399 aloe vera Nutrition 0.000 claims description 2
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005018 casein Substances 0.000 claims description 2
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 claims description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims description 2
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 claims description 2
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 2
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 125000005313 fatty acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 claims description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 claims description 2
- 229920000591 gum Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 claims description 2
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010494 karaya gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000231 karaya gum Substances 0.000 claims description 2
- 229940039371 karaya gum Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 claims description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001814 pectin Substances 0.000 claims description 2
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002432 poly(vinyl methyl ether) polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 2
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 claims description 2
- 229920001289 polyvinyl ether Polymers 0.000 claims description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940047670 sodium acrylate Drugs 0.000 claims description 2
- BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M sodium dodecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC([O-])=O BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229940082004 sodium laurate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 2
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 claims description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 claims description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 2
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- XIQVNETUBQGFHX-JOCHJYFZSA-N esoxybutynin Chemical compound C1([C@@](O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-JOCHJYFZSA-N 0.000 claims 2
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 claims 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 57
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 55
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 43
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 43
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 26
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 23
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 21
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 21
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 21
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 20
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 19
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 19
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 18
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 17
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 13
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 12
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 11
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 10
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 9
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 9
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 9
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 8
- SWIJYDAEGSIQPZ-VZYDHVRKSA-N esoxybutynin chloride Chemical compound Cl.C1([C@@](O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 SWIJYDAEGSIQPZ-VZYDHVRKSA-N 0.000 description 8
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 8
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 description 8
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 8
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 7
- 229940042129 topical gel Drugs 0.000 description 7
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 6
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 6
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 6
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 5
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 5
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010061623 Adverse drug reaction Diseases 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 4
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 4
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 4
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 4
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 4
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 4
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 4
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 4
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 4
- 229940100640 transdermal system Drugs 0.000 description 4
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 3
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000001815 DL-alpha-tocopherol Nutrition 0.000 description 3
- 239000011627 DL-alpha-tocopherol Substances 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 3
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 3
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 3
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 3
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 3
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 3
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 3
- KAKVFSYQVNHFBS-UHFFFAOYSA-N (5-hydroxycyclopenten-1-yl)-phenylmethanone Chemical compound OC1CCC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 KAKVFSYQVNHFBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVYLCBNXHHHPSB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl salicylate Chemical compound OCCOC(=O)C1=CC=CC=C1O LVYLCBNXHHHPSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentane-2,4-diol Chemical compound CC(O)CC(C)(C)O SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MJKVTPMWOKAVMS-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-1-benzopyran-2-one Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C(O)=CC2=C1 MJKVTPMWOKAVMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 2
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 2
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 2
- 229920006243 acrylic copolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000002280 amphoteric surfactant Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 2
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 2
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 2
- VFPFQHQNJCMNBZ-UHFFFAOYSA-N ethyl gallate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 VFPFQHQNJCMNBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 2
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 2
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 2
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 2
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 2
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- OTNVGWMVOULBFZ-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrochloride Chemical compound [Na].Cl OTNVGWMVOULBFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 0.000 description 1
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical group OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDQFELCEOPFLCZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound OCCN1CCCC1=O WDQFELCEOPFLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJPQAIBZIHNJDO-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylpyrrolidin-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCC1=O NJPQAIBZIHNJDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZJXADCEESMBPW-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfinyldecane Chemical compound CCCCCCCCCCS(C)=O NZJXADCEESMBPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKQAOGOZKZJUGA-UHFFFAOYSA-N 1-nonyl-4-(4-nonylphenoxy)benzene Chemical class C1=CC(CCCCCCCCC)=CC=C1OC1=CC=C(CCCCCCCCC)C=C1 CKQAOGOZKZJUGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWBBPBRQALCEIZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylphenol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1C QWBBPBRQALCEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)ethanol Chemical compound COCCOCCO SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAFHHCNZFQJIQO-UHFFFAOYSA-N 2-dodecylcycloheptan-1-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCC1CCCCCC1=O WAFHHCNZFQJIQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCUBNZORQLFIIZ-UHFFFAOYSA-N 4-(diethylamino)but-2-ynyl 2-cyclohexyl-2-(2-hydroxyphenyl)acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=C(O)C=1C(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 GCUBNZORQLFIIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009487 Amblyopia Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 102000011632 Caseins Human genes 0.000 description 1
- 241000283153 Cetacea Species 0.000 description 1
- CXRFDZFCGOPDTD-UHFFFAOYSA-M Cetrimide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C CXRFDZFCGOPDTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- PXZSQISWEQZSTD-UHFFFAOYSA-N Cl.C(CO)(=O)OC1(CCCCC1)C1=C(C=C(C=C1)N(CC)CC)C#CCC Chemical compound Cl.C(CO)(=O)OC1(CCCCC1)C1=C(C=C(C=C1)N(CC)CC)C#CCC PXZSQISWEQZSTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- IELOKBJPULMYRW-NJQVLOCASA-N D-alpha-Tocopheryl Acid Succinate Chemical compound OC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C IELOKBJPULMYRW-NJQVLOCASA-N 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 1
- ZDQWESQEGGJUCH-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl adipate Chemical compound CC(C)OC(=O)CCCCC(=O)OC(C)C ZDQWESQEGGJUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPWFJAMTCNSJKK-UHFFFAOYSA-N Dodecyl gallate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 RPWFJAMTCNSJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003870 Drug Overdose Diseases 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 239000004262 Ethyl gallate Substances 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- 206010023644 Lacrimation increased Diseases 0.000 description 1
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N Methyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N Minoxidil Chemical compound NC1=[N+]([O-])C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006550 Mydriasis Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000000693 Neurogenic Urinary Bladder Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010033296 Overdoses Diseases 0.000 description 1
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 1
- 239000004820 Pressure-sensitive adhesive Substances 0.000 description 1
- ZKQOUHVVXABNDG-IUCAKERBSA-N Pro-Leu Chemical group CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 ZKQOUHVVXABNDG-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- CLFBXKHKECKSQM-UHFFFAOYSA-N Pseudopalmatine Chemical compound COC1=C(OC)C=C2C=C(C3=C(C=C(C(=C3)OC)OC)CC3)[N+]3=CC2=C1 CLFBXKHKECKSQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- BAECOWNUKCLBPZ-HIUWNOOHSA-N Triolein Natural products O([C@H](OCC(=O)CCCCCCC/C=C\CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC/C=C\CCCCCCCC)C(=O)CCCCCCC/C=C\CCCCCCCC BAECOWNUKCLBPZ-HIUWNOOHSA-N 0.000 description 1
- PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N Trioleoylglycerol Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046542 Urinary hesitation Diseases 0.000 description 1
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- DSNRWDQKZIEDDB-GCMPNPAFSA-N [(2r)-3-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-2-[(z)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC DSNRWDQKZIEDDB-GCMPNPAFSA-N 0.000 description 1
- JPBAVLUULZJFFO-JENHRLMUSA-N [(2s)-2-[(2r)-3,4-dihydroxy-5-oxo-2h-furan-2-yl]-2-hydroxyethyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O JPBAVLUULZJFFO-JENHRLMUSA-N 0.000 description 1
- HMNZFMSWFCAGGW-XPWSMXQVSA-N [3-[hydroxy(2-hydroxyethoxy)phosphoryl]oxy-2-[(e)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] (e)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCCO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\CCCCCCCC HMNZFMSWFCAGGW-XPWSMXQVSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000002313 adhesive film Substances 0.000 description 1
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940031955 anhydrous lanolin Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046011 buccal tablet Drugs 0.000 description 1
- CDQSJQSWAWPGKG-UHFFFAOYSA-N butane-1,1-diol Chemical compound CCCC(O)O CDQSJQSWAWPGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 235000010376 calcium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011692 calcium ascorbate Substances 0.000 description 1
- 229940047036 calcium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- BLORRZQTHNGFTI-ZZMNMWMASA-L calcium-L-ascorbate Chemical compound [Ca+2].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] BLORRZQTHNGFTI-ZZMNMWMASA-L 0.000 description 1
- CNYFJCCVJNARLE-UHFFFAOYSA-L calcium;2-sulfanylacetic acid;2-sulfidoacetate Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)CS.[O-]C(=O)CS CNYFJCCVJNARLE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HRBZRZSCMANEHQ-UHFFFAOYSA-L calcium;hexadecanoate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HRBZRZSCMANEHQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 208000010353 central nervous system vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- DNTGGZPQPQTDQF-XBXARRHUSA-N crotamiton Chemical compound C/C=C/C(=O)N(CC)C1=CC=CC=C1C DNTGGZPQPQTDQF-XBXARRHUSA-N 0.000 description 1
- 229960003338 crotamiton Drugs 0.000 description 1
- 201000000255 cycloplegia Diseases 0.000 description 1
- PLMFYJJFUUUCRZ-UHFFFAOYSA-M decyltrimethylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCC[N+](C)(C)C PLMFYJJFUUUCRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- SOROIESOUPGGFO-UHFFFAOYSA-N diazolidinylurea Chemical compound OCNC(=O)N(CO)C1N(CO)C(=O)N(CO)C1=O SOROIESOUPGGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001083 diazolidinylurea Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 229940008099 dimethicone Drugs 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- MWRBNPKJOOWZPW-CLFAGFIQSA-N dioleoyl phosphatidylethanolamine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC MWRBNPKJOOWZPW-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- JMGZBMRVDHKMKB-UHFFFAOYSA-L disodium;2-sulfobutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].OS(=O)(=O)C(C([O-])=O)CC([O-])=O JMGZBMRVDHKMKB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SDWYUQHONRZPMW-UHFFFAOYSA-L disodium;octanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O SDWYUQHONRZPMW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229940099170 ditropan Drugs 0.000 description 1
- TWFQJFPTTMIETC-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-amine;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCC[NH3+] TWFQJFPTTMIETC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010386 dodecyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- XJWSAJYUBXQQDR-UHFFFAOYSA-M dodecyltrimethylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C XJWSAJYUBXQQDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 231100000725 drug overdose Toxicity 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019277 ethyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010642 eucalyptus oil Substances 0.000 description 1
- 229940044949 eucalyptus oil Drugs 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000005357 flat glass Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 1
- 108010025899 gelatin film Proteins 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- UPWGQKDVAURUGE-UHFFFAOYSA-N glycerine monooleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO UPWGQKDVAURUGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075529 glyceryl stearate Drugs 0.000 description 1
- 229960002389 glycol salicylate Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010224 hepatic metabolism Effects 0.000 description 1
- 206010019692 hepatic necrosis Diseases 0.000 description 1
- 230000007866 hepatic necrosis Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 229940051250 hexylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004336 hydroxyquinones Chemical class 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 230000010226 intestinal metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004317 lacrimation Effects 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 238000010030 laminating Methods 0.000 description 1
- 235000001510 limonene Nutrition 0.000 description 1
- 229940087305 limonene Drugs 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 229940063002 magnesium palmitate Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- ABSWXCXMXIZDSN-UHFFFAOYSA-L magnesium;hexadecanoate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O ABSWXCXMXIZDSN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- AXLHVTKGDPVANO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound COC(=O)C(N)CNC(=O)OC(C)(C)C AXLHVTKGDPVANO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229940017219 methyl propionate Drugs 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003632 minoxidil Drugs 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000847 nonoxynol Polymers 0.000 description 1
- 229940073554 nonoxynol-30 Drugs 0.000 description 1
- 229940066429 octoxynol Drugs 0.000 description 1
- 229920002113 octoxynol Polymers 0.000 description 1
- 235000010387 octyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000574 octyl gallate Substances 0.000 description 1
- NRPKURNSADTHLJ-UHFFFAOYSA-N octyl gallate Chemical compound CCCCCCCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NRPKURNSADTHLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 1
- SWIJYDAEGSIQPZ-UHFFFAOYSA-N oxybutynin chloride Chemical compound [H+].[Cl-].C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 SWIJYDAEGSIQPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001002 parasympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 108010090894 prolylleucine Proteins 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003902 salicylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002884 skin cream Substances 0.000 description 1
- 231100000245 skin permeability Toxicity 0.000 description 1
- 230000037321 sleepiness Effects 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- AIMUHNZKNFEZSN-UHFFFAOYSA-M sodium;decane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCS([O-])(=O)=O AIMUHNZKNFEZSN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DAJSVUQLFFJUSX-UHFFFAOYSA-M sodium;dodecane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCS([O-])(=O)=O DAJSVUQLFFJUSX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HRQDCDQDOPSGBR-UHFFFAOYSA-M sodium;octane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCS([O-])(=O)=O HRQDCDQDOPSGBR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 235000011071 sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001570 sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 229940031953 sorbitan monopalmitate Drugs 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 1
- FEJQDYXPAQVBCA-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;ethane-1,2-diamine;tetraacetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.NCCN FEJQDYXPAQVBCA-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 229940035024 thioglycerol Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000002640 tocopherol group Chemical group 0.000 description 1
- 229940100611 topical cream Drugs 0.000 description 1
- 229940100615 topical ointment Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- CEYYIKYYFSTQRU-UHFFFAOYSA-M trimethyl(tetradecyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C CEYYIKYYFSTQRU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N triolein Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 210000000707 wrist Anatomy 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000000216 zygoma Anatomy 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F13/00—Bandages or dressings; Absorbent pads
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F13/00—Bandages or dressings; Absorbent pads
- A61F2013/00361—Plasters
- A61F2013/00544—Plasters form or structure
- A61F2013/00646—Medication patches, e.g. transcutaneous
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
OMRÅDE FOR OPPFINNELSEN FIELD OF THE INVENTION
Den foreliggende oppfinnelse angår preparater og fremgangsmåter for å minimere bivirkninger av legemidler i sammenheng med oksybutyninterapi. Denne oppfinnelse dekker følgelig områdene farmasøytiske, medisinske og andre helsemessige vitenskaper. The present invention relates to preparations and methods for minimizing side effects of drugs in connection with oxybutynin therapy. Accordingly, this invention covers the fields of pharmaceutical, medical and other health sciences.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN BACKGROUND OF THE INVENTION
Oral oksybutyninterapi anvendes i dag for behandling av forskjellige former av overaktiv blære- og urininkontinens. Særlig behandler oksybutynin effektivt neurogenisk forårsakede blærelidelser. Lindring av slike lidelser tilskrives den antikolinerge og anti-spasmodiske virkning som oksybutynin utøver på det parasympatiske nervesystem og urinblærens detrusormuskel. Oral oxybutynin therapy is used today to treat various forms of overactive bladder and urinary incontinence. In particular, oxybutynin effectively treats neurogenically caused bladder disorders. Relief of such disorders is attributed to the anticholinergic and antispasmodic effects that oxybutynin exerts on the parasympathetic nervous system and the bladder detrusor muscle.
Det er generelt antatt at samtidig som denne antikolinerge aktivitet bidrar til oksybutyninets kliniske brukbarhet, så bidrar den også til visse ukomfortable bivirkninger ved legemidlet, så som tørr munn, svimmelhet, uklart syn og konstipasjon. Mer spesifikt er disse bivirkninger generelt blitt tilskrevet tilstedeværelsen og mengden av aktive metabolitter fra oksybutynin, for eksempel N-desetyloksybutynin. De ovennevnte legemiddelbivirkninger observeres hos størstedelen av pasientene som i dag anvender oksybutyninformuleringer. I noen tilfeller er disse bivirkninger alvorlige nok til å få pasienten til å avbryte behandlingen. It is generally believed that while this anticholinergic activity contributes to oxybutynin's clinical usefulness, it also contributes to certain uncomfortable side effects of the drug, such as dry mouth, dizziness, blurred vision and constipation. More specifically, these side effects have generally been attributed to the presence and amount of active metabolites of oxybutynin, such as N-desethyloxybutynin. The above-mentioned drug side effects are observed in the majority of patients who currently use oxybutynin formulations. In some cases, these side effects are severe enough to cause the patient to discontinue treatment.
US2002/147236 beskriver en oksybutynin gelformulering for topisk påføring. US2001/031787 beskriver en oksybutynin-gel som anvendes i kombinasjon med et plaster. US2002/147236 describes an oxybutynin gel formulation for topical application. US2001/031787 describes an oxybutynin gel which is used in combination with a patch.
I lys av det foregående er preparater og fremgangsmåter for administrering av oksybutynin som hjelper til med å minimere forekomsten og/eller alvorligheten av de ovennevnte legemiddelbivirkninger ekstremt ønskelig. In light of the foregoing, compositions and methods of administering oxybutynin that help minimize the occurrence and/or severity of the above-mentioned adverse drug reactions are extremely desirable.
SAMMENFATNING AV OPPFINNELSEN SUMMARY OF THE INVENTION
Oppfinnelsen er definert i kravene. Følgelig tilveiebringes med den foreliggende oppfinnelse preparater for anvendelse i fremgangsmåter for å minimere legemiddelbivirkninger forbundet med oksybutyninterapi, som omfatter det trinn å administrere et farmasøytisk preparat som omfatter oksybutynin til en pasient slik at forholdet mellom arealet under kurven for plasmakonsentrasjon som funksjon av tid (AUC) for oksybutynin og foren oksybutyninmetabolitt er fra omtrent 0,5:1 til omtrent 5:1. Legemiddelbivirkningen kan være enhver bivirkning som er et resultat av administrasjon av oksybutynin, for eksempel av antikolinerg og/eller antimuskarin natur. The invention is defined in the claims. Accordingly, the present invention provides compositions for use in methods of minimizing drug side effects associated with oxybutynin therapy, comprising the step of administering a pharmaceutical composition comprising oxybutynin to a patient such that the ratio of the area under the curve of plasma concentration as a function of time (AUC) for oxybutynin and foren oxybutynin metabolite is from about 0.5:1 to about 5:1. The drug side effect can be any side effect resulting from the administration of oxybutynin, for example of an anticholinergic and/or antimuscarinic nature.
Spesifikke eksempler på kjente bivirkninger med oksybutynin inkluderer: gastro-intestinale/urogenitale virkninger, nervesystemvirkninger, kardiovaskulære virkninger, dermatologiske virkninger og oftalmiske virkninger, blant andre. Specific examples of known side effects with oxybutynin include: gastro-intestinal/urogenital effects, nervous system effects, cardiovascular effects, dermatological effects, and ophthalmic effects, among others.
Oksybutynin har et kiralt molekylsenter som leder til nærvær av (R)- og (S)-isomerer. Ved metabolisering gir oksybutynin opphav til metabolitter som N-desetyloksy-butynin som også kan være til stede som (R)- og (S)-isomerer, eller en kombinasjon av disse. Den foreliggende oppfinnelse omfatter spesifikt hver isomer av både oksybutynin og de korresponderende metabolitter. Med ett aspekt er for eksempel gjennomsnittlig AUC-forhold i plasma mellom (R)-oksybutynin og (S)-oksybutynin omtrent 0,7:1. I et annet aspekt er det gjennomsnittlige AUC-forhold mellom (R)-N-desetyloksybutynin og (R)-oksybutynin fra omtrent 0,4:1 til omtrent 1,6:1. I ett aspekt kan dette gjennomsnittlige AUC-forhold være omtrent 1:1. I et annet aspekt kan det gjennomsnittlige AUC-forhold mellom (R)-N-desetyloksybutynin og (S)-N-desetyloksybutynin være fra omtrent 0,5:1 til 1,3:1. For eksempel kan dette gjennomsnittlige AUC-forhold være omtrent 0,9:1. I et annet aspekt kan metabolitten ha en gjennomsnittlig toppkonsentrasjon i plasma på mindre enn omtrent 8 ng/ml. Oxybutynin has a chiral molecular center leading to the presence of (R) and (S) isomers. When metabolised, oxybutynin gives rise to metabolites such as N-desetyloxy-butynin which can also be present as (R)- and (S)-isomers, or a combination of these. The present invention specifically encompasses each isomer of both oxybutynin and the corresponding metabolites. In one aspect, for example, the average plasma AUC ratio of (R)-oxybutynin to (S)-oxybutynin is about 0.7:1. In another aspect, the average AUC ratio of (R)-N-desethyloxybutynin to (R)-oxybutynin is from about 0.4:1 to about 1.6:1. In one aspect, this average AUC ratio may be approximately 1:1. In another aspect, the average AUC ratio of (R)-N-desetyloxybutynin to (S)-N-desetyloxybutynin can be from about 0.5:1 to 1.3:1. For example, this average AUC ratio may be approximately 0.9:1. In another aspect, the metabolite may have an average peak plasma concentration of less than about 8 ng/ml.
Det tilveiebringes også et farmasøytisk preparat som definert i kravene for å administrere oksybutynin til en pasient, omfattende oksybutynin som medfører et AUC-forhold mellom oksybutynin og en oksybutyninmetabolitt fra omtrent 0,5:1 til omtrent 5:1. Also provided is a pharmaceutical composition as defined in the claims for administering oxybutynin to a patient, comprising oxybutynin resulting in an AUC ratio of oxybutynin to an oxybutynin metabolite from about 0.5:1 to about 5:1.
Avleveringsformuleringer som er nyttig i sammenheng med fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse inkluderer: orale, parenterale, transdermale, inhalerbare og implanterbare formuleringer. I ett aspekt av oppfinnelsen kan formuleringen for avlevering være en formulering for transdermal avlevering. I et mer spesifikt aspekt av oppfinnelsen kan den avleverende formulering være en gelformulering som administreres topisk på huden på en utildekket måte eller på en måte i fri form. Delivery formulations useful in the context of the method of the present invention include: oral, parenteral, transdermal, inhalable and implantable formulations. In one aspect of the invention, the formulation for delivery may be a formulation for transdermal delivery. In a more specific aspect of the invention, the delivery formulation may be a gel formulation that is administered topically to the skin in an uncoated manner or in a free form manner.
Preparatet ifølge den foreliggende oppfinnelse kan inkludere en farmasøytisk akseptabel bærer og andre ingredienser diktert av de særskilte behovene til den spesifikke doseringsformulering. Slike ingredienser er vel kjent av fagfolk på området, se for eksempel Gennaro, A. Remington: The Science and Practice of Pharmacy 19. utg., 1995. For eksempel kan en transdermal formulering inkludere permeasjonsforsterkere, irritasjonshindrende midler, adhesjonsjusterende midler og kombinasjoner av disse. The preparation of the present invention may include a pharmaceutically acceptable carrier and other ingredients dictated by the particular needs of the specific dosage formulation. Such ingredients are well known to those skilled in the art, see, for example, Gennaro, A. Remington: The Science and Practice of Pharmacy 19th ed., 1995. For example, a transdermal formulation may include permeation enhancers, anti-irritation agents, adhesion modifiers, and combinations thereof .
I ett aspekt kan formuleringen ifølge den foreliggende oppfinnelse være en oksybutynin-gelformulering for topisk påføring. En slik gel kan inkludere en terapeutisk effektiv mengde av oksybutynin og en gelbærer, hvor formuleringen har en pH fra omtrent 4 til omtrent 11 og hvor oksybutyninet er til stede som et oksybutynin i form av fri base, et farmasøytisk akseptabelt oksybutyninsalt, eller en blanding av disse, og hvor formuleringen er fremstilt for utildekket topisk påføring på en hudoverflate. I et annet aspekt kan formuleringens pH være fra omtrent 4 til omtrent 11. I et ytterligere aspekt kan formuleringens pH være fra omtrent 5 til omtrent 11. I enda et ytterligere aspekt kan formuleringens pH være fra omtrent 6 til omtrent 11. I et ytterligere aspekt kan formuleringens pH være fra omtrent 4 til omtrent 10. I et annet aspekt kan formuleringens pH være fra omtrent 5 til omtrent 10. I et ytterligere aspekt kan formuleringens pH være fra omtrent 6 til omtrent 10. I et mer detaljert aspekt kan formuleringens pH være omtrent 6. I et annet detaljert aspekt av oppfinnelsen kan formuleringens pH være omtrent 9. In one aspect, the formulation of the present invention may be an oxybutynin gel formulation for topical application. Such a gel may include a therapeutically effective amount of oxybutynin and a gel carrier, wherein the formulation has a pH of from about 4 to about 11 and wherein the oxybutynin is present as a free base oxybutynin, a pharmaceutically acceptable oxybutynin salt, or a mixture of these, and where the formulation is prepared for uncovered topical application to a skin surface. In another aspect, the pH of the formulation may be from about 4 to about 11. In a further aspect, the pH of the formulation may be from about 5 to about 11. In yet another aspect, the pH of the formulation may be from about 6 to about 11. In a further aspect the pH of the formulation may be from about 4 to about 10. In another aspect, the pH of the formulation may be from about 5 to about 10. In a further aspect, the pH of the formulation may be from about 6 to about 10. In a more detailed aspect, the pH of the formulation may be about 6. In another detailed aspect of the invention, the pH of the formulation may be about 9.
Ifølge et annet aspekt ved oppfinnelsen presenteres en gelformulering for topisk påføring, hvilken inkluderer en terapeutisk effektiv mengde med oksybutynin i en gelbærer, hvor mengden ved utildekket topisk administrasjon er tilstrekkelig til å gi en permeasjonshastighet av oksybutynin gjennom huden på minst omtrent 10^g/cm<2>over en periode på minst omtrent 24 timer. According to another aspect of the invention, a gel formulation for topical application is presented, which includes a therapeutically effective amount of oxybutynin in a gel carrier, the amount of which upon unmasked topical administration is sufficient to provide a permeation rate of oxybutynin through the skin of at least about 10 µg/cm <2>over a period of at least approximately 24 hours.
I et ytterligere aspekt av oppfinnelsen presenteres en gelformulering for topisk påføring som inkluderer en terapeutisk effektiv mengde med oksybutynin i en gelbærer, hvor mengden ved utildekket topisk administrasjon er tilstrekkelig til å gi en konsentrasjon i plasma av oksybutynin på minst omtrent 0,5 ng/ml innen minst omtrent 3 timer etter starten på administrasjonen. In a further aspect of the invention, a gel formulation for topical application is provided which includes a therapeutically effective amount of oxybutynin in a gel carrier, the amount upon unmasked topical administration being sufficient to provide a plasma concentration of oxybutynin of at least about 0.5 ng/ml within at least approximately 3 hours after the start of administration.
I et annet aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes en gelformulering for topisk påføring, som inkluderer en terapeutisk effektiv mengde med oksybutynin i en gelbærer, hvor mengden ved utildekket topisk administrasjon er tilstrekkelig til å gi en konsentrasjon i plasma av oksybutynin som er fra omtrent 0,5 til omtrent 5 ganger konsentrasjonen i plasma av en oksybutyninmetabolitt. In another aspect of the invention, there is provided a gel formulation for topical application which includes a therapeutically effective amount of oxybutynin in a gel carrier, the amount upon unmasked topical administration being sufficient to provide a plasma concentration of oxybutynin of from about 0.5 to approximately 5 times the plasma concentration of an oxybutynin metabolite.
I et ytterligere aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes en gelformulering for topisk påføring, som inkluderer en terapeutisk effektiv mengde med oksybutynin i en gelbærer, hvor mengden ved utildekket topisk administrasjon er tilstrekkelig til å oppnå en terapeutisk effektiv konsentrasjon av oksybutynin og en største konsentrasjon i plasma av oksybutynin-metabolitt på mindre enn omtrent 8 ng/ml. In a further aspect of the invention, there is provided a gel formulation for topical application, which includes a therapeutically effective amount of oxybutynin in a gel carrier, the amount, upon unmasked topical administration, being sufficient to achieve a therapeutically effective concentration of oxybutynin and a maximum plasma concentration of oxybutynin -metabolite of less than about 8 ng/ml.
I tillegg til preparatene angitt her, omfatter den foreliggende oppfinnelse i tillegg preparater som definert i kravene for anvendelse i en fremgangsmåte for behandling av neurogeniske blærelidelser hos en pasient, som inkluderer topisk påsmøring av en gelformulering som angitt her, på et område av pasientens hud. Videre inkluderer den foreliggende oppfinnelse oksybutynin gelformuleringer som definert i kravene for anvendelse i en fremgangsmåte for å minimere skadelige bivirkninger forbundet med oksybutynin-terapi, hvilket inkluderer å påføre en oksybutynin-gelformulering som angitt her, på et område av pasientens hud. In addition to the preparations indicated here, the present invention also includes preparations as defined in the claims for use in a method for treating neurogenic bladder disorders in a patient, which includes topical application of a gel formulation as indicated here, to an area of the patient's skin. Further, the present invention includes oxybutynin gel formulations as defined in the claims for use in a method of minimizing harmful side effects associated with oxybutynin therapy, which includes applying an oxybutynin gel formulation as set forth herein to an area of the patient's skin.
Det er således blitt skissert, temmelig grovt, de viktigste trekk ved oppfinnelsen slik at den detaljerte beskrivelsen av den som følger kan forstås bedre, og slik at det foreliggende bidrag til teknikken kan bli bedre verdsatt. Andre trekk ved den foreliggende oppfinnelse vil bli klarere ut fra den følgende detaljerte beskrivelse av oppfinnelsen, vurdert sammen med de vedføyede tegninger og krav, eller de kan læres ved praktisering av oppfinnelsen. The most important features of the invention have thus been outlined, rather roughly, so that the detailed description which follows can be better understood, and so that the present contribution to the technique can be better appreciated. Other features of the present invention will become clearer from the following detailed description of the invention, considered together with the attached drawings and claims, or they can be learned by practicing the invention.
KORT BESKRIVELSE AV TEGNINGENE BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS
Figur 1 er en grafisk fremstilling av totalkonsentrasjonen av oksybutynin og N-desetyloksybutynin i plasma målt etter en umiddelbar frigivende oral doseringsformulering med 5 mg oksybutynin. Figur 2 er en grafisk fremstilling av totalkonsentrasjonen av oksybutynin og N-desetyloksybutynin i plasma målt etter transdermal administrasjon i henhold til den foreliggende oppfinnelse, over et tidsrom fra starten på oksybutyninadministrasjonen til 24 timer senere. Figur 3 er en grafisk fremstilling av totalkonsentrasjonen av oksybutynin og N-desetyloksybutynin i plasma målt etter transdermal administrasjon i henhold til den foreliggende oppfinnelse, over et tidsrom fra starten på oksybutyninadministrasjon til 96 timer etter dette, og for ytterligere 12 timer etter fjerningen av det transdermale system ved 96 timer. Figur 4 er en grafisk fremstilling av resultatene av behandlingen av en pasient som har overaktiv blære, med transdermal administrasjon av oksybutynin i henhold til den foreliggende oppfinnelse, sammenlignet med behandling med en umiddelbart frigivende oral Figure 1 is a graphical representation of the total concentration of oxybutynin and N-desethyloxybutynin in plasma measured after an immediate release oral dosage formulation with 5 mg of oxybutynin. Figure 2 is a graphical representation of the total concentration of oxybutynin and N-desethyloxybutynin in plasma measured after transdermal administration according to the present invention, over a period of time from the start of the oxybutynin administration to 24 hours later. Figure 3 is a graphical representation of the total concentration of oxybutynin and N-desethyloxybutynin in plasma measured after transdermal administration according to the present invention, over a period of time from the start of oxybutynin administration to 96 hours thereafter, and for a further 12 hours after the removal of the transdermal system at 96 hours. Figure 4 is a graphical representation of the results of the treatment of a patient who has an overactive bladder, with transdermal administration of oxybutynin according to the present invention, compared to treatment with an immediate release oral
tablett med 5 mg oksybutynin, ved å registrere antall episoder med urininkontinens. tablet with 5 mg oxybutynin, by recording the number of episodes of urinary incontinence.
Figur 5 er en grafisk fremstilling av de antikolinerge bivirkninger rapportert av pasienter som er blitt behandlet for overaktiv blære med transdermal administrasjon av oksybutynin i henhold til den foreliggende oppfinnelse, sammenlignet med behandling med en umiddelbart frigivende oral tablett med 5 mg oksybutynin. Figur 6 er en grafisk fremstilling av konsentrasjonene i plasma av (R)- og (S)-isomerene av både oksybutynin og N-desetyloksybutynin etter administrering av en 5 mg umiddelbart frigivende oral tablett. Figur 7 er en grafisk fremstilling av konsentrasjonene i plasma av (R)- og (S)-isomerene for både oksybutynin og N-desetyloksybutynin oppnådd ved transdermal administrasjon i henhold til den foreliggende oppfinnelse. Figure 5 is a graphical representation of the anticholinergic side effects reported by patients who have been treated for overactive bladder with transdermal administration of oxybutynin according to the present invention, compared to treatment with an immediate release oral tablet of 5 mg oxybutynin. Figure 6 is a graphical representation of the concentrations in plasma of the (R)- and (S)-isomers of both oxybutynin and N-desethyloxybutynin after administration of a 5 mg immediate release oral tablet. Figure 7 is a graphical presentation of the concentrations in plasma of the (R)- and (S)-isomers for both oxybutynin and N-desethyloxybutynin obtained by transdermal administration according to the present invention.
NÆRMERE BESKRIVELSE DETAILED DESCRIPTION
A. Definisjoner A. Definitions
Ved beskrivelse av den foreliggende oppfinnelse og i kravene vil følgende termi-nologi bli anvendt i henhold til definisjonene angitt nedenfor. When describing the present invention and in the claims, the following terminology will be used in accordance with the definitions given below.
Entallsformene "en", "ett", "den" og "det" inkluderer henvisning til flere så sant annet ikke fremgår av sammenhengen. Således vil for eksempel henvisning til "et klebemiddel" inkludere henvisning til ett eller flere slike klebemidler, og henvisning til "en eksipient" inkluderer henvisning til én eller flere slike eksipienter. The singular forms "one", "one", "the" and "it" include reference to several unless otherwise indicated by the context. Thus, for example, reference to "an adhesive" will include reference to one or more such adhesives, and reference to "an excipient" will include reference to one or more such excipients.
"Oksybutynin" henviser til forbindelsen som har den generelle struktur: "Oxybutynin" refers to the compound having the general structure:
Oksybutynin-addisjonssaltet, oksybutynin-HCI, er tatt med i Merck Index, post nr. 7089, på side 1193, 12. utg., 1996, og er kjent under flere IUPAC-navn, så som a-sykloheksyl-hydroksy-benzeneddiksyre-4-(dietylamino)-2-butynylesterfiydrogenklorid, a-fenylsyklo-heksanglykolsyre-4-(dietylamino)-2-butynylester-fiydrogenklorid og 4-dietylamino-2-butynylfenylsykloheksylglykolat-fiydrogenklorid. "Oksybutynin" som anvendt her, inkluderer oksybutynin i form av fri base, som syreaddisjonssalt så som oksybutynin-HCI, analoger og beslektede forbindelser av disse, isomerer, polymorfer og prodroger av disse. Det er generelt kjent at oksybutynin kan eksistere i én eller begge sine isomere former, kjent som (R)- og (S)-isomerene, eller i en blanding av disse to isomerer. Disse isomere former og blandinger av disse er innen for rammen av denne oppfinnelse. Spesielt i noen deler av den foreliggende søknaden kan sammenhengen klart diktere den spesifikke form av oksybutynin, så som oksybutyninklorid, selv om det bare er angitt "oksybutynin". The oxybutynin addition salt, oxybutynin-HCI, is listed in the Merck Index, entry no. 7089, on page 1193, 12th ed., 1996, and is known by several IUPAC names, such as α-cyclohexyl-hydroxy-benzeneacetic acid- 4-(diethylamino)-2-butynyl ester hydrogen chloride, α-phenylcyclohexaneglycolic acid 4-(diethylamino)-2-butynyl ester hydrogen chloride and 4-diethylamino-2-butynylphenylcyclohexyl glycolate hydrogen chloride. "Oxybutynin" as used herein includes oxybutynin in free base form, as an acid addition salt such as oxybutynin-HCl, analogs and related compounds thereof, isomers, polymorphs and prodrugs thereof. It is generally known that oxybutynin can exist in one or both of its isomeric forms, known as the (R) and (S) isomers, or in a mixture of these two isomers. These isomeric forms and mixtures thereof are within the scope of this invention. In particular, in some parts of the present application, the context may clearly dictate the specific form of oxybutynin, such as oxybutynin chloride, even if only "oxybutynin" is stated.
"Administrasjon" og "administrering" henviser til måten som et legemiddel gis til en pasient på. Administrasjon kan utføres ad forskjellige kjente ruter, så som oral, parenteral, transdermal, inhalering, implantering, etc. En oral administrasjon kan således oppnås ved å svelge, tygge, eller suge på en oral doseringsform som omfatter legemidlet. Parenteral administrasjon kan oppnås ved å injisere et legemiddelpreparat intravenøst, intra-arterielt, intramuskulært, intratekalt, eller subkutant, etc. Transdermal administrasjon kan oppnås ved å påføre, klebe, rulle, feste, helle, presse, gni, etc. et transdermalt preparat på et område av huden. Disse og ytterligere administrasjonsmåter er vel kjent i faget. "Administration" and "administration" refer to the manner in which a drug is given to a patient. Administration can be carried out by various known routes, such as oral, parenteral, transdermal, inhalation, implantation, etc. An oral administration can thus be achieved by swallowing, chewing or sucking on an oral dosage form comprising the drug. Parenteral administration can be achieved by injecting a drug preparation intravenously, intra-arterially, intramuscularly, intrathecally, or subcutaneously, etc. Transdermal administration can be achieved by applying, sticking, rolling, sticking, pouring, pressing, rubbing, etc. a transdermal preparation on an area of skin. These and further administration methods are well known in the art.
Betegnelsen "ikke-oral administrasjon" representerer enhver administrasjonsmåte hvor et legemiddelpreparat ikke tilveiebringes i en fast eller flytende oral doseringsform, hvor en slik fast eller flytende oral doseringsform tradisjonelt er beregnet for i vesentlig grad å frigjøre og/eller avlevere legemidlet i fordøyelseskanalen nedenfor munnen og/eller kinnhulen. Slike faste doseringsformer inkluderer konvensjonelle tabletter, kapsler, etc, som ikke i vesentlig grad frigjør legemidlet i munnen eller i munnhulen. The term "non-oral administration" represents any method of administration where a medicinal preparation is not provided in a solid or liquid oral dosage form, where such a solid or liquid oral dosage form is traditionally intended to substantially release and/or deliver the drug in the digestive tract below the mouth and /or the cheekbone. Such solid dosage forms include conventional tablets, capsules, etc., which do not significantly release the drug in the mouth or oral cavity.
Det er tatt i betraktning at mange orale flytende doseringsformer, så som oppløsninger, suspensjoner, emulsjoner, etc, og noen orale faste doseringsformer kan frigjøre noe av legemidlet i munnen eller i munnhulen under svelgingen av disse formuleringer. På grunn av at de har svært kort transittid gjennom munnen og munnhulen, anses frigivelse av legemiddel fra disse formuleringer i munnen eller munnhulen å være deminimus eller uvesentlig. Således vil bukkale plastere, klebefilmer, sublinguale tabletter og drops som er utformet for å frigjøre legemidlet i munnen, være ikke-orale preparater for de foreliggende forhold. It is considered that many oral liquid dosage forms, such as solutions, suspensions, emulsions, etc., and some oral solid dosage forms may release some of the drug in the mouth or oral cavity during the swallowing of these formulations. Due to their very short transit time through the mouth and buccal cavity, release of drug from these formulations in the mouth or buccal cavity is considered to be de minimus or insignificant. Thus, buccal plasters, adhesive films, sublingual tablets and drops designed to release the drug in the mouth would be non-oral preparations for the present conditions.
I tillegg er det underforstått at betegnelsen "ikke-oral" inkluderer parenterale, transdermale, inhalerbare, implanterbare og vaginale eller rektale formuleringer og administrasjoner. Videre vil implanterbare formuleringer være inkludert i betegnelsen "ikke-oral", uansett fysisk sted for implanteringen. Særlig er det kjent implanteringsformuleringer som er spesifikt utformet for implantering og tilbakeholdelse i fordøyelseskanalen. Slike implantater er også ansett å være ikke-orale avleveringsformuleringer, og de er derfor inkludert i betegnelsen "ikke-oral". In addition, it is understood that the term "non-oral" includes parenteral, transdermal, inhalable, implantable, and vaginal or rectal formulations and administrations. Furthermore, implantable formulations will be included in the term "non-oral", regardless of the physical location of the implantation. In particular, implantation formulations are known which are specifically designed for implantation and retention in the digestive tract. Such implants are also considered to be non-oral delivery formulations and are therefore included in the term "non-oral".
Betegnelsen "pasient" henviser til et pattedyr som vil dra nytte av administrasjonen av et legemiddelpreparat eller en fremgangsmåte ifølge denne oppfinnelse. Eksempler på pasienter inkluderer mennesker og andre dyr som hester, griser, storfe, hunder, katter, kaniner og sjø-pattedyr. The term "patient" refers to a mammal that would benefit from the administration of a pharmaceutical preparation or method of this invention. Examples of patients include humans and other animals such as horses, pigs, cattle, dogs, cats, rabbits and marine mammals.
Som anvendt her brukes betegnelsene "formulering" og "preparat" om hverandre. Betegnelsene "legemiddel" og "farmasøytisk" anvendes også om hverandre for å henvise til et farmakologisk aktivt stoff eller preparat. Disse betegnelser er vel kjent på de farma-søytiske og medisinske områdene. As used herein, the terms "formulation" and "preparation" are used interchangeably. The terms "drug" and "pharmaceutical" are also used interchangeably to refer to a pharmacologically active substance or preparation. These designations are well known in the pharmaceutical and medical fields.
Betegnelsen "transdermal" henviser til administrasjonsruten som gjør det mulig å føre et legemiddel gjennom en hudoverflate hvor et transdermalt preparat er administrert på hudoverf laten. The term "transdermal" refers to the administration route that makes it possible to pass a drug through a skin surface where a transdermal preparation is administered on the skin surface.
Betegnelsen "hud" eller "hudoverflate" er ment å inkludere ikke bare pasientens ytre hud omfattende ett eller flere epidermale lag, men vil også inkludere mukosale overflater som et legemiddelpreparat kan bli påført på. Eksempler på mukosale overflater inkluderer mukosa i respirasjons- (inkluderende nasal og pulmonar), oral- (munn og bukkal), vaginal-og rektal-hulrom. Følgelig kan betegnelsen "transdermal" også inkludere "transmukosal". The term "skin" or "skin surface" is intended to include not only the patient's outer skin comprising one or more epidermal layers, but will also include mucosal surfaces to which a drug preparation may be applied. Examples of mucosal surfaces include mucosa in the respiratory (including nasal and pulmonary), oral (mouth and buccal), vaginal and rectal cavities. Accordingly, the term "transdermal" may also include "transmucosal".
Betegnelsen "forsterkning" eller "permeasjonsforsterkning" betyr en økning i hudens permeabilitet for et legemiddel slik at hastigheten som legemidlet permeerer gjennom huden på, øker. Således vil "permeasjonsforsterker" eller ganske enkelt "forsterker" henvise til et middel eller en blanding av midler som gir en slik permeasjonsforsterkning. The term "enhancement" or "permeation enhancement" means an increase in the permeability of the skin to a drug such that the rate at which the drug permeates through the skin is increased. Thus, "permeation enhancer" or simply "enhancer" will refer to an agent or a mixture of agents that provides such a permeation enhancement.
En "effektiv mengde" av en forsterker betyr en mengde som effektivt øker penetreringen av et legemiddel gjennom huden, i en valgt grad. Metoder for å bedømme karakteristikker for permeasjonsforsterkere er vel kjent i faget. Se for eksempel Merritt et al., Diffusion Apparatus for Skin Penetration, J. of Controlled Release 61, 1984. Med "effektiv mengde" eller "terapeutisk effektiv mengde", eller tilsvarende begreper, menes en ikke-toksisk, men tilstrekkelig mengde av et legemiddel for å oppnå terapeutiske resultater ved behandling av en tilstand som det er kjent at legemidlet er effektivt for. Bestemmelse av en effektiv mengde ligger godt innenfor vanlige kunnskaper på området på de farmasøytiske og medisinske områdene. Se for eksempel Curtis L. Meinert & Susan Tonascia, Clinical Trials: Design, Conduct, and Analysis, Monographs in Epidemiology and Biostatistics, vol., 8 1986. An "effective amount" of an enhancer means an amount that effectively increases the penetration of a drug through the skin, to a selected degree. Methods for assessing characteristics of permeation enhancers are well known in the art. See, for example, Merritt et al., Diffusion Apparatus for Skin Penetration, J. of Controlled Release 61, 1984. By "effective amount" or "therapeutically effective amount", or similar terms, is meant a non-toxic but sufficient amount of a drug to achieve therapeutic results in the treatment of a condition for which the drug is known to be effective. Determination of an effective amount is well within common knowledge in the field in the pharmaceutical and medical fields. See, for example, Curtis L. Meinert & Susan Tonascia, Clinical Trials: Design, Conduct, and Analysis, Monographs in Epidemiology and Biostatistics, vol., 8 1986.
Med betegnelsen "middel", "matematisk middel", "gjennomsnitt", eller lignende betegnelse anvendt i sammenheng med angivelse av ett eller flere tall, menes summen av alle individuelle observasjoner eller elementer i en prøve dividert med antall elementer i prøven. With the term "mean", "mathematical mean", "average", or a similar term used in connection with the indication of one or more numbers, is meant the sum of all individual observations or elements in a sample divided by the number of elements in the sample.
Med betegnelsen "matriks", "matrikssystem" eller "matriksplaster" menes et preparat som omfatter en effektiv mengde av et legemiddel oppløst eller dispergert i en polymer fase, som også kan inneholde andre ingredienser, så som en permeasjonsforsterker og andre valgfrie ingredienser. Denne definisjon er ment å inkludere utførelsesformer hvor en slik polymer fase er laminert til et trykkfølsomt klebemiddel eller er anvendt inne i et klebemiddelbelegg. The term "matrix", "matrix system" or "matrix patch" means a preparation comprising an effective amount of a drug dissolved or dispersed in a polymer phase, which may also contain other ingredients, such as a permeation enhancer and other optional ingredients. This definition is intended to include embodiments where such a polymeric phase is laminated to a pressure sensitive adhesive or is used within an adhesive coating.
Et matrikssystem kan også omfatte et klebemiddellag som har et impermeabelt filmsubstrat festet på den distale overflate av dette, og før transdermal påføring en slippfolie på den proksimale overflate av klebemidlet. Filmsubstratet beskytter den polymere fase i matriksplasteret og forhindrer at legemidlet og/eller valgfrie ingredienser frigjøres til omgivelsene. Slippfolien fungerer på samme måte som det impermeable substrat, men det fjernes fra matriksplasteret før plasteret påføres på huden som definert over. Matriksplasteret med de ovenfor beskrevne generelle kjennetegn er kjent på området transdermal avlevering. Se for eksempel patentskriftene US 5 985 317, US 5 783 208, US 5 626 866 og US 5 227 169. A matrix system may also comprise an adhesive layer having an impermeable film substrate attached to the distal surface thereof, and prior to transdermal application a release film on the proximal surface of the adhesive. The film substrate protects the polymeric phase in the matrix patch and prevents the drug and/or optional ingredients from being released into the environment. The release foil works in the same way as the impermeable substrate, but it is removed from the matrix patch before the patch is applied to the skin as defined above. The matrix patch with the general characteristics described above is known in the field of transdermal delivery. See, for example, the patent documents US 5,985,317, US 5,783,208, US 5,626,866 and US 5,227,169.
"Topisk formulering" betyr at preparat hvor legemidlet kan være anbragt for direkte påføring på en hudflate og hvorfra en effektiv mengde av legemidlet frigjøres. Slike formuleringer kan inkludere geler, lotioner, kremer eller andre formuleringer som påføres på huden. I noen aspekter kan slike formuleringer bli påført på huden i en utildekket form uten ytterligere substrat, strukturer eller innretninger. "Topical formulation" means that preparation in which the drug can be placed for direct application to a skin surface and from which an effective amount of the drug is released. Such formulations may include gels, lotions, creams or other formulations applied to the skin. In some aspects, such formulations may be applied to the skin in an uncoated form without additional substrate, structures or devices.
Som anvendt her kan "utildekket" og "ikke-tildekket" anvendes om hverandre og henvise til påføring av en topisk formulering på huden uten bruk av et substrat eller en struktur assosiert på annen måte. Med andre ord blir den topiske formulering påført på huden i en fri form som er tilstrekkelig til å oppnå transdermal avlevering av oksybutynin uten bruk av strukturer, så som et substrat, etc. As used herein, "uncovered" and "non-covered" are used interchangeably and refer to the application of a topical formulation to the skin without the use of a substrate or structure otherwise associated. In other words, the topical formulation is applied to the skin in a free form sufficient to achieve transdermal delivery of oxybutynin without the use of structures, such as a substrate, etc.
Som anvendt her, henviser "gel" til et preparat som inkluderer en forbindelse med høy molekylvekt som virker som et fortykningsmiddel slik at det dannes en formulering som er halvfast eller av suspensjonstype. Fortyknings- eller gelingsmidlene kan være hydrofobe eller hydrofile og er generelt av polymer natur. Geler som inkluderer hydrofile polymerer er på området typisk kjent som hydrogeler. Geler kan inkludere forskjellige ytterligere komponenter så som aktive midler, eksipienter, løsningsmidler, emulgatorer, chelaterings- midler, surfaktanter, hudmykgjørende midler, permeasjonsforsterkere, preservativer, antioksidanter, smøremidler, pH-regulerende midler, hjelpestoffer, fargestoffer og parfymer. As used herein, "gel" refers to a preparation that includes a high molecular weight compound that acts as a thickening agent to form a semi-solid or suspension type formulation. The thickening or gelling agents can be hydrophobic or hydrophilic and are generally polymeric in nature. Gels that include hydrophilic polymers are typically known in the art as hydrogels. Gels can include various additional components such as active agents, excipients, solvents, emulsifiers, chelating agents, surfactants, emollients, permeation enhancers, preservatives, antioxidants, lubricants, pH regulating agents, auxiliaries, dyes and perfumes.
"Legemiddelbivirkning" henviser til enhver bivirkning forbundet med at en pasient bruker et legemiddel, inkluderende følgende: en bivirkning som forekommer under bruk av et legemiddelprodukt ved profesjonell praksis, en bivirkning som forekommer ved overdose av legemiddel, om det nå er ved uhell eller tiltenkt, en bivirkning som kommer av misbruk av legemiddel, en bivirkning som skjer ved seponering av legemiddel, og enhver feil med hensyn til forventet farmakologisk virkning. Legemiddelbivirkningen kan lede til en vesentlig forstyrrelse i en persons evne til å utføre normale livsfunksjoner. I noen tilfeller kan legemiddelbivirkningen være alvorlig eller livstruende. "Drug adverse event" refers to any adverse event associated with a patient's use of a drug, including the following: an adverse event occurring during the use of a drug product in professional practice, an adverse event occurring as a result of drug overdose, whether accidental or intentional, a side effect resulting from drug abuse, a side effect that occurs when the drug is discontinued, and any error with respect to the expected pharmacological effect. The drug side effect can lead to a significant disturbance in a person's ability to perform normal life functions. In some cases, the drug side effect can be serious or life-threatening.
Selv om noen legemiddelbivirkninger kan være forventet, så vil i andre tilfeller slike bivirkninger være uventet. "Uventet" henviser til en legemiddelbivirkning som ikke på forhånd er blitt katalogisert av et ansvarlig offentlig kontor (så som Food and Drug Administration of the United States) og som ikke er gitt i den foreliggende merking for legemiddelproduktet. Although some drug side effects may be expected, in other cases such side effects will be unexpected. "Unexpected" refers to a drug side effect that has not been previously cataloged by a responsible government agency (such as the Food and Drug Administration of the United States) and that is not provided in the present labeling for the drug product.
De uventede bivirkninger kan inkludere hendelser som kan være symptomatisk og patofysiologisk relatert til en kjent hendelse, men som skiller seg fra hendelsen på grunn av større alvorlighet eller spesifisitet. Under denne definisjon kan for eksempel hepatisk nekrose være uventet (i kraft av større alvorlighet) dersom den kjente hendelse er eleverte hepatiske enzymer eller hepatitt. Likeledes kan cerebral tromboembolisme og cerebral vaskulitt være uventet (i kraft av større spesifisitet) dersom den kjente hendelse er cerebrale vaskulære tilfeldigheter. For en mer omfattende definisjon og beskrivelse av legemiddelbivirkninger, se 21 C.F.R. § 314.80. The unexpected side effects may include events that may be symptomatically and pathophysiologically related to a known event, but differ from the event due to greater severity or specificity. Under this definition, for example, hepatic necrosis may be unexpected (by virtue of greater severity) if the known event is elevated hepatic enzymes or hepatitis. Likewise, cerebral thromboembolism and cerebral vasculitis may be unexpected (by virtue of greater specificity) if the known event is cerebral vascular accidents. For a more comprehensive definition and description of adverse drug reactions, see 21 C.F.R. Section 314.80.
Størstedelen av de uheldige bivirkningene forbundet med oksybutyninterapi kan bli kategorisert som antikolinerge og/eller antimuskarine. Visse uheldige bivirkninger forbundet med oksybutynin har blitt kategorisert i "Physician's Desk Reference", som kardiovaskulære bivirkninger, gastrointestinale/urogenitale bivirkninger, dermatologiske bivirkninger, nerve-systembivirkninger og oftalmiske bivirkninger, blant andre. The majority of the adverse side effects associated with oxybutynin therapy can be categorized as anticholinergic and/or antimuscarinic. Certain adverse side effects associated with oxybutynin have been categorized in the "Physician's Desk Reference" as cardiovascular side effects, gastrointestinal/urogenital side effects, dermatological side effects, nervous system side effects, and ophthalmic side effects, among others.
Eksempler på kardiovaskulære uheldige bivirkninger inkluderer: palpitasjoner, takykardi, vasodilasjon og kombinasjoner av disse. Eksempler på dermatologisk uheldige bivirkninger inkluderer minsket svetting, utslett og kombinasjoner av disse. Eksempler på gastrointestinale/urogenitale uheldige bivirkninger inkluderer: konstipasjon, minsket gastro-intestinal motilitet, tørr munn, kvalme, nøling og tilbakeholdelse ved urinering, og kombinasjoner av disse. Eksempler på uheldige bivirkninger ved nervesystemet inkluderer: asteni, svimmelhet, søvnighet, hallusinasjoner, insomnia, rastløshet og kombinasjoner av disse. Eksempler på oftalmiske uheldige bivirkninger inkluderer amblyopi, sykloplegi, minsket lakrimasjon, mydriasi og kombinasjoner av disse. Eksempler på andre uheldige bivirkninger inkluderer: impotens og nedsatt laktasjon. En mer omfattende liste med uheldige bivirkninger kan finnes i merkingen for oksybutyninformuleringer gitt av regulatoriske myndigheter. Examples of cardiovascular adverse effects include: palpitations, tachycardia, vasodilation and combinations thereof. Examples of dermatologically adverse side effects include decreased sweating, rashes and combinations of these. Examples of gastrointestinal/urogenital adverse effects include: constipation, decreased gastro-intestinal motility, dry mouth, nausea, hesitancy and retention when urinating, and combinations thereof. Examples of adverse side effects of the nervous system include: asthenia, dizziness, sleepiness, hallucinations, insomnia, restlessness and combinations of these. Examples of ophthalmic adverse effects include amblyopia, cycloplegia, decreased lacrimation, mydriasis and combinations thereof. Examples of other adverse side effects include: impotence and impaired lactation. A more comprehensive list of adverse side effects can be found in the labeling for oxybutynin formulations provided by regulatory authorities.
Betegnelsen "minimere" og grammatiske ekvivalenter til dette henviser til en reduksjon i frekvens og/eller alvorlighet av én eller flere legemiddelbivirkninger hos en gitt pasient eller pasientpopulasjon. Det vil forstås at pasientpopulasjonen av nødvendighet vil være mye mindre i størrelse enn den generelle populasjon som kan bli eksponert for legemidlet og/eller dets bivirkninger. The term "minimize" and its grammatical equivalents refer to a reduction in the frequency and/or severity of one or more drug side effects in a given patient or patient population. It will be understood that the patient population will necessarily be much smaller in size than the general population that may be exposed to the drug and/or its side effects.
Det vil også forstås at resultatene oppnådd med metoder for å bestemme reduk-sjonen i frekvens og/eller alvorlighet av legemiddelbivirkninger kan være utsatt for variabler som intra-pasient- og inter-pasient-faktorer. Imidlertid vil det også forstås at bestemte vitenskapelig aksepterte metoder kan anvendes for å utføre studiene og at resultatene av slike studier er statistisk pålitelige. Slike metoder og tolkning av resultatene fra slike metoder, er vel kjent i faget. Se for eksempel Robert R. Sokal & F. James Rohlf, Biometry: The Principles and Practice of Statistics in Biological Research, 2. utg., 1969. It will also be understood that the results obtained with methods for determining the reduction in frequency and/or severity of drug side effects may be subject to variables such as intra-patient and inter-patient factors. However, it will also be understood that certain scientifically accepted methods can be used to carry out the studies and that the results of such studies are statistically reliable. Such methods and interpretation of the results from such methods are well known in the art. See, for example, Robert R. Sokal & F. James Rohlf, Biometry: The Principles and Practice of Statistics in Biological Research, 2nd ed., 1969.
Frasen "areal under kurven", "areal under kurven for plasmakonsentrasjon-tid", eller tilsvarende betegnelser er vel kjent på det farmasøytiske område. Disse verdier beregnet ved å plotte en graf med data basert på konsentrasjonen av et gitt legemiddel eller dets metabolitter i plasma som funksjon av tid, hvor X-aksen generelt representerer tid og Y-aksen generelt representerer konsentrasjonen i plasma. Arealet under kurven trukket gjennom de forskjellige datapunkter, integreres så til en numerisk verdi. Se for eksempel Milo Gibaldi & Donald Perrier, PharmacoKinetics, 2. utg., 1982. AUC multiplisert med frigjøringen eller den totale frigjøring i kroppen (CL) av stoffet som skal bli målt, vil således gi et estimat av den totale mengde, eller dose, av stoffet som blir målt (legemidlet eller ett av dets metabolitter). Konsentrasjoner i plasma, AUC og CL kan være utsatt for inter- og intra-pasientvariasjoner på grunn av fysiologiske og/eller miljømessige faktorer som er til stede i den individuelle pasient under administrasjonen av de medisinske midler, så som oksybutynin, i forskjellige formuleringer og/eller preparater. Individuelle og midlere verdier kan derfor være utsatt for variasjon, men de generelle trender og sammenhenger vil imidlertid være riktige og reproduserbare. The phrase "area under the curve", "area under the plasma concentration-time curve", or similar terms are well known in the pharmaceutical field. These values are calculated by plotting a graph of data based on the concentration of a given drug or its metabolites in plasma as a function of time, where the X-axis generally represents time and the Y-axis generally represents the concentration in plasma. The area under the curve drawn through the various data points is then integrated into a numerical value. See, for example, Milo Gibaldi & Donald Perrier, PharmacoKinetics, 2nd ed., 1982. The AUC multiplied by the release or total body clearance (CL) of the substance to be measured will thus give an estimate of the total amount, or dose , of the substance being measured (the drug or one of its metabolites). Plasma concentrations, AUC and CL may be subject to inter- and intra-patient variations due to physiological and/or environmental factors present in the individual patient during the administration of the medicinal agents, such as oxybutynin, in different formulations and/ or preparations. Individual and average values may therefore be subject to variation, but the general trends and correlations will however be correct and reproducible.
Konsentrasjoner, mengder, oppløseligheter og andre numeriske data kan bli gitt her som et områdeformat. Det er underforstått at et slikt områdeformat er anvendt kun for hensiktsmessighet og korthet, og bør tolkes fleksibelt til å inkludere ikke bare de numeriske verdier som eksplisitt er angitt som grenseverdier for området, men også inkludere alle individuelle numeriske verdier eller underområder som faller innen dette område, som om hver numerisk verdi og hvert underområde var eksplisitt angitt. Concentrations, amounts, solubilities and other numerical data can be given here as a range format. It is understood that such a range format is used for convenience and brevity only, and should be interpreted flexibly to include not only those numerical values explicitly designated as boundary values for the range, but also to include any individual numerical values or subranges that fall within that range , as if each numeric value and each subrange were explicitly specified.
For eksempel skal et konsentrasjonsområde som 0,1 til 5 mg/ml tolkes til å inkludere ikke bare de eksplisitt angitte konsentrasjonsgrenser på 0,1 ng/ml og 5 ng/ml, men også inkludere individuelle konsentrasjoner som 0,2 ng/ml, 0,7 ng/ml, 1,0 ng/ml, 2,2 ng/ml, 3,6 ng/ml, 4,2 ng/ml, og underområder som 0,3-2,5 ng/ml, 1,8-3,2 ng/ml, 2,6-4,9 ng/ml, etc. Denne tolkning skal gjelde uansett bredden på området eller kjennetegnene som er beskrevet. For example, a concentration range such as 0.1 to 5 mg/ml should be interpreted to include not only the explicitly stated concentration limits of 0.1 ng/ml and 5 ng/ml, but also to include individual concentrations such as 0.2 ng/ml, 0.7 ng/ml, 1.0 ng/ml, 2.2 ng/ml, 3.6 ng/ml, 4.2 ng/ml, and sub-ranges such as 0.3-2.5 ng/ml, 1 ,8-3.2 ng/ml, 2.6-4.9 ng/ml, etc. This interpretation shall apply regardless of the width of the area or the characteristics described.
B. OPPFINNELSEN B. THE INVENTION
Som beskrevet over tilveiebringes med den foreliggende oppfinnelse preparater og preparater for anvendelse i fremgangsmåter for administrering av oksybutynin. Disse preparater og fremgangsmåter har vist seg å ha minimert forekomst og/eller alvorlighet av bivirkninger forbundet med administrasjon av oksybutynin, samtidig som det tilføres tilstrekkelig med oksybutynin til å gi en terapeutisk virkning. Uten å ville være bundet til noen bestemt teori, så antas at minimeringen av bivirkningene delvis skyldes redusert konsentrasjon i plasma av oksybutyninmetabolitter som N-desetyloksybutynin med de foreliggende preparater og fremgangsmåter sammenlignet med konvensjonell oral administrasjon. Frasen "konvensjonell oral administrasjon" er ment å inkludere de orale formuleringer definert over, og inkluderer for eksempel en oral tablett som omfatter oksybutynin som gir umiddelbar eller vedvarende frigivelse. Én slik konvensjonell oral formulering er tilgjengelig som en 5 mg oral tablett med umiddelbar frigivelse. As described above, the present invention provides preparations and preparations for use in methods for administering oxybutynin. These preparations and methods have been shown to have minimized the occurrence and/or severity of side effects associated with the administration of oxybutynin, while providing sufficient oxybutynin to provide a therapeutic effect. Without wishing to be bound by any particular theory, it is assumed that the minimization of the side effects is partly due to reduced concentration in plasma of oxybutynin metabolites such as N-desethyloxybutynin with the present preparations and methods compared to conventional oral administration. The phrase "conventional oral administration" is intended to include the oral formulations defined above, and includes, for example, an oral tablet comprising immediate or sustained release oxybutynin. One such conventional oral formulation is available as a 5 mg immediate-release oral tablet.
1) Farmakokinetiske aspekter i sammenheng med totalkonsentrasioner i plasma av 1) Pharmacokinetic aspects in connection with total concentrations in plasma of
legemiddel og metabolitt drug and metabolite
De ønskede farmakokinetiske attributter, så som reduserte plasmakonsentrasjoner av oksybutynin-metabolitter kan oppnås ved blant annet: 1) å redusere mengden administrert oksybutynin, 2) redusere hastigheten som oksybutynin blir tilgjengelig til for metabolisme i kroppen og/eller 3) unngå eller minimere første-passerings hepatisk og/eller intestinal metabolisme av oksybutynin. Anvendelse av en ikke-oral administrasjonsrute er én måte å oppnå ett eller flere av disse mål på. Alternativt kan en oral doseringsform bli utformet for å simulere en ikke-oral administrasjon for å oppnå plasmakonsentrasjonene og de andre farmakokinetiske data beskrevet her. The desired pharmacokinetic attributes, such as reduced plasma concentrations of oxybutynin metabolites can be achieved by, among other things: 1) reducing the amount of oxybutynin administered, 2) reducing the rate at which oxybutynin becomes available for metabolism in the body and/or 3) avoiding or minimizing first- transit hepatic and/or intestinal metabolism of oxybutynin. Use of a non-oral route of administration is one way to achieve one or more of these goals. Alternatively, an oral dosage form may be designed to simulate a non-oral administration to obtain the plasma concentrations and other pharmacokinetic data described herein.
Det er utført en klinisk studie for å demonstrere én utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse. Det ble utført en klinisk krysstudie med 16 friske frivillige for å sammenligne plasmakonsentrasjoner og farmakokinetikk av oksybutynin og én av dets metabolitter, N-desetyloksybutynin, og deres respektive (R)- og (S)-enantiomere komponenter. A clinical study has been conducted to demonstrate one embodiment of the present invention. A clinical crossover study was conducted in 16 healthy volunteers to compare the plasma concentrations and pharmacokinetics of oxybutynin and one of its metabolites, N-desethyloxybutynin, and their respective (R)- and (S)-enantiomeric components.
Konvensjonelle orale doseringsformer av oksybutynin, så som den 5 mg oksybutynintablett som ble anvendt i den foreliggende studie, produserer signifikant høyere plasmakonsentrasjoner av oksybutyninmetabolitter, så som N-desetyloksybutynin, sammenlignet med utgangsmedikamentet (se figur 1). Det midlere AUC-forhold mellom metabolitt-konsentrasjon og oksybutyninkonsentrasjon er omtrent 10:1 i størstedelen av tilfellene, og er vaneligvis større enn omtrent 5:1. Conventional oral dosage forms of oxybutynin, such as the 5 mg oxybutynin tablet used in the present study, produce significantly higher plasma concentrations of oxybutynin metabolites, such as N-desethyloxybutynin, compared to the parent drug (see Figure 1). The mean AUC ratio of metabolite concentration to oxybutynin concentration is approximately 10:1 in the majority of cases, and is usually greater than approximately 5:1.
Nar oksybutynin administreres i et ikke-oralt preparat med sakte frigivelse, så som utførelsesformen med transdermalt preparat ifølge den foreliggende oppfinnelse, er derimot det midlere AUC-forhold mellom metabolitten (N-desetyloksybutynin) og oksybutynin mye lavere. Vanligvis er det midlere AUC-forhold mellom oksybutyninmetabolitt (N-desetyloksybutynin) og oksybutynin mindre enn omtrent 2:1. I de fleste tilfeller er dessuten forholdet mindre enn omtrent 1,2:1, og ofte er forholdet omtrent 0,9:1 (se figur 3). When oxybutynin is administered in a non-oral preparation with slow release, such as the transdermal preparation embodiment according to the present invention, on the other hand, the mean AUC ratio between the metabolite (N-desethyloxybutynin) and oxybutynin is much lower. Typically, the mean AUC ratio of oxybutynin metabolite (N-desethyloxybutynin) to oxybutynin is less than about 2:1. Moreover, in most cases the ratio is less than about 1.2:1, and often the ratio is about 0.9:1 (see Figure 3).
I tillegg vil den midlere konsentrasjon i plasma av N-desetyloksybutynin vanligvis være mindre enn omtrent 8 ng/ml, og i de fleste tilfeller er den mindre enn omtrent 5 ng/ml. Ofte er middelverdien mindre enn omtrent 3 ng/ml. In addition, the mean plasma concentration of N-desethyloxybutynin will usually be less than about 8 ng/ml, and in most cases it is less than about 5 ng/ml. Often the mean value is less than about 3 ng/ml.
2) Farmakokinetiske aspekter ved isomerer 2) Pharmacokinetic aspects of isomers
De foreliggende oppfinnerne har foretatt ytterligere undersøkelser med hensyn til aspektene beskrevet over og har funnet at de foreliggende formuleringer og fremgangsmåter gir signifikant reduserte nivåer av bestemte isomerer av visse oksybutynin-metabolitter, og at disse reduserte nivåer av metabolittisomerer korrelerer med de minimerte legemiddelbivirkninger beskrevet over. The present inventors have made further investigations with respect to the aspects described above and have found that the present formulations and methods provide significantly reduced levels of certain isomers of certain oxybutynin metabolites, and that these reduced levels of metabolite isomers correlate with the minimized drug side effects described above.
Det er generelt kjent at oksybutynin eksisterer som en (R)- eller som en (S)-isomer eller en kombinasjon av disse. Særlig er (R)-oksybutynin antatt å være den mer aktive av de to isomerer, som angitt med animalske farmakologiske studier ved å anvende isolert vev. Se for eksempel Kachur JF, Peterson JS, Carter JP, et al., J. Pharm. Exper. Ther. 1988, 247:867-872, se også Noronha-BIob L, Kachur JF. J. Pharm. Exper. Ther., 1990, 256:56-567. Siden (R)-N-desetyloksybutynin er den mer aktive bestanddel i den totale metabolitt - mengde, så vil den som sådan bidra mer signifikant til uheldige bivirkninger av legemidlet, så som antikolinerge bivirkninger, enn det mindre aktive (S)-N-desetyloksybutynin. Se for eksempel US 5 677 346. It is generally known that oxybutynin exists as an (R)- or as an (S)-isomer or a combination thereof. In particular, (R)-oxybutynin is believed to be the more active of the two isomers, as indicated by animal pharmacological studies using isolated tissue. See, for example, Kachur JF, Peterson JS, Carter JP, et al., J. Pharm. Exper. Ther. 1988, 247:867-872, see also Noronha-BIob L, Kachur JF. J. Pharm. Exper. Ther., 1990, 256:56-567. Since (R)-N-desetyloxybutynin is the more active component in the total metabolite amount, it will as such contribute more significantly to adverse side effects of the drug, such as anticholinergic side effects, than the less active (S)-N-desetyloxybutynin . See, for example, US 5,677,346.
I henhold til dette ble konsentrasjoner i plasma målt for både (R)- og (S)-oksybutynin og de korresponderende isomerer av én av dets metabolitter, N-desetyloksybutynin, under den kliniske studien nevnt over. De utførte tester avslørte at den foreliggende oppfinnelse resulterer i signifikant lavere konsentrasjon i plasma av (R)-N-desetyloksybutynin sammenlignet med konvensjonelle orale doseringsformer og administrasjons-metoder. Accordingly, plasma concentrations were measured for both (R)- and (S)-oxybutynin and the corresponding isomers of one of its metabolites, N-desethyloxybutynin, during the clinical study mentioned above. The tests performed revealed that the present invention results in significantly lower plasma concentration of (R)-N-desethyloxybutynin compared to conventional oral dosage forms and administration methods.
Figur 6 viser konsentrasjonsprofilen i plasma for den konvensjonelle orale tablett med 5 mg oksybutynin. Som det kan ses, så er (R)-N-desetyloksybutynin til stede i størst konsentrasjon, og den er flere ganger større enn konsentrasjonen av båden (R)- og (S)-oksybutynin. Det midlere AUC-forhold mellom (R)-N-desetyloksybutynin og (R)-oksybutynin, som er de to mest aktive isomerer, etter oral administrasjon er omtrent 17:1. I tillegg er det midlere AUC-forhold mellom (R)-N-desetyloksybutynin og (S)-N-desetyloksybutynin omtrent 1,5:1, og det midlere AUC-forhold mellom (R)-oksybutynin og (S)-oksybutynin er omtrent Figure 6 shows the concentration profile in plasma for the conventional oral tablet with 5 mg oxybutynin. As can be seen, (R)-N-desetyloxybutynin is present in the greatest concentration, and it is several times greater than the concentration of both (R)- and (S)-oxybutynin. The mean AUC ratio between (R)-N-desethyloxybutynin and (R)-oxybutynin, which are the two most active isomers, after oral administration is approximately 17:1. In addition, the mean AUC ratio of (R)-N-desetyloxybutynin to (S)-N-desetyloxybutynin is approximately 1.5:1, and the mean AUC ratio of (R)-oxybutynin to (S)-oxybutynin is approximately
0,6:1. Disse AUC-forhold viser konsekvent at oralt administrert oksybutynin resulterer i en 0.6:1. These AUC ratios consistently show that orally administered oxybutynin results in a
forholdsvis liten mengde terapeutisk aktivt (R)-oksybutynin i forhold til den store totale dose med racemisk oksybutynin. Videre resulterer den orale dose i en forholdsvis stor mengde med (R)-N-desetyloksybutynin, gruppen som mest sannsynlig er ansvarlig for å forårsake noen eller mange av de uheldige bivirkninger ved legemidlet. relatively small amount of therapeutically active (R)-oxybutynin in relation to the large total dose of racemic oxybutynin. Furthermore, the oral dose results in a relatively large amount of (R)-N-desethyloxybutynin, the group most likely responsible for causing some or many of the adverse side effects of the drug.
I motsetning til dette viser figur 7 plasmaprofilene for (R)- og (S)-isomeren ifølge den foreliggende oppfinnelse, som ble oppnådd under den kliniske studien med ikke-oralt avlevert oksybutynin. Det midlere AUC-forhold mellom (R)-oksybutynin og (S)-oksybutynin er omtrent 0,7:1, og de vedvarende plasmakonsentrasjoner av (R)-oksybutynin tilsvarer toppkonsentrasjonene oppnådd etter oral administrasjon. Denne sammenlignbare eksponering for den terapeutisk aktive (R)-oksybutyningruppe er i samsvar med oppfinnelsen. In contrast, Figure 7 shows the plasma profiles for the (R) and (S) isomers of the present invention, which were obtained during the clinical study with non-orally delivered oxybutynin. The mean AUC ratio of (R)-oxybutynin to (S)-oxybutynin is approximately 0.7:1, and the sustained plasma concentrations of (R)-oxybutynin correspond to the peak concentrations obtained after oral administration. This comparable exposure to the therapeutically active (R)-oxybutynin group is consistent with the invention.
Med transdermal administrasjon er det således funnet at: det midlere AUC-forhold mellom (R)-N-desetyloksybutynin og (R)-oksybutynin er redusert, hvilket resulterer i en kraftig redusert mengde med aktive metabolitter av oksybutynin, samtidig som det tilveiebringes en terapeutisk effektiv mengde med oksybutynin. Thus, with transdermal administration, it has been found that: the mean AUC ratio between (R)-N-desethyloxybutynin and (R)-oxybutynin is reduced, resulting in a greatly reduced amount of active metabolites of oxybutynin, while providing a therapeutic effective amount of oxybutynin.
Ved å sammenligne figurer 4, 5 og 7 vil det klart fremgå at med de foreliggende preparater og fremgangsmåter oppnås et optimalt forhold mellom plasmakonsentrasjoner av metabolitter, så som (R)-N-desetyloksybutynin, og oksybutynin, slik at disse fremgangsmåter og preparater minimerer bivirkninger forbundet med administrasjon av oksybutynin sammenlignet med tradisjonelle orale formuleringer, samtidig som det opprettholdes terapeutisk tilstrekkelige konsentrasjoner av (R)-oksybutynin til å oppnå fordelene med oksybutyninterapi. Som angitt over medfører disse preparater og fremgangsmåter et signifikant fremskritt innen oksybutyninterapien. By comparing figures 4, 5 and 7, it will be clear that with the present preparations and methods an optimal ratio is achieved between plasma concentrations of metabolites, such as (R)-N-desethyloxybutynin, and oxybutynin, so that these methods and preparations minimize side effects associated with the administration of oxybutynin compared to traditional oral formulations, while maintaining therapeutically sufficient concentrations of (R)-oxybutynin to achieve the benefits of oxybutynin therapy. As indicated above, these preparations and methods lead to a significant advance in oxybutynin therapy.
3) Terapeutiske aspekter 3) Therapeutic aspects
En klinisk studie av virkningen samt minimering av forekomst og alvorlighetsgrad i legemiddelbivirkninger forbundet med ikke-oralt administrert oksybutynin ble utført ved å benytte 72 humane subjekter (pasienter) med overaktiv blære. Omtrent halvparten av pasientene ble administrert oksybutyninhydrogenklorid i en formulering for oral dosering. De gjenværende pasienter ble administrert oksybutynin ved å anvende en ikke-oral rute for avlevering, så som transdermalt matriks-klebeplaster over en periode på omtrent 6 uker. Resultatene er vist grafisk i figurer 4 og 5. A clinical study of the efficacy and minimization of occurrence and severity of adverse drug reactions associated with non-orally administered oxybutynin was conducted using 72 human subjects (patients) with overactive bladder. About half of the patients were administered oxybutynin hydrogen chloride in a formulation for oral dosage. The remaining patients were administered oxybutynin using a non-oral route of delivery such as transdermal matrix adhesive patch over a period of approximately 6 weeks. The results are shown graphically in figures 4 and 5.
Det ikke-orale preparat med vedvarende frigivelse ifølge denne oppfinnelse ble sammenlignet med den konvensjonelle orale tablett med 5 mg oksybutynin med hensyn til terapeutisk virkning. Det midlere antall opplevde inkontinentepisoder pr. dag, bestemt på grunnlag av pasientens urineringsdagbok over flere dager, ble anvendt som indikator på ønsket terapeutisk virkning. Data viser at antall inkontinentepisoder hos de pasienter som ble behandlet med den ikke-orale metode ifølge den foreliggende oppfinnelse, var tilnærmet identisk med antallet for de som var behandlet med den orale formulering (se figur 4). The non-oral sustained release formulation of this invention was compared with the conventional oral tablet of 5 mg oxybutynin for therapeutic effect. The average number of experienced incontinence episodes per day, determined on the basis of the patient's urination diary over several days, was used as an indicator of the desired therapeutic effect. Data show that the number of incontinence episodes in the patients treated with the non-oral method according to the present invention was almost identical to the number for those treated with the oral formulation (see figure 4).
Deretter ble den ikke-orale formulering med vedvarende frigivelse ifølge den foreliggende oppfinnelse sammenlignet med den konvensjonelle orale tablett med umiddelbar frigivelse, med hensyn til forekomst og alvorlighetsgrad av bivirkninger med legemidlet. Bivirkningen munntørrhet ble valgt som indikator for dette forsøk. Som det kan ses, så var det kun 6 % av deltagerne som fikk den konvensjonelle orale oksybutynin-tabletten som ikke rapporterte om munntørrhet. På den annen side rapporterte 94 % av disse deltagere om en viss grad av munntørrhet. Next, the non-oral sustained-release formulation of the present invention was compared with the conventional immediate-release oral tablet, with regard to the occurrence and severity of adverse drug reactions. The side effect dry mouth was chosen as an indicator for this trial. As can be seen, only 6% of the participants who received the conventional oral oxybutynin tablet did not report dry mouth. On the other hand, 94% of these participants reported some degree of dry mouth.
I motsetning til dette rapporterte 62 % av deltagerne som ble behandlet med det transdermale matriks-klebeplaster ifølge den foreliggende oppfinnelse om ingen virkninger med munntørrhet. Bare 38 % av disse deltagere rapporterte derfor at de opplevde noe munntørrhet, og ingen graderte munntørrheten som utolererbar. In contrast, 62% of participants treated with the transdermal matrix adhesive patch of the present invention reported no dry mouth effects. Only 38% of these participants therefore reported that they experienced some dry mouth, and none rated the dry mouth as intolerable.
Disse data viser at bivirkningene forbundet med administrasjon av oksybutynin kan bli minimert signifikant, samtidig som det opprettholdes full terapeutisk virkning av oksybutynin ved å administrere oksybutynin slik at det oppnås et optimalt AUC-forhold mellom oksybutyninmetabolitt og oksybutynin. These data show that the side effects associated with the administration of oxybutynin can be significantly minimized, while maintaining the full therapeutic effect of oxybutynin by administering oxybutynin so that an optimal AUC ratio between oxybutynin metabolite and oxybutynin is achieved.
4) Sammendrag av farmakokinetiske aspekter ved oppfinnelsen 4) Summary of pharmacokinetic aspects of the invention
På grunnlag av de ovenfor beskrevne farmakokinetiske data kan følgende aspekter ved oppfinnelsen bli presentert. I ett aspekt er den midlere toppkonsentrasjon i plasma av en oksybutyninmetabolitt mindre enn omtrent 8 ng/ml. I et annet aspekt er den midlere toppkonsentrasjon i plasma av metabolitten fra omtrent 0,5 ng/ml til omtrent 8 ng/ml, i et annet aspekt er konsentrasjonen mindre enn omtrent 5 ng/ml, og i enda et aspekt er konsentrasjonen fra omtrent 1,0 ng/ml til omtrent 3 ng/ml. I noen aspekter er metabolitten av oksybutynin lik N-desetyloksybutynin. On the basis of the above-described pharmacokinetic data, the following aspects of the invention can be presented. In one aspect, the mean peak plasma concentration of an oxybutynin metabolite is less than about 8 ng/ml. In another aspect, the mean peak plasma concentration of the metabolite is from about 0.5 ng/ml to about 8 ng/ml, in another aspect the concentration is less than about 5 ng/ml, and in yet another aspect the concentration is from about 1.0 ng/ml to about 3 ng/ml. In some aspects, the metabolite of oxybutynin is similar to N-desethyloxybutynin.
I noen aspekter er oksybutyninmetabolittens midlere AUC redusert til en mengde som ikke overskrider oksybutyninets AUC med mer enn et forhold på omtrent 2:1. I noen aspekter er oksybutyninmetabolittens midlere AUC redusert til mindre enn omtrent 0,9:1 ng/ml. In some aspects, the mean AUC of the oxybutynin metabolite is reduced to an amount that does not exceed the AUC of the oxybutynin by more than about a 2:1 ratio. In some aspects, the mean AUC of the oxybutynin metabolite is reduced to less than about 0.9:1 ng/ml.
Med noen aspekter av den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes preparater og preparater for anvendelse i fremgangsmåter for å administrere oksybutynin til en pasient slik at det midlere AUC-forhold mellom oksybutynin og en oksybutyninmetabolitt er fra omtrent 0,5:1 til 5:1. I noen aspekter er forholdet fra omtrent 0,5:1 til omtrent 4:1, i noen andre aspekter er forholdet fra omtrent 1:1 til 5:1, og i ytterligere andre aspekter er forholdet fra omtrent 0,8:1 til omtrent 2,5:1, og i enda noen andre aspekter er forholdet fra omtrent 0,8:1 til omtrent 1,5:1. I alle aspektene over kan metabolitten være N-desetyloksybutynin. With some aspects of the present invention, there are provided compositions and preparations for use in methods of administering oxybutynin to a patient such that the mean AUC ratio between oxybutynin and an oxybutynin metabolite is from about 0.5:1 to 5:1. In some aspects the ratio is from about 0.5:1 to about 4:1, in some other aspects the ratio is from about 1:1 to 5:1, and in still other aspects the ratio is from about 0.8:1 to about 2.5:1, and in still other aspects the ratio is from about 0.8:1 to about 1.5:1. In all aspects above, the metabolite may be N-desetyloxybutynin.
En annen måte å karakterisere fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse, er ved å spesifisere bestemte plasmakonsentrasjoner for oksybutynin og metabolitt etter bestemte tidsintervaller fra behandlingsstart. I ett aspekt er derfor plasmakonsentrasjonene av oksybutynin under omtrent 2,0 ng/ml ved omtrent 6 timer etter at behandlingen med oksybutynin startet. I et annet aspekt er plasmakonsentrasjonene av metabolitten også under omtrent 2,0 ng/ml ved omtrent 6 timer etter at behandlingen startet. Another way to characterize the method according to the present invention is by specifying specific plasma concentrations for oxybutynin and metabolite after specific time intervals from the start of treatment. Thus, in one aspect, the plasma concentrations of oxybutynin are below about 2.0 ng/ml at about 6 hours after the initiation of treatment with oxybutynin. In another aspect, the plasma concentrations of the metabolite are also below about 2.0 ng/ml at about 6 hours after initiation of treatment.
Med et annet aspekt er konsentrasjonene i plasma av oksybutynin og dets metabolitt under omtrent 8 ng/ml ved omtrent 24 timer etter at administrasjonen av oksybutynin ble startet. Videre er den midlere konstante konsentrasjon i plasma av oksybutynin og dets metabolitt under omtrent 8 ng/ml i den tiden behandlingen med oksybutynin varte. In another aspect, plasma concentrations of oxybutynin and its metabolite are below about 8 ng/ml at about 24 hours after administration of oxybutynin is initiated. Furthermore, the mean constant plasma concentration of oxybutynin and its metabolite is below approximately 8 ng/ml during the duration of treatment with oxybutynin.
I ett aspekt er gjennomsnittlig topp og midlere AUC for (R)-N-desetyloksybutynin omtrent lik eller mindre enn den gjennomsnittlige toppen og midlere AUC for (S)-N-desetyloksybutynin. I et annet aspekt er det midlere AUC-forhold mellom (R)-N-desetyloksybutynin og (S)-N-desetyloksybutynin omtrent 0,9:1. I enda et aspekt er den gjennomsnittlige topp og midlere AUC for (R)-N-oksybutynin omtrentlig lik som for (R)-N-desetyloksybutynin. I et annet aspekt er forholdet mellom (R)-N-desetyloksybutynin og (S)-N-desetyloksybutynin omtrent 1:1. In one aspect, the mean peak and mean AUC for (R)-N-desetyloxybutynin is approximately equal to or less than the mean peak and mean AUC for (S)-N-desetyloxybutynin. In another aspect, the mean AUC ratio of (R)-N-desetyloxybutynin to (S)-N-desetyloxybutynin is about 0.9:1. In yet another aspect, the mean peak and mean AUC of (R)-N-oxybutynin is approximately the same as that of (R)-N-desethyloxybutynin. In another aspect, the ratio of (R)-N-desetyloxybutynin to (S)-N-desetyloxybutynin is about 1:1.
I et ytterligere aspekt har (R)-N-desetyloksybutynin en midlere toppkonsentrasjon i plasma på mindre enn omtrent 4 ng/ml. I et annet aspekt har (R)-N-desetyloksybutynin en midlere toppkonsentrasjon i plasma mellom omtrent 0,25 og omtrent 4 ng/ml, og omtrent 1,5 ng/ml. In a further aspect, (R)-N-desethyloxybutynin has a mean peak plasma concentration of less than about 4 ng/ml. In another aspect, (R)-N-desethyloxybutynin has a mean peak plasma concentration between about 0.25 and about 4 ng/ml, and about 1.5 ng/ml.
I ett aspekt har (R)-N-desetyloksybutynin et midlere AUC på omtrent 100 ngh/ml. I et annet aspekt har (R)-N-desetyloksybutynin et midlere AUC fra omtrent 30 ng h/ml til omtrent 170 ng h/ml. In one aspect, (R)-N-desethyloxybutynin has a mean AUC of about 100 ngh/ml. In another aspect, (R)-N-desethyloxybutynin has a mean AUC of from about 30 ng h/ml to about 170 ng h/ml.
I enda et aspekt er plasmakonsentrasjonen av (R)-N-desetyloksybutynin under omtrent 1 ng/ml ved omtrent 6 timer etter at administrasjonen av oksybutynin startet. I et ytterligere aspekt er plasmakonsentrasjonen av (R)-N-desetyloksybutynin under omtrent 2 ng/ml ved omtrent 24 timer etter at administrasjonen av oksybutynin startet. In yet another aspect, the plasma concentration of (R)-N-desethyloxybutynin is below about 1 ng/ml at about 6 hours after the administration of oxybutynin begins. In a further aspect, the plasma concentration of (R)-N-desethyloxybutynin is below about 2 ng/ml at about 24 hours after the administration of oxybutynin begins.
Terapeutiske plasmakonsentrasjoner av oksybutynin varierer avhengig av hvor alvorlig inkontinensen er. Generelt kan terapeutiske resultater oppnås med så lave plasmakonsentrasjoner av oksybutynin som 0,5 ng/ml. Terapeutiske nivåer i blod kan oppnås ved å anvende fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse på så kort tid som 3 timer etter at behandlingen startet, mens toppkonsentrasjoner i plasma av oksybutynin oppnås etter omtrent 24 timer. Disse generelle parametre er imidlertid ingen begrensninger i måten som de ønskede nivåer i plasma kan oppnås på. Forskjellige avleveringsmetoder, hastigheter og mengder kan anvendes for å oppnå den ønskede plasmakonsentrasjon ved å benytte en formulering som produserer forskjellige parametre. Therapeutic plasma concentrations of oxybutynin vary depending on the severity of the incontinence. In general, therapeutic results can be achieved with plasma concentrations of oxybutynin as low as 0.5 ng/ml. Therapeutic levels in blood can be achieved using the method of the present invention in as little as 3 hours after starting treatment, while peak plasma concentrations of oxybutynin are achieved after about 24 hours. However, these general parameters are no limitations in the way in which the desired levels in plasma can be achieved. Different delivery methods, rates and amounts can be used to achieve the desired plasma concentration by using a formulation that produces different parameters.
5) Aspekter ved preparatet 5) Aspects of the preparation
Alle farmasøytisk akseptable preparater og fremgangsmåter for å administrere slike preparater kan anvendes for å oppnå de ønskede aspekter ved denne oppfinnelse. For eksempel kan orale og ikke-orale preparater og fremgangsmåter for administrasjon bli benyttet. Ikke-orale preparater og fremgangsmåter for administrasjon, inkluderer parenterale, implanterbare, inhalerbare og transdermale preparater og fremgangsmåter. All pharmaceutically acceptable preparations and methods of administering such preparations may be used to achieve the desired aspects of this invention. For example, oral and non-oral preparations and methods of administration may be used. Non-oral preparations and methods of administration include parenteral, implantable, inhalable and transdermal preparations and methods.
Orale preparater og administrasjonsmåter kan omfatte sakte avgivende preparater som er utformet for å mimikere de ikke-orale preparater og administrasjonsmåter som er spesifikt beskrevet her med hensyn til deres farmakokinetiske attributter beskrevet over. En fagperson på området vil lett forstå hvordan sakte frigjørende orale formuleringer skal formuleres og administreres. Disse formuleringer kan være i form av en tablett, kapsel, pellet, innkapslet pellet, etc, eller en flytende formulering slik som en oppløsning eller suspensjon. Se for eksempel US 5 840 754 og WO 99/48494. Oral formulations and routes of administration may include slow-release formulations designed to mimic the non-oral formulations and routes of administration specifically described herein with respect to their pharmacokinetic attributes described above. One skilled in the art will readily understand how slow-release oral formulations should be formulated and administered. These formulations may be in the form of a tablet, capsule, pellet, encapsulated pellet, etc., or a liquid formulation such as a solution or suspension. See, for example, US 5,840,754 and WO 99/48494.
Parenterale preparater og administrasjonsmåter kan inkludere intravenøs, intra-arteriell, intramuskulær, intratekal, subkutan, etc. Disse preparater kan fremstilles og administreres slik at det oppnås sakte frigjøring av oksybutynin for å oppnå den farmakokinetiske profil og de terapeutiske fordeler beskrevet over. Ett spesifikt eksempel på fremstilling av en depotformulering for parenteral bruk er gitt her. Generelle fremgangsmåter for å oppnå vedvarende avlevering av legemidler for parenteralt bruk omfattende mikrosfærer, er kjent i faget. Se for eksempel US 5 575 987, US 5 759 583, US 5 028 430, US 4 959 217 og US 4 652 441. Parenteral formulations and routes of administration may include intravenous, intra-arterial, intramuscular, intrathecal, subcutaneous, etc. These formulations may be formulated and administered to achieve slow release of oxybutynin to achieve the pharmacokinetic profile and therapeutic benefits described above. One specific example of the preparation of a depot formulation for parenteral use is given here. General methods for achieving sustained delivery of drugs for parenteral use comprising microspheres are known in the art. See, for example, US 5,575,987, US 5,759,583, US 5,028,430, US 4,959,217 and US 4,652,441.
Implantering er en teknikk som er vel etablert for å oppnå regulert frigivelse av legemidler over en lang tidsperiode. Flere subkutane implanterbare innretninger er beskrevet på området. Se for eksempel US 5 985 305, US 5 972 369 og US 5 922 342. Ved å benytte disse generelle teknikker kan en person med gjennomsnittlige kunnskaper på området fremstille og administrere implanterbare oksybutyninpreparater for å oppnå de farmakokinetiske og terapeutiske fordeler med denne oppfinnelse. Implantation is a well-established technique for achieving controlled release of drugs over a long period of time. Several subcutaneous implantable devices have been described in the area. See, for example, US 5,985,305, US 5,972,369 and US 5,922,342. Using these general techniques, one of ordinary skill in the art can prepare and administer implantable oxybutynin preparations to achieve the pharmacokinetic and therapeutic benefits of this invention.
Eksempler på administrerbare transdermale formuleringer med oksybutynin Examples of administrable transdermal formulations with oxybutynin
inkluderer: 1) topiske formuleringer så som salver, lotioner, geler, pastaer, skum, aerosoler og hudkremer, 2) transdermale plastere så som et matriks-klebeplaster og væskereservoar-systemer. Andre ikke-orale eksempler inkluderer transmukosale tabletter som bukkale, eller sublinguale tabletter eller drops, og stikkpiller. include: 1) topical formulations such as ointments, lotions, gels, pastes, foams, aerosols and skin creams, 2) transdermal patches such as a matrix adhesive patch and fluid reservoir systems. Other non-oral examples include transmucosal tablets such as buccal, or sublingual tablets or drops, and suppositories.
I tillegg til den ønskede mengde med oksybutynin, kan transdermale formuleringer med oksybutynin også inkludere en permeasjonsforsterker, eller en blanding av permeasjonsforsterkere for å øke hudens permeabilitet for oksybutynin. En oversikt over permeasjonsforsterkere er gitt av David W. Osborne og Jill J. Henke, i publikasjonen med tittel "Skin Penetration Enhancers Cited in the Technical Literature", publisert i "Pharma-ceutical Technology" (juni 1998), som også kan finnes med internett-adressen: pharmtech.com/technical/osborne/osborne.htm. In addition to the desired amount of oxybutynin, transdermal formulations of oxybutynin may also include a permeation enhancer, or a mixture of permeation enhancers to increase skin permeability to oxybutynin. An overview of permeation enhancers is provided by David W. Osborne and Jill J. Henke, in the publication entitled "Skin Penetration Enhancers Cited in the Technical Literature", published in "Pharma-ceutical Technology" (June 1998), which can also be found with web address: pharmtech.com/technical/osborne/osborne.htm.
Nærmere bestemt, permeasjonsforsterkere som er kjent for å forbedre avleveringen av oksybutynin inkluderer: fettsyrer, fettsyreestere, fettalkoholer, fettsyreestere av melke syre eller glykolsyre, tri-, di- og monoestere av glyserol, triacetin, kortkjedede alkoholer og blandinger av disse. Spesifikke forbindelser eller kombinasjoner av forbindelser kan velges blant de ovenfor opplistede forbindelsesklasser av en fagperson på området for å optimalisere forsterkningen av det bestemte oksybutyninpreparat som benyttes. Specifically, permeation enhancers known to enhance the delivery of oxybutynin include: fatty acids, fatty acid esters, fatty alcohols, fatty acid esters of lactic or glycolic acid, tri-, di- and monoesters of glycerol, triacetin, short chain alcohols and mixtures thereof. Specific compounds or combinations of compounds can be selected from the above listed compound classes by one skilled in the art to optimize the enhancement of the particular oxybutynin preparation being used.
Den transdermale formulering ifølge den foreliggende oppfinnelse kan være i form av en utildekket topisk formulering, så som en gel, en salve så som en lotion, krem eller pasta, eller en tildekket innretning så som et transdermalt plaster. Et transdermalt plaster i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan enten være et matriks-klebeplaster, et plaster av type med væskereservoarsystem, en bukkal tablett, eller lignende. Eventuelle ingredienser, så som klebemidler, eksipienter, substratfilmer, etc, og den påkrevde mengde av hver, vil variere kraftig avhengig av den ønskede type plaster, og behovet kan bestemmes av en person med vanlige kunnskaper på området. Fremgangsmåter for fremstilling og administrering av transdermale formuleringer med de ovenfor beskrevne karakteristika er kjent i faget. Se for eksempel US 5 762 953 og US 5 152 997. The transdermal formulation according to the present invention may be in the form of an uncovered topical formulation, such as a gel, an ointment such as a lotion, cream or paste, or a covered device such as a transdermal patch. A transdermal patch according to the present invention can either be a matrix adhesive patch, a patch of the type with a liquid reservoir system, a buccal tablet, or the like. Any ingredients, such as adhesives, excipients, substrate films, etc., and the required amount of each, will vary greatly depending on the desired type of plaster, and the need can be determined by a person with ordinary knowledge in the field. Methods for the preparation and administration of transdermal formulations with the above-described characteristics are known in the art. See, for example, US 5,762,953 and US 5,152,997.
Med ett aspekt av den foreliggende oppfinnelse kan en fri form av oksybutyninsalve bli fremstilt for topisk administrasjon i henhold til diskusjonen her. En salve er et halvfast farmasøytisk preparat basert på velkjente materialer som oljeaktig base, lanolin, emulsjoner eller vannløselige baser. Fremstilling av salver er vel kjent i faget, så som beskrevet i Remington, supra, vol. 2, s. 1585-1591. Slike preparater inneholder ofte petrolatum eller sinkoksid sammen med et aktivt middel. Oljeaktige salvebaser som er egnet for anvendelse ifølge den foreliggende oppfinnelse inkluderer generelt vegetabilske oljer, animalsk fett og halvfaste hydrokarboner fremstilt av petroleum. Absorberende salvebaser ifølge den foreliggende oppfinnelse kan inneholde litt eller ikke noe vann og kan inkludere komponenter som hydroksystearinsulfat, vannfritt lanolin og hydrofilt petrolatum. Emulsjoner som er salvebaser ifølge den foreliggende oppfinnelse er enten vann-i-olje-emulsjoner (W/O), eller oljer-i-vann-emulsjoner (O/W), og de kan inkludere cetylalkohol, glyserylmonostearat, lanolin, polyalkylsiloksaner og stearinsyre. Vannløselige salvebaser som er egnet for anvendelse ifølge den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles av polyetylenglykoler med varierende molekylvekt. With one aspect of the present invention, a free form of oxybutynin ointment can be prepared for topical administration as discussed herein. An ointment is a semi-solid pharmaceutical preparation based on well-known materials such as oily base, lanolin, emulsions or water-soluble bases. Preparation of salves is well known in the art, as described in Remington, supra, vol. 2, pp. 1585-1591. Such preparations often contain petrolatum or zinc oxide together with an active agent. Oily ointment bases suitable for use in accordance with the present invention generally include vegetable oils, animal fats and semi-solid hydrocarbons derived from petroleum. Absorbent ointment bases according to the present invention may contain little or no water and may include components such as hydroxystearin sulfate, anhydrous lanolin and hydrophilic petrolatum. Emulsions that are ointment bases according to the present invention are either water-in-oil emulsions (W/O), or oils-in-water emulsions (O/W), and they may include cetyl alcohol, glyceryl monostearate, lanolin, polyalkylsiloxanes and stearic acid . Water-soluble ointment bases which are suitable for use according to the present invention can be prepared from polyethylene glycols of varying molecular weight.
I et ytterligere aspekt kan salver ifølge den foreliggende oppfinnelse inkludere ytterligere komponenter så som, men ikke være begrenset til, ytterligere aktive stoffer, eksipienter, løsningsmidler, emulgatorer, kompleksdannende midler, surfaktanter, hudmykgjørende midler, permeasjonsforsterkere, preservativer, antioksidanter, smøre-midler, pH-justerende midler, hjelpestoffer, fargestoffer og parfymer. Spesifikt valg og sammensetninger av slike ytterligere komponenter kan gjøres av fagfolk på området i henhold til prinsippene i den foreliggende oppfinnelse. In a further aspect, ointments according to the present invention may include additional components such as, but not limited to, additional active substances, excipients, solvents, emulsifiers, complexing agents, surfactants, skin softening agents, permeation enhancers, preservatives, antioxidants, lubricants, pH-adjusting agents, auxiliaries, dyes and perfumes. Specific selection and compositions of such additional components can be made by those skilled in the art according to the principles of the present invention.
Med et annet aspekt av den foreliggende oppfinnelse kan en fri form av oksybutyninkrem bli fremstilt i henhold til prinsippene i den foreliggende oppfinnelse. Kremerer en type salve som er viskøse væsker eller halvfaste emulsjoner, enten olje-i-vann eller vann-i-olje, slik det er vel kjent i faget. Krembaser kan være løselige i vann og kan inneholde en oljefase, en emulgator, enn vannfase og det aktive stoff. I et detaljert aspekt av den foreliggende oppfinnelse kan oljefasen utgjøres av petrolatum og en fettalkohol, så som cetylalkohol eller stearylalkohol. I et annet detaljert aspekt av den foreliggende oppfinnelse kan vannfasen være større enn oljefasen i volum og kan inneholde et fuktighetsbevarende middel. I et annet detaljert aspekt av den foreliggende oppfinnelse kan emulgatoren i en kremformulering være en ikke-ionisk, anionisk, kationisk eller amfotær surfa ktant. With another aspect of the present invention, a free form of oxybutynin cream can be prepared according to the principles of the present invention. Creams a type of ointment which are viscous liquids or semi-solid emulsions, either oil-in-water or water-in-oil, as is well known in the art. Cream bases can be soluble in water and can contain an oil phase, an emulsifier, than a water phase and the active substance. In a detailed aspect of the present invention, the oil phase can be constituted by petrolatum and a fatty alcohol, such as cetyl alcohol or stearyl alcohol. In another detailed aspect of the present invention, the water phase may be greater than the oil phase in volume and may contain a humectant. In another detailed aspect of the present invention, the emulsifier in a cream formulation may be a non-ionic, anionic, cationic or amphoteric surfactant.
I et mer detaljert aspekt av den foreliggende oppfinnelse er den fri form av oksybutyninkrem en olje-i-vann-emulsjon. Vannfasen i oksybutyninkremen kan inneholde mellom omtrent 20 og omtrent 60 vekt% vann, mellom omtrent 1 og omtrent 15 vekt% av minst én emulgator, opp til omtrent 50 vekt% av en oljefase og opp til omtrent 1 vekt% av et preservativ så som paraben. Oljefasen i den frie formen av oksybutyninkrem kan inneholde opp til omtrent 40 vekt% av et løsningsmiddel, opp til omtrent 15 vekt% av minst én emulgator, opp til omtrent 40 vekt% av en oljefase og opp til omtrent 1 vekt% av et preservativ så som et paraben. In a more detailed aspect of the present invention, the free form of oxybutynin cream is an oil-in-water emulsion. The water phase of the oxybutynin cream may contain between about 20 and about 60% by weight of water, between about 1 and about 15% by weight of at least one emulsifier, up to about 50% by weight of an oil phase and up to about 1% by weight of a preservative such as paraben . The oil phase in the free form of oxybutynin cream may contain up to about 40% by weight of a solvent, up to about 15% by weight of at least one emulsifier, up to about 40% by weight of an oil phase and up to about 1% by weight of a preservative so like a paraben.
I et annet aspekt av den foreliggende oppfinnelse kan en fri form av oksybutynin-lotion bli fremstilt i henhold til prinsippene i den foreliggende oppfinnelse. En lotion er en salve som kan være et flytende eller tungtflytende preparat hvor det er til stede faste partikler, inkluderende det aktive stoff, i en vann- eller alkoholbase. Lotioner som er egnet for anvendelse ifølge den foreliggende oppfinnelse kan være en suspensjon av faste stoffer eller kan være en olje-i-vann-emulsjon. I et annet aspekt av den foreliggende oppfinnelse kan lotioner også inneholde suspensjonsmidler som forbedrer dispersjoner, eller andre forbindelser som forbedrer det aktive stoffets kontakt med huden, for eksempel metyl-cellulose, natriumkarboksymetylcellulose eller tilsvarende forbindelser. In another aspect of the present invention, a free form of oxybutynin lotion may be prepared according to the principles of the present invention. A lotion is an ointment that can be a liquid or viscous preparation where solid particles, including the active substance, are present in a water or alcohol base. Lotions suitable for use according to the present invention may be a suspension of solids or may be an oil-in-water emulsion. In another aspect of the present invention, lotions can also contain suspending agents that improve dispersions, or other compounds that improve the contact of the active substance with the skin, for example methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose or similar compounds.
I et ytterligere aspekt kan oksybutyninlotioner ifølge den foreliggende oppfinnelse inkludere ytterligere komponenter så som ytterligere aktive stoffer, eksipienter, løsnings-midler, emulgatorer, kompleksdannende midler, surfaktanter, hudmykgjørende midler, permeasjonsforsterkere, preserveringsmidler, antioksidanter, smøremidler, pH-justerende midler, hjelpestoffer, fargestoffer og parfymer. Spesifikke valg og sammensetning av slike ytterligere komponenter kan gjøres av fagfolk på området i henhold til prinsippene for den foreliggende oppfinnelse og kan skille seg fra komponentene som ville vært valgt for andre topiske formuleringer ifølge den foreliggende oppfinnelse. In a further aspect, oxybutynin lotions according to the present invention may include further components such as further active substances, excipients, solvents, emulsifiers, complexing agents, surfactants, skin softening agents, permeation enhancers, preservatives, antioxidants, lubricants, pH adjusting agents, auxiliaries, dyes and perfumes. Specific selection and composition of such additional components may be made by those skilled in the art according to the principles of the present invention and may differ from the components that would be selected for other topical formulations of the present invention.
I et annet mer detaljert aspekt ved den foreliggende oppfinnelse kan en fri form av oksybutyninlotioner være en emulsjon av en vannfase og en oljefase. Vannfasen i oksybutyninlotionen kan inneholde mellom omtrent 20 vekt% av og omtrent 90 vekt% av en eksipient så som vann, opp til omtrent 5 vekt% av en surfaktant, opp til omtrent 5 vekt% med natriumklorid eller lignende, og opp til omtrent 1 vekt% av et preserveringsmiddel, så som et paraben. Oljefasen i oksybutyninlotionen kan inneholde opp til omtrent 40 vekt% av minst ett løsningsmiddel, så som glyserin og cetylalkohol, opp til omtrent 10 vekt% av en absorbentbase så som petrolatum, opp til omtrent 5 vekt% av en antioksidant, så som isopropylpalmitat, opp til omtrent 5 vekt% av en oljefase, så som dimetikon, og opp til omtrent 1 vekt% av et preserveringsmiddel, så som et paraben. In another more detailed aspect of the present invention, a free form of oxybutynin lotions can be an emulsion of a water phase and an oil phase. The water phase of the oxybutynin lotion may contain between about 20% by weight and about 90% by weight of an excipient such as water, up to about 5% by weight of a surfactant, up to about 5% by weight of sodium chloride or the like, and up to about 1% by weight % of a preservative, such as a paraben. The oil phase of the oxybutynin lotion may contain up to about 40% by weight of at least one solvent, such as glycerin and cetyl alcohol, up to about 10% by weight of an absorbent base such as petrolatum, up to about 5% by weight of an antioxidant, such as isopropyl palmitate, up to about 5% by weight of an oil phase, such as dimethicone, and up to about 1% by weight of a preservative, such as a paraben.
Beskrivelsen omtaler også en fri form av oksybutynin-pasta. Pastaer er salver hvor det er signifikante mengder med faste stoffer som danner en halvfast formulering hvor det aktive middel er suspendert i en egnet base. I et detaljert aspekt kan pastaer bli formet av baser slik at det dannes fettaktige pastaer, eller de kan fremstilles av én enkelt fase med vandig gel. Fettaktige pastaer som er egnet for anvendelse kan bli dannet av en base som petrolatum, hydrofilt petrolatum eller lignende. Pastaer fremstilt av én enkelt fase med vandig gel som er egnet for anvendelse, kan inneholde cellulosebaserte polymerer så som karboksymetylcellulose eller lignende som en base. The description also mentions a free form of oxybutynin paste. Pastes are ointments where there are significant amounts of solids that form a semi-solid formulation where the active agent is suspended in a suitable base. In a detailed aspect, pastes may be formed from bases to form fatty pastes, or they may be prepared from a single aqueous gel phase. Fatty pastes suitable for use may be formed from a base such as petrolatum, hydrophilic petrolatum or the like. Pastes prepared from a single aqueous gel phase suitable for use may contain cellulosic polymers such as carboxymethyl cellulose or the like as a base.
I et ytterligere aspekt kan oksybutyninpastaer inkludere ytterligere komponenter In a further aspect, oxybutynin pastes may include additional components
som ytterligere aktive stoffer, eksipienter, løsnings-midler, emulgatorer, kompleksdannende midler, surfaktanter, hudmykgjørende midler, permeasjonsforsterkere, preserveringsmidler, antioksidanter, smøremidler, pH-justerende midler, hjelpestoffer, fargestoffer og parfymer. as additional active substances, excipients, solvents, emulsifiers, complexing agents, surfactants, skin softeners, permeation enhancers, preservatives, antioxidants, lubricants, pH adjusting agents, auxiliaries, dyes and perfumes.
I et annet aspekt ved den foreliggende oppfinnelse kan det fremstilles en fri form av oksybutyningel. En oksybutyningel fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse kan være et preparat bestående av et kolloid hvor en dispers fase er kombinert med en kontinuerlig fase slik at det dannes et viskøst produkt. Gelingsmidlet kan danne submikroskopiske krystallinske partikkelgrupper som holder på løsningsmidlet i mellomrommene. Som det vil forstås av dem som arbeider på området, så er geler halvfaste systemer av suspensjonstype. Enkeltfasegeler kan inneholde organiske makromolekyler fordelt hovedsakelig jevnt gjennom en bærervæske som kan være vandig eller ikke-vandig og som kan inneholde en alkohol eller olje. In another aspect of the present invention, a free form of oxybutynin gel can be prepared. An oxybutynin gel produced according to the present invention can be a preparation consisting of a colloid in which a disperse phase is combined with a continuous phase so that a viscous product is formed. The gelling agent can form submicroscopic crystalline particle groups that retain the solvent in the interstices. As will be understood by those skilled in the art, gels are suspension-type semi-solid systems. Single phase gels may contain organic macromolecules distributed substantially uniformly throughout a carrier liquid which may be aqueous or non-aqueous and which may contain an alcohol or oil.
I et annet aspekt kan den transdermale formulering ifølge foreliggende oppfinnelse være en topisk gel som inneholder oksybutynin for utildekket administrasjon på huden. En rekke spesifikke gelbærere er kjent av gjennomsnittsfagmannen. Eksempler på spesifikke geltyper, fremstilling og anvendelse av dem, kan finnes for eksempel i US patentskrifter nr. 2 909 462, US 4 340 706, US 4 652 441, US 5 516 808, US 5 643 584, US 5 840 338, US 5 912 009 og US 6 258 830. In another aspect, the transdermal formulation of the present invention may be a topical gel containing oxybutynin for unmasked administration to the skin. A number of specific gel carriers are known to those of ordinary skill in the art. Examples of specific gel types, their production and use, can be found, for example, in US patent documents no. 2 909 462, US 4 340 706, US 4 652 441, US 5 516 808, US 5 643 584, US 5 840 338, US 5,912,009 and US 6,258,830.
I noen aspekter kan imidlertid gelformuleringen bli fremstilt ved å tilveiebringe et gelingsmiddel, vanligvis i en pulverisert form, og så tilsette en eksipient, så som vann i tilfellet et hydrofilt gelingsmiddel eller en mineralolje i tilfellet et hydrofobt gelingsmiddel. Gelen vil så svelle og kan eventuelt bli nøytralisert. I et separat kar kan oksybutynin bli oppløst i et hensiktsmessig løsningsmiddel. Det oppløste oksybutynin og gelen kan så bli blandet for å danne den ferdige gelformulering. Andre fremgangsmåter for fremstilling av en legemiddelholdig gel vil være kjent av gjennomsnittsfagmannen. In some aspects, however, the gel formulation may be prepared by providing a gelling agent, usually in a powdered form, and then adding an excipient, such as water in the case of a hydrophilic gelling agent or a mineral oil in the case of a hydrophobic gelling agent. The gel will then swell and may eventually be neutralized. In a separate vessel, oxybutynin can be dissolved in an appropriate solvent. The dissolved oxybutynin and the gel can then be mixed to form the finished gel formulation. Other methods for the preparation of a drug-containing gel will be known to those of ordinary skill in the art.
Selv om geler anvendt i reservoarinnretninger kan ha lignende komponenter, så kan ytterligere betraktninger være viktig ved utformingen av en gel med fri form. For eksempel kan geler med fri form medføre en rekke fordeler, som at de er lette å administrere, økt aksept hos pasienter, enkel justering av dose, minskede tilvirkningskostnader og redusert hudirritasjon. Videre kan bestemte eksipienter som er nyttige for å utføre administrasjon av oksybutynin, bli innlemmet i større mengder i en gel med fri form enn hva som er mulig i en tildekket gel, så som i et LRS-plaster, på grunn av faktorer ved bruk, så som hudirritasjon, etc. Although gels used in reservoir devices may have similar components, additional considerations may be important when designing a free-form gel. For example, free-form gels can bring a number of advantages, such as being easy to administer, increased patient acceptance, easy adjustment of dose, reduced manufacturing costs and reduced skin irritation. Furthermore, certain excipients useful in effecting the administration of oxybutynin may be incorporated in greater amounts in a free-form gel than is possible in a covered gel, such as in an LRS patch, due to factors of use, such as skin irritation, etc.
I henhold til et mer detaljert aspekt ved den foreliggende oppfinnelse kan gelen med fri form inkludere en rekke ytterligere komponenter så som ytterligere aktive stoffer, eksipienter, løsningsmidler, emulgatorer, kompleksdannende midler, surfaktanter, hudmyk-gjørende midler, permeasjonsforsterkere, preserveringsmidler, antioksidanter, smøremidler, pH-justerende midler, hjelpestoffer, fargestoffer og parfymer. De ytterligere komponenter kan bli tilsatt til det oppløste oksybutynin enten før eller etter kombinasjonen med gelen. For å fremstille en jevn gel kan det dessuten tilsettes dispergeringsmidler som alkohol eller glyserin, eller gelingsmidlet kan bli dispergert ved triturering, mekanisk blanding eller omrøring, eller kombinasjoner av dette. Det vil imidlertid forstås av fagfolk på området at andre metoder og tiltak for å innlemme oksybutynin og andre komponenter i gelen kan bli benyttet i overensstemmelse med angivelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse. According to a more detailed aspect of the present invention, the free form gel may include a number of additional components such as additional active substances, excipients, solvents, emulsifiers, complexing agents, surfactants, skin softening agents, permeation enhancers, preservatives, antioxidants, lubricants , pH-adjusting agents, auxiliaries, dyes and perfumes. The additional components can be added to the dissolved oxybutynin either before or after the combination with the gel. In order to produce a smooth gel, dispersants such as alcohol or glycerin can also be added, or the gelling agent can be dispersed by trituration, mechanical mixing or stirring, or combinations thereof. However, it will be understood by those skilled in the art that other methods and measures for incorporating oxybutynin and other components into the gel can be used in accordance with the indications according to the present invention.
I henhold til den foreliggende oppfinnelse kan gelen med fri form være vannbasert eller ikke-vannbasert. I begge tilfeller bør formuleringen være utformet for å kunne avlevere oksybutynin i henhold til frigivelseshastighetene og konsentrasjonene i blodplasma angitt her. I ett aspekt ved den foreliggende oppfinnelse kan vandige geler omfatte vann eller vann/etanol og omtrent 1-5 vekt% av et gelingsmiddel. I et annet aspekt ved den foreliggende oppfinnelse kan ikke-vandige geler utgjøres av en silikonvæske, så som et kolloidalt silisiumdioksid, eller mineralolje. Hvor egnet en bestemt gel er, avhenger av bestanddelenes kompatibilitet med både oksybutyninet og permeasjonsforsterkeren, dersom en slik anvendes, og alle de andre komponentene i formuleringen. According to the present invention, the free-form gel can be water-based or non-aqueous. In either case, the formulation should be designed to deliver oxybutynin according to the release rates and blood plasma concentrations indicated here. In one aspect of the present invention, aqueous gels may comprise water or water/ethanol and about 1-5% by weight of a gelling agent. In another aspect of the present invention, non-aqueous gels can be made up of a silicone liquid, such as a colloidal silicon dioxide, or mineral oil. The suitability of a particular gel depends on the compatibility of the ingredients with both the oxybutynin and the permeation enhancer, if one is used, and all the other components of the formulation.
I henhold til den foreliggende oppfinnelse kan oksybutynin anvendt i gel med fri form foreligge som oksybutynin i form av fri base, syreaddisjonssalter som oksybutynin-HCI, analoger og beslektede forbindelser, isomerer, polymorfer, prodroger, optisk rene (R)- eller (S)-isomerer, racemisk blanding og kombinasjoner av disse. Oksybutyninet kan foreligge i en mikronisert form eller en annen pulverisert form. I ett aspekt ved den foreliggende oppfinnelse er oksybutynin til stede med omtrent 0,1 vekt% til omtrent 10 vekt% av gelen med fri form. I henhold til ett aspekt ved den foreliggende oppfinnelse kan oksybutynin utgjøre mellom 5 og omtrent 20 mg/g. According to the present invention, oxybutynin used in free-form gel can exist as oxybutynin in the form of free base, acid addition salts such as oxybutynin-HCl, analogues and related compounds, isomers, polymorphs, prodrugs, optically pure (R)- or (S) -isomers, racemic mixture and combinations thereof. The oxybutynin can be in a micronized form or another powdered form. In one aspect of the present invention, oxybutynin is present at about 0.1% to about 10% by weight of the free form gel. According to one aspect of the present invention, oxybutynin may be between 5 and about 20 mg/g.
I henhold til den foreliggende oppfinnelse kan gelingsmidlet være en forbindelse med høy molekylvekt som virker som et fortykningsmiddel slik at det dannes en formulering som er halvfast eller av suspensjonstype. Som nevnt over kan gelingsmidlene være hydrofobe eller hydrofile, og generelt er de polymerer. Geler som inneholder hydrofile polymerer betegnes hydrogeler, slik det er forstått av fagfolk på området. According to the present invention, the gelling agent can be a compound with a high molecular weight which acts as a thickening agent so that a semi-solid or suspension-type formulation is formed. As mentioned above, the gelling agents can be hydrophobic or hydrophilic, and generally they are polymers. Gels containing hydrophilic polymers are termed hydrogels, as understood by those skilled in the art.
Eksempler på egnede gelingsmidler for anvendelse i den foreliggende oppfinnelse kan inkludere syntetiske polymerer slik som polyakrylsyrer eller poly(l-karboksyetylen), karboksypolymetylener fremstilt av akrylsyre som er kryssbundet med allyleter av (polyalkyl)sukrose eller pentaerytritol (f. eks. "Carbopol" 940/941/980/981/1342/1382 og karbamer-polymerer som "Carbomer" 934P/974P), natriumakrylatpolymerer (f. eks. "Aquakeep" J-550/J-400), andre polykarboksylsyrer, alkylakrylatpolymerer (f. eks. "Pemulen"), og blandinger eller kopolymerer av disse. I et annet aspekt ved den foreliggende oppfinnelse er gelingsmidlet en "Carbopol". I et mer detaljert aspekt ved den foreliggende oppfinnelse er gelingsmidlet en alkylakrylatpolymer. I enda et aspekt ved den foreliggende oppfinnelse er gelingsmidlet en blanding av "Carbopol" og en alkylakrylatpolymer. Examples of suitable gelling agents for use in the present invention may include synthetic polymers such as polyacrylic acids or poly(l-carboxyethylene), carboxypolymethylenes prepared from acrylic acid cross-linked with allyl ethers of (polyalkyl)sucrose or pentaerythritol (e.g. "Carbopol" 940 /941/980/981/1342/1382 and carbamer polymers such as "Carbomer" 934P/974P), sodium acrylate polymers (e.g. "Aquakeep" J-550/J-400), other polycarboxylic acids, alkyl acrylate polymers (e.g. "Pemulen"), and mixtures or copolymers thereof. In another aspect of the present invention, the gelling agent is a "Carbopol". In a more detailed aspect of the present invention, the gelling agent is an alkyl acrylate polymer. In yet another aspect of the present invention, the gelling agent is a mixture of "Carbopol" and an alkyl acrylate polymer.
I et annet aspekt ved den foreliggende oppfinnelse kan egnede gelingsmidler inkludere vinylpolymerer slik som karboksyvinylpolymerer, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, polyvinylmetyleter, polyvinyleter, polyvinyl-sulfonater, og blandinger eller kopolymerer av disse. In another aspect of the present invention, suitable gelling agents may include vinyl polymers such as carboxyvinyl polymers, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol, polyvinyl methyl ether, polyvinyl ether, polyvinyl sulfonates, and mixtures or copolymers thereof.
I et ytterligere aspekt ved den foreliggende oppfinnelse kan egnede gelingsmidler inkludere polymerer slik som polyetylenforbindelser (f. eks. polyetylenglykol, etc), polysakkarider (f. eks. polysukrose, polyglukose, polylaktose, etc.) og salter av disse, akrylsyreestere, alkoksybutyninpolymerer (f. eks. polyoksyetylen-polyoksypropylenkopolymerer som "Pluronic"-serien fra BASF, Parsippany, NJ, USA, polyetylenoksidpolymerer, polyetere, gelatinsuksinat, kolloidalt magnesiumaluminiumsilikat (som kan være anvendelig som en gelstabilisator sammen med et annet gelingsmiddel), petroleumsgele og blandinger av kopolymerer av disse. In a further aspect of the present invention, suitable gelling agents may include polymers such as polyethylene compounds (e.g. polyethylene glycol, etc.), polysaccharides (e.g. polysucrose, polyglucose, polylactose, etc.) and salts thereof, acrylic acid esters, alkoxybutynin polymers ( e.g., polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymers such as the "Pluronic" series from BASF, Parsippany, NJ, USA, polyethylene oxide polymers, polyethers, gelatin succinate, colloidal magnesium aluminum silicate (which may be useful as a gel stabilizer with another gelling agent), petroleum jelly, and mixtures of copolymers of these.
Egnede gelingsmidler inkluderer også cellulosepolymerer som hydroksypropylcellulose (f. eks."Klucel"), hydroksypropylmetylcellulose (f. eks. "Klucel HF", "Methocel"), hydroksypropyletylcellulose, hydroksypropylbutylcellulose, hydroksypropylpentylcellulose, hydroksyetylcellulose ("Natrosol"), etylcellulose, karboksymetylcellulose, hydroksypropylmetylcelluloseftalat og celluloseacetat. I et mer detaljert aspekt ved den foreliggende oppfinnelse er gelingsmidlet hydroksypropylcellulose. I et mer detaljert aspekt ved den foreliggende oppfinnelse er gelingsmidlet hydroksyetylcellulose. I enda et aspekt ved den foreliggende oppfinnelse er gelingsmidlet en blanding av hydroksyetylcellulose og en alkylakrylatpolymer. I et ytterligere aspekt ved den foreliggende oppfinnelse er gelingsmidlet en blanding av hydroksypropylcellulose og en "Carbopol". Suitable gelling agents also include cellulosic polymers such as hydroxypropylcellulose (eg, "Klucel"), hydroxypropylmethylcellulose (eg, "Klucel HF", "Methocel"), hydroxypropylethylcellulose, hydroxypropylbutylcellulose, hydroxypropylpentylcellulose, hydroxyethylcellulose ("Natrosol"), ethylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate and cellulose acetate. In a more detailed aspect of the present invention, the gelling agent is hydroxypropyl cellulose. In a more detailed aspect of the present invention, the gelling agent is hydroxyethyl cellulose. In yet another aspect of the present invention, the gelling agent is a mixture of hydroxyethyl cellulose and an alkyl acrylate polymer. In a further aspect of the present invention, the gelling agent is a mixture of hydroxypropyl cellulose and a "Carbopol".
I et annet mer detaljert aspekt ved den foreliggende oppfinnelse kan egnede gelingsmidler være naturlige gelingsmidler og inkludere dekstran, guargummi, tragakant, xantangummi, natriumalginat, natriumpektinat, natriumalginat, akasiegummi, irsk mose, karayagummi, guaiagummi, locusbønnegummi, etc, mens naturlige høymolekylære forbindelser inkluderer blant andre forskjellige proteiner som kasein, gelatin, kollagen, albumin (f. eks. humant serumalbumin), globulin, fibrin, etc, og forskjellige karbohydrater som cellulose, dekstrin, pektin, stivelser, agar, mannan og lignende. Disse substanser kan også være kjemisk modifisert, f. eks. i forestret eller foretret form, hydrolyserte former (f. eks. natriumalginat, natriumpektinat, etc.) eller salt er av disse. In another more detailed aspect of the present invention, suitable gelling agents may be natural gelling agents and include dextran, guar gum, tragacanth, xanthan gum, sodium alginate, sodium pectinate, sodium alginate, acacia gum, Irish moss, karaya gum, guaia gum, locust bean gum, etc, while natural high molecular weight compounds include among others various proteins such as casein, gelatin, collagen, albumin (e.g. human serum albumin), globulin, fibrin, etc., and various carbohydrates such as cellulose, dextrin, pectin, starches, agar, mannan and the like. These substances can also be chemically modified, e.g. in esterified or etherified form, hydrolysed forms (e.g. sodium alginate, sodium pectinate, etc.) or salt thereof.
Mengden gelingsmiddel benyttet i en gel ifølge den foreliggende oppfinnelse kan variere avhengig av det spesifikke resultat som skal oppnås. I ett aspekt kan imidlertid mengden gelingsmiddel være fra omtrent 0,05 til omtrent 10 vekt% av gelformuleringen. I et mer detaljert aspekt kan mengden gelingsmiddel være fra 0,1 til 5 vekt% av gelformuleringen før innføringen av det oppløste oksybutynin og eventuelle medfølgende komponenter. I et annet mer detaljert aspekt kan gelen i fri form inneholde omtrent 0,1 til omtrent 3 vekt% av et gelingsmiddel i gelformuleringen. The amount of gelling agent used in a gel according to the present invention may vary depending on the specific result to be achieved. In one aspect, however, the amount of gelling agent may be from about 0.05 to about 10% by weight of the gel formulation. In a more detailed aspect, the amount of gelling agent may be from 0.1 to 5% by weight of the gel formulation prior to the introduction of the dissolved oxybutynin and any accompanying components. In another more detailed aspect, the free form gel may contain about 0.1 to about 3% by weight of a gelling agent in the gel formulation.
I et annet aspekt av den foreliggende oppfinnelse kan det også anvendes løsnings-midler eller oppløseliggjørende midler i gelen med fri form. Slike løsningsmidler kan være nødvendige når legemidlet ikke er løselig i det valgte gelingsmiddel. Egnede løsningsmidler for anvendelse i den foreliggende oppfinnelse inkluderer lavere alkoholer, etanol, isopropanol, benzylalkohol, propanol, metanol, andre C4.10-monoalkoholer og blandinger av disse. I et annet aspekt kan løsningsmidlene som er egnet for anvendelse i den foreliggende oppfinnelse, inkludere albumin, gelatin, sitronsyre, etylendiaminnatriumtetraacetat, dekstrin, DMSO, dimetylformamid, 2-pyrrolidon, N-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidon, N-metyl-pyrrolidon, l-dodecylazasykloheptan-2-on og andre n-substituerte alkyl-azasykloalkyl-2-oner (azoner), natriumhydrogenklorid og blandinger av disse. In another aspect of the present invention, solvents or solubilizing agents can also be used in the free-form gel. Such solvents may be necessary when the drug is not soluble in the selected gelling agent. Suitable solvents for use in the present invention include lower alcohols, ethanol, isopropanol, benzyl alcohol, propanol, methanol, other C4.10 monoalcohols and mixtures thereof. In another aspect, the solvents suitable for use in the present invention may include albumin, gelatin, citric acid, ethylenediamine sodium tetraacetate, dextrin, DMSO, dimethylformamide, 2-pyrrolidone, N-(2-hydroxyethyl)-pyrrolidone, N-methyl-pyrrolidone , l-dodecyl azacycloheptan-2-one and other n-substituted alkyl-azacycloalkyl-2-ones (azones), sodium hydrogen chloride and mixtures thereof.
I ett aspekt kan etanol være til stede med fra omtrent 60 vekt% til omtrent 85 vekt% av formuleringen. I et annet aspekt kan etanol være til stede med fra omtrent 65 vekt% til omtrent 80 vekt% av formuleringen. I et annet aspekt kan etanol være til stede med fra omtrent 70 vekt% til omtrent 85 vekt% av formuleringen. I et annet aspekt kan etanol være til stede med fra omtrent 70 vekt% til omtrent 75 vekt% av formuleringen. In one aspect, ethanol may be present at from about 60% to about 85% by weight of the formulation. In another aspect, ethanol may be present at from about 65% to about 80% by weight of the formulation. In another aspect, ethanol may be present at from about 70% to about 85% by weight of the formulation. In another aspect, ethanol may be present at from about 70% to about 75% by weight of the formulation.
I ett aspekt kan vann være til stede med fra omtrent 1 vekt% til omtrent 30 vekt% av formuleringen. I et annet aspekt kan vann være til stede med fra omtrent 5 vekt% til omtrent 30 vekt% av formuleringen. I et annet aspekt kan vann være til stede med fra omtrent 5 vekt% til omtrent 20 vekt% av formuleringen. I enda et aspekt kan vann være til stede med fra omtrent 10 vekt% til omtrent 30 vekt% av formuleringen. I et annet aspekt kan vann være til stede med fra omtrent 10 vekt% til omtrent 25 vekt% av formuleringen. I enda et aspekt kan vann være til stede med fra omtrent 10 vekt% til omtrent 20 vekt% av formuleringen. I et annet aspekt kan vann være til stede med fra omtrent 15 vekt% til omtrent 25 vekt% av formuleringen. I et annet aspekt kan vann være til stede med fra omtrent 20 vekt% til omtrent 25 vekt% av formuleringen. In one aspect, water may be present at from about 1% to about 30% by weight of the formulation. In another aspect, water may be present at from about 5% to about 30% by weight of the formulation. In another aspect, water may be present at from about 5% to about 20% by weight of the formulation. In yet another aspect, water may be present at from about 10% to about 30% by weight of the formulation. In another aspect, water may be present at from about 10% to about 25% by weight of the formulation. In yet another aspect, water may be present at from about 10% to about 20% by weight of the formulation. In another aspect, water may be present at from about 15% to about 25% by weight of the formulation. In another aspect, water may be present at from about 20% to about 25% by weight of the formulation.
Personer med vanlige kunnskaper på området vil vite at den spesifikke mengde og valgte type løsningsmiddel kan bestemmes basert på et spesifikt resultat som skal bli oppnådd. I ett aspekt kan imidlertid mengden løsningsmiddel utgjøre minst omtrent 25 vekt% av formuleringen. I et annet aspekt kan mengden løsningsmiddel utgjøre minst omtrent 30 vekt% av formuleringen. I et ytterligere aspekt kan mengden løsningsmiddel utgjøre minst omtrent 40 vekt% av formuleringen. I et enda et aspekt kan mengden løsningsmiddel utgjøre minst omtrent 70 vekt% av formuleringen. Those of ordinary skill in the art will know that the specific amount and type of solvent selected can be determined based on a specific result to be achieved. In one aspect, however, the amount of solvent may be at least about 25% by weight of the formulation. In another aspect, the amount of solvent may comprise at least about 30% by weight of the formulation. In a further aspect, the amount of solvent may comprise at least about 40% by weight of the formulation. In yet another aspect, the amount of solvent may comprise at least about 70% by weight of the formulation.
I enda et mer detaljert aspekt ved den foreliggende oppfinnelse kan det også være tilsatt eksipienter som, men ikke begrenset til, vann, mineraloljer eller silisiumvæsker, og de vil i stor grad være avhengige av det valgfrie gelingsmiddel. Eksipienten kan utgjøre en vesentlig del av gelformuleringen, dvs. mer enn omtrent 50 %. I ett aspekt ved den foreliggende oppfinnelse kan gelen med fri form inneholde eksipient i en mengde fra 0 % til omtrent 75 %. In yet a more detailed aspect of the present invention, excipients such as, but not limited to, water, mineral oils or silicon liquids may also be added, and they will largely depend on the gelling agent of choice. The excipient may constitute a substantial part of the gel formulation, i.e. more than about 50%. In one aspect of the present invention, the free form gel may contain excipient in an amount from 0% to about 75%.
I et enda mer detaljert aspekt ved den foreliggende oppfinnelse kan det også anvendes en emulgator, spesielt når det anvendes løsningsmiddel. Emulgatorer som er egnet for anvendelse i den foreliggende oppfinnelse inkluderer polyoler og estere av disse, så som glykoler, propylenglykol, polyetylenglykol, glykolheksylenglykol, etylenglykol, glyserol, butandiol, polyetylenglykolmonolaurat og propylenglykolester av alginsyre. Emulgering kan foretas med konvensjonelle dispergeringsteknikker. For eksempel kan det benyttes intermitterende rysting, blanding ved hjelp av en propellblander, turbinblander eller lignende, brukav kolloidmølle, mekanisk homogenisering, ultralydbehandling eller andre kjente metoder. Emulgatorer kan danne stabile olje-i-vann-emulsjoner, og eksempler på slike emulgatorer er anioniske surfaktanter (f. eks. natriumoleat, natriumstearat, natriumlaurylsulfat, etc), ikke-ioniske surfaktanter (f. eks. polyoksyetylen-sorbitanfettsyreester ("Tween 80" og "Tween 60", Atlas Powder, USA), polyoksyetylen-ricinusoljederivater ("HCO-60" og "HCO-50", Nikko Chemicals, Japan), etc, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, karboksymetylcellulose, lecitin, gelatin og kombinsjoner av disse. Konsentrasjonen av emulgator kan velges i området fra omtrent 0,01 % til omtrent 20 %. Det skal bemerkes at mange av disse emulgatorer også virker som gelingsmidler. In an even more detailed aspect of the present invention, an emulsifier can also be used, especially when a solvent is used. Emulsifiers suitable for use in the present invention include polyols and esters thereof, such as glycols, propylene glycol, polyethylene glycol, glycol hexylene glycol, ethylene glycol, glycerol, butanediol, polyethylene glycol monolaurate and propylene glycol ester of alginic acid. Emulsification can be accomplished by conventional dispersing techniques. For example, intermittent shaking, mixing using a propeller mixer, turbine mixer or the like, use of a colloid mill, mechanical homogenisation, ultrasonic treatment or other known methods can be used. Emulsifiers can form stable oil-in-water emulsions, and examples of such emulsifiers are anionic surfactants (e.g. sodium oleate, sodium stearate, sodium lauryl sulfate, etc), nonionic surfactants (e.g. polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester ("Tween 80 " and "Tween 60", Atlas Powder, USA), polyoxyethylene castor oil derivatives ("HCO-60" and "HCO-50", Nikko Chemicals, Japan), etc, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, carboxymethylcellulose, lecithin, gelatin and combinations thereof The concentration of emulsifier can be selected in the range from about 0.01% to about 20%. It should be noted that many of these emulsifiers also act as gelling agents.
I et annet aspekt ved den foreliggende oppfinnelse kan et kompleksdannende middel bli anvendt for å hindre utfelling eller spalting av oksybutynin. Egnede kompleksdannende midler for anvendelse i den foreliggende oppfinnelse kan inkludere, men er ikke begrenset, natriumsalt og kalsiumsalt av EDTA, og dinatriumedetat. In another aspect of the present invention, a complexing agent may be used to prevent precipitation or cleavage of oxybutynin. Suitable complexing agents for use in the present invention may include, but are not limited to, sodium salt and calcium salt of EDTA, and disodium edetate.
I enda et mer detaljert aspekt ved den foreliggende oppfinnelse kan surfaktanter være ønskelige fordi innlemmelse av en surfaktant kan ha en tosidig gunstig virkning ved at den hjelper til å holde den aktive ingrediens i jevn suspensjon i gelformuleringen, samtidig som den øker oksybutyninets biotilgjengelig. Dessuten virker mange surfaktanter også som permeasjonsforsterkere. Surfaktanter som er egnet for anvendelse i den foreliggende oppfinnelse kan inkludere lecitin, sorbitanmonoestere som sorbitanmonooleat, sorbitan-monolaurat, sorbitanmonopalmitat, sorbitanmonostearat, polysorbater som dem fremstilt av laurinsyre, palmitinsyre, stearinsyre og oljesyre (polysorbat 20 og polysorbat 40), monononylfenyleter av polyetylenglykoler som monooksynolene (f. eks. oktoksynol og nonoksynol), polyoksyetylenmonoestere som polyoksyetylenmonostearat, polyoksyetylen-monolaurat, polyoksyetylenmonooleat, dioktylnatriumsulfosuksinat, natriumlaurylsulfat, natriumlaurylat, natriumlaurat, polyoksyetylen-sorbitan-monolaurat, og polyoksymerer som haren molekylvekt mellom 2000 og 8000, poloksamer (182, 184, 231, 407), og blandinger av disse. In yet another more detailed aspect of the present invention, surfactants may be desirable because the incorporation of a surfactant may have a dual beneficial effect in that it helps to keep the active ingredient in uniform suspension in the gel formulation, while increasing the bioavailability of the oxybutynin. In addition, many surfactants also act as permeation enhancers. Surfactants suitable for use in the present invention may include lecithin, sorbitan monoesters such as sorbitan monooleate, sorbitan monolaurate, sorbitan monopalmitate, sorbitan monostearate, polysorbates such as those prepared from lauric acid, palmitic acid, stearic acid and oleic acid (polysorbate 20 and polysorbate 40), monononylphenyl ethers of polyethylene glycols such as the monooxynols (e.g. octoxynol and nonoxynol), polyoxyethylene monoesters such as polyoxyethylene monostearate, polyoxyethylene monolaurate, polyoxyethylene monooleate, dioctyl sodium sulfosuccinate, sodium lauryl sulfate, sodium laurylate, sodium laurate, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, and polyoximers such as those with a molecular weight between 2000 and 8000, poloxamers (182, 184 , 231, 407), and mixtures thereof.
I et annet aspekt av den foreliggende oppfinnelse kan ytterligere egnede løsningsmidler for anvendelse i den foreliggende oppfinnelse inkludere etanol, glyserin, trietanolamin, ureaer som diazolidinylurea, anioniske, kationiske, amfotære og ikke-ioniske surfaktanter inkluderende dialkylnatriumsulfosuksinat, polyoksyetylenglyserol, polyetylen-glykolglyserylstearat, polyoksyetylenstearyleter, propoksy-etoksy-butyninkopolymer, polyoksyetylen-fettalkoholester, polyoksyetylen-fettsyreester, glykolsalicylat, krotamiton, etoksylert hydrogenert ricinusolje, butoksylert hydrogenert ricinusolje, limonen, peppermynteolje, eukalyptusolje, cetyltrimetylammoniumbromid, benzalkoniumklorid og "Tween " (20, 40, 60, 80). I ett aspekt av den foreliggende oppfinnelse kan det anvendes en surfaktant dersom stabiliteten av de oksiderbare ingredienser i gelen i fri form påvirket av formuleringens ionestyrke. I ett aspekt av den foreliggende oppfinnelse anvendes etanol som løsningsmidlet. I et annet aspekt av den foreliggende oppfinnelse anvendes glyserin som løsningsmidlet. I et annet aspekt av den foreliggende oppfinnelse kan løsningsmidlet eller surfaktanten være til stede i en mengde fra omtrent 30 vekt% til omtrent 100 vekt% av gelen i fri form. Surfaktanten eller løsningsmidlet kan være til stede i en menge på opp til 30 vekt% av gelen i fri form. In another aspect of the present invention, additional suitable solvents for use in the present invention may include ethanol, glycerin, triethanolamine, ureas such as diazolidinyl urea, anionic, cationic, amphoteric and nonionic surfactants including dialkyl sodium sulfosuccinate, polyoxyethylene glycerol, polyethylene glycol glyceryl stearate, polyoxyethylene stearyl ether, propoxy-ethoxy-butynin copolymer, polyoxyethylene fatty alcohol ester, polyoxyethylene fatty acid ester, glycol salicylate, crotamiton, ethoxylated hydrogenated castor oil, butoxylated hydrogenated castor oil, limonene, peppermint oil, eucalyptus oil, cetyltrimethylammonium bromide, benzalkonium chloride and "Tween" (20, 40, 60, 80). In one aspect of the present invention, a surfactant can be used if the stability of the oxidizable ingredients in the gel in free form is affected by the ionic strength of the formulation. In one aspect of the present invention, ethanol is used as the solvent. In another aspect of the present invention, glycerin is used as the solvent. In another aspect of the present invention, the solvent or surfactant may be present in an amount from about 30% by weight to about 100% by weight of the gel in free form. The surfactant or solvent can be present in an amount of up to 30% by weight of the gel in free form.
I et annet aspekt av den foreliggende oppfinnelse kan gelen i fri form inneholde opp til omtrent 10 vekt% av et lipofilt eller hydrofobt middel som kan tjene som et hudmyk-gjørende eller anti-irriterende middel, som en ytterligere hjelp i å mildne eventuell irritasjon forårsaket av oksybutynin eller andre komponenter i formuleringen. Hudmykgjørende midler som er egnet for anvendelse i den foreliggende oppfinnelse kan inkludere lipofile midler slik som fettmaterialer som fettalkoholer med fra 12 til 20 karbonatomer, fettsyreestere som har omtrent 12 til 20 karbonatomer i fettsyregruppen, petrolatum, mineraloljer, og planteoljer som soyabønneolje, sesamolje, mandelolje, oloe-vera-gel, glyserol og allantoin. I et annet aspekt av den foreliggende oppfinnelse anvendes glyserol som det hudmykgjørende middel. In another aspect of the present invention, the free form gel may contain up to about 10% by weight of a lipophilic or hydrophobic agent which may serve as a skin emollient or anti-irritant, as a further aid in mitigating any irritation caused of oxybutynin or other components of the formulation. Skin softening agents suitable for use in the present invention may include lipophilic agents such as fatty materials such as fatty alcohols having from 12 to 20 carbon atoms, fatty acid esters having about 12 to 20 carbon atoms in the fatty acid group, petrolatum, mineral oils, and vegetable oils such as soybean oil, sesame oil, almond oil , aloe vera gel, glycerol and allantoin. In another aspect of the present invention, glycerol is used as the skin softening agent.
I enda et annet detaljert aspekt av den foreliggende oppfinnelse kan andre additiver bli anvendt for å justere pH i gelen i fri form og således redusere irritasjon og/eller hjelpe til med å oppnå hensiktsmessig geling. Det kan være nødvendig med pH-regulerende additiver slik som organiske aminer (f. eks. metylamin, etylamin, di/trialkylaminer, alkanolaminer, dialkanolaminer, trietanolamin), karbonsyre, eddiksyre, oksalsyre, sitronsyre, vinsyre, ravsyre eller fosforsyre, natriumsalt eller kaliumsalter av disse, saltsyre, natriumhydroksid, ammoniumhydroksid og blandinger av disse. In yet another detailed aspect of the present invention, other additives may be used to adjust the pH of the gel in free form and thus reduce irritation and/or assist in achieving appropriate gelation. pH regulating additives such as organic amines (e.g. methylamine, ethylamine, di/trialkylamines, alkanolamines, dialkanolamines, triethanolamine), carbonic acid, acetic acid, oxalic acid, citric acid, tartaric acid, succinic or phosphoric acid, sodium salt or potassium salts may be required of these, hydrochloric acid, sodium hydroxide, ammonium hydroxide and mixtures thereof.
Det er uventet funnet at i noen utførelsesformer kan den spesifikke formuleringens pH øke permeasjonen av oksybutynin gjennom huden, sammenlignet med en annen pH. I ett aspekt av den foreliggende oppfinnelse kan som et resultat oksybutyningelformuleringen ha en pH som forbedrer penetreringen av oksybutynin gjennom huden sammenlignet med penetreringen oppnådd ved en annen pH. I noen aspekter kan den pH som hjelper til med å øke penetreringen være en pH som er høyere enn en pH som ikke hjelper til med å forbedre penetreringen. I noen aspekter kan pH være en basisk pH. I andre aspekter kan pH være nær nøytral pH. I et ytterligere aspekt kan pH være en pH som er i det vesentlige ekvivalent med pH i selve den spesifikke type anvendt oksybutynin. I et annet aspekt kan den spesifikke pH medføre en forbedret penetrering som er minst omtrent 20 % større enn forbedringen oppnådd ved en annen pH. Eksempler på spesifikke formuleringer og pH i disse som øker oksybutyninpermeasjonen er gitt nedenfor. It has unexpectedly been found that in some embodiments, the specific pH of the formulation can increase the permeation of oxybutynin through the skin, compared to another pH. In one aspect of the present invention, as a result, the oxybutynin gel formulation can have a pH that improves the penetration of oxybutynin through the skin compared to the penetration achieved at a different pH. In some aspects, the pH that helps to enhance penetration may be a pH that is higher than a pH that does not help to enhance penetration. In some aspects, the pH may be a basic pH. In other aspects, the pH may be close to neutral pH. In a further aspect, the pH may be a pH which is substantially equivalent to the pH of the specific type of oxybutynin used. In another aspect, the specific pH may result in an improved penetration that is at least about 20% greater than the improvement achieved at another pH. Examples of specific formulations and pH therein that increase oxybutynin permeation are given below.
I enda et annet detaljert aspekt av den foreliggende oppfinnelse kan permeasjonsforsterkere også bli tilsatt for å øke hastigheten på permeasjonen av det aktive middel, så som oksybutynin, gjennom epidermallaget. Anvendbare permeasjonsforsterkere resulterer i at det oppnås ønskede hastigheter for avlevering av legemidlet gjennom et hudområde av hensiktsmessig størrelse, de er ikke-toksiske, forårsaker minimal irritasjon og er ikke-sensitiserende. Selv om noen av løsningsmidlene nevnt over også virker som permeasjonsforsterkere, så vil andre forsterkere som er egnet for anvendelse i den foreliggende oppfinnelse inkludere triacetin, monoglyserider, glyserolmonooleat, glyseroomonolaurat, glyserolmonolineolat, glyseroldioleat, glyseroltrioleat, fettsyreestere som isopropylmyristat, isopropyladipat, metylpropionat og etyloleat, tioglyserol, kalsiumtioglykolat, laurinsyre, myristinsyre, stearinsyre, oljesyre, oleylalkohol, linolsyre, palmitinsyre, valerinsyre, isopropanol, isobutanol og blandinger av disse. I ett aspekt av den foreliggende oppfinnelse er forsterkeren et monoglyserid. I et annet aspekt av den foreliggende oppfinnelse er forsterkeren triacetin. In yet another detailed aspect of the present invention, permeation enhancers may also be added to increase the rate of permeation of the active agent, such as oxybutynin, through the epidermal layer. Useful permeation enhancers result in desired rates of drug delivery through an appropriately sized skin area, are non-toxic, cause minimal irritation and are non-sensitizing. Although some of the solvents mentioned above also act as permeation enhancers, other enhancers suitable for use in the present invention include triacetin, monoglycerides, glycerol monooleate, glyceromonolaurate, glycerol monolineolate, glycerol diolate, glycerol trioleate, fatty acid esters such as isopropyl myristate, isopropyl adipate, methyl propionate and ethyl oleate, thioglycerol, calcium thioglycolate, lauric acid, myristic acid, stearic acid, oleic acid, oleyl alcohol, linoleic acid, palmitic acid, valeric acid, isopropanol, isobutanol and mixtures thereof. In one aspect of the present invention, the enhancer is a monoglyceride. In another aspect of the present invention, the enhancer is triacetin.
Andre forsterkere som er egnet for anvendelse i den foreliggende oppfinnelse kan inkludere N-metyl-pyrrolidon, N-dodecyl-pyrrolidon, hydroksypropyl-p-syklodekstrin, lauryl-alkohol, sulfoksider som dimetylsulfoksid og decylmetylsulfoksid, etere som dietylenglykol-monoetyleter og dietylenglykolmonometyleter, 1-substituerte azasykloheptan-2-oner, særlig l-n-dodecylsykloheptan-2-on (se for eksempel US 3 989 816, US 4 316 893, US 4 405 616 og US 4 557 934), alkoholer som etanol, propanol, oktanol, benzylalkohol og lignende, amider og andre nitrogenholdige forbindelser som urea, dimetylacetamid, dimetylformamid, 2-pyrrolidon, l-metyl-2-pyrrolidon, etanolamin, dietanolamin og trietanolamin, terpener, alkanoner, organiske syrer som salicylsyre og salicylater, sitronsyre og ravsyre, bestemte peptider, for eksempel peptider som har Pro-Leu ved N-terminus og som er fulgt av en beskyttende gruppe (se for eksempel US 5 534 496), og blandinger av disse. Other enhancers suitable for use in the present invention may include N-methyl-pyrrolidone, N-dodecyl-pyrrolidone, hydroxypropyl-p-cyclodextrin, lauryl alcohol, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and decylmethyl sulfoxide, ethers such as diethylene glycol monoethyl ether and diethylene glycol monomethyl ether, 1 -substituted azacycloheptan-2-ones, in particular 1-n-dodecylcycloheptan-2-one (see for example US 3,989,816, US 4,316,893, US 4,405,616 and US 4,557,934), alcohols such as ethanol, propanol, octanol, benzyl alcohol and the like, amides and other nitrogen-containing compounds such as urea, dimethylacetamide, dimethylformamide, 2-pyrrolidone, l-methyl-2-pyrrolidone, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine, terpenes, alkanones, organic acids such as salicylic acid and salicylates, citric acid and succinic acid, certain peptides , for example peptides having Pro-Leu at the N-terminus and which are followed by a protecting group (see for example US 5,534,496), and mixtures thereof.
I et annet aspekt kan gelene i fri form ifølge den foreliggende oppfinnelse videre inneholde omtrent 0,05 til 2 vekt% av et preserverende, antimikrobielt eller antibakterielt middel som hindrer bakterievekst eller mikrobiell vekst i gelformuleringen. Preservativer som er egnet for anvendelse i den foreliggende oppfinnelse kan inkludere sorbitol, p-oksy-benzosyreestere (f.eks metylparaben, etylparaben, propylparaben, etc), benzylalkohol, klorbutanol, (3-hydroksytoluen og timerosal. Andre konvensjonelle preserveringsmidler som er vanlig anvendt i farmasøytiske preparater vil imidlertid lett kunne bestemmes av fagfolk på området. I ett aspekt av den foreliggende oppfinnelse er det preserverende middel et paraben. In another aspect, the gels in free form according to the present invention may further contain approximately 0.05 to 2% by weight of a preservative, antimicrobial or antibacterial agent that prevents bacterial growth or microbial growth in the gel formulation. Preservatives suitable for use in the present invention may include sorbitol, p-oxy-benzoic acid esters (eg methylparaben, ethylparaben, propylparaben, etc), benzyl alcohol, chlorobutanol, (3-hydroxytoluene and thimerosal. Other conventional preservatives commonly used in pharmaceutical preparations, however, will be readily determined by those skilled in the art.In one aspect of the present invention, the preservative is a paraben.
I et annet aspekt av den foreliggende oppfinnelse kan gelene i fri form inkludere en antioksidant. Egnede antioksidanter for anvendelse i den foreliggende oppfinnelse kan inkludere dl-a-tokoferol, d-a-tokoferol, d-a-tokoferolacetat, d-a-tokoferolsyresuksinat, dl-a-tokoferolsyresuksinat, dl-a-tokoferol pa I mitat, butylert hydroksyanisol (BHA), butylert hydroksytoluen (BHT), butylert hydroksykinon, etylgallat, propylgallat, oktylgallat, laurylgallat, cefalm, askorbinsyre, askorbyloleat, askorbylpalmitat, natriumaskorbat, kalsiumaskorbat, hydroksykomarin, propylhydroksybenzoat, trihydroksybutylrofenon, dimetylfenol, ditert.butylfenol, vitamin E, lecitin og etanolamin. Ved ett aspekt av den foreliggende oppfinnelse kan antioksidanten inneholde en tokoferolgruppe. Andre egnede antioksidanter for oksybutynin vil lett kunne bestemmes av fagfolk på området. In another aspect of the present invention, the free form gels may include an antioxidant. Suitable antioxidants for use in the present invention may include dl-α-tocopherol, d-α-tocopherol, d-α-tocopherol acetate, d-α-tocopherol acid succinate, dl-α-tocopherol acid succinate, dl-α-tocopherol pa I mitate, butylated hydroxyanisole (BHA), butylated hydroxytoluene (BHT), butylated hydroxyquinone, ethyl gallate, propyl gallate, octyl gallate, lauryl gallate, cephalm, ascorbic acid, ascorbyl oleate, ascorbyl palmitate, sodium ascorbate, calcium ascorbate, hydroxycoumarin, propyl hydroxybenzoate, trihydroxybutylrophenone, dimethylphenol, di-tert.butylphenol, vitamin E, lecithin and ethanolamine. In one aspect of the present invention, the antioxidant may contain a tocopherol group. Other suitable antioxidants for oxybutynin will be readily determined by those skilled in the art.
I enda et aspekt av den foreliggende oppfinnelse kan smøremidler bli tilsatt til gelene i fri form ifølge den foreliggende oppfinnelse. Typiske smøremidler inkluderer magnesiumstearat, kalsiumstearat, sinkstearat, magnesiumoleat, magnesiumpalmitat, kalsiumpalmitat, natriumsuberat, kaliumlaurat, maisstivelse, potetstivelse, bentonitt, sitruspulp, stearinsyre, oljesyre og palmitinsyre. In yet another aspect of the present invention, lubricants may be added to the free form gels of the present invention. Typical lubricants include magnesium stearate, calcium stearate, zinc stearate, magnesium oleate, magnesium palmitate, calcium palmitate, sodium suberate, potassium laurate, corn starch, potato starch, bentonite, citrus pulp, stearic acid, oleic acid, and palmitic acid.
I et annet aspekt av den foreliggende oppfinnelse kan de topiske formuleringer beskrevet her også bli fremstilt med liposomer, miceller eller mikrosfærer. Liposomer er mikroskopiske blærer med en lipidvegg som omfatter et dobbelt lipidlag. Liposomale preparater for anvendelse ifølge den foreliggende oppfinnelse inkluderer kationiske, anioniske og nøytrale preparater. Kationiske liposomer som er egnet for anvendelse i den foreliggende oppfinnelse kan inkludere N[l-2,3-dioleyloksy)propyl]-N,N,N-trietylammonium ("Lipofectin"). Likeledes kan anioniske og nøytrale liposomer bli anvendt, så som fosfatidyl-kolin, kolesterol, fosfatidyletanolamin, dioleoylfosfatidylkolin, dioleoylfosfatidylglyserol og dioleoylfosfatidyletanolamin. Fremgangsmåter for fremstilling av liposomer ved anvendelse av disse og andre materialer er vel kjent i faget. In another aspect of the present invention, the topical formulations described here can also be prepared with liposomes, micelles or microspheres. Liposomes are microscopic vesicles with a lipid wall comprising a lipid bilayer. Liposomal preparations for use according to the present invention include cationic, anionic and neutral preparations. Cationic liposomes suitable for use in the present invention may include N[1-2,3-diolyloxy)propyl]-N,N,N-triethylammonium ("Lipofectin"). Likewise, anionic and neutral liposomes can be used, such as phosphatidylcholine, cholesterol, phosphatidylethanolamine, dioleoylphosphatidylcholine, dioleoylphosphatidylglycerol and dioleoylphosphatidylethanolamine. Methods for producing liposomes using these and other materials are well known in the art.
I et annet detaljert aspekt av den foreliggende oppfinnelse kan det fremstilles micellerfor å avlevere oksybutynin i henhold til fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse. Miceller som er egnet for anvendelse i den foreliggende oppfinnelse utgjøres av surfaktantmolekyler som er arrangert slik at de polare ender danner et ytre kuleformet skall, mens de hydrofobe hydrokarbonkjedeender er orientert mot sentrum av kulen slik at det dannes en kjerne. Surfaktanter som er anvendelige for dannelse av miceller for anvendelse i den foreliggende oppfinnelse inkluderer kaliumlaurat, natriumoktansulfonat, natriumdekan-sulfonat, natriumdodekansulfonat, natriumlaurylsulfat, natriumdokusat, decyltrimetyl-ammoniumbromid, dodecyltrimetylammoniumbromid, tetradecyltrimetylammoniumbromid, tetradecyltrimetylammoniumklorid, dodecylammoniumklorid, polyoksyl-8-dodecyleter, polyoksyl-12-dodecyleter, monoksyl-10 og nonoksynol-30. Andre fremgangsmåter for fremstilling av miceller er kjent av fagfolk på området. In another detailed aspect of the present invention, micelles can be prepared to deliver oxybutynin according to the method of the present invention. Micelles which are suitable for use in the present invention consist of surfactant molecules which are arranged so that the polar ends form an outer spherical shell, while the hydrophobic hydrocarbon chain ends are oriented towards the center of the sphere so that a core is formed. Surfactants useful for forming micelles for use in the present invention include potassium laurate, sodium octanesulfonate, sodium decanesulfonate, sodium dodecane sulfonate, sodium lauryl sulfate, sodium docusate, decyltrimethylammonium bromide, dodecyltrimethylammonium bromide, tetradecyltrimethylammonium bromide, tetradecyltrimethylammonium chloride, dodecylammonium chloride, polyoxyl-8-dodecyl ether, polyoxyl-12 -dodecyl ether, monoxyl-10 and nonoxynol-30. Other methods for preparing micelles are known to those skilled in the art.
I enda et aspekt av den foreliggende oppfinnelse kan mikrosfærer også være innlemmet i den foreliggende oppfinnelse og innkapsle oksybutyninet og/eller andre komponenter. Mikrosfærer kan bli dannet av lipider, så som fosfolipider, og generelt er fremstilling av mikrosfærer vel kjent i faget. In yet another aspect of the present invention, microspheres may also be incorporated into the present invention and encapsulate the oxybutynin and/or other components. Microspheres can be formed from lipids, such as phospholipids, and generally the production of microspheres is well known in the art.
Endelig, i et annet aspekt av den foreliggende oppfinnelse kan bærerne og formuleringene ifølge den foreliggende oppfinnelse eventuelt inneholde mindre mengder av slike andre vanlig anvendte kosmetiske hjelpestoffer eller andre additiver som fargestoffer, parfymer, passifiserere, solfiltere, etc, slik det lett kan bestemmes av fagfolk på området. I tillegg er det også tatt i betraktning at gelene i fri form ifølge den foreliggende oppfinnelse også kan inneholde andre komponenter, så som vitaminer, lipider, hormoner, ytterligere aktive midler, eller antiinflammatoriske midler så som kortikosteroider. Finally, in another aspect of the present invention, the carriers and formulations of the present invention may optionally contain minor amounts of such other commonly used cosmetic excipients or other additives as dyes, perfumes, pacifiers, sun filters, etc., as may be readily determined by those skilled in the art in the area. In addition, it is also taken into account that the gels in free form according to the present invention may also contain other components, such as vitamins, lipids, hormones, further active agents, or anti-inflammatory agents such as corticosteroids.
Som det vil forstås av fagfolk på området, så kan hver spesifikk type formulering innvirke på avleveringshastigheten og innebære ytterligere variabler når sammensetningen av en slik formulering skal bestemmes. Tilsetningen av forskjellige komponenter kan også påvirke avleveringsegenskapene for legemidlet i den ferdige, topiske formulering. Hver komponent i avleveringssystemet kan ha uavhengige virkninger, eller virkninger som skjer i kombinasjon med en annen komponent og som kan variere avhengig av den bestemte topiske formulering som anvendes. As will be understood by those skilled in the art, each specific type of formulation may affect the rate of delivery and involve additional variables when determining the composition of such a formulation. The addition of various components can also affect the delivery properties of the drug in the finished topical formulation. Each component of the delivery system may have independent effects, or effects that occur in combination with another component and which may vary depending on the particular topical formulation used.
Flere av de forskjellige komponenter som er listet opp kan tjene mer enn ett formål. Selv om bestemte forbindelser er opplistet i én kategori, så kan de således ha kjente gunstige egenskaper som er karakteristisk for en annen kategori. Kategoriseringen over er gitt kun for å gi en oversikt og er ikke ment å være noen definitiv klassifisering av de opplistede forbindelser. Disse generelle parametere er imidlertid ikke begrensninger i måten for å oppnå de ønskede plasmanivåer. Forskjellige fremgangsmåter for avlevering, hastigheter og mengder kan anvendes for å påvirke de ønskede plasmanivåer når det anvendes en formulering som medfører forskjellige parametere. Several of the different components listed may serve more than one purpose. Thus, although certain compounds are listed in one category, they may have known beneficial properties characteristic of another category. The categorization above is provided only to provide an overview and is not intended to be a definitive classification of the compounds listed. However, these general parameters are not limitations in the way to achieve the desired plasma levels. Different methods of delivery, rates and amounts can be used to influence the desired plasma levels when a formulation is used which entails different parameters.
EKSEMPLER EXAMPLES
De følgende eksempler på ikke-orale avleveringsformuleringer som har forskjellige oksybutyninholdige sammensetninger er gitt for å fremme en klarere forståelse av mulige kombinasjoner ifølge den foreliggende oppfinnelse. Materialer anvendt i den foreliggende oppfinnelse ble anskaffet fra spesifikke kilder som er angitt som følger. Når materialene var tilgjengelige fra en rekke kommersielle kilder, er det ikke angitt noen spesifikk kilde. Oksybutynin i form av fri base ble anskaffet fra Ceres Chemical Co. Inc., White Plains, NY, USA. Enantiomerene av oksybutynin, nemlig (R)- og (S)-isomerene ble anskaffet fra Sepracor, Marlborough, MA, USA. The following examples of non-oral delivery formulations having various oxybutynin-containing compositions are provided to promote a clearer understanding of the possible combinations of the present invention. Materials used in the present invention were obtained from specific sources indicated as follows. Where the materials were available from a variety of commercial sources, no specific source is indicated. Oxybutynin in free base form was purchased from Ceres Chemical Co. Inc., White Plains, NY, USA. The enantiomers of oxybutynin, namely the (R) and (S) isomers were purchased from Sepracor, Marlborough, MA, USA.
Eksempel 1: Fremstilling av plaster med oksvbutvnin- adhesivmatriks Example 1: Production of plaster with oxybutynin adhesive matrix
Innretningene for ikke-oral avlevering av oksybutynin anvendt i den kliniske studie henvist til over, var 13 og/eller 39 cm<2>transdermale plastere med adhesivmatriks. En generell fremgangsmåte for fremstilling av transdermale plastere med adhesivmatriks er beskrevet i US 5 227 169 og US 5 212 199. Ved å følge denne generelle fremgangsmåte ble oksybutyninplastere ifølge denne oppfinnelse fremstilt som følger: Oksybutynin som fri base, triacetin (Eastman Chemical Co., Kingsport, NY, USA) og 87-2888 akrylkopolymer-adhesiver (National Starch and Chemical Co., Bridgewater, NJ, USA) ble blandet til en homogen løsning og belagt med 6 mg/cm<2>(tørrvekt) på en silikon-behandlet slippfolie av polyester (Rexham Release, Chicago, IL, USA) ved å anvende en to-sonebelegger/tørker/lamineringsovn (Kraemer Koating Lakewood, NJ, USA) slik at det ble oppnådd til slutt en oksybutynin-adhesivmatriks som inneholdt henholdsvis 15,4 vekt%, 9,0 vekt% og 75,6 vekt% av oksybutynin, triacetin og akrylkopolymeradhesiv. Deretter ble en 50 tykk polyetylenfilm (3M, St. Paul, MN, USA) laminert som bakside til den tørkede adhesivoverflate på den oksybutynin-holdige adhesivmatriks, og av den ferdige laminat-struktur ble det stanset ut plastere med størrelse i området fra 13 cm<2>til 39 cm<2>. The devices for non-oral delivery of oxybutynin used in the clinical study referred to above were 13 and/or 39 cm<2> transdermal patches with an adhesive matrix. A general method for the production of transdermal patches with an adhesive matrix is described in US 5,227,169 and US 5,212,199. By following this general method, oxybutynin patches according to this invention were prepared as follows: Oxybutynin as free base, triacetin (Eastman Chemical Co., Kingsport, NY, USA) and 87-2888 acrylic copolymer adhesives (National Starch and Chemical Co., Bridgewater, NJ, USA) were mixed to a homogeneous solution and coated at 6 mg/cm<2> (dry weight) on a silicone treated polyester release film (Rexham Release, Chicago, IL, USA) using a two-zone coater/dryer/laminating oven (Kraemer Koating Lakewood, NJ, USA) to finally obtain an oxybutynin adhesive matrix containing respectively 15, 4% by weight, 9.0% by weight and 75.6% by weight of oxybutynin, triacetin and acrylic copolymer adhesive. Then, a 50 thick polyethylene film (3M, St. Paul, MN, USA) was laminated as a backing to the dried adhesive surface of the oxybutynin-containing adhesive matrix, and from the finished laminate structure patches with sizes ranging from 13 cm <2> to 39 cm<2>.
Eksempel 2: Fremstilling av oksvbutvnin- holdige, biologisk nedbrytbare mikrosfærer som depot- inieksion Example 2: Production of oxybutynin-containing, biodegradable microspheres as depot injection
For å oppnå en depot-injeksjon med vedvarende frigivelse kan biologisk nedbrytbare mikrosfærer bli anvendt til å avlevere oksybutynin i henhold til fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse. Mikrosfærer ble fremstilt med følgende fremgangsmåte: Poly-d,l-melkesyre ("PLA", Birmingham Polymers, Birmingham, Alabama, USA) med molekylvekt 12.000 ble oppløst i metylenklorid i en sluttkonsentrasjon på 20 vekt%. Oksybutynin som fri base ble oppløst i PLA-løsningen med 4 vekt% i sluttløsningen. I et reaksjonskar med vannkappe (temperatur regulert til 5 °C) utstyrt med en "true-bore" rører utstyrt med turbin-røreblad av teflon ble det fylt avionisert vann som inneholdt 0,1 % "Tween 80". In order to achieve a depot injection with sustained release, biodegradable microspheres can be used to deliver oxybutynin according to the method according to the present invention. Microspheres were prepared by the following procedure: Poly-d,l-lactic acid ("PLA", Birmingham Polymers, Birmingham, Alabama, USA) with a molecular weight of 12,000 was dissolved in methylene chloride at a final concentration of 20% by weight. Oxybutynin as free base was dissolved in the PLA solution at 4% by weight in the final solution. In a A reaction vessel with a water jacket (temperature regulated to 5 °C) equipped with a "true-bore" stirrer equipped with a Teflon turbine-stirring blade was filled with deionized water containing 0.1% "Tween 80".
Oppløsningen med oksybutynin/PLA/metylenklorid ble fylt dråpevis i reaksjons ka ret og omrørt for å dispergere fasen med organisk polymer som fine partikler i vannløsningen. Den resulterende suspensjon ble filtrert og vasket én gang med avionisert vann og til slutt tørket i en roto-fordamper for å fjerne metylenklorid. De resulterende mikrosfærer kan bli injisert enten intramuskulært eller subkutant for å oppnå en forlenget systemisk frigivelse av oksybutynin. The oxybutynin/PLA/methylene chloride solution was filled dropwise into the reaction vessel and stirred to disperse the organic polymer phase as fine particles in the water solution. The resulting suspension was filtered and washed once with deionized water and finally dried in a roto-evaporator to remove methylene chloride. The resulting microspheres can be injected either intramuscularly or subcutaneously to achieve a prolonged systemic release of oxybutynin.
Eksempel 3: Fremstilling av topisk oksvbutvninformulerina Example 3: Preparation of the topical oxvbutvnine formulation
Topisk påført oksybutyninholdig gel kan anvendes for å avlevere oksybutynin i henhold til fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse. En generell fremgangsmåte for fremstilling av en topisk gel er kjent i faget. Ved å følge denne generelle fremgangsmåte kan en topisk gel som omfatter oksybutynin bli fremstilt som følger: 95 % etanol (USP) ble fortynnet med vann (USP), glyserin (USP) og glyserolmonooleat (Eastman Chemical, Kingsport, NY, USA) slik at det ble oppnådd en sluttløsning av etanol/vann/glyserin/glyserolmonooleat i prosentvis forhold 35/59/5/1. Oksybutynin som fri base ble deretter oppløst i den ovennevnte oppløsning i en konsentrasjon på 10 mg/g. Den resulterende oppløsning ble deretter gelet med 1 % hydroksypropylcellulose (Aqualon, Wilmington, Delaware, USA) slik at det ble oppnådd en ferdig oksybutyningel. Ett til to gram av den ovennevnte gel ble påført topisk på omtrent 200 cm<2>overflateareal på bryst, torso og/eller armer for å oppnå topisk administrasjon av oksybutynin. Topically applied oxybutynin-containing gel can be used to deliver oxybutynin according to the method of the present invention. A general method for producing a topical gel is known in the art. Following this general procedure, a topical gel comprising oxybutynin can be prepared as follows: 95% ethanol (USP) was diluted with water (USP), glycerin (USP) and glycerol monooleate (Eastman Chemical, Kingsport, NY, USA) so that a final solution of ethanol/water/glycerin/glycerol monooleate in a percentage ratio of 35/59/5/1 was obtained. Oxybutynin as a free base was then dissolved in the above solution at a concentration of 10 mg/g. The resulting solution was then gelled with 1% hydroxypropyl cellulose (Aqualon, Wilmington, Delaware, USA) to obtain a finished oxybutynin gel. One to two grams of the above gel was applied topically to approximately 200 cm<2> surface area of the chest, torso and/or arms to achieve topical administration of oxybutynin.
Eksempel 4: Klinisk studie for å bestemme farmakokinetikkene for oksybutynin, N- desetvl-oksvbutvnin og deres respektive ( R )- oa ( SHsomerer etter oral administrasjon av racemisk oks<y>but<y>nin, sammenlignet med transdermalt administrert racemisk oks<y>but<y>nin Example 4: Clinical study to determine the pharmacokinetics of oxybutynin, N- desetvl-oxbutynin and their respective ( R )- oa ( SH isomers after oral administration of racemic ox<y>but<y>nine, compared to transdermally administered racemic ox<y >but<y>nin
I en klinisk studie med 16 friske frivillige ble det i en krysstest sammenlignet sammenlignbare konsentrasjoner i plasma og farmakokinetikker for oksybutynin, N-desetyloksybutynin og deres respektive (R)- og (S)-enantiomere komponenter. In a clinical study with 16 healthy volunteers, comparable plasma concentrations and pharmacokinetics of oxybutynin, N-desethyloxybutynin and their respective (R)- and (S)-enantiomeric components were compared in a cross-test.
Friske frivillige ble rekruttert fra lokalbefolkningen og inkludert menn og kvinner med alder fra 19 til 45 år. Etter en forstudie for å bekrefte at alle frivillige var helsemessig Healthy volunteers were recruited from the local population and included men and women aged 19 to 45 years. After a preliminary study to confirm that all volunteers were healthy
friske, deltok hver person i to studieperioder hvor testmedikasjonene ble administrert, enten et transdermalt oksybutyninsystem anvendt i fire døgn eller én enkelt 5 mg oral umiddelbart frigivende dose av oksybutynin. Blodprøver ble tatt periodisk under studieperiodene. Plasma ble samlet opp fra prøvene i henhold til en standardmetode. Mengdene av (R)- og (S)-oksybutynin og (R)- og (S)-N-desetyloksybutynin ble målt i plasmaprøvene ved å anvende en validert massespektrometrisk metode koblet med væskekromatografisk separasjon av de healthy, each subject participated in two study periods in which the test medications were administered, either a transdermal oxybutynin system used for four days or a single 5 mg oral immediate-release dose of oxybutynin. Blood samples were taken periodically during the study periods. Plasma was collected from the samples according to a standard method. The amounts of (R)- and (S)-oxybutynin and (R)- and (S)-N-desethyloxybutynin were measured in the plasma samples by using a validated mass spectrometric method coupled with liquid chromatographic separation of the
individuelle bestanddeler. En Perkin Eimer HPLC-pumpe ble benyttet sammen med en "Chrom Tech AGP 150.2" kromatografisk kolonne. Det massespektrometriske instrument var et API 300 operert i MRM-skanmodus med elektrosprayionisering. Ved kvantifiseringen av analyttene ble en lineær respons bekreftet med standardløsninger, og utførelsen av analysen ble kontrollert ved å anvende kvalitetskontrollprøver analysert samtidig med prøvene fra studien. Området med linearitet var 0,5 til 75 ng/ml, med korrelasjonskoeffisienter for linearitet på over 0,99 for alle analytter. individual constituents. A Perkin Eimer HPLC pump was used along with a "Chrom Tech AGP 150.2" chromatographic column. The mass spectrometric instrument was an API 300 operated in MRM scan mode with electrospray ionization. In the quantification of the analytes, a linear response was confirmed with standard solutions, and the performance of the analysis was checked by using quality control samples analyzed at the same time as the samples from the study. The range of linearity was 0.5 to 75 ng/ml, with linearity correlation coefficients in excess of 0.99 for all analytes.
På figurer 1, 2, 3, 6 og 7 vises disse data grafisk. På figur 1 vises plasmakonsentrasjoner av oksybutynin og N-desetyloksybutynin etter administrasjon av tablettene "Ditropan" fra Alza Corporation med 5 mg umiddelbart frigivende oral dose med oksybutyninhydrogenklorid. Disse tabletter ble anskaffet kommersielt og kan anskaffes fra forskjellige generiske produsenter. Plasmakonsentrasjon er angitt langs vertikalaksen og tid er angitt langs horisontalaksen. Som det kan ses, er plasmakonsentrasjonene av N-desetyloksybutynin signifikant større enn plasmakonsentrasjonene av oksybutynin. Det midlere AUC-forhold mellom N-desetyloksybutynin og oksybutynin er omtrent 10:1. Figures 1, 2, 3, 6 and 7 show these data graphically. Figure 1 shows plasma concentrations of oxybutynin and N-desethyloxybutynin after administration of the tablets "Ditropan" from Alza Corporation with a 5 mg immediate release oral dose of oxybutynin hydrogen chloride. These tablets were obtained commercially and can be obtained from various generic manufacturers. Plasma concentration is indicated along the vertical axis and time is indicated along the horizontal axis. As can be seen, the plasma concentrations of N-desethyloxybutynin are significantly greater than the plasma concentrations of oxybutynin. The mean AUC ratio of N-desethyloxybutynin to oxybutynin is approximately 10:1.
På figur 3 illustreres konsentrasjonsprofilene i plasma for oksybutynin og N-desetyloksybutynin under og etter påføring av det transdermale system. Som det kan ses, så ligger plasmakonsentrasjonene av N-desetyloksybutynin for utførelsesformen med adhesivmatriks-plaster godt innenfor parametrene foreskrevet med den foreliggende oppfinnelse. Det midlere AUC-forhold mellom N-desetyloksybutynin og oksybutynin er omtrent 0,9:1, og de midlere plasmakonsentrasjoner av N-desetyloksybutynin er mindre enn omtrent 2,5 ng/ml. Figure 3 illustrates the concentration profiles in plasma for oxybutynin and N-desethyloxybutynin during and after application of the transdermal system. As can be seen, the plasma concentrations of N-desethyloxybutynin for the adhesive matrix patch embodiment are well within the parameters prescribed by the present invention. The mean AUC ratio of N-desetyloxybutynin to oxybutynin is approximately 0.9:1, and the mean plasma concentrations of N-desetyloxybutynin are less than about 2.5 ng/ml.
På figurer 6 og 7 illustreres plasmakonsentrasjonene av de individuelle isomerer av oksybutynin og N-desetyloksybutynin, slik de er målt under den kliniske test beskrevet over. Som det kan ses av figur 6, så leder oral administrasjon av oksybutynin til relativt høye konsentrasjoner av (R)-N-desetyloksybutynin. Denne aktive metabolittgruppe er til stede i størst konsentrasjon, og den er flere ganger større enn konsentrasjonen av både (R)- og (S)-oksybutynin. Det midlere AUC-forhold mellom (R)-N-desetyloksybutynin og (R)-oksybutynin er omtrent 17:1, og det midlere AUC-forhold mellom (R)-N-desetyloksybutynin og (S)-N-desetyloksybutynin er omtrent 1,5:1. Figures 6 and 7 illustrate the plasma concentrations of the individual isomers of oxybutynin and N-desethyloxybutynin, as measured during the clinical test described above. As can be seen from Figure 6, oral administration of oxybutynin leads to relatively high concentrations of (R)-N-desethyloxybutynin. This active metabolite group is present in the greatest concentration, and it is several times greater than the concentration of both (R)- and (S)-oxybutynin. The mean AUC ratio of (R)-N-desetyloxybutynin to (R)-oxybutynin is approximately 17:1, and the mean AUC ratio of (R)-N-desetyloxybutynin to (S)-N-desetyloxybutynin is approximately 1 ,5:1.
Etter påføring av det transdermale oksybutyninsystem er det midlere AUC-forhold mellom de aktive grupper, (R)-N-desetyloksybutynin og (R)-oksybutynin, omtrent 1:1, og dette er vesentlig lavere enn etter oral administrasjon. I tillegg er det midlere AUC-forhold mellom (R)-N-desetyloksybutynin og (S)-N-desetyloksybutynin på omtrent 0,9:1 konsistent med en vesentlig lavere metabolisk første passerings omdannelse av det aktive (R)-oksybutynin til (R)-N-desetyloksybutynin. Det midlere AUC-forhold mellom (R)- og (S)-oksybutynin er omtrent 0,7:1, tilsvarende det som er til stede etter oral administrasjon. After application of the transdermal oxybutynin system, the mean AUC ratio between the active groups, (R)-N-desethyloxybutynin and (R)-oxybutynin, is approximately 1:1, and this is substantially lower than after oral administration. In addition, the mean AUC ratio of (R)-N-desetyloxybutynin to (S)-N-desetyloxybutynin of approximately 0.9:1 is consistent with a substantially lower metabolic first-pass conversion of the active (R)-oxybutynin to ( R)-N-desethyloxybutynin. The mean AUC ratio between (R)- and (S)-oxybutynin is approximately 0.7:1, similar to that present after oral administration.
Den lavere totalmengde med oksybutynin avlevert under transdermal avlevering av oksybutynin ble anslått basert på restmengden oksybutynin som var tilbake i det transdermale system etter anvendelsesperioden på 4 døgn subtrahert fra mengden bestemt i ubrukte transdermale systemer. Den midlere mengde avlevert over 4 døgn var omtrent 12 mg, eller gjennomsnittlig omtrent 3 mg/døgn. Den orale dose med oksybutynin administrert i studien var 5 mg, en dose som kan bli administrert hver 12. time, eller to ganger daglig, under terapeutisk bruk av produktet. Dette innebærer at en dose på omtrent 5 mg hver 12. time ved oral behandling kan sammenlignes med omtrent 1,5 mg hver 12. time ved transdermal behandling. The lower total amount of oxybutynin delivered during transdermal delivery of oxybutynin was estimated based on the residual amount of oxybutynin remaining in the transdermal system after the 4-day application period subtracted from the amount determined in unused transdermal systems. The average amount delivered over 4 days was approximately 12 mg, or an average of approximately 3 mg/day. The oral dose of oxybutynin administered in the study was 5 mg, a dose that can be administered every 12 hours, or twice daily, during therapeutic use of the product. This means that a dose of approximately 5 mg every 12 hours for oral treatment can be compared to approximately 1.5 mg every 12 hours for transdermal treatment.
Sammenfatningsvis så illustrerer farmakokinetikkene ved transdermal, ikke-oral administrasjon av oksybutynin aspektene ifølge oppfinnelsen med hensyn til en vedvarende, saktere administrasjon av oksybutynin og en lavere dose eller totalmengde administrert oksybutynin. In summary, the pharmacokinetics of transdermal, non-oral administration of oxybutynin illustrate the aspects of the invention with respect to a sustained, slower administration of oxybutynin and a lower dose or total amount of oxybutynin administered.
Eksempel 5: Komparativ analyse av terapeutisk virkning og forekomst og alvorlighet av antikolinerge bivirkninger, først og fremst munntørrhet, mellom konvensjonelt formulert oral Example 5: Comparative analysis of therapeutic effect and occurrence and severity of anticholinergic side effects, primarily dry mouth, between conventionally formulated oral
tablett og transdermal formulering ifølge den foreliggende oppfinnelse tablet and transdermal formulation according to the present invention
Det ble utført en klinisk studie av virkningen og forekomsten av bivirkninger med 72 pasienter som hadde overaktiv blære. Disse pasientene var rekruttert av uavhengige kliniske undersøkere lokalisert i forskjellige regioner i USA. Omtrent halvparten av pasientene ble administrert oksybutyninhydrogenklorid i en formulering med umiddelbart frigivende oral dose. De gjenværende pasienter ble administrert oksybutynin ved i hvert enkelt tilfelle å anvende ett eller flere 13 cm<2>oksybutyninholdige transdermale plastere med adhesivmatriks. I hver av disse behandlingsgrupper ble medisineringen holdt skjult ved samtidig administrasjon av tilsvarende placeboformer av behandlingene. I tilfellet aktiv oral behandling, ble pasientene gitt placebo-transdermalsystemer som inneholdt alle ingredienser i det aktive transdermale system, med unntak av det aktive legemiddel oksybutynin. På lignende måte fikk gruppen med aktiv transdermal behandling tilsvarende orale formuleringer uten den aktive bestanddel oksybutynin. A clinical study of the effect and occurrence of side effects was carried out with 72 patients who had an overactive bladder. These patients were recruited by independent clinical investigators located in different regions of the United States. About half of the patients were administered oxybutynin hydrogen chloride in an immediate-release oral dose formulation. The remaining patients were administered oxybutynin by in each individual case using one or more 13 cm<2>oxybutynin-containing transdermal patches with an adhesive matrix. In each of these treatment groups, the medication was kept hidden by simultaneous administration of corresponding placebo forms of the treatments. In the case of active oral treatment, patients were given placebo transdermal systems containing all ingredients of the active transdermal system, with the exception of the active drug oxybutynin. Similarly, the group with active transdermal treatment received equivalent oral formulations without the active ingredient oxybutynin.
Denne studien inkludert både menn og kvinner. Majoriteten var kvinner med en gjennomsnittsalder på 63-64 år. Alle pasienter hadde en historie med urinkontinens forbundet med overaktiv blære og viste et gjennomsnitt på minst 3 inkontinentepisoder pr. dag under en utvaskingsperiode hvor det ikke ble anvendt noen medisinsk terapi for inkontinens. This study included both men and women. The majority were women with an average age of 63-64. All patients had a history of urinary incontinence associated with overactive bladder and showed an average of at least 3 incontinence episodes per month. day during a washout period where no medical therapy for incontinence was used.
Terapeutisk virkning var basert på det gjennomsnittlige antall inkontinensepisoder opplevd pr. dag, angitt i pasientens dagbok ført flere ganger pr. dag angående urinering. Dataene er vist grafisk i figur 4. Therapeutic effect was based on the average number of incontinence episodes experienced per day, entered in the patient's diary entered several times per day regarding urination. The data is shown graphically in Figure 4.
Som det kan ses var antallet inkontinensepisoder for de individer som ble behandlet med den ikke-orale fremgangsmåte ifølge den foreliggende oppfinnelse tilnærmet identisk med antallet for de som var behandlet med den orale formulering. Dette viser klart at de foreliggende fremgangsmåter og preparater besørger en terapeutisk effektiv behandling av urininkontinens og overaktiv blære som er sammenlignbare med den konvensjonelle orale formulering, så som en 5 mg oral oksybutynintablett. Forekomst og/eller alvorlighet av legemiddelbivirkning ble også sammenlignet for den konvensjonelle orale tablettformulering med oksybutynin administrert som over, og den transdermale formulering. Antikolinerg bivirkning, så som forekomst og alvorlighetsgrad av munntørrhet, ble anvendt som en indikator på bivirkninger som kan være forbundet med administrasjon av begge formuleringer og representerer en antikolinerg bivirkning. Deltagerne i den kliniske studien ble bedt om å rapportere når de opplevde dette, i henhold til et standardisert spørreskjema. Dataene tatt fra spørreskjemaet er vist grafisk i figur 5. Prosentandelen deltagere som rapporterte munntørrhet, er angitt på vertikalaksen og graden av munntørrhet er angitt på horisontalaksen. As can be seen, the number of incontinence episodes for the subjects treated with the non-oral method of the present invention was almost identical to the number for those treated with the oral formulation. This clearly shows that the present methods and preparations provide a therapeutically effective treatment of urinary incontinence and overactive bladder that is comparable to the conventional oral formulation, such as a 5 mg oral oxybutynin tablet. Incidence and/or severity of adverse drug reactions were also compared for the conventional oral tablet formulation with oxybutynin administered as above, and the transdermal formulation. Anticholinergic side effects, such as occurrence and severity of dry mouth, were used as an indicator of side effects that may be associated with the administration of either formulation and represent an anticholinergic side effect. The participants in the clinical study were asked to report when they experienced this, according to a standardized questionnaire. The data taken from the questionnaire is shown graphically in Figure 5. The percentage of participants who reported dry mouth is indicated on the vertical axis and the degree of dry mouth is indicated on the horizontal axis.
Som det kan ses, så var det kun 6 % av deltagerne som fikk den orale form som rapporterte ingen virkninger med munntørrhet. På den annen side rapporterte 94 % av disse deltagere en viss grad av munntørrhet. I motsetning til dette rapporterte 62 % av deltagerne som var behandlet med 13 cm<2>transdermale plastere med adhesivmatriks ingen virkninger av munntørrhet. Derfor rapporterte kun 38 % av disse deltagere en viss grad av munntørrhet. De kliniske data viser derfor at utførelsesformen med matriksplaster ved fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse gir en behandling for overaktiv blære, og det oppnås tilnærmet identisk terapeutisk effektivitet som med en oral form, samtidig som forekomst og/eller alvorlighet av bivirkninger forbundet med administrasjon av oksybutynin blir signifikant minimert. As can be seen, only 6% of the participants who received the oral form reported no effects with dry mouth. On the other hand, 94% of these participants reported some degree of dry mouth. In contrast, 62% of participants treated with 13 cm<2> adhesive matrix transdermal patches reported no effects of dry mouth. Therefore, only 38% of these participants reported some degree of dry mouth. The clinical data therefore show that the matrix patch embodiment of the method according to the present invention provides a treatment for overactive bladder, and almost identical therapeutic effectiveness is achieved as with an oral form, while the occurrence and/or severity of side effects associated with the administration of oxybutynin is significantly minimized.
I figur 7 vises at konsentrasjonene av (R)-N-desetyloksybutynin er lavere enn konsentrasjonene av (S)-N-desetyloksybutynin, og videre så øker konsentrasjonene av (R)-oksybutynin sakte og holdes på tilnærmet konstant nivå under hele den perioden hvor det anvendes plaster. De reduserte plasmakonsentrasjoner av (R)-N-desetyloksybutynin synes å ha bidratt til minimeringen av forekomsten og alvorligheten av legemiddelbivirkninger, så som munntørrhet, samtidig som plasmakonsentrasjonene av (R)-oksybutynin opprettholder den terapeutiske effektivitet av behandlingen, som vist i figurer 4 og 5. Figure 7 shows that the concentrations of (R)-N-desetyloxybutynin are lower than the concentrations of (S)-N-desetyloxybutynin, and furthermore the concentrations of (R)-oxybutynin increase slowly and are kept at an approximately constant level during the entire period where plaster is used. The reduced plasma concentrations of (R)-N-desethyloxybutynin appear to have contributed to the minimization of the occurrence and severity of drug side effects, such as dry mouth, while the plasma concentrations of (R)-oxybutynin maintain the therapeutic efficacy of the treatment, as shown in Figures 4 and 5.
Eksempel 6: Fremstilling av gel med oksybutynin i fri form Example 6: Preparation of gel with oxybutynin in free form
En topisk påført oksybutyninholdig gel kan anvendes til å avlevere oksybutynin i henhold til fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse. Gelen ifølge den foreliggende oppfinnelse, og dem beskrevet i eksempler 9 til 11, ble fremstilt ved å veie ut glyserin (eller andre fuktighetsbevarende og hudmykgjørende midler) i et 170 ml beger glass, deretter ble forhåndsutveid vann tilsatt, fulgt av forhåndsutveid 2N natrium hyd roksid (for å oppnå gel med oksybutyninklorid) eller 2N saltsyre (for å oppnå gel med oksybutynin som fri base). Natriumhydroksidet eller natriumhydrogenkloridet kan være til stede med fra 0 vekt% til omtrent 5 vekt% av den totale friform-gelen. Forhåndsutveid etanol ble tilsatt i et 170 ml begerglass. Den aktive ingrediens (enten oksybutynin som fri base eller oksybutyninklorid) ble veid ut i et veieskip på en analysevekt og deretter overført til begerglasset på 170 ml. Etterat dette var tett lukket, ble begerglasset håndrystet inntil begge de aktive ingredienser og glyserin var fullstendig oppløst. Deretter ble forhåndsutveid gelingsmiddel overført til begerglasset (agglomerering av gelingsmidlet kan unngås ved sakte dispergering av partiklene med gelingsmiddel i begerglasset). Den faktiske vekt av hver ingrediens ble bestemt som forskjellen i vekt på overføringsbeholderen. Begerglasset ble lukket, omhyllet med parafilm og puttet i en håndleddsryster over natten for å oppløse gelingsmidlet fullstendig. A topically applied oxybutynin-containing gel can be used to deliver oxybutynin according to the method according to the present invention. The gel according to the present invention, and those described in Examples 9 to 11, were prepared by weighing out glycerin (or other humectants and emollients) into a 170 ml beaker, then pre-expanded water was added, followed by pre-expanded 2N sodium hydroxide (to obtain gel with oxybutynin chloride) or 2N hydrochloric acid (to obtain gel with oxybutynin as free base). The sodium hydroxide or sodium hydrogen chloride may be present at from 0% to about 5% by weight of the total freeform gel. Pre-weighed ethanol was added to a 170 ml beaker. The active ingredient (either oxybutynin as free base or oxybutynin chloride) was weighed out into a weighing vessel on an analytical balance and then transferred to the 170 ml beaker. After this was tightly closed, the beaker was shaken by hand until both the active ingredients and glycerin were completely dissolved. Then pre-expanded gelling agent was transferred to the beaker (agglomeration of the gelling agent can be avoided by slowly dispersing the particles with gelling agent in the beaker). The actual weight of each ingredient was determined as the difference in weight of the transfer container. The beaker was closed, wrapped in parafilm and placed in a wrist shaker overnight to completely dissolve the gelling agent.
Eksempel 7: Forsøksmetoder og undersøkelse av fluks in vitro for gel med oksybutynin i fri form Example 7: Test methods and investigation of flux in vitro for gel with oxybutynin in free form
In vitro undersøkelser av fluks gjennom hud i eksempler 9 til 11 ble utført ved å anvende hudprøver med full tykkelse (omtrent 500^m) anskaffet fra hudbanker. Hudprøvene med full tykkelse ble lagret ved -5 °C inntil forsøkene ble utført. For hver donor ble kjønn, alder og informasjon om anatomisk sted notert når det var tilgjengelig. In vitro studies of flux through skin in Examples 9 to 11 were performed using full thickness skin samples (approximately 500 µm) obtained from skin banks. The full-thickness skin samples were stored at -5 °C until the experiments were performed. For each donor, sex, age and anatomical site information were noted when available.
Den anvendte fremgangsmåte for å påføre en tynn gelfilm på hudoverflaten ble tilpasset etter Chia-Ming Chiang et al., "Bioavailability assessment of topical delivery systems: in vitro delivery of minoxidil from prototypical semi-solid formulations", UP, 49:109-114, 1989. Stratum corneum-siden av hudstykket ble festet til én side av et klebemiddelbelagt metallblikk som hadde et sirkulært hull på 0,64 cm<2>kuttet ut i sentrum. Samlingen blikk-membran ble anbragt på toppen av en flat glassoverflate, og omtrent 15^1 av en formulering ble anbragt i det sentrale hulrom. Med et mikroskopglass ble gelen spredd ut på overflaten av huden, og det ble påført en dose på omtrent 7^1 over det 0,64 cm<2>store diffusjonsareal på overflaten. Den påførte dose var omtrent 11^1 gel pr. cm<2>diffusjonsareal på overflaten, hvilket er typisk for topiske påføringer. The method used to apply a thin gel film to the skin surface was adapted from Chia-Ming Chiang et al., "Bioavailability assessment of topical delivery systems: in vitro delivery of minoxidil from prototypical semi-solid formulations", UP, 49:109-114 , 1989. The stratum corneum side of the skin piece was attached to one side of an adhesive-coated metal sheet that had a 0.64 cm<2>circular hole cut out in the center. The tin-membrane assembly was placed on top of a flat glass surface, and approximately 15 1 of a formulation was placed in the central cavity. Using a microscope slide, the gel was spread on the surface of the skin and a dose of approximately 7^1 was applied over the 0.64 cm<2> diffusion area on the surface. The applied dose was approximately 11^1 gel per cm<2> diffusion area on the surface, which is typical for topical applications.
Det gelfylte mellomlegg-membranmonteringen ble klemt fast mellom donor- og mottagerkammeret i en modifisert Franz-diffusjonscelle med dermalsiden mot den mottagende løsning. Mottagerkammeret var fylt med 0,02 % (vekt/volum) NaN3for å opprettholde betingelser for opptak på mottagersiden under hele forsøkets varighet. Donorkammer var utildekket og åpent til atmosfæren. Celler ble anbragt i et vannbad varmet med sirkulerende vann som var kalibrert for å opprettholde hudens overflatetem-peratur på 32 ± 1 °C. The gel-filled spacer membrane assembly was sandwiched between the donor and recipient chambers in a modified Franz diffusion cell with the dermal side facing the receiving solution. The receiver chamber was filled with 0.02% (w/v) NaN3 to maintain conditions for receiver-side uptake throughout the duration of the experiment. Donor chamber was uncovered and open to atmosphere. Cells were placed in a water bath heated with circulating water calibrated to maintain a skin surface temperature of 32 ± 1 °C.
Ved forutbestemte tidspunkter ble hele innholdet i mottagerkammeret samlet opp for å kvantifisere mengden legemiddel, og mottagerkammeret ble fylt på nytt med friskt reseptormedium, idet man var omhyggelig med å unngå luftbobler på grenseflaten hud/oppløsning. Hver prøve ble analysert ved å anvende HPLC. Den totale mengde legemiddel som hadde permeert pr. arealenhet ved et gitt tidspunkt t (Ot,^g/cm<2>) ble bestemt for en 24-timers periode som følger: At predetermined times, the entire contents of the receiver chamber were collected to quantify the amount of drug, and the receiver chamber was refilled with fresh receptor medium, being careful to avoid air bubbles at the skin/solution interface. Each sample was analyzed using HPLC. The total amount of drug that had permeated per unit area at a given time t (Ot,^g/cm<2>) was determined for a 24-hour period as follows:
hvor Cner konsentrasjonen (^g/ml) av legemidlet i mottagerprøven ved tidspunktet for prøvetakingen, V er væskevolumet i mottagerkammeret, og A er cellens diffusjonsareal (0,64 cm<2>). where C is the concentration (^g/ml) of the drug in the recipient sample at the time of sampling, V is the liquid volume in the recipient chamber, and A is the diffusion area of the cell (0.64 cm<2>).
For undersøkelsene i eksempler 8 til 10 ble det typisk oppnådd fire parallellmålinger pr. hud pr. system. En sammenligning av middelverdiene oppnådd med hver hud i gitt system viser forskjeller i permeasjon som skyldes forskjeller i huden. For the investigations in examples 8 to 10, four parallel measurements per skin per system. A comparison of the mean values obtained with each skin in a given system shows differences in permeation due to differences in the skin.
Eksempel 8: Topisk gel med oksybutynin som fri base Example 8: Topical gel with oxybutynin as free base
Eksempel 8. 1 Example 8. 1
Disse resultater viser at en økning i permeasjonshastigheten kan oppnås ved å øke konsentrasjonen av oksybutynin i formuleringen. Ett aspekt ved den foreliggende oppfinnelse angår således en fremgangsmåte for å øke oksybutyninets flukshastighet ved å øke konsentrasjonen av oksybutynin i formuleringen. These results show that an increase in the permeation rate can be achieved by increasing the concentration of oxybutynin in the formulation. One aspect of the present invention thus relates to a method for increasing the oxybutynin's flux rate by increasing the concentration of oxybutynin in the formulation.
Eksempel 8. 2 Example 8. 2
Disse resultater viser at akseptable flukshastigheter kan oppnås ved å anvende både vandige og ikke-vandige gelformuleringer. Resultatene viser videre at flukshastigheter kan bli økt ved å anvende en vandig formulering. Det tilveiebringes således en fremgangsmåte for å øke flukshastigheten for et oksybutynin ved å øke vannkonsentrasjonen i en gelformulering med oksybutynin. I ett aspekt kan mengden vann bli økt med omtrent 1 vekt% til omtrent 30 vekt%. I et annet aspekt kan mengden vann bli økt med omtrent 5 vekt% til omtrent 25 vekt%. I enda et aspekt kan mengden vann bli økt med omtrent 10 vekt% til omtrent 20 vekt%. I et detaljert aspekt kan oksybutyninet i formuleringen være oksybutynin i form av fri base. These results show that acceptable flux rates can be achieved using both aqueous and non-aqueous gel formulations. The results further show that flux rates can be increased by using an aqueous formulation. A method is thus provided for increasing the flux rate for an oxybutynin by increasing the water concentration in a gel formulation with oxybutynin. In one aspect, the amount of water can be increased by about 1% by weight to about 30% by weight. In another aspect, the amount of water can be increased by about 5% by weight to about 25% by weight. In yet another aspect, the amount of water can be increased by about 10% by weight to about 20% by weight. In a detailed aspect, the oxybutynin in the formulation may be free base oxybutynin.
Eksempel 8. 3 Example 8. 3
Eksempel 8. 4 Example 8. 4
Det tilveiebringes således en fremgangsmåte for å øke oksybutynin ets flukshastighet ved å øke formuleringens pH. I ett aspekt er formuleringen en gelformulering og pH økes fra omtrent 4 til omtrent 11. I et annet aspekt økes pH fra omtrent 5 til omtrent 11. I enda et aspekt økes pH fra omtrent 6 til omtrent 11. I et annet aspekt økes pH fra omtrent 4 til omtrent 10. I et ytterligere aspekt økes pH fra omtrent 5 til omtrent 10. I et annet aspekt økes pH fra omtrent 6 til omtrent 10. I enda et aspekt økes pH fra omtrent 6 til omtrent 9. I ett aspekt er pH i gelformuleringen omtrent 6. I et annet aspekt er pH i gelformuleringen omtrent 9. Det er underforstått at oksybutyninet er til stede enten i form av fri base eller som et farmasøytisk akseptabelt salt (f. eks. HCI) eller en blanding av disse. I et annet aspekt kan oksybutyninet være til stede som R- eller S-isomeren, som et farmasøytisk akseptabelt salt, eller som en blanding av disse. Dessuten kan formuleringen bli tilberedt med eller uten en permeasjonsforsterker. Ett aspekt er således en fremgangsmåte for å øke oksybutyninets flukshastigfiet fra en topisk formulering med oksybutynin, ved å øke formuleringens pH når denne er hovedsakelig fri for permeasjonsforsterker. Et annet aspekt er en fremgangsmåte for å øke oksybutyninets flukshastighet fra en topisk formulering med oksybutynin, ved å øke formuleringens pH når denne kan inkludere en permeasjonsforsterker. Når formuleringen omfatter en permeasjonsforsterker kan formuleringen gi en økt flukshastighet sammenlignet med en formulering som omfatter en økt pH, men som er hovedsakelig fri for forsterker. I noen aspekter kan flukshastigheten bli økt minst to ganger. I noen andre aspekter kan flukshastighetene bli økt med 2-3 ganger, eller til og med mer. I ytterligere andre aspekter kan flukshastigheten bli økt 5-10 ganger. Det vil også være underforstått at de økte flukshastigheter som skyldes økt pH, kan oppnås med andre topiske formuleringer, så som kremer, salver, lotioner, skum, spray og transdermale plastere, og er ikke nødvendigvis begrenset til gelformuleringer. Thus, a method is provided for increasing oxybutynin's flux rate by increasing the pH of the formulation. In one aspect, the formulation is a gel formulation and the pH is increased from about 4 to about 11. In another aspect, the pH is increased from about 5 to about 11. In yet another aspect, the pH is increased from about 6 to about 11. In another aspect, the pH is increased from about 4 to about 10. In a further aspect, the pH is increased from about 5 to about 10. In another aspect, the pH is increased from about 6 to about 10. In yet another aspect, the pH is increased from about 6 to about 9. In one aspect, the pH in the gel formulation is about 6. In another aspect, the pH of the gel formulation is about 9. It is understood that the oxybutynin is present either as a free base or as a pharmaceutically acceptable salt (eg, HCl) or a mixture thereof. In another aspect, the oxybutynin may be present as the R or S isomer, as a pharmaceutically acceptable salt, or as a mixture thereof. Also, the formulation may be prepared with or without a permeation enhancer. Thus, one aspect is a method of increasing the flux rate of oxybutynin from a topical formulation with oxybutynin, by increasing the pH of the formulation when it is substantially free of permeation enhancers. Another aspect is a method of increasing the flux rate of oxybutynin from a topical formulation of oxybutynin, by increasing the pH of the formulation when this may include a permeation enhancer. When the formulation comprises a permeation enhancer, the formulation may provide an increased flux rate compared to a formulation comprising an increased pH, but which is essentially free of enhancer. In some aspects, the flux rate can be increased at least twofold. In some other aspects, the flux rates can be increased by 2-3 times, or even more. In still other aspects, the flux rate can be increased 5-10 times. It will also be understood that the increased flux rates due to increased pH can be achieved with other topical formulations, such as creams, ointments, lotions, foams, sprays and transdermal patches, and are not necessarily limited to gel formulations.
Eksempel 8. 5 Example 8. 5
Disse resultater viser at innlemmelse av glyserin i gelen ikke har noen målbar innvirkning på oksybutyninets permeasjon gjennom huden. Glyserin kan derfor anvendes i en topisk gelformulering med oksybutynin for å redusere hudirritasjon, eller av andre årsaker som en person med vanlige kunnskaper på området vil kjenne til. These results show that incorporation of glycerin into the gel has no measurable effect on the permeation of oxybutynin through the skin. Glycerin can therefore be used in a topical gel formulation with oxybutynin to reduce skin irritation, or for other reasons that a person with ordinary knowledge in the field will know.
Eksempel 9: Topisk gel med oksybutyninklorid Example 9: Topical gel with oxybutynin chloride
Eksempel 9. 1 Example 9. 1
Disse resultater viser at en formulering som omfatter omtrent 65 % til omtrent 75 % etanol, kan anvendes effektivt for å avlevere oksybutynin som er i en topisk formulering. These results show that a formulation comprising about 65% to about 75% ethanol can be used effectively to deliver oxybutynin contained in a topical formulation.
Eksempel 9. 2 Example 9. 2
Disse resultater viser at oksybutyninklorid-gelen med pH 6,0 gir større permeasjon av oksybutynin gjennom huden enn med pH 4,6. Imidlertid skal det bemerkes at en formulering med så lav pH som omtrent 4,6, gir en ønskelig flukshastighet ved bestemte aspekter. These results show that the oxybutynin chloride gel with pH 6.0 provides greater permeation of oxybutynin through the skin than with pH 4.6. However, it should be noted that a formulation with a pH as low as about 4.6 provides a desirable flux rate in certain aspects.
Eksempel 9. 3 Example 9. 3
Disse resultater viser at glyserin som er til stede i gelen med oksybutyninklorid ikke påvirker oksybutyninets permeasjon gjennom huden. Glyserin kan derfor være innlemmet i en oksybutyningelformulering som et hudmykgjørende middel eller som et annet additiv for å redusere hudirritasjon eller for andre ønskede formål som en person med gjennomsnittlige kunnskaper på området vil kjenne til. These results show that the glycerin present in the gel with oxybutynin chloride does not affect the permeation of oxybutynin through the skin. Glycerin may therefore be incorporated into an oxybutynin gel formulation as a skin emollient or as another additive to reduce skin irritation or for other desired purposes as would be known to a person of ordinary skill in the art.
Eksempel 10: Topisk gel med oksybutyninklorid oa oksybutynin som fri base Example 10: Topical gel with oxybutynin chloride and other oxybutynin as free base
Disse resultater viser at triacetin signifikant øker fluksen gjennom huden av totalt oksybutynin sammenlignet med gelformuleringen uten triacetin. These results show that triacetin significantly increases the flux through the skin of total oxybutynin compared to the gel formulation without triacetin.
Eksempel 11: Topisk oksvbutvninklorid- gel og fluks overtid Example 11: Topical oxybutynin chloride gel and flux overtime
Det ble fremstilt oksybutyninklorid-gel i fri form med sammensetningen 73,3 vekt% etanol, 18,0 vekt% vann, 1,0 vekt% glyserin, 2,0 vekt% "Klucel HF", 4,4 vekt% oksybutyninklorid og 1,3 vekt% natriumhydroksid. Den resulterende gel hadde pH 6. Det ble testet ni separate hudprøver med hensyn til fluks over en periode på 48 timer, og resultatene er vist i tabell 10. Etter prøvetaking ved 24 timer ble gjenværende gel på huden fjernet, og deretter ble det tatt prøver ved 30 timer (6 timer etter at gelen var fjernet) og ved 48 timer (24 timer etter at gelen var fjernet). Oxybutynin chloride gel was produced in free form with the composition 73.3 wt% ethanol, 18.0 wt% water, 1.0 wt% glycerin, 2.0 wt% "Klucel HF", 4.4 wt% oxybutynin chloride and 1 .3 wt% sodium hydroxide. The resulting gel had a pH of 6. Nine separate skin samples were tested for flux over a period of 48 hours and the results are shown in Table 10. After sampling at 24 hours, the remaining gel on the skin was removed and then samples were taken at 30 hours (6 hours after the gel was removed) and at 48 hours (24 hours after the gel was removed).
I ett aspekt tilveiebringes en oksybutynin-gelformulering for topisk påføring som avgir oksybutynin med en midlere flukshastighet fra omtrent 1,5 til omtrent 7,0^g/cm<2>/h ved omtrent 6 timer etter påføring. I et annet aspekt tilveiebringes en oksybutyningelformulering for topisk påføring som avgir oksybutynin med en midlere flukshastighet fra omtrent 6 til omtrent 17^g/cm<2>/h ved omtrent 24 timer etter påføring. I enda et annet aspekt tilveiebringes en oksybutyningelformulering for topisk påføring som avgir oksybutynin med en midlere flukshastighet fra omtrent 8 til omtrent 27^g/cm<2>/h ved omtrent 30 timer etter påføring. I enda et annet aspekt tilveiebringes en oksybutynin-gelformulering for topisk påføring som avgir oksybutynin med en midlere flukshastighet fra omtrent 14 til omtrent 40^g/cm<2>/h ved omtrent 48 timer etter påføring. I et annet aspekt tilveiebringes en oksybutyningelformulering for topisk påføring som avgir oksybutynin med en midlere flukshastighet fra omtrent 1,5 til omtrent 7,0^g/cm<2>/h ved omtrent 6 timer etter påføring, fra omtrent 6 til omtrent 17^g/cm<2>/h ved omtrent 24 timer etter påføring, fra omtrent 8 til omtrent 27^g/cm<2>/h ved omtrent 30 timer etter påføring, og fra omtrent 14 til omtrent 40^g/cm<2>/h ved omtrent 48 timer etter påføring. Oksybutyninet kan være til stede som en fri base eller som et farmasøytisk akseptabelt salt (f. eks. så som HCI), eller en blanding av disse. I enda et annet aspekt kan oksybutynin være til stede som R-isomeren eller S-isomeren, som farmasøytisk akseptable salter av disse, eller som blandinger av disse. Når oksybutynin er til stede i form av sin korresponderende isomer, så kan ved noen aspekter de midlere flukshastigheter for denne isomer være som følger: fra omtrent 0,7 til omtrent 5,0^g/cm<2>/h ved omtrent 6 timer etter påføring, fra omtrent 3 til omtrent 9^g/cm<2>/n ved omtrent 24 timer etter påføring, fra omtrent 4 til omtrent 14^g/cm<2>/h ved omtrent 30 timer etter påføring, fra omtrent 6 til omtrent 25^g/cm<2>/h ved omtrent 48 timer etter påføring. In one aspect, an oxybutynin gel formulation for topical application is provided which delivers oxybutynin at an average flux rate of from about 1.5 to about 7.0 µg/cm<2>/h at about 6 hours after application. In another aspect, an oxybutynin gel formulation for topical application is provided which delivers oxybutynin at an average flux rate of from about 6 to about 17 µg/cm<2>/h at about 24 hours after application. In yet another aspect, an oxybutynin gel formulation for topical application is provided which delivers oxybutynin at an average flux rate of from about 8 to about 27 µg/cm<2>/h at about 30 hours after application. In yet another aspect, an oxybutynin gel formulation for topical application is provided which delivers oxybutynin at an average flux rate of from about 14 to about 40 µg/cm<2>/h at about 48 hours after application. In another aspect, there is provided an oxybutynin gel formulation for topical application that delivers oxybutynin at an average flux rate of from about 1.5 to about 7.0^g/cm<2>/h at about 6 hours after application, from about 6 to about 17^ g/cm<2>/h at about 24 hours after application, from about 8 to about 27^g/cm<2>/h at about 30 hours after application, and from about 14 to about 40^g/cm<2 >/h at approximately 48 hours after application. The oxybutynin may be present as a free base or as a pharmaceutically acceptable salt (eg, as HCl), or a mixture thereof. In yet another aspect, oxybutynin may be present as the R-isomer or the S-isomer, as pharmaceutically acceptable salts thereof, or as mixtures thereof. When oxybutynin is present in the form of its corresponding isomer, in some aspects the mean flux rates for this isomer may be as follows: from about 0.7 to about 5.0 g/cm<2>/h at about 6 hours after application, from about 3 to about 9^g/cm<2>/n at about 24 hours after application, from about 4 to about 14^g/cm<2>/h at about 30 hours after application, from about 6 to about 25^g/cm<2>/h at about 48 hours after application.
De ovennevnte flukshastigheter avgir terapeutiske nivåer med oksybutynin til en pasient som behøver dette. Slike terapeutiske plasmanivåer kan være i området fra omtrent 1,4 ng/ml til omtrent 8 ng/ml, og i bestemte aspekter kan plasmakonsentrasjonene være i området fra omtrent 1,42 ng/ml til omtrent 4 ng/ml. I et annet aspekt kan plasmakonsentrasjonen være i området fra omtrent 1,8 ng/ml til omtrent 4 ng/ml. I enda et aspekt kan plasmakonsentrasjonen være i området fra omtrent 1,8 ng/ml til omtrent 3 ng/ml. The above flux rates deliver therapeutic levels of oxybutynin to a patient in need thereof. Such therapeutic plasma levels may range from about 1.4 ng/ml to about 8 ng/ml, and in certain aspects the plasma concentrations may range from about 1.42 ng/ml to about 4 ng/ml. In another aspect, the plasma concentration may be in the range of about 1.8 ng/ml to about 4 ng/ml. In yet another aspect, the plasma concentration may be in the range of about 1.8 ng/ml to about 3 ng/ml.
Eksempel 12: Topisk krem med oksybutynin Example 12: Topical cream with oxybutynin
Det kan fremstilles en krem som inneholder oksybutynin i fri form og hvor hver fase har sammensetningene vist i tabell 11. Innholdet av oksybutynin i formuleringen er fra omtrent 1 til omtrent 10 vekt%. A cream can be prepared which contains oxybutynin in free form and where each phase has the compositions shown in table 11. The content of oxybutynin in the formulation is from about 1 to about 10% by weight.
Eksempel 13: Topisk oksvbutvninlotion Example 13: Topical Oxybutynin Lotion
Det kan fremstilles en krem som inneholder oksybutynin i fri form og hvor hver fase har sammensetningene vist i tabell 12. Innholdet av oksybutynin i formuleringen er fra omtrent 1 til omtrent 10 vekt%. A cream can be prepared which contains oxybutynin in free form and where each phase has the compositions shown in table 12. The content of oxybutynin in the formulation is from about 1 to about 10% by weight.
Eksempel 14: Topisk emulgert gel med oksybutynin Example 14: Topical emulsified gel with oxybutynin
Det kan fremstilles en gel med oksybutynin i fri form hvor hver fase har sammensetningen vist i tabell 13. Innholdet av oksybutynin i formuleringen er fra omtrent 1 til omtrent 10 vekt%. En gel med oksybutynin i fri form kan fremstilles ved å anvende en emulgert gelbærer. Innholdet av oksybutynin i formuleringen er fra omtrent 1 til omtrent 20 vekt%. Basert på foregående, er det forventet at virkningene av pH vist i de andre anvendelseseksempler kan bli observert ved visse aspekter av disse formuleringer. Videre forventes de emulgerte gelbaser å avgi oksybutynin enten i form av fri base, i form av et farmasøytisk akseptabelt salt eller i en blanding av disse, analogt med de ovenfor angitte eksempler, med avleveringshastigheter ekvivalent til disse. I tillegg er det underforstått at oksybutynin kan være til stede i sin R-isomere eller S-isomere form. A gel can be prepared with oxybutynin in free form where each phase has the composition shown in table 13. The content of oxybutynin in the formulation is from about 1 to about 10% by weight. A gel with oxybutynin in free form can be prepared by using an emulsified gel carrier. The content of oxybutynin in the formulation is from about 1 to about 20% by weight. Based on the foregoing, it is expected that the effects of pH shown in the other application examples may be observed in certain aspects of these formulations. Furthermore, the emulsified gel bases are expected to deliver oxybutynin either in the form of free base, in the form of a pharmaceutically acceptable salt or in a mixture of these, analogously to the examples given above, with delivery rates equivalent to these. In addition, it is understood that oxybutynin may be present in its R-isomeric or S-isomeric form.
Eksempel 15: Topisk salve med oksybutynin Example 15: Topical ointment with oxybutynin
Det kan fremstilles en salve med oksybutynin i fri form hvor hver fase har sammensetningen vist i tabell 14. An ointment can be prepared with oxybutynin in free form where each phase has the composition shown in table 14.
Eksempel 16: Gel med oksybutynin i fri form og som inneholder optiske isomerer Example 16: Gel with oxybutynin in free form and containing optical isomers
I tabell 15 vises fluks gjennom hud målt over en 24 timers periode for hver av R- og S-isomerene i form av klorid og fri base. Både oksybutynin som fri base og oksybutyninklorid er kirale molekyler som eksisterer i to former, R og S, og begge ble testet i sine optisk rene former i henhold til den foreliggende oppfinnelse, som vist i tabell 15. In table 15, flux through skin measured over a 24 hour period is shown for each of the R and S isomers in the form of chloride and free base. Both oxybutynin as a free base and oxybutynin chloride are chiral molecules that exist in two forms, R and S, and both were tested in their optically pure forms according to the present invention, as shown in Table 15.
Disse resultatene viser at R-isomeren og S-isomeren fra gelen med oksybutynin som fri base og fra gelen med oksybutyninklorid permeerer gjennom huden i like store mengder. Videre viser disse resultater at oksybutyninklorid kan bli avgitt med omtrent samme hastighet som oksybutynin i form av fri base fra en topisk påført utildekket gel. These results show that the R-isomer and the S-isomer from the gel with oxybutynin as free base and from the gel with oxybutynin chloride permeate through the skin in equal amounts. Furthermore, these results show that oxybutynin chloride can be released at approximately the same rate as free base oxybutynin from a topically applied uncoated gel.
Det er underforstått at de ovenfor beskrevne sammensetninger og anvendelses-måter kun illustrerer foretrukne utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse. It is understood that the compositions and methods of use described above only illustrate preferred embodiments of the present invention.
Claims (41)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US10/286,381 US7029694B2 (en) | 2000-04-26 | 2002-11-01 | Compositions and methods for transdermal oxybutynin therapy |
PCT/US2003/034654 WO2004041188A2 (en) | 2002-11-01 | 2003-10-31 | Compositions and methods for transdermal oxybutynin therapy |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20052625L NO20052625L (en) | 2005-05-31 |
NO339626B1 true NO339626B1 (en) | 2017-01-16 |
Family
ID=32312070
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20052625A NO339626B1 (en) | 2002-11-01 | 2005-05-31 | Gel formulation with oxybutynin for uncovered topical application, and use of oxybutynin and a gelling agent in the preparation of the gel formulation |
NO20161918A NO343756B1 (en) | 2002-11-01 | 2016-12-01 | Gel formulation with oxybutynin for uncovered topical application |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20161918A NO343756B1 (en) | 2002-11-01 | 2016-12-01 | Gel formulation with oxybutynin for uncovered topical application |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7029694B2 (en) |
EP (4) | EP2606865A1 (en) |
JP (4) | JP2006513161A (en) |
KR (4) | KR20120038026A (en) |
CN (2) | CN1708269A (en) |
AU (2) | AU2003287377B2 (en) |
BR (1) | BR0315867A (en) |
CA (2) | CA2504021C (en) |
DK (1) | DK1565136T3 (en) |
ES (2) | ES2532495T3 (en) |
MX (1) | MXPA05004110A (en) |
NO (2) | NO339626B1 (en) |
NZ (2) | NZ586108A (en) |
RU (1) | RU2311170C2 (en) |
WO (1) | WO2004041188A2 (en) |
ZA (1) | ZA200503316B (en) |
Families Citing this family (42)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7179483B2 (en) * | 2000-04-26 | 2007-02-20 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for transdermal oxybutynin therapy |
US7029694B2 (en) * | 2000-04-26 | 2006-04-18 | Watson Laboratories, Inc. | Compositions and methods for transdermal oxybutynin therapy |
US8980290B2 (en) | 2000-08-03 | 2015-03-17 | Antares Pharma Ipl Ag | Transdermal compositions for anticholinergic agents |
AU8206401A (en) * | 2000-08-03 | 2002-02-18 | Antares Pharma Ipl Ag | Novel composition for transdermal and/or transmucosal administration of active compounds that ensures adequate therapeutic levels |
US7198801B2 (en) * | 2000-08-03 | 2007-04-03 | Antares Pharma Ipl Ag | Formulations for transdermal or transmucosal application |
US20070225379A1 (en) * | 2001-08-03 | 2007-09-27 | Carrara Dario Norberto R | Transdermal delivery of systemically active central nervous system drugs |
US20040198706A1 (en) * | 2003-03-11 | 2004-10-07 | Carrara Dario Norberto R. | Methods and formulations for transdermal or transmucosal application of active agents |
US20060275370A1 (en) * | 2002-07-25 | 2006-12-07 | Yih-Lin Chung | Method and compositions for treatment of epithelial damage |
US6809118B2 (en) * | 2002-07-25 | 2004-10-26 | Yih-Lin Chung | Methods for therapy of radiation cutaneous syndrome |
US8846039B2 (en) * | 2002-04-26 | 2014-09-30 | Asan Laboratories Company (Cayman), Limited | Method for ameliorating pruritus |
US8163764B2 (en) * | 2002-04-26 | 2012-04-24 | Asan Laboratories Company (Cayman) Limited | Skincare methods |
US8946295B2 (en) * | 2002-07-25 | 2015-02-03 | Sunny Pharmtech Inc. | Histone hyperacetylating agents for promoting wound healing and preventing scar formation |
US7101566B2 (en) * | 2002-06-28 | 2006-09-05 | Ethicon, Inc. | Polymer coated microparticles for sustained release |
US7714011B2 (en) * | 2002-09-13 | 2010-05-11 | Zicam, Llc | Compositions to reduce congestion and methods for application thereof to the nasal membrane |
ATE360411T1 (en) * | 2003-05-07 | 2007-05-15 | Firmenich & Cie | SPRAYABLE PERFUME WITH IMPROVED ADHESION |
DE10340428B4 (en) * | 2003-09-02 | 2015-02-12 | Acino Ag | Opioides analgesic containing transdermal formulation |
TW200512013A (en) * | 2003-09-18 | 2005-04-01 | Orient Europharma Co Ltd | Gel formulation of oxybutynin hydrochloride |
PL1670433T3 (en) | 2003-10-10 | 2013-03-29 | Ferring Bv | Transdermal pharmaceutical formulation for minimizing skin residues |
US7425340B2 (en) * | 2004-05-07 | 2008-09-16 | Antares Pharma Ipl Ag | Permeation enhancing compositions for anticholinergic agents |
WO2006125642A1 (en) * | 2005-05-27 | 2006-11-30 | Antares Pharma Ipl Ag | Methods and apparatus for transdermal or transmucosal application of testosterone |
WO2007044748A2 (en) * | 2005-10-11 | 2007-04-19 | University Of Pittsburgh | Sphingomyelin liposomes for the treatment of hyperactive bladder disorders |
CN101340884A (en) | 2005-10-19 | 2009-01-07 | 曼尼·马纳舍·辛格尔 | Methods for the treatment of hyperhidrosis |
CA2646667C (en) * | 2006-04-21 | 2014-03-11 | Antares Pharma Ipl Ag | Methods of treating hot flashes with formulations for transdermal or transmucosal application |
WO2008067991A2 (en) * | 2006-12-08 | 2008-06-12 | Antares Pharma Ipl Ag | Skin-friendly drug complexes for transdermal administration |
WO2009150408A2 (en) * | 2008-06-13 | 2009-12-17 | Summit Corporation Plc | Topical antimuscarinic formulations |
CN102099013A (en) * | 2008-07-14 | 2011-06-15 | 奥德纳米有限公司 | Controlled-release apoptosis modulating compositions and methods for the treatment of otic disorders |
US20100016450A1 (en) * | 2008-07-21 | 2010-01-21 | Otonomy, Inc. | Controlled release delivery devices for the treatment of otic disorders |
CN101564377A (en) * | 2009-04-24 | 2009-10-28 | 杭州锐思医药科技有限公司 | Oxybutynin transdermal gel and the preparation method thereof |
US8920392B2 (en) | 2009-05-05 | 2014-12-30 | Watson Laboratories, Inc. | Method for treating overactive bladders and a device for storage and administration of topical oxybutynin compositions |
WO2011026076A2 (en) | 2009-08-31 | 2011-03-03 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Topical formulations comprising a steroid |
CN102309447A (en) * | 2010-07-06 | 2012-01-11 | 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 | Oxybutynin hydrochloride-containing self-adhesive spraying transdermal composition and preparation method thereof |
US11083696B2 (en) * | 2011-09-21 | 2021-08-10 | University College Cardiff Consultants Limited | Dispersion anaesthetic device |
ES2786504T3 (en) * | 2011-10-26 | 2020-10-13 | Hisamitsu Pharmaceutical Co | Transdermal absorption preparation containing oxybutynin |
JP2015510893A (en) | 2012-03-14 | 2015-04-13 | ヴァンダ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Iloperidone metabolites for use in the treatment of mental disorders |
CN102614108B (en) * | 2012-04-16 | 2013-10-16 | 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 | Cubic water quality liquid crystal gel transdermic absorption preparation containing oxybutynin chloride and preparing method thereof |
US20160184431A1 (en) | 2014-03-11 | 2016-06-30 | Promius Pharma Llc | Topical compositions comprising a corticosteroid |
US10149828B2 (en) | 2015-01-09 | 2018-12-11 | Chase Pharmaceuticals Corporation | Oxybutynin transdermal therapeutic system combination |
KR101937072B1 (en) * | 2015-04-30 | 2019-01-09 | 히사미쓰 세이야꾸 가부시키가이샤 | External agent for treating hyperhidrosis |
JP6564927B2 (en) * | 2016-02-25 | 2019-08-21 | 久光製薬株式会社 | Liquid for external use |
WO2018063876A1 (en) * | 2016-09-30 | 2018-04-05 | Alpha To Omega Pharmaceutical Consultants, Inc. | Transdermal and/or topical delivery systems comprising cetirizine dihydrochloride |
KR102201003B1 (en) * | 2017-08-01 | 2021-01-08 | 히사미쓰 세이야꾸 가부시키가이샤 | Patch |
WO2022045200A1 (en) * | 2020-08-28 | 2022-03-03 | 久光製薬株式会社 | Topical solution for hyperhidrosis treatment |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20010031787A1 (en) * | 1999-12-16 | 2001-10-18 | Tsung-Min Hsu | Transdermal administration of oxybutynin using hydroxide-releasing agents as permeation enhancers |
US20020147236A1 (en) * | 2000-04-26 | 2002-10-10 | Sanders Steven W. | Compositions and methods for minimizing adverse drug experiences associated with oxybutynin therapy |
Family Cites Families (66)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US161044A (en) * | 1875-03-23 | Improvement in combined shovels and ash-pan lifters | ||
US147236A (en) * | 1874-02-10 | Improvement in devices for riveting the teeth of saws | ||
US2909462A (en) | 1955-12-08 | 1959-10-20 | Bristol Myers Co | Acrylic acid polymer laxative compositions |
US5736577A (en) * | 1995-01-31 | 1998-04-07 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions for treating urinary incontinence using optically pure (S)-oxybutynin |
US3989816A (en) | 1975-06-19 | 1976-11-02 | Nelson Research & Development Company | Vehicle composition containing 1-substituted azacycloheptan-2-ones |
US4405616A (en) | 1975-06-19 | 1983-09-20 | Nelson Research & Development Company | Penetration enhancers for transdermal drug delivery of systemic agents |
US4316893A (en) | 1975-06-19 | 1982-02-23 | Nelson Research & Development Co. | Vehicle composition containing 1-substituted azacycloalkan-2-ones |
JPS6025045B2 (en) | 1980-03-19 | 1985-06-15 | 製鉄化学工業株式会社 | Method for producing acrylic acid polymer with excellent salt water absorption ability |
US4557934A (en) | 1983-06-21 | 1985-12-10 | The Procter & Gamble Company | Penetrating topical pharmaceutical compositions containing 1-dodecyl-azacycloheptan-2-one |
JPS60100516A (en) * | 1983-11-04 | 1985-06-04 | Takeda Chem Ind Ltd | Preparation of sustained release microcapsule |
US4959217A (en) | 1986-05-22 | 1990-09-25 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Delayed/sustained release of macromolecules |
US5028430A (en) * | 1987-05-08 | 1991-07-02 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Delivery systems for the controlled administration of LHRH analogs |
US5641504A (en) * | 1988-06-09 | 1997-06-24 | Alza Corporation | Skin permeation enhancer compositions using glycerol monolinoleate |
DE69029804T2 (en) * | 1989-06-07 | 1997-09-04 | Gail S Bazzano | VEHICLE WITH SLOW RELEASE TO REDUCE SKIN IRRITATION OF TOPICAL AGENTS CONTAINING RETINOIDS |
US5922342A (en) * | 1990-10-01 | 1999-07-13 | Pharmacia & Upjohn Company | Lateral edge coated controlled release pharmaceutical compositions |
US5164190A (en) * | 1990-12-11 | 1992-11-17 | Theratech, Inc. | Subsaturated transdermal drug delivery device exhibiting enhanced drug flux |
US5152997A (en) | 1990-12-11 | 1992-10-06 | Theratech, Inc. | Method and device for transdermally administering testosterone across nonscrotal skin at therapeutically effective levels |
US5227169A (en) * | 1991-05-17 | 1993-07-13 | Theratech, Inc. | Sorbitan esters as skin permeation enhancers |
US5212199A (en) * | 1991-05-17 | 1993-05-18 | Theratech, Inc. | Sorbitan esters as skin permeation enhancers |
MX9202350A (en) | 1991-05-20 | 1992-11-01 | Alza Corp | SKIN PENETRATION INCREMENTING COMPOSITIONS USING GLYCEROL MONOLINOLEATE. |
AU670777B2 (en) * | 1992-04-16 | 1996-08-01 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Aqueous gel vehicles for retinoids |
WO1993023025A1 (en) * | 1992-05-13 | 1993-11-25 | Alza Corporation | Transdermal administration of oxybutynin |
US5900250A (en) * | 1992-05-13 | 1999-05-04 | Alza Corporation | Monoglyceride/lactate ester permeation enhancer for oxybutnin |
US5534496A (en) | 1992-07-07 | 1996-07-09 | University Of Southern California | Methods and compositions to enhance epithelial drug transport |
JP3190441B2 (en) * | 1992-07-20 | 2001-07-23 | エーザイ株式会社 | Stable formulation containing azelastine hydrochloride |
JP3277342B2 (en) * | 1992-09-02 | 2002-04-22 | 武田薬品工業株式会社 | Manufacturing method of sustained release microcapsules |
EP0721348B1 (en) | 1993-09-29 | 1999-09-01 | Alza Corporation | Monoglyceride/lactate ester permeation enhancer |
AU676430B2 (en) * | 1994-03-07 | 1997-03-06 | Theratech, Inc. | Drug-containing adhesive composite transdermal delivery device |
ZA954599B (en) * | 1994-06-07 | 1996-01-26 | Allergan Inc | Stable gel formulation for topical treatment of skin conditions |
NL9401051A (en) * | 1994-06-24 | 1996-02-01 | Stichting Tech Wetenschapp | Microphone based on fluid flow measurement and acoustic generator based on it. |
US5840338A (en) | 1994-07-18 | 1998-11-24 | Roos; Eric J. | Loading of biologically active solutes into polymer gels |
US5635203A (en) * | 1994-09-29 | 1997-06-03 | Alza Corporation | Transdermal device having decreased delamination |
WO1996011022A1 (en) * | 1994-10-05 | 1996-04-18 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | DRUG COMPOUNDING INGREDIENTS COMPRISING N-SUBSTITUTED-o-TOLUIDINE DERIVATIVE AND PERCUTANEOUSLY ABSORBABLE PREPARATION |
US5516808A (en) * | 1994-10-27 | 1996-05-14 | Sawaya; Assad S. | Topical cellulose pharmaceutical formulation |
US5582838A (en) * | 1994-12-22 | 1996-12-10 | Merck & Co., Inc. | Controlled release drug suspension delivery device |
US5562917A (en) * | 1994-12-23 | 1996-10-08 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Transdermal administration of apomorphine |
US5532278A (en) * | 1995-01-31 | 1996-07-02 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions for treating urinary incontinence using optically pure (S)-oxybutynin |
US5677346A (en) * | 1995-01-31 | 1997-10-14 | Sepracor, Inc. | Treating urinary incontinence using (S)-desethyloxybutynin |
DE19511698C1 (en) | 1995-03-30 | 1996-08-22 | Schober Werkzeug & Maschbau | Device for connecting a sealing film to a material web |
US5601839A (en) * | 1995-04-26 | 1997-02-11 | Theratech, Inc. | Triacetin as a penetration enhancer for transdermal delivery of a basic drug |
US5674895A (en) * | 1995-05-22 | 1997-10-07 | Alza Corporation | Dosage form comprising oxybutynin |
US5912268A (en) * | 1995-05-22 | 1999-06-15 | Alza Corporation | Dosage form and method for treating incontinence |
US5759583A (en) * | 1995-08-30 | 1998-06-02 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Sustained release poly (lactic/glycolic) matrices |
ATE303792T1 (en) * | 1996-02-02 | 2005-09-15 | Alza Corp | IMPLANTABLE DELAYED RELEASE SYSTEM |
JPH09255565A (en) * | 1996-03-26 | 1997-09-30 | Daikyo Yakuhin Kogyo Kk | Hydrogel patch for dermal local anesthesia |
US6096339A (en) * | 1997-04-04 | 2000-08-01 | Alza Corporation | Dosage form, process of making and using same |
IT1283102B1 (en) * | 1996-06-06 | 1998-04-07 | Permatec Nv | THERAPEUTIC COMPOSITION FOR THE TRANSDERMAL ADMINISTRATION OF AN ESTROGENIC OR PROGESTINIC ACTIVE SUBSTANCE OR OF THEIR MIXTURES |
US5783208A (en) * | 1996-07-19 | 1998-07-21 | Theratech, Inc. | Transdermal drug delivery matrix for coadministering estradiol and another steroid |
US5762953A (en) * | 1996-08-22 | 1998-06-09 | Theratech, Inc. | Transdermal propentofylline compositions for the treatment of Alzheimers disease |
US5985317A (en) * | 1996-09-06 | 1999-11-16 | Theratech, Inc. | Pressure sensitive adhesive matrix patches for transdermal delivery of salts of pharmaceutical agents |
AU718811B2 (en) | 1996-10-30 | 2000-04-20 | Theratech, Inc. | Fatty acid esters of glycolic acid and its salts as permeation enhancers |
US6203817B1 (en) * | 1997-02-19 | 2001-03-20 | Alza Corporation | Reduction of skin reactions caused by transdermal drug delivery |
CA2284058C (en) * | 1997-03-31 | 2007-02-20 | Alza Corporation | Diffusional implantable delivery system |
AU6876498A (en) * | 1997-04-03 | 1998-10-22 | Point Biomedical Corporation | Intravesical drug delivery system |
JP4138910B2 (en) * | 1997-07-02 | 2008-08-27 | 帝國製薬株式会社 | Transdermal preparation containing azelastine hydrochloride with good transdermal absorbability and low skin irritation |
US5905391A (en) | 1997-07-14 | 1999-05-18 | Intel Corporation | Master-slave delay locked loop for accurate delay or non-periodic signals |
US5948433A (en) * | 1997-08-21 | 1999-09-07 | Bertek, Inc. | Transdermal patch |
PT1510213E (en) * | 1997-11-10 | 2009-02-12 | Strakan Internat Ltd Uma Socie | Penetration enhancing and irritation reducing systems comprising testosterone |
DE29823343U1 (en) | 1998-03-20 | 1999-07-15 | Schwarz Pharma Ag, 40789 Monheim | Transdermal therapeutic system (TTS) containing oxybutynin |
AR018321A1 (en) | 1998-03-26 | 2001-11-14 | Alza Corp | A DOSAGE FORM OF PROLONGED LIBERATION THAT INCLUDES OXIBUTININE AND THE USES OF OXIBUTININE AND THE DOSAGE FORM OF PROLONGED LIBERATION. |
FR2779438B1 (en) * | 1998-06-03 | 2004-12-24 | Jean Marc Aiache | STABLE GEL, PREPARATION METHOD THEREOF, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THE SAME |
EP1217975A1 (en) * | 1999-09-08 | 2002-07-03 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Using quaternary ammonium salts for transdermal drug delivery |
US7029694B2 (en) * | 2000-04-26 | 2006-04-18 | Watson Laboratories, Inc. | Compositions and methods for transdermal oxybutynin therapy |
US6545046B2 (en) | 2000-08-30 | 2003-04-08 | Theramax Inc. | Method for enhanced delivery of oxybutynin and compositions thereof |
JP5039252B2 (en) * | 2000-08-31 | 2012-10-03 | ユニメッド ファーマシューティカルズ,リミティド ライアビリティ カンパニー | Pharmaceutical compositions and methods for treating sexual dysfunction |
US9875202B2 (en) | 2015-03-09 | 2018-01-23 | Nordic Semiconductor Asa | Peripheral communication system with shortcut path |
-
2002
- 2002-11-01 US US10/286,381 patent/US7029694B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-10-31 RU RU2005116678/15A patent/RU2311170C2/en not_active IP Right Cessation
- 2003-10-31 BR BR0315867-5A patent/BR0315867A/en not_active Application Discontinuation
- 2003-10-31 EP EP13159679.3A patent/EP2606865A1/en not_active Withdrawn
- 2003-10-31 KR KR1020127008065A patent/KR20120038026A/en active Search and Examination
- 2003-10-31 KR KR1020117004676A patent/KR20110043725A/en active Search and Examination
- 2003-10-31 JP JP2004550327A patent/JP2006513161A/en not_active Withdrawn
- 2003-10-31 KR KR1020057007551A patent/KR20050061588A/en not_active Application Discontinuation
- 2003-10-31 EP EP13159680.1A patent/EP2612629B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-31 CN CNA2003801023284A patent/CN1708269A/en active Pending
- 2003-10-31 AU AU2003287377A patent/AU2003287377B2/en not_active Expired
- 2003-10-31 CA CA2504021A patent/CA2504021C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-31 NZ NZ586108A patent/NZ586108A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-10-31 DK DK03781610T patent/DK1565136T3/en active
- 2003-10-31 ES ES03781610.5T patent/ES2532495T3/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-31 KR KR1020137004607A patent/KR20130026510A/en not_active Application Discontinuation
- 2003-10-31 CN CN2010102423125A patent/CN101904812A/en active Pending
- 2003-10-31 MX MXPA05004110A patent/MXPA05004110A/en active IP Right Grant
- 2003-10-31 NZ NZ539562A patent/NZ539562A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-10-31 WO PCT/US2003/034654 patent/WO2004041188A2/en active Application Filing
- 2003-10-31 ES ES13159680T patent/ES2764081T3/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-31 EP EP19208494.5A patent/EP3659562A1/en active Pending
- 2003-10-31 CA CA2718277A patent/CA2718277C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-31 EP EP03781610.5A patent/EP1565136B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-04-25 ZA ZA200503316A patent/ZA200503316B/en unknown
- 2005-05-31 NO NO20052625A patent/NO339626B1/en not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-02-05 AU AU2010200418A patent/AU2010200418B2/en not_active Expired
-
2011
- 2011-09-20 JP JP2011204430A patent/JP5770582B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2015
- 2015-02-26 JP JP2015036485A patent/JP6118358B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2016
- 2016-09-26 JP JP2016187360A patent/JP6209263B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2016-12-01 NO NO20161918A patent/NO343756B1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20010031787A1 (en) * | 1999-12-16 | 2001-10-18 | Tsung-Min Hsu | Transdermal administration of oxybutynin using hydroxide-releasing agents as permeation enhancers |
US20020147236A1 (en) * | 2000-04-26 | 2002-10-10 | Sanders Steven W. | Compositions and methods for minimizing adverse drug experiences associated with oxybutynin therapy |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO20161918A1 (en) | Preparations for Transdermal Oxybutyn Therapy | |
US10272061B2 (en) | Compositions and methods for unoccluded transdermal oxybutynin therapy | |
JP2014122225A (en) | Buccal tablet administration form product | |
WO2021098791A1 (en) | Transdermal patch containing memantine | |
AU2012216593B2 (en) | Compositions and methods for transdermal oxybutynin therapy | |
CN115475152A (en) | External preparation of flurbiprofen and preparation method thereof | |
WO2011039675A2 (en) | Latrepirdine transdermal therapeutic dosage forms | |
CN115337289A (en) | Gel plaster matrix containing dexketoprofen or pharmaceutical salt thereof and preparation method thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: ALLERGAN SALES LLC, US |
|
MK1K | Patent expired |