NO337711B1 - Mtp-inhibiting aryl-piperidines or -piperazines substituted with 5-membered heterocycles - Google Patents

Mtp-inhibiting aryl-piperidines or -piperazines substituted with 5-membered heterocycles Download PDF

Info

Publication number
NO337711B1
NO337711B1 NO20064601A NO20064601A NO337711B1 NO 337711 B1 NO337711 B1 NO 337711B1 NO 20064601 A NO20064601 A NO 20064601A NO 20064601 A NO20064601 A NO 20064601A NO 337711 B1 NO337711 B1 NO 337711B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mol
mixture
aryl
formula
filtered
Prior art date
Application number
NO20064601A
Other languages
Norwegian (no)
Other versions
NO20064601L (en
Inventor
Leo Jacobus Jozef Backx
Peter Walter Maria Roevens
Marcel Viellevoye
Lieven Meerpoel
Joannes Theodorus Maria Linders
Libuse Jaroskova
Louis Jozef Van Der Veken
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/EP2005/051010 external-priority patent/WO2005085226A1/en
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO20064601L publication Critical patent/NO20064601L/en
Publication of NO337711B1 publication Critical patent/NO337711B1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye aryl-piperidin- eller piperazinforbindelser substituert med visse 5-leddede heterocykler av den type som er angitt i krav 1 og som har apoB-sekresjon/MTP-hemmende aktivitet og ledsagende lipidsenkende aktivitet. Oppfinnelsen vedrører videre fremgangsmåter for å fremstille slike forbindelser som angitt i krav 11, og farmasøytiske sammensetninger omfattende forbindelsene. Forbindelsene kan anvendes som en medisin for behandlingen av aterosklerose, pankreatitt, obesitet, hypertriglyseridemi, hyperkolesterolemi, hyperlipidemi, diabetes og type II diabetes. The present invention relates to new aryl-piperidine or piperazine compounds substituted with certain 5-membered heterocycles of the type stated in claim 1 and which have apoB secretion/MTP-inhibiting activity and accompanying lipid-lowering activity. The invention further relates to methods for preparing such compounds as stated in claim 11, and pharmaceutical compositions comprising the compounds. The compounds can be used as a medicine for the treatment of atherosclerosis, pancreatitis, obesity, hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia, hyperlipidemia, diabetes and type II diabetes.

Obesitet er årsaken til et stort antall alvorlige helseproblemer som begynnelse av diabetes og hjertesykdom hos voksne. I tillegg har vekttap blitt en besettelse blant en økende andel av den humane befolkning. Obesity is the cause of a large number of serious health problems such as the onset of diabetes and heart disease in adults. In addition, weight loss has become an obsession among an increasing proportion of the human population.

Det årsaksmessige sammenheng mellom hyperkolesterolemi, spesielt den assosiert med økte plasmakonsentrasjoner av lipoproteiner med lav densitet (heretter referert til som LDL) og lipoproteiner med svært lav densitet (heretter referert til som VLDL) og prematur aterosklerose og/eller kardiovaskulær sykdom er nå bredt anerkjent. Imidlertid er et begrenset antall legemidler for øyeblikket tilgjengelige for behandlingen av hyperlipidemi. The causal relationship between hypercholesterolemia, especially that associated with increased plasma concentrations of low-density lipoproteins (hereafter referred to as LDL) and very low-density lipoproteins (hereafter referred to as VLDL) and premature atherosclerosis and/or cardiovascular disease is now widely recognized. However, a limited number of drugs are currently available for the treatment of hyperlipidemia.

Legemidler primært anvendt for håndteringen av hyperlipidemi inkluderer gallesyre-sekvestrantresiner slik som kolestyramin og kolestipol, fibrinsyrederivater slik som bezafibrat, klofibrat, fenofibrat, ciprofibrat og gemfibrozil, nikotinsyre og kolesterol-synteseinhibitorer slik som HMG Co-enzym-A reduktaseinhibitorer. Det er likevel et behov for nye lipidsenkende midler med forbedret virkningsgrad og/eller som virker via andre mekanismer enn de ovennevnte legemidler. Drugs primarily used for the management of hyperlipidemia include bile acid sequestrant resins such as cholestyramine and colestipol, fibric acid derivatives such as bezafibrate, clofibrate, fenofibrate, ciprofibrate and gemfibrozil, nicotinic acid and cholesterol synthesis inhibitors such as HMG Coenzyme-A reductase inhibitors. There is still a need for new lipid-lowering agents with improved efficiency and/or which work via other mechanisms than the above-mentioned drugs.

Plasmalipoproteiner er vannløselige komplekser med høy molekylvekt dannet fra lipider (kolesterol, triglyserid, fosfolipider) og apolipoproteiner. Fem hovedklasser av lipoproteiner som er forskjellige i andelen av lipider og apolipoproteintypen, som alle har sin opprinnelse i leveren og/eller tarmen, har blitt definert i henhold til sin densitet (som målt ved ultrasentrifugering). De inkluderer LDL, VLDL, lipoproteiner med mellomliggende densitet (heretter referert til som IDL), lipoproteiner med høy densitet (heretter referert til som HDL) og kylomikroner. Ti viktige humane plasma-apolipoproteiner har blitt identifisert. VLDL, som utskilles av leveren og inneholder apolipoprotein B (heretter referert til som Apo-B), undergår degradering til LDL som transporterer 60 til 70 % av det totale serumkolesterol. Apo-B er også den viktigste proteinkomponenten i LDL. Økt LDL-kolesterol i serum, på grunn av oversyntese eller redusert metabolisme, er årsaksmessig relatert til aterosklerose. Derimot har lipoproteiner med høy densitet (heretter referert til som HDL), som inneholder apolipoprotein Al, en beskyttende effekt og er omvendt korrelert med risikoen for koronar hjertesykdom. HDL/LDL-forholdet er således en hendig metode for å vurdere det aterogene potensial til et individs plasmalipidprofil. Plasma lipoproteins are water-soluble complexes with a high molecular weight formed from lipids (cholesterol, triglyceride, phospholipids) and apolipoproteins. Five major classes of lipoproteins differing in the proportion of lipids and the apolipoprotein type, all of which originate in the liver and/or intestine, have been defined according to their density (as measured by ultracentrifugation). They include LDL, VLDL, intermediate density lipoproteins (hereafter referred to as IDL), high density lipoproteins (hereafter referred to as HDL) and chylomicrons. Ten major human plasma apolipoproteins have been identified. VLDL, which is secreted by the liver and contains apolipoprotein B (hereafter referred to as Apo-B), undergoes degradation to LDL, which carries 60 to 70% of total serum cholesterol. Apo-B is also the major protein component of LDL. Increased serum LDL cholesterol, due to oversynthesis or reduced metabolism, is causally related to atherosclerosis. In contrast, high-density lipoproteins (hereafter referred to as HDL), which contain apolipoprotein Al, have a protective effect and are inversely correlated with the risk of coronary heart disease. The HDL/LDL ratio is thus a handy method for assessing the atherogenic potential of an individual's plasma lipid profile.

De to isoformer av apolipoprotein (apo) B, apo B-48 og apo B-100, er viktige proteiner i human lipoproteinmetabolisme. Apo B-48, som er ca 48 % av størrelsen til apo B-100 på natrium dodesylsulfat-polyakrylamidgeler, syntetiseres av tarmen hos mennesker. Apo B-48 er nødvendig for sammensetningen av kylomikroner og har derfor en obligatorisk rolle i den intestinale absorpsjon av kostfett. Apo B-100, som produseres i leveren hos mennesker, er nødvendig for syntesen og sekresjonen av VLDL. LDL, som inneholder ca 2/3 av kolesterolen i humant plasma, er metabolske produkter av VLDL. Apo B-100 er faktisk den eneste proteinkomponent i LDL. Hevede konsentrasjoner av apo B-100 og LDL kolesterol i plasma er anerkjente risikofaktorer for å utvikle aterosklerotisk koronararteriesykdom. The two isoforms of apolipoprotein (apo) B, apo B-48 and apo B-100, are important proteins in human lipoprotein metabolism. Apo B-48, which is about 48% the size of apo B-100 on sodium dodecyl sulfate-polyacrylamide gels, is synthesized by the intestine in humans. Apo B-48 is necessary for the composition of chylomicrons and therefore has an obligatory role in the intestinal absorption of dietary fat. Apo B-100, which is produced in the liver in humans, is required for the synthesis and secretion of VLDL. LDL, which contains about 2/3 of the cholesterol in human plasma, are metabolic products of VLDL. Apo B-100 is actually the only protein component of LDL. Raised concentrations of apo B-100 and LDL cholesterol in plasma are recognized risk factors for developing atherosclerotic coronary artery disease.

Et stort antall genetiske og ervervede sykdommer kan resultere i hyperlipidemi. De kan klassifiseres i primære og sekundære hyperlipidemiske tilstander. De vanligste årsaker til de sekundære hyperlipidemier er diabetes mellitus, alkoholmisbruk, legemidler, hypotyroidisme, kronisk nyresvikt, nefrotisk syndrom, kolestase og bulimi. Primære hyperlipidemier har også blitt klassifisert i vanlig hyperkolesterolemi, familiær kombinert hyperlipidemi, familiær hyperkolesterolemi, remnant hyperlipidemi, kylomikronemi syndrom og familiær hypertriglyseridemi. A large number of genetic and acquired diseases can result in hyperlipidemia. They can be classified into primary and secondary hyperlipidemic states. The most common causes of secondary hyperlipidemia are diabetes mellitus, alcohol abuse, drugs, hypothyroidism, chronic renal failure, nephrotic syndrome, cholestasis and bulimia. Primary hyperlipidemias have also been classified into common hypercholesterolemia, familial combined hyperlipidemia, familial hypercholesterolemia, residual hyperlipidemia, chylomicronemia syndrome, and familial hypertriglyceridemia.

Mikrosomalt triglyseridoverføringsprotein (heretter referert til som MTP) er kjent for å katalysere transporten av triglyserid og kolesterylester med preferanse for fosfolipider slik som fosfatidylkolin. Det ble demonstrert av D. Sharp et al, Nature (1993) 365:65 at defekten som forårsaker abetalipoproteinemi er i MTP-genet. Dette indikerer at MTP er nødvendig for syntesen av Apo B-inneholdende lipoproteiner slik som VLDL, forløperen til LDL. Det følger derfor at en MTP-inhibitor ville hemme syntesen av VLDL og LDL, og derved senke nivåer av VLDL, LDL, kolesterol og triglyserid hos mennesker. Microsomal triglyceride transfer protein (hereafter referred to as MTP) is known to catalyze the transport of triglyceride and cholesteryl esters with a preference for phospholipids such as phosphatidylcholine. It was demonstrated by D. Sharp et al, Nature (1993) 365:65 that the defect causing abetalipoproteinemia is in the MTP gene. This indicates that MTP is required for the synthesis of Apo B-containing lipoproteins such as VLDL, the precursor of LDL. It therefore follows that an MTP inhibitor would inhibit the synthesis of VLDL and LDL, thereby lowering levels of VLDL, LDL, cholesterol and triglyceride in humans.

MTP-inhibitorer har blitt beskrevet i WO-00/32582, WO-01/96327 og WO-02/20501. MTP inhibitors have been described in WO-00/32582, WO-01/96327 and WO-02/20501.

Den foreliggende oppfinnelse er basert på den uventede oppdagelse at en gruppe nye aryl-piperidin eller -piperazinforbindelser substituert med visse 5-leddede heterocykler har apoB-sekresjon/MTP-hemmende aktivitet. Disse forbindelser med formel (I) kan virke systemisk og/eller som selektive MTP-inhibitorer, dvs. er i stand til å selektivt blokkere MTP ved tarmveggnivået hos pattedyr. The present invention is based on the unexpected discovery that a group of new aryl-piperidine or -piperazine compounds substituted with certain 5-membered heterocycles have apoB secretion/MTP inhibitory activity. These compounds of formula (I) may act systemically and/or as selective MTP inhibitors, i.e. are capable of selectively blocking MTP at the level of the intestinal wall in mammals.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en familie med nye forbindelser med formel (I) The present invention relates to a family of new compounds of formula (I)

iV-oksidene, de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og de stereokjemisk isomere former derav, hvori den stiplede linje er en valgfri binding og er fraværende når X<2>representerer nitrogen; radikalet -Y^Y<2->er et radikal med formel the iV oxides, the pharmaceutically acceptable acid addition salts and the stereochemically isomeric forms thereof, wherein the dashed line is an optional bond and is absent when X<2> represents nitrogen; the radical -Y^Y<2->is a radical with formula

hvori i de bivalente radikaler med formel (a-1) eller (a-2) kan hydrogenatomet eventuelt være erstattet med Ci_6alkyl eller fenyl; eller i de bivalente radikaler med formel (a-3) eller (a-4) kan ett eller to hydrogenatomer eventuelt være wherein in the bivalent radicals of formula (a-1) or (a-2) the hydrogen atom may optionally be replaced by C1_6alkyl or phenyl; or in the bivalent radicals with formula (a-3) or (a-4) one or two hydrogen atoms may optionally be

erstattet med Ci-6alkyl eller fenyl; substituted with C 1-6 alkyl or phenyl;

X<1>er karbon eller nitrogen; X<1>is carbon or nitrogen;

minst én av X<2>eller X<3>representerer nitrogen og den andre X<2>eller X<3>representerer CH eller karbon når den stiplede linje representerer en binding, eller både X<2>og X<3>representerer nitrogen; at least one of X<2>or X<3>represents nitrogen and the other X<2>or X<3>represents CH or carbon when the dashed line represents a bond, or both X<2>and X<3>represent nitrogen;

R<1>er<C>j.<g>alkyl; R<1>is<C>j.<g>alkyl;

aryl<1>; aryl<1>;

C^alkyl substituert med hydroksy, C3_6cykloalkyl, aryl<1>eller naftalenyl; C 1-6 alkyl substituted with hydroxy, C 3-6 cycloalkyl, aryl<1> or naphthalenyl;

C3_6cykloalkyl; C 3-6 cycloalkyl;

C3_6Cykloalkenyl; C3_6Cycloalkenyl;

C3_6alkenyl; C3-6 alkenyl;

C3_6alkenyl substituert med aryl<1>; C3-6alkenyl substituted with aryl<1>;

C3.6alkynyl; C 3-6 alkynyl;

C3_6alkynyl substituert med aryl<1>; C3-6alkynyl substituted with aryl<1>;

C^alkyloksyC^alkandiyl eventuelt substituert med aryl<1>; C 1-4 alkyloxyC 1-4 alkanediyl optionally substituted with aryl<1>;

eller når -Y^Y<2->er et radikal med formel (a-1) så kan R<1>tas sammen med Y<2>for å danne et radikal med formel -CH=CH-CH=CH- hvori hvert hydrogen eventuelt kan være erstattet av en substituent uavhengig valgt fra C^alkyl, C^alkyloksy, polyhaloC^alkyl, halo, cyano, trifluormetyl eller aryl<1>; or when -Y^Y<2> is a radical of formula (a-1) then R<1> can be taken together with Y<2> to form a radical of formula -CH=CH-CH=CH- in which each hydrogen may optionally be replaced by a substituent independently selected from C 1-4 alkyl, C 1-4 alkyloxy, polyhaloC 1-4 alkyl, halo, cyano, trifluoromethyl or aryl<1>;

hvori aryl<1>er fenyl; eller fenyl substituert med fra én eller fem substituenter hver uavhengig valgt fra C^alkyl, C^alkyloksy, polyhaloCj. wherein aryl<1> is phenyl; or phenyl substituted with from one to five substituents each independently selected from C1-6 alkyl, C1-6 alkyloxy, polyhaloC1.

4alkyl, halo, cyano eller trifluormetyl; 4alkyl, halo, cyano or trifluoromethyl;

R<2>er hydrogen, C^alkyl eller halo; R<2> is hydrogen, C1-6 alkyl or halo;

A er C^alkandiyl; A is C 1-6 alkanediyl;

C^alkandiyl substituert med én eller to grupper valgt fra aryl<2>, heteroaryl<1>og C3_gcykloalkyl; C 1-6 alkanediyl substituted with one or two groups selected from aryl<2>, heteroaryl<1> and C 3-6 cycloalkyl;

eller forutsatt at X<3>representerer CH kan radikalet A også representere NH eventuelt substituert med aryl<2>, heteroaryl<1>eller C3_gcykloalkyl; or provided that X<3> represents CH, the radical A can also represent NH optionally substituted with aryl<2>, heteroaryl<1> or C3_g cycloalkyl;

hvori aryl<2>er fenyl; eller fenyl substituert med fra én til fem substituenter hver uavhengig valgt fra C^alkyl, C^alkyloksy, halo, cyano eller trifluormetyl; wherein aryl<2> is phenyl; or phenyl substituted with from one to five substituents each independently selected from C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyloxy, halo, cyano or trifluoromethyl;

heteroaryl<1>er furanyl, tienyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl eller pyridazinyl; og nevnte heteroaryl<1>er eventuelt substituert med én eller to substituenter hver uavhengig valgt fra C^alkyl, C^alkyloksy, halo, heteroaryl<1> is furanyl, thienyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl or pyridazinyl; and said heteroaryl<1> is optionally substituted with one or two substituents each independently selected from C₁alkyl, C₁alkyloxy, halo,

cyano eller trifluormetyl; cyano or trifluoromethyl;

Ber NR<3>R4;eller Ber NR<3>R4;or

OR<9>; OR<9>;

hvori hver R<3>og R^ er uavhengig valgt fra wherein each R<3> and R^ are independently selected from

hydrogen, hydrogen,

Ci-galkyl, C 1 -g alkyl,

Cj.galkyl substituert med én, to eller tre substituenter hver uavhengig av hverandre valgt fra hydroksy, halo, cyano, C^alkyloksy, Cj_4alkyloksykarbonyl, C3_gcykloalkyl, polyhaloC^alkyl,NR<5>R<6>, CONR<7>R<8>, aryl<3>, polycyklisk aryl eller heteroaryl<2>; C 1-6 alkyl substituted with one, two or three substituents each independently selected from hydroxy, halo, cyano, C 1-6 alkyloxy, C 1-4 alkyloxycarbonyl, C 3-6 cycloalkyl, polyhaloC 6-alkyl, NR<5>R<6>, CONR<7>R< 8>, aryl<3>, polycyclic aryl or heteroaryl<2>;

C3_gcykloalkyl; C3-6cycloalkyl;

C3_gcykloalkenyl; C3_g cycloalkenyl;

C3_galkenyl; C3_galkenyl;

C3.8alkynyl; C 3-8 alkynyl;

aryl<3>; aryl<3>;

polycyklisk aryl; polycyclic aryl;

heteroaryl<2>; eller heteroaryl<2>; or

R<3>og R<4>kombinert med nitrogenatomet som bærer R<3>ogR<4>kan danne en azetidinyl-, pyrrolidinyl-, piperidinyl-, morfolinyl-, azepanyl- eller azocanylring hvori hver av disse ringer eventuelt kan være substituert med C^alkyloksykarbonyl, C^alkyloksykarbonylC^alkyl, karbonylamino, C^alkylkarbonylamino, CONR<7>R<8>eller C1.4alkylCONR7R8;R<3>and R<4>combined with the nitrogen atom bearing R<3>andR<4>can form an azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, azepanyl or azocanyl ring in which each of these rings can optionally be substituted with C 1-4 alkyloxycarbonyl, C 1-4 alkyloxycarbonylC 1-4 alkyl, carbonylamino, C 1-4 alkylcarbonylamino, CONR<7>R<8> or C 1-4 alkylCONR 7 R 8 ;

hvori in which

R<5>er hydrogen, C^alkyl, aryl<3>, polycyklisk aryl eller heteroaryl<2>; R<5> is hydrogen, C 1-4 alkyl, aryl<3>, polycyclic aryl or heteroaryl<2>;

R<6>er hydrogen eller Cj_4alkyl; R<6> is hydrogen or C1-4 alkyl;

R<7>er hydrogen, Ci_4alkyl eller fenyl; R<7> is hydrogen, C1-4 alkyl or phenyl;

R<8>er hydrogen, C^alkyl eller fenyl; eller R<8> is hydrogen, C1-6 alkyl or phenyl; or

R<9>er C^alkyl, eller C^alkyl substituert med én, to eller tre substituenter hver uavhengig av hverandre valgt fra hydroksy, halo, cyano, Ci_4alkyloksy, Ci_4alkyloksykarbonyl, C3_gcykloalkyl, C3. gcykloalkenyl, trifluormetyl, NR<5>R<6>, CONR<7>R<8>, aryl<3>, polycyklisk aryl eller heteroaryl<2>; R<9> is C-4 alkyl, or C-4 alkyl substituted with one, two or three substituents each independently selected from hydroxy, halo, cyano, C1-4 alkyloxy, C1-4 alkyloxycarbonyl, C3-gcycloalkyl, C3. gcycloalkenyl, trifluoromethyl, NR<5>R<6>, CONR<7>R<8>, aryl<3>, polycyclic aryl or heteroaryl<2>;

hvori in which

aryl<3>er fenyl; fenyl substituert med én til fem substituenter hver uavhengig valgt fra Ci_4alkyl, Ci_4alkyloksy, halo, hydroksy, trifluormetyl, cyano, C^alkyloksykarbonyl, C^alkyloksykarbonylCj_4alkyl, metylsulfonylamino, metylsulfonyl, NR<5>R<6>, C1.4alkylNR5R<6>, CONR7R<8>eller C1.4alkylCONR<7>R8; aryl<3> is phenyl; phenyl substituted with one to five substituents each independently selected from Ci_4alkyl, Ci_4alkyloxy, halo, hydroxy, trifluoromethyl, cyano, C^alkyloxycarbonyl, C^alkyloxycarbonylCj_4alkyl, methylsulfonylamino, methylsulfonyl, NR<5>R<6>, C1.4alkylNR5R<6> , CONR7R<8>or C1-4alkylCONR<7>R8;

polycyklisk aryl er naftalenyl, indanyl, fluorenyl eller 1,2,3,4-tetrahydronaphtalenyl, og den polycykliske aryl er eventuelt substituert med én eller to substituenter hver uavhengig valgt fra C^alkyl, C^alkyloksy, fenyl, halo, cyano, Ci_4alkylkarbonyl, Ci_4alkyloksykarbonyl, Cj.4alkyloksykarbonylC1.4<a>lkyl, NR5R6,C^alkylNR<S>R<6>, CONR<7>R<8>, CMalkylCONR7R8 eller Cj.4alkyloksykarbonylamino, og polycyclic aryl is naphthalenyl, indanyl, fluorenyl or 1,2,3,4-tetrahydronaphthalenyl, and the polycyclic aryl is optionally substituted with one or two substituents each independently selected from C 1-4 alkyl, C 1-4 alkyloxy, phenyl, halo, cyano, C 1-4 alkylcarbonyl .

heteroaryl<2>er pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl, heteroaryl<2> is pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl,

triazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, oksazolyl, pyrrolyl, furanyl, tienyl; kinolinyl; triazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, pyrrolyl, furanyl, thienyl; quinolinyl;

isokinolinyl; 1,2,3,4-tetrahydro-isokinolinyl; isoquinolinyl; 1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolinyl;

benzotiazolyl; benzo[l,3]dioksolyl; 2,3-dihydro-benzo[l,4]dioksinyl; indolyl; 2,3-dihydro-lH-indolyl; benzothiazolyl; benzo[1,3]dioxolyl; 2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxynyl; indolyl; 2,3-dihydro-1H-indolyl;

lH-benzoimidazolyl; og nevnte heteroaryl<2>er eventuelt substituert med én eller to substituenter hver uavhengig valgt fra C^alkyl, Cj^alkyloksy, fenyl, halo, cyano, Ci_4alkylkarbonyl, Cj_4alkyloksy-karbonyl, C\_4alkyloksykarbonylCMalkyl, NR<5>R<6>, Cj^alkylNRSR6, CONR7R8 eller C1.4alkylCONR7R8. 1H-benzoimidazolyl; and said heteroaryl<2> is optionally substituted with one or two substituents each independently selected from C1-4 alkyl, C1-4 alkyloxy, phenyl, halo, cyano, C1-4 alkylcarbonyl, C1-4 alkyloxycarbonyl, C1-4 alkyloxycarbonylCMalkyl, NR<5>R<6> , C 1-4 alkylNRSR 6 , CONR 7 R 8 or C 1-4 alkylCONR 7 R 8 .

Som anvendt i de foregående definisjoner gjelder: As used in the preceding definitions apply:

- halo er generisk for fluor, klor, brom og jod - halo is generic for fluorine, chlorine, bromine and iodine

- Ci_4alkyl definerer rettkjedede og forgrenede mettede hydrokarbonradikaler som har fra 1 til 4 karbonatomer slik som, for eksempel, metyl, etyl, propyl, butyl, 1 -metyletyl, - Ci_4alkyl defines straight-chain and branched saturated hydrocarbon radicals having from 1 to 4 carbon atoms such as, for example, methyl, ethyl, propyl, butyl, 1-methylethyl,

2-metylpropyl og lignende 2-methylpropyl and the like

- Ci-6alkyl er ment å inkludere Ci-4alkyl og de høyere homologer derav som har 5 eller - Ci-6alkyl is intended to include Ci-4alkyl and the higher homologues thereof having 5 or

6 karbonatomer, slik som, for eksempel, 2-metylbutyl, pentyl, heksyl og lignende; - Cj.galkyl er ment å inkludere C^alkyl og de høyere homologer derav som har 7 til 8 karbonatomer, slik som for eksempel heptyl, etylheksyl, oktyl og lignende; - polyhaloC^alkyl er definert som polyhalosubstituert C^alkyl, spesielt C^alkyl (som definert i det foregående) substituert med 2 til 6 halogenatomer slik som difluormetyl, trifluormetyl, trifluoretyl og lignende; - C3-6cykloalkyl er generisk for cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl og cykloheksyl; - C3-8cykloalkyl er generisk for cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl og cyklooktyl; - C3_6cykloalkenyl er generisk for cyklopropenyl, cyklobutenyl, cyklopentenyl og cykloheksenyl; - C3_gcykloalkenyl er generisk for cyklopropenyl, cyklobutenyl, cyklopentenyl, cykloheksenyl, cykloheptenyl og cyklooktenyl; - C^alkandiyl definerer bivalente rettkjedede eller forgrenede hydrokarbonradikaler inneholdende fra 1 til 4 karbonatomer slik som, for eksempel, metandiyl, 1,2-etandiyl, 1,3-propandiyl og 1,4-butandiyl; - C^alkandiyl definerer bivalente rettkjedede eller forgrenede hydrokarbonradikaler inneholdende fra 1 til 6 karbonatomer slik som, for eksempel, metandiyl, 1,2-etandiyl, 1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl, 1,5-pentandiyl, 1,6-heksandiyl, og de forgrenede isomerer derav; - C3_6alkenyl definer rettkjedede og forgrenede hydrokarbonradikaler inneholdende én dobbeltbinding og som har fra 3 til 6 karbonatomer slik som, for eksempel, 2- propenyl, 3-butenyl, 2-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 3-metyl-2-butenyl, 3- heksenyl, 2-heksenyl og lignende; - C3_galkenyl er ment å inkludere C3_6alkenyl og de høyere homologer derav som har 7 til 8 karbonatomer, slik som 2-pentenyl, 2-oktenyl og lignende; - C3_galkynyl definerer rettkjedede og forgrenede hydrokarbonradikaler inneholdende én trippelbinding og som har fra 3 til 6 karbonatomer slik som, for eksempel, 2- propynyl, 3-butynyl, 2-butynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 3-metyl-2-butynyl, 3- heksynyl, 2-heksynyl og lignende; - C3_galkynyl er ment å inkludere C3_galkynyl og de høyere homologer derav som har 7 til 8 karbonatomer, slik som 2-pentynyl, 2-oktynyl og lignende. 6 carbon atoms, such as, for example, 2-methylbutyl, pentyl, hexyl and the like; - C 1-6 alkyl is intended to include C 1-6 alkyl and the higher homologues thereof having 7 to 8 carbon atoms, such as, for example, heptyl, ethylhexyl, octyl and the like; - polyhaloC₁alkyl is defined as polyhalosubstituted C₁alkyl, especially C₁alkyl (as defined above) substituted with 2 to 6 halogen atoms such as difluoromethyl, trifluoromethyl, trifluoroethyl and the like; - C3-6cycloalkyl is generic for cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl; - C3-8cycloalkyl is generic for cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl; - C3_6cycloalkenyl is generic for cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl and cyclohexenyl; - C3_gcycloalkenyl is generic for cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl and cyclooctenyl; - C₁alkanediyl defines bivalent straight-chain or branched hydrocarbon radicals containing from 1 to 4 carbon atoms such as, for example, methanediyl, 1,2-ethanediyl, 1,3-propanediyl and 1,4-butanediyl; - C-alkanediyl defines bivalent straight-chain or branched hydrocarbon radicals containing from 1 to 6 carbon atoms such as, for example, methanediyl, 1,2-ethanediyl, 1,3-propanediyl, 1,4-butanediyl, 1,5-pentanediyl, 1, 6-hexanediyl, and the branched isomers thereof; - C3_6alkenyl defines straight-chain and branched hydrocarbon radicals containing one double bond and having from 3 to 6 carbon atoms such as, for example, 2-propenyl, 3-butenyl, 2-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 3-methyl-2- butenyl, 3-hexenyl, 2-hexenyl and the like; - C3_galkenyl is meant to include C3_6alkenyl and the higher homologues thereof having 7 to 8 carbon atoms, such as 2-pentenyl, 2-octenyl and the like; - C3_galkynyl defines straight-chain and branched hydrocarbon radicals containing one triple bond and having from 3 to 6 carbon atoms such as, for example, 2-propynyl, 3-butynyl, 2-butynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 3-methyl-2- butynyl, 3-hexynyl, 2-hexynyl and the like; - C3_galkynyl is intended to include C3_galkynyl and the higher homologues thereof having 7 to 8 carbon atoms, such as 2-pentynyl, 2-octynyl and the like.

Begrepet "stereokjemisk isomere former" som anvendt i det foregående definerer alle de mulige isomere former som forbindelsene med formel (I) kan inneha. Med mindre annet er nevnt eller indikert betegner den kjemiske angivelse av forbindelser blandingen av alle mulige stereokjemisk isomere former, nevnte blandinger inneholdende alle diastereomerer og enantiomerer med den grunnleggende molekylstruktur. Mer spesielt kan stereogene sentre ha R- eller S-konfigurasjon; substituenter på bivalente cykliske (delvis) mettede radikaler kan ha enten cis- eller trans-konfigurasjonen. Forbindelser omfattende dobbeltbindinger kan ha en E- eller Z-stereokjemi ved dobbeltbindingen. Stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) er åpenbart ment å være omfattet innenfor rammen av denne oppfinnelse. The term "stereochemically isomeric forms" as used in the foregoing defines all the possible isomeric forms that the compounds of formula (I) can have. Unless otherwise mentioned or indicated, the chemical designation of compounds denotes the mixture of all possible stereochemically isomeric forms, said mixtures containing all diastereomers and enantiomers of the basic molecular structure. More specifically, stereogenic centers can have R or S configuration; substituents on bivalent cyclic (partially) saturated radicals can have either the cis or trans configuration. Compounds comprising double bonds may have an E or Z stereochemistry at the double bond. Stereochemically isomeric forms of the compounds of formula (I) are obviously intended to be encompassed within the scope of this invention.

Den absolutte stereokjemiske konfigurasjon til forbindelsene med formel (I) og intermediatene anvendt i deres fremstilling kan lett bestemmes av de trenet i faget under anvendelse av velkjente metoder slik som, for eksempel, røntgendiffraksjon. The absolute stereochemical configuration of the compounds of formula (I) and the intermediates used in their preparation can be readily determined by those skilled in the art using well-known methods such as, for example, X-ray diffraction.

Videre kan noen forbindelser med formel (I) og noen av intermediatene anvendt i deres fremstilling forevise polymorfi. Det skal forstås at den foreliggende oppfinnelse omfatter alle polymorfe former som innehar egenskaper nyttige i behandlingen av tilstandene fremholdt over. Furthermore, some compounds of formula (I) and some of the intermediates used in their preparation may exhibit polymorphism. It is to be understood that the present invention encompasses all polymorphic forms which possess properties useful in the treatment of the conditions stated above.

De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter som nevnt over er ment å omfatte de terapeutisk aktive ikke-toksiske syreaddisjonssaltformer som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne. Disse farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter kan beleilig oppnås ved å behandle baseformen med slik passende syre. Passende syrer omfatter, for eksempel, uorganiske syrer slik som hydrohalosyrer, f.eks. salt- eller hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende syrer; eller organiske syrer slik som, for eksempel, eddiksyre, propansyre, hydroksyeddiksyre, melkesyre, pyrodruesyre, oksalsyre ( dvs. etandisyre), malonsyre, ravsyre ( dvs. butandisyre), maleinsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, /?-toluensulfonsyre, cyklamsyre, salisylsyre,/?-aminosalisylsyre, pamoinsyre og lignende syrer. The pharmaceutically acceptable acid addition salts mentioned above are intended to include the therapeutically active non-toxic acid addition salt forms which the compounds of formula (I) are capable of forming. These pharmaceutically acceptable acid addition salts can conveniently be obtained by treating the base form with such suitable acid. Suitable acids include, for example, inorganic acids such as hydrohalo acids, e.g. hydrochloric or hydrobromic, sulfuric, nitric, phosphoric and similar acids; or organic acids such as, for example, acetic acid, propanoic acid, hydroxyacetic acid, lactic acid, pyruvic acid, oxalic acid (ie ethanedioic acid), malonic acid, succinic acid (ie butanedioic acid), maleic acid, fumaric acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid , /?-toluenesulfonic acid, cyclamic acid, salicylic acid, /?-aminosalicylic acid, pamoic acid and similar acids.

Omvendt kan saltformene omdannes ved behandling med en passende base til den frie base form. Conversely, the salt forms can be converted by treatment with a suitable base into the free base form.

Noen av forbindelsene med formel (I) kan også eksistere i sin tautomere form. Slike former er, selv om de ikke er eksplisitt indikert i formelen over, ment å være inkludert innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse. Når en aromatisk heterocyklisk ring er substituert med hydroksy, kan for eksempel ketoformen være den hyppigst forekommende tautomer. Some of the compounds of formula (I) may also exist in their tautomeric form. Such forms, although not explicitly indicated in the formula above, are intended to be included within the scope of the present invention. When an aromatic heterocyclic ring is substituted with hydroxy, for example, the keto form may be the most frequently occurring tautomer.

I en utførelsesform vedrører den foreliggende oppfinnelse de forbindelser med formel (I) hvori definisjonene av aryl<3>, polycyklisk aryl og heteroaryl<2>forstås som følger: aryl<3>er fenyl; fenyl substituert med én til fem substituenter hver uavhengig valgt fra Cj_4alkyl, Cj_4alkyloksy, halo, hydroksy, trifluormetyl, cyano, Cj_4alkyloksy karbonyl, C1.4alkyloksykarbonylC1.4alkyl, metylsulfonylamino, NR<5>R<6>, C1.4alkylNR5R6, CONR7R<8>eller Cj^alkylCONR^8; og In one embodiment, the present invention relates to those compounds of formula (I) in which the definitions of aryl<3>, polycyclic aryl and heteroaryl<2> are understood as follows: aryl<3> is phenyl; phenyl substituted with one to five substituents each independently selected from Cj_4alkyl, Cj_4alkyloxy, halo, hydroxy, trifluoromethyl, cyano, Cj_4alkyloxycarbonyl, C1.4alkyloxycarbonylC1.4alkyl, methylsulfonylamino, NR<5>R<6>, C1.4alkylNR5R6, CONR7R<8 >or C 1-6 alkylCONR-8; and

polycyklisk aryl er naftalenyl, indanyl, fluorenyl eller 1,2,3,4-tetrahydronaftalenyl, og nevnte polycykliske aryl er eventuelt substituert med én eller to substituenter hver uavhengig valgt fra C^alkyl, C^alkyloksy, fenyl, halo, cyano, Ci_4alkylkarbonyl, C^alkyloksykarbonyl, C^alkyloksykarbonylC^alkyl, NR<5>R<6>, C^alkylNRSR6, CONR7R<8>eller Cj^alkylCONR^<8>, og polycyclic aryl is naphthalenyl, indanyl, fluorenyl or 1,2,3,4-tetrahydronaphthalenyl, and said polycyclic aryl is optionally substituted with one or two substituents each independently selected from C 1-4 alkyl, C 1-4 alkyloxy, phenyl, halo, cyano, C 1-4 alkylcarbonyl , C^alkyloxycarbonyl, C^alkyloxycarbonylC^alkyl, NR<5>R<6>, C^alkylNRSR6, CONR7R<8>or Cj^alkylCONR^<8>, and

heteroaryl<2>er pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl, triazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, oksazolyl, pyrrolyl, furanyl, tienyl; kinolinyl; isokinolinyl; benzo[l,3]dioksolyl; 2,3-dihydro-benzo[l,4]dioksinyl; indolyl; 2,3-dihydro-lH-indolyl; lH-benzoimidazolyl; og nevnte heteroaryl<2>er eventuelt substituert med én eller to substituenter hver uavhengig valgt fra Cj^alkyl, C\_6alkyloksy, fenyl, halo, cyano, Ci_4alkylkarbonyl, Ci_4alkyloksy-karbonyl, C1.4alkyloksykarbonylC1.4alkyl, NR<5>R<6>, C1.4alkylNR5R6,CONR<7>R8 eller Cj^alkylCONR^8. heteroaryl<2> is pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl, triazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, pyrrolyl, furanyl, thienyl; quinolinyl; isoquinolinyl; benzo[1,3]dioxolyl; 2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxynyl; indolyl; 2,3-dihydro-1H-indolyl; 1H-benzoimidazolyl; and said heteroaryl<2> is optionally substituted with one or two substituents each independently selected from C1-4alkyl, C1-6alkyloxy, phenyl, halo, cyano, C1-4alkylcarbonyl, C1-4alkyloxycarbonyl, C1-4alkyloxycarbonylC1-4alkyl, NR<5>R< 6>, C1-4alkylNR5R6, CONR<7>R8 or C1-4alkylCONR^8.

I en annen utførelsesform vedrører den foreliggende oppfinnelse de forbindelser med formel (I) hvor den stiplede linje er en valgfri binding og er fraværende når X<2>representerer nitrogen; In another embodiment, the present invention relates to those compounds of formula (I) where the dashed line is an optional bond and is absent when X<2> represents nitrogen;

radikalet -Y^Y<2->er et radikal med formel the radical -Y^Y<2->is a radical with formula

hvori i de bivalente radikaler med formel (a-1) eller (a-2) kan hydrogenatomet in which in the bivalent radicals of formula (a-1) or (a-2) the hydrogen atom can

eventuelt være erstattet med Ci_6alkyl eller fenyl; optionally substituted with C 1-6 alkyl or phenyl;

X<1>er karbon eller nitrogen; X<1>is carbon or nitrogen;

X<2>presenterer CH og X<3>representerer nitrogen; eller X<2>representerer nitrogen og X<3>representerer CH; eller X<2>og X<3>representerer nitrogen; X<2>represents CH and X<3>represents nitrogen; or X<2>represents nitrogen and X<3>represents CH; or X<2> and X<3> represent nitrogen;

R1 er C^alkyl; R 1 is C 1-4 alkyl;

aryl<1>; aryl<1>;

C^alkyl substituert med hydroksy, C3_6cykloalkyl, aryl<1>eller naftalenyl; C 1-6 alkyl substituted with hydroxy, C 3-6 cycloalkyl, aryl<1> or naphthalenyl;

C3_6alkenyl; C3-6 alkenyl;

C3_6alkenyl substituert med aryl<1>; C3-6alkenyl substituted with aryl<1>;

Ci_4alkyloksyCi_4alkandiyl eventuelt substituert med aryl<1>; C1-4 alkyloxyC1-4 alkanediyl optionally substituted with aryl<1>;

eller når -Y^Y<2->er et radikal med formel (a-1) så kan R<1>tas sammen med Y<2>for å danne et radikal med formel -CH=CH-CH=CH- hvori hvert hydrogen eventuelt kan være erstattet med en substituent uavhengig valgt fra Cj.4alkyl, Cj. or when -Y^Y<2> is a radical of formula (a-1) then R<1> can be taken together with Y<2> to form a radical of formula -CH=CH-CH=CH- in which each hydrogen may optionally be replaced by a substituent independently selected from C1-4alkyl, C1.

4alk.yl0k.sy, trifluormetyl eller aryl<1>; 4alk.yl0k.sy, trifluoromethyl or aryl<1>;

hvori aryl<1>er fenyl; eller fenyl substituert med fra én eller to substituenter hver uavhengig valgt fra C^alkyl, C^alkyloksy, halo eller wherein aryl<1> is phenyl; or phenyl substituted with from one or two substituents each independently selected from C1-6 alkyl, C1-6 alkyloxy, halo or

trifluormetyl; trifluoromethyl;

R<2>er hydrogen, Cj^alkyl, eller halo; R<2> is hydrogen, C 1-6 alkyl, or halo;

A er C^alkandiyl; A is C 1-6 alkanediyl;

C^alkandiyl substituert med én eller to grupper valgt fra aryl<2>og heteroaryl<1>; C 1-6 alkanediyl substituted with one or two groups selected from aryl<2> and heteroaryl<1>;

hvori aryl<2>er fenyl; eller fenyl substituert med fra én eller to substituenter hver uavhengig valgt fra C^alkyl eller halo; wherein aryl<2> is phenyl; or phenyl substituted with from one or two substituents each independently selected from C1-6 alkyl or halo;

heteroaryl<1>er tienyl eller pyridinyl; heteroaryl<1> is thienyl or pyridinyl;

BerNR3R<4>;eller OR<9>; BerNR3R<4>; or OR<9>;

hvori hver R<3>og R^ er uavhengig valgt fra wherein each R<3> and R^ are independently selected from

hydrogen, hydrogen,

Ci-galkyl, C 1 -g alkyl,

Ci_galkyl substituert med én eller to substituenter hver uavhengig av hverandre valgt fra hydroksy, cyano, C^alkyloksy, C\_4alkyloksykarbonyl, polyhaloC^alkyl, NR<5>R<6>, aryl<3>, polycyklisk aryl eller heteroaryl<2>; C1_galkyl substituted with one or two substituents each independently selected from hydroxy, cyano, C1_alkyloxy, C1_4alkyloxycarbonyl, polyhaloC1_alkyl, NR<5>R<6>, aryl<3>, polycyclic aryl or heteroaryl<2> ;

C3_gcykloalkyl; C3-6 cycloalkyl;

C3_galkenyl; C3_galkenyl;

aryl<3>; aryl<3>;

polycyklisk aryl; polycyclic aryl;

heteroaryl<2>; eller heteroaryl<2>; or

R<3>og R<4>kombinert med nitrogenatomet som bærer R<3>og R<4>kan danne en piperidinylring eventuelt substituert med Cj^alkyloksykarbonyl; R<3> and R<4> combined with the nitrogen atom bearing R<3> and R<4> can form a piperidinyl ring optionally substituted with C 1-4 alkyloxycarbonyl;

hvori in which

R<5>er hydrogen, C^alkyl eller aryl<3>; R<5> is hydrogen, C 1-6 alkyl or aryl<3>;

R<6>er hydrogen eller C^alkyl; R<6> is hydrogen or C1-6 alkyl;

R<9>er<C>j.<g>alkyl; R<9> is <C>j.<g>alkyl;

hvori in which

aryl<3>er fenyl; fenyl substituert med én til tre substituenter hver uavhengig valgt fra C^alkyl, Cj^alkyloksy, halo, hydroksy, trifluormetyl, C^alkyloksykarbonyl, metylsulfonyl, eller NR<5>R<6>; aryl<3> is phenyl; phenyl substituted with one to three substituents each independently selected from C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyloxy, halo, hydroxy, trifluoromethyl, C 1-6 alkyloxycarbonyl, methylsulfonyl, or NR<5>R<6>;

polycyklisk aryl er naftalenyl, indanyl eller fluorenyl, og nevnte polycykliske aryl er eventuelt substituert med én substituent uavhengig valgt fra C^alkyl-oksykarbonylamino, og polycyclic aryl is naphthalenyl, indanyl or fluorenyl, and said polycyclic aryl is optionally substituted with one substituent independently selected from C 1-4 alkyloxycarbonylamino, and

heteroaryl<2>er pyridinyl, tiazolyl, furanyl, kinolinyl; 1,2,3,4- heteroaryl<2> is pyridinyl, thiazolyl, furanyl, quinolinyl; 1,2,3,4-

tetrahydro-isokinolinyl; benzotiazolyl; tetrahydroisoquinolinyl; benzothiazolyl;

benzo[ 1,3]dioksolyl; 2,3-dihydro-benzo[l,4]dioksinyl; benzo[1,3]dioxolyl; 2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxynyl;

indolyl; 2,3-dihydro-lH-indolyl; lH-benzoimidazolyl; og nevnte heteroaryl<2>er eventuelt substituert med én eller to substituenter hver uavhengig valgt fra C^alkyl, fenyl, C^alkylkarbonyl, Cj^alkyloksy-karbonyl eller C\_ 4alkyloksykarbonylC j .4alkyl. indolyl; 2,3-dihydro-1H-indolyl; 1H-benzoimidazolyl; and said heteroaryl<2> is optionally substituted with one or two substituents each independently selected from C 1-4 alkyl, phenyl, C 1-4 alkylcarbonyl, C 1-4 alkyloxycarbonyl or C 1-4 alkyloxycarbonylC 1-4 alkyl.

Interessante forbindelser med formel (I) er de forbindelser med formel (I) hvori én eller flere av de følgende restriksjoner gjelder: a) den stiplede linje er fraværende; b) den stiplede linje representerer en binding og X<2>representerer karbon; c) R<1>er C^alkyl eller aryl<1>eller C^alkyl substituert med aryl<1>; d) A er Cj^alkandiyl eller Cj^alkandiyl substituert med aryl<2>, spesielt er A -CH2-eller -CH(C6H5)-; e) A er C^alkandiyl substituert med heteroaryl<1>; f) B er OR<9>hvori R<9>er Cj.galkyl; g) B er NR<3>R<4>hvori hverR<3>og R^ er uavhengig valgt fra hydrogen, Cj.galkyl, C\_ galkyl substituert med én, to eller tre substituenter valgt fra C^alkyloksykarbonyl, Interesting compounds of formula (I) are those compounds of formula (I) in which one or more of the following restrictions apply: a) the dashed line is absent; b) the dashed line represents a bond and X<2> represents carbon; c) R<1> is C₁alkyl or aryl<1> or C₁alkyl substituted by aryl<1>; d) A is C 1 -alkanediyl or C 1 -alkanediyl substituted with aryl<2>, in particular A is -CH 2 -or -CH(C 6 H 5 )-; e) A is C 1-6 alkanediyl substituted with heteroaryl<1>; f) B is OR<9> in which R<9> is C 1-6 alkyl; g) B is NR<3>R<4>wherein each R<3>and R^ is independently selected from hydrogen, C1-6alkyl, C1-6alkyl substituted with one, two or three substituents selected from C1-6alkyloxycarbonyl,

aryl<3>, polycyklisk aryl eller heteroaryl<2>. aryl<3>, polycyclic aryl or heteroaryl<2>.

En første spesiell gruppe forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvori X<2>representerer nitrogen og X<3>representerer CH. A first special group of compounds are those compounds of formula (I) in which X<2>represents nitrogen and X<3>represents CH.

En andre spesiell gruppe forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvori X<2>representerer CH og X<3>representerer nitrogen. A second special group of compounds are those compounds of formula (I) in which X<2>represents CH and X<3>represents nitrogen.

En tredje spesiell gruppe forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvori både X<2>og X<3>representerer nitrogen. A third special group of compounds are those compounds of formula (I) in which both X<2> and X<3> represent nitrogen.

En fjerde spesiell gruppe forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvori den stiplede linje er en binding, X<2>representerer karbon og X<3>representerer nitrogen. A fourth special group of compounds are those compounds of formula (I) in which the dashed line is a bond, X<2> represents carbon and X<3> represents nitrogen.

En femte spesiell gruppe forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvori X<1>er karbon. A fifth special group of compounds are those compounds of formula (I) in which X<1>is carbon.

En sjette spesiell gruppe forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvori X<1>er nitrogen. A sixth special group of compounds are those compounds of formula (I) in which X<1>is nitrogen.

En syvende spesiell gruppe forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvori radikal A representerer C^alkandiyl substituert med aryl<2>. A seventh special group of compounds are those compounds of formula (I) in which radical A represents C 1 -alkanediyl substituted with aryl<2>.

En åttende spesiell gruppe forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvori radikal B representerer C^alkyloksy. An eighth special group of compounds are those compounds of formula (I) in which radical B represents C 1-4 alkyloxy.

En åttende spesiell gruppe forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvori radikal B representerer NR<3>R<4>hvori R<3>er hydrogen. An eighth special group of compounds are those compounds of formula (I) in which radical B represents NR<3>R<4>wherein R<3>is hydrogen.

En niende spesiell gruppe forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvori radikal A representerer -C(CH3)2- eller -C(CH3)(C6H5)- eller -C(C6H5)2)- spesielt representerer radikal A - C( CH^)( C^ l^)-. A ninth special group of compounds are those compounds of formula (I) in which radical A represents -C(CH3)2- or -C(CH3)(C6H5)- or -C(C6H5)2)- in particular represents radical A - C( CH^)( C^ l^)-.

Foretrukne forbindelser med formel (I) er forbindelser (187), (192), (196), (204), (223), Preferred compounds of formula (I) are compounds (187), (192), (196), (204), (223),

(224), (227), (228), (271), (272), (278) - (295), (298) - (302), (314), (343) - (346), (361) og (362) som listet i tabell 1. (224), (227), (228), (271), (272), (278) - (295), (298) - (302), (314), (343) - (346), (361 ) and (362) as listed in Table 1.

Generelt kan forbindelser med formel (I) fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (HI) med et intermediat med formel (II) hvori Q er valgt fra brom, jod, trifluormetylsulfonat, B(OH)2, alkylboronater og cykliske analoger derav, i minst ett reaksjonsinert løsningsmiddel og eventuelt i nærvær av minst ett overgangsmetallkoblingsreagens og/eller minst én passende katalysator slik som palladium assosiert med trifenylfosfin, trifenylarsin og lignende. Mer informasjon om disse Buchwald-reaksjonsbetingelser kan bli funnet under. In general, compounds of formula (I) can be prepared by reacting an intermediate of formula (HI) with an intermediate of formula (II) in which Q is selected from bromine, iodine, trifluoromethylsulfonate, B(OH)2, alkyl boronates and cyclic analogues thereof, in at least one reaction inert solvent and optionally in the presence of at least one transition metal coupling reagent and/or at least one suitable catalyst such as palladium associated with triphenylphosphine, triphenylarsine and the like. More information on these Buchwald reaction conditions can be found below.

Forbindelser med formel (I-a), definert som forbindelser med formel (I) hvori X<2>er nitrogen, kan generelt fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (V), hvori Z er valgt fra halo, B(OH)2, alkylboronater og cykliske analoger derav, med et intermediat med formel (IV) i minst ett reaksjonsinert løsningsmiddel og eventuelt i nærvær av at minst ett overgangsmetallkoblingsreagens og/eller minst én passende ligand, nevnte prosess omfatter eventuelt å omdanne en forbindelse med formel (I) til et addisjonssalt derav, og/eller å fremstille stereokjemisk isomere former derav. Denne type reaksjon er kjent i faget som Buchwald-reaksjonen, referanse til de anvendelige metallkoblingsreagenser og/eller passende ligander, f. eks. palladiumforbindelser slik som palladium-tetra(trifenylfosfin), tris(dibenzyliden-aceton-dipalladium, 2,2'-bis(difenylfosfino)-l,l'-binaftyl og lignende, kan bli funnet for eksempel i Tetrahedron Letters (1996) 37(40) 7181-7184 og J. Am. Chem. Soc. (1996) 118:7216. Hvis Z er B(OH)2, et alkylboronat eller en cyklisk analog derav, så bør kobberacetat eller kobberalkanoat anvendes som koblingsreagenset, ifølge Tetrahedron Letters (1998) 39:2933-6. Compounds of formula (I-a), defined as compounds of formula (I) in which X<2>is nitrogen, can generally be prepared by reacting an intermediate of formula (V) in which Z is selected from halo, B(OH)2, alkylboronates and cyclic analogues thereof, with an intermediate of formula (IV) in at least one reaction-initiated solvent and optionally in the presence of at least one transition metal coupling reagent and/or at least one suitable ligand, said process optionally comprises converting a compound of formula (I) to an addition salt thereof, and/or to prepare stereochemically isomeric forms thereof. This type of reaction is known in the art as the Buchwald reaction, referring to the applicable metal coupling reagents and/or suitable ligands, e.g. palladium compounds such as palladium-tetra(triphenylphosphine), tris(dibenzylidene-acetone-dipalladium, 2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl and the like can be found, for example, in Tetrahedron Letters (1996) 37( 40) 7181-7184 and J. Am. Chem. Soc. (1996) 118:7216. If Z is B(OH) 2 , an alkyl boronate or a cyclic analog thereof, then copper acetate or copper alkanoate should be used as the coupling reagent, according to Tetrahedron Letters (1998) 39:2933-6.

En alternativ prosedyre for å fremstille forbindelsene med formel (I-a) anvender intermediater med formel (IV) hvori X<3>representerer nitrogen og hvori B-(C=0)-A-enheten har blitt erstattet med et hydrogen eller en passende beskyttelsesgruppe slik som, f.eks. benzyl eller ferf-butoksykarbonyl. Beskyttelsesgruppen fjernes etter Buchwald-reaksjonen som deretter etterfølges av en N-alkyleringsreaksjon med intermediat (VI). An alternative procedure for preparing the compounds of formula (I-a) uses intermediates of formula (IV) in which X<3> represents nitrogen and in which the B-(C=0)-A unit has been replaced by a hydrogen or a suitable protecting group such like for example. benzyl or tert-butoxycarbonyl. The protecting group is removed after the Buchwald reaction which is then followed by an N-alkylation reaction with intermediate (VI).

Forbindelser med formel (I-b), definert som forbindelser med formel (I) hvori X<3>er nitrogen, kan generelt fremstilles ved å iV-alkylere et intermediat med formel (VII) med et intermediat med formel (VI), hvori W er en passende utgående gruppe slik som, for eksempel, halo, f.eks. fluor, klor, brom, jod, eller i noen tilfeller kan W også være en sulfonyloksygruppe, f.eks. metansulfonyloksy, trifluormetansulfonyloksy, benzensulfonyloksy og lignende reaktive utgående grupper. Reaksjonen kan utføres i et reaksjonsinert løsningsmiddel slik som, for eksempel, acetonitril, 2-pentanol, isobutanol, dimetylacetamid eller DMF, og eventuelt i nærvær av en passende base slik som, for eksempel, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, N-metyl-pyrrolidon eller trietylamin. Omrøring kan forbedre reaksjonshastigheten. Reaksjonen kan beleilig utføres ved en temperatur som strekker seg mellom romtemperatur og reaksjons-blandingens reflukstemperatur. Compounds of formula (I-b), defined as compounds of formula (I) wherein X<3>is nitrogen, can generally be prepared by iV-alkylating an intermediate of formula (VII) with an intermediate of formula (VI) wherein W is a suitable leaving group such as, for example, halo, e.g. fluorine, chlorine, bromine, iodine, or in some cases W can also be a sulfonyloxy group, e.g. methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, benzenesulfonyloxy and similar reactive leaving groups. The reaction can be carried out in a reaction-inert solvent such as, for example, acetonitrile, 2-pentanol, isobutanol, dimethylacetamide or DMF, and optionally in the presence of a suitable base such as, for example, sodium carbonate, potassium carbonate, N-methyl-pyrrolidone or triethylamine . Agitation can improve the reaction rate. The reaction can conveniently be carried out at a temperature ranging between room temperature and the reflux temperature of the reaction mixture.

Forbindelser med formel (I-c), definert som forbindelser med formel (I) hvori radikal B representerer NR<3>R<4>, kan generelt fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (VIII) med et intermediat med formel (IX), i minst ett reaksjonsinert løsningsmiddel og eventuelt i nærvær av minst ett passende koblingsreagens og/eller en passende base, nevnte prosess omfatter eventuelt ytterligere å omdanne en forbindelse med formel (I) til et addisjonssalt derav, og/eller å fremstille stereokjemisk isomere former derav. Compounds of formula (I-c), defined as compounds of formula (I) in which radical B represents NR<3>R<4>, can generally be prepared by reacting an intermediate of formula (VIII) with an intermediate of formula (IX), in at least one reaction-inert solvent and optionally in the presence of at least one suitable coupling reagent and/or a suitable base, said process optionally further comprises converting a compound of formula (I) into an addition salt thereof, and/or producing stereochemically isomeric forms thereof.

Det kan være passende å aktivere karboksylsyren med formel (DC) ved å tilsette en effektiv mengde av en reaksjonsaktivator. Ikke-begrensende eksempler på slike reaksjonsaktivatorer inkluderer karbonyldiimidazol, diimider slik som NJT-dicykloheksyl-karbodiimid eller l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid, og funksjonelle derivater derav. I tilfelle en kiralt ren reaktant med formel (Vni) anvendes kan en rask og enantiomeriseringsfri reaksjon av intermediatet med formel (VIII) med intermediatet (DC) utføres i det ytterligere nærvær av en effektiv mengde av en forbindelse slik som hydroksybenzotriazol, benzotriazolyloksytris(dimetylamino)-fosfonium-heksafluorfosfat, tetrapyrrolidinofosfonium-heksafluorfosfat, bromtripyrrolidinofosfonium-heksafluorfosfat, eller et funksjonelt derivat derav, slik som beskrevet av D. Hudson, J. Org. Chem. (1988), 53:617. It may be convenient to activate the carboxylic acid of formula (DC) by adding an effective amount of a reaction activator. Non-limiting examples of such reaction activators include carbonyldiimidazole, diimides such as NJT-dicyclohexylcarbodiimide or 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide, and functional derivatives thereof. In case a chirally pure reactant of formula (Vni) is used, a rapid and enantiomerization-free reaction of the intermediate of formula (VIII) with the intermediate (DC) can be carried out in the further presence of an effective amount of a compound such as hydroxybenzotriazole, benzotriazolyloxytris(dimethylamino) -phosphonium hexafluorophosphate, tetrapyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate, bromotripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate, or a functional derivative thereof, as described by D. Hudson, J. Org. Chem. (1988), 53:617.

Forbindelser med formel (I-d), definert som forbindelser med formel (I) hvori radikal B representerer OR<9>, kan generelt fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (X) med et intermediat med formel (DC), i minst ett reaksjonsinert løsningsmiddel og eventuelt i nærvær av minst ett passende koblingsreagens og/eller en passende base, prosessen omfatter eventuelt ytterligere å omdanne en forbindelse med formel (I) til et addisjonssalt derav, og/eller å fremstille stereokjemisk isomere former derav. Compounds of formula (I-d), defined as compounds of formula (I) in which radical B represents OR<9>, can generally be prepared by reacting an intermediate of formula (X) with an intermediate of formula (DC), in at least one reaction solvent and optionally in the presence of at least one suitable coupling reagent and/or a suitable base, the process optionally further comprising converting a compound of formula (I) into an addition salt thereof, and/or preparing stereochemically isomeric forms thereof.

Det kan være beleilig å aktivere karboksylsyren med formel (DC) ved å tilsette en effektiv mengde av en reaksjonsaktivator. Ikke-begrensende eksempler på slike reaksjonsaktivatorer inkluderer karbonyldiimidazol, diimider slik som NJT-dicykloheksyl-karbodiimid eller l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid og funksjonelle derivater derav. It may be convenient to activate the carboxylic acid of formula (DC) by adding an effective amount of a reaction activator. Non-limiting examples of such reaction activators include carbonyldiimidazole, diimides such as NJT-dicyclohexylcarbodiimide or 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide and functional derivatives thereof.

Forbindelser med formel (I-e), definert som forbindelser med formel (I) hvori den stiplede binding representerer en binding og X<2>er karbon, kan generelt fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XI) med et intermediat med formel (XH) hvori én av L og Q er valgt fra brom, jod og trifluormetylsulfonat og den andre av L og Q er valgt fra tri(Ci-4alkyl)tinn, B(OH)2, alkylboronater og cykliske analoger derav, i minst ett reaksjonsinert løsningsmiddel og eventuelt i nærvær av minst ett overgangsmetallkoblingsreagens og/eller minst én passende katalysator slik som palladium assosiert med trifenylfosfin, trifenylarsin og lignende. Denne type reaksjon er kjent i faget som Stille-reaksjonen eller Suzuki-reaksjonen. Compounds of formula (I-e), defined as compounds of formula (I) in which the dotted bond represents a bond and X<2>is carbon, can generally be prepared by reacting an intermediate of formula (XI) with an intermediate of formula (XH ) wherein one of L and Q is selected from bromine, iodine and trifluoromethylsulfonate and the other of L and Q is selected from tri(Ci-4alkyl)tin, B(OH)2, alkylboronates and cyclic analogues thereof, in at least one reaction-initiated solvent and optionally in the presence of at least one transition metal coupling reagent and/or at least one suitable catalyst such as palladium associated with triphenylphosphine, triphenylarsine and the like. This type of reaction is known in the art as the Stille reaction or the Suzuki reaction.

En alternativ prosedyre for å fremstille forbindelsene med formel (I-d) anvender intermediater med formel (XI) hvori X<3>representerer nitrogen og hvori B-(C=0)-A-enheten har blitt erstattet med en passende beskyttelsesgruppe slik som, f.eks. benzyl eller ferf-butoksykarbonyl. Beskyttelsesgruppen fjernes etter koblingsreaksjonen som deretter etterfølges av en N-alkyleringsreaksjon med intermediat (VI). An alternative procedure for preparing the compounds of formula (I-d) uses intermediates of formula (XI) in which X<3>represents nitrogen and in which the B-(C=0)-A unit has been replaced by a suitable protecting group such as, f .ex. benzyl or tert-butoxycarbonyl. The protecting group is removed after the coupling reaction which is then followed by an N-alkylation reaction with intermediate (VI).

Utgangsmaterialene og noen av intermediatene er kjente forbindelser og er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ifølge konvensjonelle reaksjonsprosedyrer generelt kjent i faget. The starting materials and some of the intermediates are known compounds and are commercially available or can be prepared according to conventional reaction procedures generally known in the art.

Intermediater med formel (TX-a), definert som intermediater med formel (DC) hvori X<3>representerer nitrogen, kan fremstilles som skissert under. Et intermediat med formel (XIII) reageres med et intermediat med formel (V) under Buchwald-reaksjons-betingelser og det resulterende intermediat med formel (XTV) omdannes deretter til et intermediat med formel (DC-a) ved å anvende kjente syre- eller basekatalyserte hydrolyseprosedyrer i faget. Intermediates of formula (TX-a), defined as intermediates of formula (DC) in which X<3> represents nitrogen, can be prepared as outlined below. An intermediate of formula (XIII) is reacted with an intermediate of formula (V) under Buchwald reaction conditions and the resulting intermediate of formula (XTV) is then converted to an intermediate of formula (DC-a) by using known acid or base-catalyzed hydrolysis procedures in the subject.

Intermediater med formel (VII) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (EI) med et intermediat med formel (XV) hvori PG er en beskyttelsesgruppe slik som f.eks. benzyl eller ferf-butoksykarbonyl, og Q er valgt fra brom, jod og trifluormetylsulfonat, i minst ett reaksjonsinert løsningsmiddel og eventuelt i nærvær av minst ett overgangsmetallkoblingsreagens og/eller minst én passende katalysator slik som palladium assosiert med trifenylfosfin, trifenylarsin og lignende; etterfulgt av fjerning av beskyttelsesgruppen. Intermediates of formula (VII) can be prepared by reacting an intermediate of formula (EI) with an intermediate of formula (XV) in which PG is a protecting group such as e.g. benzyl or tert-butoxycarbonyl, and Q is selected from bromine, iodine and trifluoromethylsulfonate, in at least one reaction-initiated solvent and optionally in the presence of at least one transition metal coupling reagent and/or at least one suitable catalyst such as palladium associated with triphenylphosphine, triphenylarsine and the like; followed by removal of the protecting group.

Intermediater med formel (VH-a), definert som intermediater med formel (VTI) hvori .<yl->Y<2->representerer -CH=N- og R<1>hydrogen, kan fremstilles som skissert under. PG er en beskyttelsesgruppe slik som f.eks. benzyl ellerferf-butoksykarbonyl, som fjernes i sluttrinnet. Intermediater med formel (VH-b), definert som intermediater med formel (VII) hvori .yi<->Y<2->representerer -CH=N- hvori et hydrogen er erstattet med C^alkyl eller fenyl og R<1>hydrogen, kan fremstilles som skissert under. PG er en beskyttelsesgruppe slik som f.eks. benzyl eller ferf-butoksykarbonyl, som fjernes i sluttrinnet. Intermediates of formula (VH-a), defined as intermediates of formula (VTI) in which .<yl->Y<2->represents -CH=N- and R<1>hydrogen, can be prepared as outlined below. PG is a protection group such as e.g. benzyl or tert-butoxycarbonyl, which is removed in the final step. Intermediates of formula (VH-b), defined as intermediates of formula (VII) in which .yi<->Y<2->represents -CH=N- in which a hydrogen is replaced by C^alkyl or phenyl and R<1> hydrogen, can be prepared as outlined below. PG is a protection group such as e.g. benzyl or tert-butoxycarbonyl, which is removed in the final step.

Intermediater med formel (VH-c), definert som intermediater med formel (VII) hvori _<yl_y2_>representerer -CH=N- hvori et hydrogen er erstattet med C^alkyl eller fenyl, kan fremstilles som skissert under. PG er en beskyttelsesgruppe slik som f.eks. benzyl eller ferf-butoksykarbonyl, som fjernes i sluttrinnet. Intermediates of formula (VH-c), defined as intermediates of formula (VII) in which _<yl_y2_> represents -CH=N- in which a hydrogen is replaced by C 1-4 alkyl or phenyl, can be prepared as outlined below. PG is a protection group such as e.g. benzyl or tert-butoxycarbonyl, which is removed in the final step.

Andre intermediater med formel (VII) kan fremstilles som skissert under. PG er en beskyttelsesgruppe slik som f.eks. benzyl eller ferf-butoksykarbonyl, som fjernes i sluttrinnet. Other intermediates of formula (VII) can be prepared as outlined below. PG is a protection group such as e.g. benzyl or tert-butoxycarbonyl, which is removed in the final step.

Intermediater med formel (IV-a), definert som intermediater med formel (IV) hvori X<3>representerer nitrogen, kan fremstilles ved å N-alkylere piperazin med et intermediat med formel (VI) med piperazin. Reaksjonen kan utføres i et reaksjonsinert løsningsmiddel slik som, for eksempel, acetonitril, og eventuelt i nærvær av en passende base slik som, for eksempel, natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller trietylamin. Omrøring kan forbedre reaksjonshastigheten. Reaksjonen kan beleilig utføres ved en temperatur som strekker seg mellom romtemperatur og reaksjons-blandingens reflukstemperatur. Intermediates of formula (IV-a), defined as intermediates of formula (IV) in which X<3> represents nitrogen, can be prepared by N-alkylating piperazine with an intermediate of formula (VI) with piperazine. The reaction can be carried out in a reaction-inert solvent such as, for example, acetonitrile, and optionally in the presence of a suitable base such as, for example, sodium carbonate, potassium carbonate or triethylamine. Agitation can improve the reaction rate. The reaction can conveniently be carried out at a temperature ranging between room temperature and the reflux temperature of the reaction mixture.

Intermediater med formel (V), definert som intermediater med formel (V) hvori Z representerer halo, kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (III) med et intermediat med formel (XVI) hvori Q er valgt fra brom, jod og trifluormetylsulfonat, i minst ett reaksjonsinert løsningsmiddel og eventuelt i nærvær av minst ett overgangsmetallkoblingsreagens og/eller minst én passende katalysator slik som palladium assosiert med trifenylfosfin, trifenylarsin. Intermediates of formula (V), defined as intermediates of formula (V) in which Z represents halo, can be prepared by reacting an intermediate of formula (III) with an intermediate of formula (XVI) in which Q is selected from bromine, iodine and trifluoromethyl sulfonate , in at least one reaction-initiated solvent and optionally in the presence of at least one transition metal coupling reagent and/or at least one suitable catalyst such as palladium associated with triphenylphosphine, triphenylarsine.

Forbindelsene med formel (I) som fremstilt i de over beskrevne prosesser kan syntetiseres i form av racemiske blandinger av enantiomerer som kan separeres fra hverandre ved å følge kjente oppløsningsprosedyrer i faget. De forbindelser med formel (I) som oppnås i racemisk form kan omdannes til de tilsvarende diastereomere saltformer ved reaksjon med en passende kiral syre. De diastereomere saltformer separeres deretter, for eksempel, ved selektiv eller fraksjonell krystallisasjon og enantiomerene frigjøres derfra med alkali. En alternativ måte for å separere de enantiomere former av forbindelsene med formel (I) involverer væskekromatografi ved å anvende en kiral stasjonær fase. De rene stereokjemisk isomere former kan også avledes fra de tilsvarende rene stereokjemisk isomere former av de passende utgangsmaterialer, forutsatt at reaksjonen skjer stereospesifikt. Fortrinnsvis, hvis en spesifikk stereoisomer er ønsket, vil forbindelsen bli syntetisert ved stereospesifikke fremstillingsmetoder. Disse metoder vil fordelaktig anvende enantiomert rene utgangsmaterialer. The compounds of formula (I) as produced in the processes described above can be synthesized in the form of racemic mixtures of enantiomers which can be separated from each other by following resolution procedures known in the art. The compounds of formula (I) which are obtained in racemic form can be converted into the corresponding diastereomeric salt forms by reaction with a suitable chiral acid. The diastereomeric salt forms are then separated, for example, by selective or fractional crystallization and the enantiomers are liberated therefrom with alkali. An alternative way to separate the enantiomeric forms of the compounds of formula (I) involves liquid chromatography using a chiral stationary phase. The pure stereochemically isomeric forms can also be derived from the corresponding pure stereochemically isomeric forms of the appropriate starting materials, provided that the reaction occurs stereospecifically. Preferably, if a specific stereoisomer is desired, the compound will be synthesized by stereospecific preparation methods. These methods will advantageously use enantiomerically pure starting materials.

Forbindelsene med formel (I), iV-oksidformene, de farmasøytisk akseptable salter og stereoisomere former derav innehar fordelaktig apoB-sekresjon og MTP-hemmende aktivitet og ledsagende lipidsenkende aktivitet. Derfor er de foreliggende forbindelser med formel (I) nyttige som en medisin spesielt for å behandle pasienter som lider av hyperlipidemi, obesitet, aterosklerose eller type II diabetes. Følgelig kan de foreliggende forbindelser anvendes for fremstillingen av en medisin for å behandle lidelser forårsaket av et overskudd med lipoproteiner med svært lav densitet (VLDL) eller lipoproteiner med lav densitet (LDL), og spesielt lidelser forårsaket av kolesterolet assosiert med VLDL og LDL. Spesielt kan de foreliggende forbindelser anvendes for fremstillingen av et medikament for behandlingen av hyperlipidemi, obesitet, aterosklerose eller type II diabetes. The compounds of formula (I), the IV oxide forms, the pharmaceutically acceptable salts and stereoisomeric forms thereof possess advantageous apoB secretion and MTP inhibitory activity and accompanying lipid lowering activity. Therefore, the present compounds of formula (I) are useful as a medicine particularly for treating patients suffering from hyperlipidemia, obesity, atherosclerosis or type II diabetes. Accordingly, the present compounds can be used for the preparation of a medicine to treat disorders caused by an excess of very low density lipoproteins (VLDL) or low density lipoproteins (LDL), and in particular disorders caused by the cholesterol associated with VLDL and LDL. In particular, the present compounds can be used for the preparation of a drug for the treatment of hyperlipidaemia, obesity, atherosclerosis or type II diabetes.

Den prinsipielle virkningsmekanisme for forbindelsene med formel (I) synes å involvere hemming av MTP (mikrosomialt triglyseridoverføringsprotein)-aktivitet i hepatocytter og intestinale epitelceller, som resulterer i henholdsvis minsket VLDL- og kylomikronproduksjon. Dette er en ny og nyskapende tilnærming til hyperlipidemi, og er forventet å senke LDL-kolesterol og triglyserider gjennom redusert hepatisk produksjon av VLDL og intestinal produksjon av kylomikroner. The principle mechanism of action of the compounds of formula (I) appears to involve inhibition of MTP (microsomal triglyceride transfer protein) activity in hepatocytes and intestinal epithelial cells, resulting in decreased VLDL and chylomicron production, respectively. This is a new and innovative approach to hyperlipidemia, and is expected to lower LDL cholesterol and triglycerides through reduced hepatic production of VLDL and intestinal production of chylomicrons.

Et stort antall genetiske og ervervede sykdommer kan resultere i hyperlipidemi. De kan klassifiseres i primære og sekundære hyperlipidemiske tilstander. De vanligste årsaker til de sekundære hyperlipidemier er diabetes mellitus, alkoholmisbruk, legemidler, hypotyroidisme, kronisk nyresvikt, nefrotisk syndrom, kolestase og bulimi. Primære hyperlipidemier er vanlig hyperkolesterolemi, familiær kombinert hyperlipidemi, familiær hyperkolesterolemi, remnant hyperlipidemi, kylomikronemi syndrom, familiær hypertriglyseridemi. De foreliggende forbindelser kan også anvendes for å forebygge eller behandle pasienter som lider av obesiteter eller fra aterosklerose, spesielt koronaraterosklerose og mer generelt lidelser som er relatert til aterosklerose, slik som iskemisk hjertesykdom, perifer vaskulær sykdom, cerebral vaskulær sykdom. De foreliggende forbindelser kan forårsake regresjon av aterosklerose og hemme de kliniske konsekvenser av aterosklerose, spesielt morbiditet og mortalitet. A large number of genetic and acquired diseases can result in hyperlipidemia. They can be classified into primary and secondary hyperlipidemic states. The most common causes of secondary hyperlipidemia are diabetes mellitus, alcohol abuse, drugs, hypothyroidism, chronic renal failure, nephrotic syndrome, cholestasis and bulimia. Primary hyperlipidemias are common hypercholesterolemia, familial combined hyperlipidemia, familial hypercholesterolemia, residual hyperlipidemia, chylomicronemia syndrome, familial hypertriglyceridemia. The present compounds can also be used to prevent or treat patients suffering from obesity or from atherosclerosis, especially coronary atherosclerosis and more generally disorders related to atherosclerosis, such as ischemic heart disease, peripheral vascular disease, cerebral vascular disease. The present compounds can cause regression of atherosclerosis and inhibit the clinical consequences of atherosclerosis, especially morbidity and mortality.

I betraktning av anvendbarheten til forbindelsene med formel (I) følger det at den foreliggende oppfinnelse også tilveiebringer en fremgangsmåte for å behandle varmblodige dyr, inklusive mennesker, (generelt kalt pasienter her) som lider av lidelser forårsaket av et overskudd av lipoproteiner med svært lav densitet (VLDL) eller lipoproteiner med lav densitet (LDL), og spesielt lidelser forårsaket av kolesterolet assosiert med nevnte VLDL og LDL. Følgelig tilveiebringes en fremgangsmåte for behandling for å lindre pasienter som lider av tilstander, slik som, for eksempel, hyperlipidemi, obesitet, aterosklerose eller type II diabetes. In view of the applicability of the compounds of formula (I), it follows that the present invention also provides a method for treating warm-blooded animals, including humans, (generally referred to herein as patients) suffering from disorders caused by an excess of very low density lipoproteins (VLDL) or low-density lipoproteins (LDL), and in particular disorders caused by the cholesterol associated with said VLDL and LDL. Accordingly, there is provided a method of treatment to alleviate patients suffering from conditions such as, for example, hyperlipidemia, obesity, atherosclerosis or type II diabetes.

Apo B-48, syntetisert av tarmen, er nødvendig for sammensetningen av kylomikroner og har derfor en nødvendig rolle i den intestinale absorpsjon av matfett. Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindelser som virker som selektive MTP-inhibitorer ved tarmveggnivået. Apo B-48, synthesized by the intestine, is necessary for the composition of chylomicrons and therefore has a necessary role in the intestinal absorption of dietary fat. The present invention provides compounds that act as selective MTP inhibitors at the gut wall level.

I tillegg tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse farmasøytiske sammensetninger omfattende minst én farmasøytisk akseptabel bærer og en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I). In addition, the present invention provides pharmaceutical compositions comprising at least one pharmaceutically acceptable carrier and a therapeutically effective amount of a compound of formula (I).

For å fremstille de farmasøytiske sammensetninger av denne oppfinnelse kombineres en effektiv mengde av den spesielle forbindelse, i base- eller syreaddisjonssaltform, som den aktive ingrediens i tett tilsetning med minst én farmasøytisk akseptabel bærer, hvilken bærer kan ha en vid variasjon av former avhengig av preparatformen ønsket for administrasjon. Disse farmasøytiske sammensetninger er ønskelig i enhetsdoseringsform passende, fortrinnsvis, for oral administrasjon, rektal administrasjon, perkutan administrasjon eller parenteral injeksjon. To prepare the pharmaceutical compositions of this invention, an effective amount of the particular compound, in base or acid addition salt form, is combined as the active ingredient in close admixture with at least one pharmaceutically acceptable carrier, which carrier may have a wide variety of forms depending on the preparation form desired for administration. These pharmaceutical compositions are desirably in unit dosage form suitable, preferably, for oral administration, rectal administration, percutaneous administration or parenteral injection.

I fremstilling av sammensetningene i oral doseringsform kan for eksempel enhver av de vanlige flytende farmasøytiske bærere anvendes, slik som for eksempel vann, glykoler, oljer, alkoholer og lignende i tilfellet av orale flytende preparater slik som suspensjoner, siruper, eliksirer og løsninger; eller faste farmasøytiske bærere slik som stivelser, sukkere, kaolin, smøremidler, bindemidler, desintegrerende midler og lignende i tilfellet av pulvere, piller, kapsler og tabletter. På grunn av deres enkle administrasjon representerer tabletter og kapsler den mest fordelaktige orale doseringsenhetsform, i hvilket tilfelle faste farmasøytiske bærere åpenbart anvendes. For parenterale injeksjonssammensetninger vil den farmasøytiske bærer hovedsaklig omfatte sterilt vann, selv om andre ingredienser kan inkluderes for å forbedre løselighet til den aktive ingrediens. Injiserbare løsninger kan fremstilles for eksempel ved å anvende en farmasøytisk bærer omfattende en salineløsning, en glukoseløsning eller en blanding av begge. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles ved å anvende passende flytende bærere, suspensjonsmidler og lignende. I sammensetninger passende for perkutan administrasjon kan den farmasøytiske bærer eventuelt omfatte et penetrasjonsøkende middel og/eller et passende fuktemiddel, eventuelt kombinert med mindre deler av passende additiver som ikke forårsaker en signifikant skadelig effekt på huden. Additivene kan velges for å lette administrasjon av den aktive ingrediens til huden og/eller være nyttig for å fremstille de ønskede sammensetninger. Disse topiske sammensetninger kan administreres på forskjellige måter, f.eks., som et transdermalt plaster, en "spot-on" eller en salve. Addisjonssalter av forbindelsene med formel (I) er på grunn av deres økte vannløselighet over den tilsvarende baseform åpenbart mer passende i fremstillingen av vandige sammensetninger. In the preparation of the compositions in oral dosage form, for example, any of the usual liquid pharmaceutical carriers can be used, such as, for example, water, glycols, oils, alcohols and the like in the case of oral liquid preparations such as suspensions, syrups, elixirs and solutions; or solid pharmaceutical carriers such as starches, sugars, kaolin, lubricants, binders, disintegrants and the like in the case of powders, pills, capsules and tablets. Because of their ease of administration, tablets and capsules represent the most advantageous oral dosage unit form, in which case solid pharmaceutical carriers are obviously used. For parenteral injectable compositions, the pharmaceutical carrier will primarily comprise sterile water, although other ingredients may be included to improve solubility of the active ingredient. Injectable solutions can be prepared, for example, by using a pharmaceutical carrier comprising a saline solution, a glucose solution or a mixture of both. Injectable suspensions can also be prepared by using suitable liquid carriers, suspending agents and the like. In compositions suitable for percutaneous administration, the pharmaceutical carrier may optionally comprise a penetration-enhancing agent and/or a suitable wetting agent, optionally combined with minor portions of suitable additives which do not cause a significant harmful effect on the skin. The additives may be selected to facilitate administration of the active ingredient to the skin and/or be useful in preparing the desired compositions. These topical compositions can be administered in various ways, eg, as a transdermal patch, a "spot-on" or an ointment. Due to their increased water solubility over the corresponding base form, addition salts of the compounds of formula (I) are obviously more suitable in the preparation of aqueous compositions.

Det er spesielt fordelaktig å formulere de farmasøytiske sammensetninger av oppfinnelsen i doseringsenhetsform for administrasjonsenkelhet og doseringsuniformitet. "Doseringsenhetsform" som anvendt her refererer til fysisk diskrete enheter passende som enhetsdoseringer, hver enhet inneholdende en forut-bestemt mengde aktiv ingrediens beregnet å frembringe den ønskede terapeutiske effekt sammen med den nødvendige farmasøytiske bærer. Eksempler på slike doserings-enhetsformer er tabletter (inkludert skårne eller belagte tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, kjeks, injiserbare løsninger eller suspensjoner, teskjefuller, spiseskje-fuller og lignende, og segregerte multipler derav. It is particularly advantageous to formulate the pharmaceutical compositions of the invention in dosage unit form for ease of administration and dosage uniformity. "Dosage unit form" as used herein refers to physically discrete units suitable as unit dosages, each unit containing a predetermined amount of active ingredient calculated to produce the desired therapeutic effect together with the necessary pharmaceutical carrier. Examples of such dosage unit forms are tablets (including cut or coated tablets), capsules, pills, powder packets, biscuits, injectable solutions or suspensions, teaspoonfuls, tablespoonfuls and the like, and segregated multiples thereof.

For oral administrasjon kan de farmasøytiske sammensetninger av den foreliggende oppfinnelse ha form av faste doseformer, for eksempel tabletter (både svelgbare og tyggbare former), kapsler eller gelkapsler, fremstilt på konvensjonelle måter med farmasøytisk akseptable eksipienser og bærere slik som bindemidler (f.eks. pregelatinisert maisstivelse, polyvinylpyrrolidon, hydroksypropylmetylcellulose og lignende), fyllstoffer (f.eks. laktose, mikrokrystallinsk cellulose, kalsiumfosfat og lignende), smøremidler (f.eks. magnesiumstearat, talk, silika og lignende), desintegrerende midler (f.eks. potetstivelse, natriumstivelseglykollat og lignende), fuktemidler (f.eks. natriumlaurylsulfat) og lignende. Slike tabletter kan også belegges ved velkjente metoder i faget. For oral administration, the pharmaceutical compositions of the present invention may take the form of solid dosage forms, for example tablets (both swallowable and chewable forms), capsules or gel capsules, prepared in conventional ways with pharmaceutically acceptable excipients and carriers such as binders (e.g. pregelatinized corn starch, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropyl methylcellulose and the like), fillers (e.g. lactose, microcrystalline cellulose, calcium phosphate and the like), lubricants (e.g. magnesium stearate, talc, silica and the like), disintegrants (e.g. potato starch, sodium starch glycollate and the like), humectants (e.g. sodium lauryl sulfate) and the like. Such tablets can also be coated by well-known methods in the art.

Flytende preparater for oral administrasjon kan ha form av f.eks. løsninger, siruper eller suspensjoner, eller de kan formuleres som et tørt produkt for tilsetning med vann og/eller en annen passende flytende bærer før bruk. Slike flytende preparater kan fremstilles på konvensjonelle måter, eventuelt med andre farmasøytisk akseptable additiver slik som suspensjonsmidler (f.eks. sorbitolsirup, metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose eller hydrogenerte spiselige fett), emulgeringsmidler (f.eks. lecitin eller akasie), ikke-vandige bærere (f.eks. mandelolje, oljeaktige estere eller etylalkohol), søtemidler, smaksstoffer, maskeringsmidler og preservativer (f.eks. metyl-eller propyl-p-hydroksybenzoater eller sorbinsyre). Liquid preparations for oral administration can take the form of e.g. solutions, syrups or suspensions, or they may be formulated as a dry product for addition with water and/or another suitable liquid carrier prior to use. Such liquid preparations can be prepared in conventional ways, optionally with other pharmaceutically acceptable additives such as suspending agents (e.g. sorbitol syrup, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose or hydrogenated edible fats), emulsifiers (e.g. lecithin or acacia), non-aqueous carriers ( eg almond oil, oily esters or ethyl alcohol), sweeteners, flavourings, masking agents and preservatives (eg methyl or propyl p-hydroxybenzoates or sorbic acid).

Farmasøytisk akseptable søtemidler nyttige i de farmasøytiske sammensetninger av oppfinnelsen omfatter fortrinnsvis minst ett intenst søtemiddel slik som aspartam, acesulfamkalium, natriumcyklamat, alitam, et dihydrokalkonsøtemiddel, monellin, steviosid-sukralose (4,r,6'-triklor-4,r,6'-trideoksygalaktosukrose) eller, fortrinnsvis, sakkarin, natrium- eller kalsiumsakkarin, og eventuelt minst ett bulksøtemiddel slik som sorbitol, mannitol, fruktose, sukrose, maltose, isomalt, glukose, hydrogenert glukosesirup, xylitol, karamell eller honning. Intense søtemidler anvendes beleilig i lave konsentrasjoner. I tilfellet av natriumsakkarin kan for eksempel konsentrasjonen strekke seg fra ca 0,04 % til 0,1 % (vekt/volum) av sluttformuleringen. Bulksøtemidlet kan effektivt anvendes i større konsentrasjoner som strekker seg fra ca 10 % til ca 35 %, fortrinnsvis fra ca 10 % til 15 % (vekt/volum). Pharmaceutically acceptable sweeteners useful in the pharmaceutical compositions of the invention preferably include at least one intense sweetener such as aspartame, acesulfame potassium, sodium cyclamate, alitame, a dihydrochalcone sweetener, monellin, stevioside-sucralose (4,r,6'-trichloro-4,r,6' -trideoxygalactosucrose) or, preferably, saccharin, sodium or calcium saccharin, and optionally at least one bulk sweetener such as sorbitol, mannitol, fructose, sucrose, maltose, isomalt, glucose, hydrogenated glucose syrup, xylitol, caramel or honey. Intense sweeteners are conveniently used in low concentrations. In the case of sodium saccharin, for example, the concentration may range from about 0.04% to 0.1% (w/v) of the final formulation. The bulk sweetener can be effectively used in larger concentrations ranging from about 10% to about 35%, preferably from about 10% to 15% (weight/volume).

De farmasøytisk akseptable smaksstoffer som kan maskere de bittert smakende ingredienser i lavdoseringsformuleringene er fortrinnsvis fruktsmaker slik som kirsebær-, bringebær-, solbær- eller jordbærsmak. En kombinasjon av to smaker kan gi svært gode resultater. I høydoseringsformuleringene kan sterkere farmasøytisk akseptable smaker være nødvendig slik som karamellsjokolade, peppermyntekjølne, fantasi og lignende. Hver smak kan være til stede i sluttsammensetningen i en konsentrasjon som strekker seg fra ca 0,05 % til 1 % (vekt/volum). Kombinasjoner av de sterke smaker anvendes fordelaktig. Fortrinnsvis anvendes en smak som ikke undergår noen endring eller tap av smak og/eller farge under formuleringsforholdene. The pharmaceutically acceptable flavors that can mask the bitter tasting ingredients in the low dosage formulations are preferably fruit flavors such as cherry, raspberry, blackcurrant or strawberry flavor. A combination of two flavors can produce very good results. In the high dosage formulations, stronger pharmaceutically acceptable flavors may be required such as caramel chocolate, peppermint cool, fantasy and the like. Each flavor may be present in the final composition in a concentration ranging from about 0.05% to 1% (w/v). Combinations of the strong flavors are advantageously used. Preferably, a flavor is used which does not undergo any change or loss of flavor and/or color under the formulation conditions.

Forbindelsene med formel (I) kan formuleres for parenteral administrasjon ved injeksjon, beleilig intravenøs, intramuskulær eller subkutan injeksjon, for eksempel ved bolusinjeksjon eller kontinuerlig intravenøs infusjon. Formuleringer for injeksjon kan presenteres i enhetsdoseringsform, f.eks. i ampuller eller multidosebeholdere, inklusive et tilsatt preservativ. De kan ha slike former som suspensjoner, løsninger eller emulsjoner i oljeaktige eller vandige vehikler, og kan inneholde formuleringsmidler slik som isotoniserings-, suspensjons-, stabiliserings- og/eller dispergeringsmidler. Alternativt kan den aktive ingrediens presenteres i pulverform for blanding med et passende vehikkel, f.eks. sterilt pyrogenfritt vann, før bruk. The compounds of formula (I) can be formulated for parenteral administration by injection, conveniently intravenous, intramuscular or subcutaneous injection, for example by bolus injection or continuous intravenous infusion. Formulations for injection may be presented in unit dosage form, e.g. in ampoules or multidose containers, including an added preservative. They may take such forms as suspensions, solutions or emulsions in oily or aqueous vehicles, and may contain formulating agents such as isotonizing, suspending, stabilizing and/or dispersing agents. Alternatively, the active ingredient can be presented in powder form for mixing with a suitable vehicle, e.g. sterile pyrogen-free water, before use.

Forbindelsene med formel (I) kan også formuleres i rektale sammensetninger slik som suppositorier eller retensjonsklyster, f.eks. inneholdende konvensjonelle suppositorie-basiser slik som kakaosmør og/eller andre glyserider. The compounds of formula (I) can also be formulated in rectal compositions such as suppositories or retention enemas, e.g. containing conventional suppository bases such as cocoa butter and/or other glycerides.

Forbindelsene med formel (I) kan anvendes sammen med andre farmasøytiske midler, spesielt kan de farmasøytiske sammensetninger av den foreliggende oppfinnelse ytterligere omfatte minst ett ytterligere lipidsenkende middel, som således fører til en såkalt kombinasjon lipidsenkende terapi. Det nevnte ytterligere lipidsenkende middel kan, for eksempel, være et kjent legemiddel konvensjonelt anvendt for behandlingen av hyperlipidemi slik som f.eks. et gallesyre-sekvestrantresin, et fibrinsyrederivat eller nikotinsyre som tidligere nevnt i oppfinnelsens bakgrunn. Passende ytterligere lipidsenkende midler inkluderer også andre kolesterolbiosynteseinhibitorer og kolesterolabsorpsjonsinhibitorer, spesielt HMG-CoA reduktaseinhibitorer og HMG-CoA syntaseinhibitorer, HMG-CoA reduktase genekspresjonsinhibitorer, CETP-inhibitorer, AC AT-inhibitorer, skval ensyntetaseinhibitorer, CB-1-antagonister, kolesterolabsorpsjonsinhibitorer slik som ezetimib og lignende. The compounds of formula (I) can be used together with other pharmaceutical agents, in particular the pharmaceutical compositions of the present invention can further comprise at least one further lipid-lowering agent, which thus leads to a so-called combination lipid-lowering therapy. Said further lipid-lowering agent can, for example, be a known drug conventionally used for the treatment of hyperlipidemia such as e.g. a bile acid sequestrantresin, a fibric acid derivative or nicotinic acid as previously mentioned in the background of the invention. Suitable additional lipid-lowering agents also include other cholesterol biosynthesis inhibitors and cholesterol absorption inhibitors, especially HMG-CoA reductase inhibitors and HMG-CoA synthase inhibitors, HMG-CoA reductase gene expression inhibitors, CETP inhibitors, AC AT inhibitors, squal en synthetase inhibitors, CB-1 antagonists, cholesterol absorption inhibitors such as ezetimibe and such.

Enhver HMG-CoA reduktaseinhibitor kan anvendes som den andre forbindelse i et kombinasjonspreparat. Begrepet "HMG-CoA reduktaseinhibitor" som anvendt her refererer til, med mindre annet er angitt, en forbindelse som hemmer biotransformasjonen av hydroksymetylglutaryl-koenzym A til mevalonsyre som katalysert av enzymet HMG-CoA reduktase. Slike "HMG-CoA reduktaseinhibitorer" er, for eksempel, lovastatin, simvastatin, fluvastatin, pravastatin, rivastatin og atorvastatin. Any HMG-CoA reductase inhibitor can be used as the second compound in a combination preparation. The term "HMG-CoA reductase inhibitor" as used herein refers, unless otherwise indicated, to a compound that inhibits the biotransformation of hydroxymethylglutaryl coenzyme A to mevalonic acid as catalyzed by the enzyme HMG-CoA reductase. Such "HMG-CoA reductase inhibitors" are, for example, lovastatin, simvastatin, fluvastatin, pravastatin, rivastatin and atorvastatin.

Enhver HMG-CoA syntaseinhibitor kan anvendes som den andre forbindelse i det aktuelle kombinasjonspreparat. Begrepet "HMG-CoA syntaseinhibitor" som anvendt her refererer til, med mindre annet er angitt, en forbindelse som hemmer biosyntesen av hydroksymetylglutaryl-koenzym A fra acetyl-koenzym A og acetoacetyl-koenzym A, katalysert av enzymet HMG-CoA syntase Any HMG-CoA synthase inhibitor can be used as the second compound in the relevant combination preparation. The term "HMG-CoA synthase inhibitor" as used herein refers, unless otherwise specified, to a compound that inhibits the biosynthesis of hydroxymethylglutaryl coenzyme A from acetyl coenzyme A and acetoacetyl coenzyme A, catalyzed by the enzyme HMG-CoA synthase

Enhver HMG-CoA reduktase genekspresjonsinhibitor kan anvendes som den andre forbindelse i det aktuelle kombinasjonspreparat. Disse midler kan være HMG-CoA reduktasetrankripsjonsinhibitorer som blokkerer transkripsjonen av DNA eller translasjonsinhibitorer som forhindrer translasjon av mRNA som koder for HMG-CoA reduktase til protein. Slike inhibitorer kan enten påvirke transkripsjon eller translasjon direkte eller kan biotransformeres til forbindelser som har de ovennevnte egenskaper av ett eller flere enzymer i kolesterolbiosyntesekaskaden eller kan føre til akkumulasjon av en metabolitt som har de ovennevnte aktiviteter. Any HMG-CoA reductase gene expression inhibitor can be used as the second compound in the relevant combination preparation. These agents can be HMG-CoA reductase transcription inhibitors that block the transcription of DNA or translation inhibitors that prevent the translation of mRNA encoding HMG-CoA reductase into protein. Such inhibitors can either affect transcription or translation directly or can be biotransformed into compounds that have the above-mentioned properties by one or more enzymes in the cholesterol biosynthesis cascade or can lead to the accumulation of a metabolite that has the above-mentioned activities.

Enhver CETP-inhibitor kan anvendes som den andre forbindelse i det aktuelle kombinasjonspreparat. Begrepet "CETP-inhibitor" som anvendt her refererer til, med mindre annet er angitt, en forbindelse som hemmer den kolesterylesteroverføringsprotein (CETP)-medierte transport av forskjellige kolesteryl-estere og triglyserider fra HDL til LDL og VLDL. Any CETP inhibitor can be used as the second compound in the relevant combination preparation. The term "CETP inhibitor" as used herein refers, unless otherwise indicated, to a compound that inhibits the cholesteryl ester transfer protein (CETP)-mediated transport of various cholesteryl esters and triglycerides from HDL to LDL and VLDL.

Enhver ACAT-inhibitor kan anvendes som den andre forbindelse i det aktuelle kombinasjonspreparat. Begrepet "ACAT-inhibitor" som anvendt her, med mindre annet er angitt, refererer til en forbindelse som hemmer den intracellulære forestering av kostholdskolesterol av enzymet acyl CoA:kolesterol-acyltransferase. Any ACAT inhibitor can be used as the second compound in the relevant combination preparation. The term "ACAT inhibitor" as used herein, unless otherwise indicated, refers to a compound that inhibits the intracellular esterification of dietary cholesterol by the enzyme acyl CoA:cholesterol acyltransferase.

Enhver skvalensyntetaseinhibitor kan anvendes som den andre forbindelse i det aktuelle kombinasjonspreparat. Begrepet "skvalensyntetaseinhibitor" som anvendt her, med mindre annet er angitt, refererer til en forbindelse som hemmer kondensasjonen av to molekyler med farnesylpyrofosfat i å danne skvalen, katalysert av enzymet skvalensyntetase. Any squalene synthetase inhibitor can be used as the second compound in the relevant combination preparation. The term "squalene synthetase inhibitor" as used herein, unless otherwise indicated, refers to a compound that inhibits the condensation of two molecules of farnesyl pyrophosphate to form squalene, catalyzed by the enzyme squalene synthetase.

De med dyktighet i behandlingen av hyperlipidemi vil lett bestemme den terapeutisk effektive mengde av en forbindelse med formel (I) fra testresultatene presentert heretter. Generelt er det påtenkt at en terapeutisk effektiv dose vil være fra ca 0,001 mg/kg til ca 50 mg/kg kroppsvekt, mer foretrukket fra ca 0,01 mg/kg til ca 5 mg/kg kroppsvekt av pasienten som skal behandles. Det kan være passende å administrere den terapeutisk effektive dose i form av to eller flere underdoser ved passende intervaller gjennom hele dagen. Underdosene kan formuleres som enhetsdoserings-former, for eksempel hver inneholdende fra ca 0,1 mg til ca 350 mg, mer spesielt fra ca 1 til ca 200 mg, av den aktive ingrediens per enhetsdoseringsform. Those skilled in the treatment of hyperlipidemia will readily determine the therapeutically effective amount of a compound of formula (I) from the test results presented hereinafter. In general, it is intended that a therapeutically effective dose will be from about 0.001 mg/kg to about 50 mg/kg body weight, more preferably from about 0.01 mg/kg to about 5 mg/kg body weight of the patient to be treated. It may be convenient to administer the therapeutically effective dose as two or more subdoses at appropriate intervals throughout the day. The subdoses may be formulated as unit dosage forms, for example each containing from about 0.1 mg to about 350 mg, more particularly from about 1 to about 200 mg, of the active ingredient per unit dosage form.

Den eksakte dosering og administrasjonsfrekvens avhenger av den spesielle forbindelse med formel (I) anvendt, den spesielle tilstand som behandles, alvorligheten av tilstanden som behandles, alderen, vekten og generell fysisk tilstand hos den spesielle pasient samt den andre medisinske behandling (inklusive de ovennevnte ytterligere lipidsenkende midler) pasienten kan ta, som er velkjent for fagmannen. Videre kan den effektive daglige mengde senkes eller økes avhengig av responsen til den behandlede pasient og/eller avhengig av vurderingen til legen som foreskriver forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse. De effektive daglige mengdeområder nevnt over er derfor bare retningslinjer. The exact dosage and frequency of administration depends on the particular compound of formula (I) used, the particular condition being treated, the severity of the condition being treated, the age, weight and general physical condition of the particular patient as well as the other medical treatment (including the above mentioned additional lipid-lowering agents) the patient may take, which are well known to the person skilled in the art. Furthermore, the effective daily amount may be lowered or increased depending on the response of the treated patient and/or depending on the judgment of the physician who prescribes the compounds of the present invention. The effective daily amount ranges mentioned above are therefore only guidelines.

Eksperimentell del Experimental part

I prosedyrene beskrevet heretter ble de følgende forkortelser anvendt: "DMSO" står for dimetylsulfoksid, "THF" står for tetrahydrofuran; "DCM" står for diklormetan; "DIPE" står for diisopropyleter; "DMF" betyr AfiV-dimetylformamid; "TFFH" står for tetrametylfluorformamidinium-heksafluorfosfat; "NMP" betyr iV-metyl-2-pyrrolidon og; "DIPEA" betyr diisopropyletylamin; "TFA" betyr trifluoreddiksyre; "TIS" betyr triisopropylsilan og "BINAP" står for 2,2'-bis(difenylfosfino)-l,l'-binaftyl. "PyBOP<®>" betyr et kompleks av (T-4)-heksafluorfosfat(<l>~) (1-hydroksy-li7-benzotriazolato-0)tri-1 -pyrrolidinyl-fosfor(l+). In the procedures described below, the following abbreviations were used: "DMSO" stands for dimethylsulfoxide, "THF" stands for tetrahydrofuran; "DCM" stands for dichloromethane; "DIPE" stands for diisopropyl ether; "DMF" means AfiV-dimethylformamide; "TFFH" stands for tetramethylfluoroformamidinium hexafluorophosphate; "NMP" means iN-methyl-2-pyrrolidone and; "DIPEA" means diisopropylethylamine; "TFA" means trifluoroacetic acid; "TIS" means triisopropylsilane and "BINAP" stands for 2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl. "PyBOP<®>" means a complex of (T-4)-hexafluorophosphate(<l>~) (1-hydroxy-l7-benzotriazolato-0)tri-1-pyrrolidinyl-phosphorus(l+).

Extrelut™ er et produkt fra Merck KgaA (Darmstadt, Tyskland) og er en kort kolonne omfattende diatoméjord. Extrelut™ is a product of Merck KgaA (Darmstadt, Germany) and is a short column comprising diatomaceous earth.

Metylisocyanat-polystyrenresin (Novabiochem 01-64-0169); 4-benzyloksybenzaldehyd-polystyrenresin (Novabiochem 01-64-0182); 2-(3,5-dimetoksy-4-formylfenoksy)etoksymetyl-polystyrenresin (Novabiochem 01 -64-0261); (±)-l-glyserol-polystyrenresin (Novabiochem 01-64-0408) og N-hydroksybenzotriazol-6-karboksamidometyl-polystyrenresin (Novabiochem 01-64-0425) kan skaffes fra Calbiochem-Novabiochem AG, Weidenmattweg 4, CH-4448 Låufelfingen, Sveits. Methyl isocyanate-polystyrene resin (Novabiochem 01-64-0169); 4-benzyloxybenzaldehyde-polystyrene resin (Novabiochem 01-64-0182); 2-(3,5-dimethoxy-4-formylphenoxy)ethoxymethyl polystyrene resin (Novabiochem 01-64-0261); (±)-l-glycerol polystyrene resin (Novabiochem 01-64-0408) and N-hydroxybenzotriazole-6-carboxamidomethyl polystyrene resin (Novabiochem 01-64-0425) can be obtained from Calbiochem-Novabiochem AG, Weidenmattweg 4, CH-4448 Låufelfingen , Switzerland.

A. Syntese av intermediatene A. Synthesis of the intermediates

Eksempel A. 1 Example A. 1

a) Fremstilling av a) Manufacture of

4-bromfenylhydrazin-hydroklorid (1:1) (0,11 mol) ble omdannet til den frie base med 4-bromophenylhydrazine hydrochloride (1:1) (0.11 mol) was converted to the free base with

CH2Cl2/H20/Na2C03. Etyl N-etoksykarbonylacetimidat (0,13 mol) og 4-dimetyl-aminopyridin (2 g) i trietylamin (22 ml) og xylen (200 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt og refluksert natten over og deretter omrørt ved romtemperatur over helgen, filtrert og tørket, hvilket ga 16 g av intermediat (1). CH 2 Cl 2 / H 2 O / Na 2 CO 3 . Ethyl N-ethoxycarbonylacetimidate (0.13 mol) and 4-dimethylaminopyridine (2 g) in triethylamine (22 mL) and xylene (200 mL) were added. The mixture was stirred and refluxed overnight and then stirred at room temperature over the weekend, filtered and dried to give 16 g of intermediate (1).

b) Fremstilling av b) Manufacture of

En blanding av intermediat (1) (0,063 mol) og kaliumhydroksid (0,69 mol) i DMF (300 ml) ble omrørt i 20 minutter. 2-brompropan (0,126 mol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 60 °C natten over. Løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble løst i DCM og vasket med vann. Det organiske sjikt ble tørket, filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 7 g av intermediat (2). A mixture of intermediate (1) (0.063 mol) and potassium hydroxide (0.69 mol) in DMF (300 mL) was stirred for 20 minutes. 2-Bromopropane (0.126 mol) was added. The mixture was stirred at 60 °C overnight. The solvent was evaporated. The residue was dissolved in DCM and washed with water. The organic layer was dried, filtered and the solvent was evaporated. The residue was purified by column chromatography over silica gel (eluent: CH 2 Cl 2 ). The pure fractions were collected and the solvent was evaporated, yielding 7 g of intermediate (2).

Eksempel A. 2 Example A. 2

a) Fremstilling av a) Manufacture of

En blanding av A'',A'-dimetyl-A^-(4-nitrofenyl)metanhydrazonamid (0,17 mol), 2-isocyanatopropan (23 g) og iV,iV-dimetyl-4-pyridinamin (2 g) i diklormetan (200 ml) ble omrørt og refluksert natten over. 2-isocyanatopropan (20 g) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt og refluksert i 2 timer. Løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble omrørt og refluksert i 2 timer i xylen (300 ml). Blandingen ble avkjølt og det resulterende presipitat ble filtrert fra og omkrystallisert fra toluen. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 29 g av intermediat (3). b) Fremstilling av A mixture of A'',A'-dimethyl-A^-(4-nitrophenyl)methanehydrazonamide (0.17 mol), 2-isocyanatopropane (23 g) and iV,iV-dimethyl-4-pyridinamine (2 g) in dichloromethane (200 mL) was stirred and refluxed overnight. 2-isocyanatopropane (20 g) was added and the reaction mixture was stirred and refluxed for 2 hours. The solvent was evaporated. The residue was stirred and refluxed for 2 h in xylene (300 mL). The mixture was cooled and the resulting precipitate was filtered off and recrystallized from toluene. The precipitate was filtered off and dried, yielding 29 g of intermediate (3). b) Manufacture of

En blanding av intermediat (3) (0,11 mol) i metanol (500 ml) ble hydrogenert med A mixture of intermediate (3) (0.11 mol) in methanol (500 ml) was hydrogenated with

palladium-på-karbon (10 %, 4 g) som en katalysator i nærvær av en tiofenløsning (2 ml). Etter hydrogenopptak (3 ekvivalenter) ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble inndampet. Residuet ble krystallisert fra MIK/DIPE, hvilket ga 18 g av intermediat (4) (smp. 132,5 °C). palladium-on-carbon (10%, 4 g) as a catalyst in the presence of a thiophene solution (2 mL). After hydrogen absorption (3 equivalents), the catalyst was filtered off and the filtrate was evaporated. The residue was crystallized from MIK/DIPE, which gave 18 g of intermediate (4) (m.p. 132.5 °C).

Eksempel A 3 Example A 3

a) Fremstilling av a) Manufacture of

En blanding av 4-brombenzenamin (0,2 mol) og (l-etoksyetyliden)hydrazin-karboksylsyre, etylester (0,4 mol) ble omrørt på et oljebad ved 130-140 °C under nitrogen i 4 timer, deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt og triturert under eter (150 ml). De resulterende faste stoffer ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 21,5 g råprodukt. En del (3,5 g) av råproduktet ble krystallisert fra 2-propanol, deretter ble det resulterende produkt samlet og tørket i 18 timer ved 50 °C, hvilket ga 2,60 g av intermediat (5) (smp. 88-90 °C). A mixture of 4-bromobenzeneamine (0.2 mol) and (l-ethoxyethylidene)hydrazine carboxylic acid, ethyl ester (0.4 mol) was stirred on an oil bath at 130-140 °C under nitrogen for 4 h, then the reaction mixture was cooled and triturated under ether (150 ml). The resulting solids were filtered off and dried to give 21.5 g of crude product. A portion (3.5 g) of the crude product was crystallized from 2-propanol, then the resulting product was collected and dried for 18 h at 50 °C, yielding 2.60 g of intermediate (5) (m.p. 88-90 °C).

b) Fremstilling av b) Manufacture of

En blanding av intermediat (5) (0,01 mol), 2-brombutan (0,02 mol) og kaliumhydroksid A mixture of intermediate (5) (0.01 mol), 2-bromobutane (0.02 mol) and potassium hydroxide

(0,02 mol) i DMF (50 ml) ble reagert i 2 timer ved 120 °C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og helt ut i isvann (500 ml). Det resulterende presipitat ble filtrert fra og tørket, (0.02 mol) in DMF (50 mL) was reacted for 2 h at 120 °C. The reaction mixture was cooled and poured into ice water (500 ml). The resulting precipitate was filtered off and dried,

hvilket ga 2,20 g råprodukt som ble renset ved flashkolonnekromatografi over silikagel (eluent 1: CH2C12; eluent 2: CH2C12/(10 % NH4OH/CH3OH) 99/1). De rene produktfraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, utbytte 1,56 g av intermediat (6) giving 2.20 g of crude product which was purified by flash column chromatography over silica gel (eluent 1: CH 2 Cl 2 ; eluent 2: CH 2 Cl 2 /(10% NH 4 OH/CH 3 OH) 99/1). The pure product fractions were pooled and the solvent was evaporated, yielding 1.56 g of intermediate (6)

(smp. 168-170 °C). (m.p. 168-170 °C).

Eksempel A. 4 Example A. 4

Fremstilling av Manufacture of

Trietylamin (0,040 mol) ble satt til en suspensjon av 2,4-dihydro-4,5-difenyl-3i/-l,2,4-triazol-3-on (0,013 mol), 4-bromfenylborsyre (0,026 mol) og kobber(II)acetat (0,0209 mol) i DCM (150 ml under N2-strøm). Molekylarsiler (3 g) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over helgen, deretter filtrert gjennom dicalite, vasket med 10 % NH40H-løsning (150 ml), vasket to ganger med vann (100 ml) og vasket med en mettet NaCl-løsning. Det resulterende presipitat ble filtrert over dicalite og filtratet ble inndampet. Residuet ble triturert i metanol. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 1,8 g av intermediat (7). Triethylamine (0.040 mol) was added to a suspension of 2,4-dihydro-4,5-diphenyl-3i/-1,2,4-triazol-3-one (0.013 mol), 4-bromophenylboronic acid (0.026 mol) and copper(II) acetate (0.0209 mol) in DCM (150 mL under N 2 stream). Molecular sieves (3 g) were added. The mixture was stirred at room temperature over the weekend, then filtered through dicalite, washed with 10% NH 4 OH solution (150 mL), washed twice with water (100 mL) and washed with a saturated NaCl solution. The resulting precipitate was filtered over dicalite and the filtrate was evaporated. The residue was triturated in methanol. The precipitate was filtered off and dried, yielding 1.8 g of intermediate (7).

Eksempel A. 5 Example A. 5

Fremstilling av Manufacture of

2-brompropan (0,03 mol) ble tilsatt ved romtemperatur til en omrørt løsning av 4-(p-bromfenyl)-5-fenyl-4i/-l,2,4-triazol-3-ol (0,01 mol) og kaliumhydroksid (0,011 mol) i DMF (40 ml). Blandingen ble omrørt ved 60 °C i 16 timer og deretter omrørt ved 70 2-Bromopropane (0.03 mol) was added at room temperature to a stirred solution of 4-(p-bromophenyl)-5-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-ol (0.01 mol) and potassium hydroxide (0.011 mol) in DMF (40 mL). The mixture was stirred at 60 °C for 16 h and then stirred at 70

°C i 6 timer. Blandingen ble helt ut i kaldt vann (200 ml). Det resulterende presipitat ble filtrert fra, vasket med vann og DIPE og tørket in vacuo. Filtratet ble ekstrahert to ganger med DIPE (2 ganger 75 ml). Det kombinerte organiske sjikt ble tørket, filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble triturert i metanol. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga intermediat (8). °C for 6 hours. The mixture was poured into cold water (200 ml). The resulting precipitate was filtered off, washed with water and DIPE and dried in vacuo. The filtrate was extracted twice with DIPE (2 times 75 mL). The combined organic layer was dried, filtered and the solvent was evaporated. The residue was triturated in methanol. The precipitate was filtered off and dried to give intermediate (8).

Eksempel A. 6 Example A. 6

Fremstilling av Manufacture of

En løsning av iV-(4-bromfenyl)benzenkarbohydrazonsyre, etylester (0,00063 mol) i THF (3 ml) ble avkjølt til -40 °C. Litiumheksametyldisilazan (IM i THF) (0,0007 mol) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt ved -40 °C i 30 minutter. En blanding av isopropylisocyanat (0,001 mol) i THF (2 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 3 timer mens temperaturen ble brakt til romtemperatur, deretter omrørt ved romtemperatur i 1 time og helt ut i vann og HC1 (1 N). Det organiske sjikt ble separert, fortynnet med DCM, vasket med vann og en mettet NaCl-løsning, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Denne fraksjon ble triturert i DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2Cl2/heksan 10/1). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 0,065 g av intermediat (9). A solution of N-(4-bromophenyl)benzenecarbohydrazonic acid, ethyl ester (0.00063 mol) in THF (3 mL) was cooled to -40 °C. Lithium hexamethyldisilazane (1M in THF) (0.0007 mol) was added dropwise. The mixture was stirred at -40°C for 30 minutes. A mixture of isopropyl isocyanate (0.001 mol) in THF (2 mL) was added. The mixture was stirred for 3 hours while the temperature was brought to room temperature, then stirred at room temperature for 1 hour and poured into water and HC1 (1N). The organic layer was separated, diluted with DCM, washed with water and a saturated NaCl solution, dried, filtered and the solvent was evaporated. This fraction was triturated in DIPE. The precipitate was filtered off and dried. The residue was purified by column chromatography over silica gel (eluent: CH2Cl2/hexane 10/1). The pure fractions were pooled and the solvent was evaporated, yielding 0.065 g of intermediate (9).

Eksempel A. 7 Example A. 7

a) Fremstilling av a) Manufacture of

En blanding av 4-(4-bromfenyl)-2,4-dihydro-3i/-l,2,4-triazol-3-on (0,062 mol) og A mixture of 4-(4-bromophenyl)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one (0.062 mol) and

kaliumhydroksid (0,07 mol) i DMF (200 ml) ble omrørt i 15 minutter. 2-brompropan (0,2 mol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved 60 °C. potassium hydroxide (0.07 mol) in DMF (200 mL) was stirred for 15 min. 2-Bromopropane (0.2 mol) was added and the reaction mixture was stirred overnight at 60 °C.

Reaksjonsblandingen ble avkjølt, helt ut i vann, deretter omrørt i én time. Reaksjonsblandingen ble filtrert. Presipitatet ble løst i DCM. Den organiske løsning ble vasket, tørket, filtrert og løsningsmidlet inndampet. Residuet ble triturert under DIPE, filtrert fra og tørket, hvilket ga 11,2 g av intermediat (10). The reaction mixture was cooled, poured into water, then stirred for one hour. The reaction mixture was filtered. The precipitate was resolved in DCM. The organic solution was washed, dried, filtered and the solvent evaporated. The residue was triturated under DIPE, filtered off and dried to give 11.2 g of intermediate (10).

b) Fremstilling av b) Manufacture of

En blanding av intermediat (10) (0,001 mol), Pd2(dibenzylidenaceton)3-kompleks (0,0000025 mol), BEST AP (0,000005 mol) og natriumpivalat (0,00116 mol) i toluen (4 ml) ble omrørt under Ar-strøm i 5 minutter. En blanding av 1-piperazin-karboksylsyre-etylester (0,00116 mol) i toluen (1 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 100 °C i 16 timer, inndampet og renset ved HPLC (eluent: (0,5 % NH4OAc i H20/CH3CN 90/10)/CH3CN 85/15, 10/90 og 0/100; kolonne: Hyperprep C18 8 um). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 0,076 g av intermediat (11). c) Fremstilling av En blanding av intermediat (11) (0,05 mol) og natriumhydrogensulfitt (3 g) i en løsning av hydrobromsyre i vann (48 %) (125 ml) ble omrørt og refluksert i 5 timer. Blandingen ble avkjølt og inndampet. Residuet ble løst i DCM og nøytralisert med NH4OH. Det organiske sjikt ble tørket, filtrert fra og inndampet. Residuet ble krystallisert fra etylacetat. Presipitatet ble filtrert fra og tørket in vacuo ved 75 °C, hvilket ga 12,9 g av intermediat (12) (smp. 125,3 °C). Eksempel A, 8 Fremstilling av A mixture of intermediate (10) (0.001 mol), Pd2(dibenzylideneacetone)3 complex (0.0000025 mol), BEST AP (0.000005 mol) and sodium pivalate (0.00116 mol) in toluene (4 mL) was stirred under Ar flow for 5 min. A mixture of 1-piperazine carboxylic acid ethyl ester (0.00116 mol) in toluene (1 ml) was added. The mixture was stirred at 100 °C for 16 h, evaporated and purified by HPLC (eluent: (0.5% NH4OAc in H20/CH3CN 90/10)/CH3CN 85/15, 10/90 and 0/100; column: Hyperprep C18 8 µm). The pure fractions were collected and the solvent was evaporated, yielding 0.076 g of intermediate (11). c) Preparation of A mixture of intermediate (11) (0.05 mol) and sodium hydrogen sulphite (3 g) in a solution of hydrobromic acid in water (48%) (125 ml) was stirred and refluxed for 5 hours. The mixture was cooled and evaporated. The residue was dissolved in DCM and neutralized with NH 4 OH. The organic layer was dried, filtered off and evaporated. The residue was crystallized from ethyl acetate. The precipitate was filtered off and dried in vacuo at 75 °C, which gave 12.9 g of intermediate (12) (m.p. 125.3 °C). Example A, 8 Preparation of

En blanding av intermediat (4) (0,17 mol) og 2-klor-N-(2-kloretyl)etanaminhydroklorid (0,35 mol) i 2-butanol (400 ml) ble omrørt og refluksert. Kaliumkarbonat (7 x 15 g) ble tilsatt hver time og blandingen ble omrørt og refluksert natten over. Blandingen ble avkjølt og filtrert fra. Presipitatet ble løst i vann og ekstrahert med DCM. Det organiske sjikt ble inndampet og residuet ble rørt opp i DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket in vacuo ved 65 °C, hvilket ga 29 g av intermediat (13) (smp. 130,2 °C). A mixture of intermediate (4) (0.17 mol) and 2-chloro-N-(2-chloroethyl)ethanamine hydrochloride (0.35 mol) in 2-butanol (400 mL) was stirred and refluxed. Potassium carbonate (7 x 15 g) was added hourly and the mixture was stirred and refluxed overnight. The mixture was cooled and filtered off. The precipitate was dissolved in water and extracted with DCM. The organic layer was evaporated and the residue was stirred into DIPE. The precipitate was filtered off and dried in vacuo at 65 °C, which gave 29 g of intermediate (13) (m.p. 130.2 °C).

Eksempel A. 9 Example A. 9

Fremstilling av Manufacture of

En suspensjon av intermediat (7) (0,010 mol), Pd2(dibenzylidenaceton)3-kompleks (0,0002 mol), BINAP (0,0004 mol) og natriumbutoksid (0,025 mol) i vannfri toluen (100 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter. Piperazin (0,050 mol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 110 °C i 16 timer, filtrert over dicalite og filtratet ble vasket tre ganger med vann, vasket med konsentrert saltløsning, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH390/10/1). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble triturert i metanol, filtrert fra og tørket, hvilket ga 1,1 g av intermediat (14). A suspension of intermediate (7) (0.010 mol), Pd2(dibenzylideneacetone)3 complex (0.0002 mol), BINAP (0.0004 mol) and sodium butoxide (0.025 mol) in anhydrous toluene (100 mL) was stirred at room temperature for 15 minutes. Piperazine (0.050 mol) was added. The mixture was stirred at 110°C for 16 hours, filtered over dicalite and the filtrate was washed three times with water, washed with brine, dried, filtered and the solvent was evaporated. The residue was purified by column chromatography over silica gel (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH390/10/1). The pure fractions were collected and the solvent was evaporated. The residue was triturated in methanol, filtered off and dried, yielding 1.1 g of intermediate (14).

Intermediater (15), (16) og (17) ble fremstilt på en analog måte. Intermediates (15), (16) and (17) were prepared in an analogous manner.

Eksempel A. 10 Fremstilling av Example A. 10 Preparation of

Piperazin (0,2 mol) i DMF (150 ml) ble omrørt inntil fullstendig oppløsning. Metyl 2-bromfenylacetat (0,043 mol) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt natten over. Løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble løst i DCM og vasket med vann. Det organiske sjikt ble tørket, filtrert og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 10 g av intermediat (18). Piperazine (0.2 mol) in DMF (150 mL) was stirred until complete dissolution. Methyl 2-bromophenyl acetate (0.043 mol) was added dropwise. The mixture was stirred overnight. The solvent was evaporated. The residue was dissolved in DCM and washed with water. The organic layer was dried, filtered and the solvent was evaporated, yielding 10 g of intermediate (18).

Eksempel A. 11 Example A. 11

Fremstilling av Manufacture of

Tionylklorid (81 ml) ble satt til en omrørt løsning av 2-brom-2-fenyleddiksyre (0,54 mol) i tørr kloroform (450 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt og refluksert i 2,5 timer. Blandingen ble destillert av og residuet ble løst i tetrahydrofuran (200 ml), og den resulterende løsning ble langsomt satt til en omrørt løsning av lH- 2, 3-dihydro-inden-5-amin (0,42 mol) og trietylamin (80 ml) i tetrahydrofuran (300 ml) avkjølt med isvann i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over og ekstrahert fra vann (100 ml) med DCM (3 ganger 250 ml). Ekstraktene ble kombinert, vasket med en fortynnet HCl-løsning og med saltløsning, deretter ble blandingen tørket og filtrert. Residuet ble krystallisert 2 ganger fra etylacetat (250 ml) og deretter ble produktet samlet, hvilket ga 65,0 g av intermediat (19) (smp.: 112-114 °C). Thionyl chloride (81 mL) was added to a stirred solution of 2-bromo-2-phenylacetic acid (0.54 mol) in dry chloroform (450 mL). The reaction mixture was stirred and refluxed for 2.5 hours. The mixture was distilled off and the residue was dissolved in tetrahydrofuran (200 mL), and the resulting solution was slowly added to a stirred solution of 1H-2,3-dihydro-inden-5-amine (0.42 mol) and triethylamine (80 ml) in tetrahydrofuran (300 ml) cooled with ice water for 15 minutes. The reaction mixture was stirred overnight and extracted from water (100 mL) with DCM (3 x 250 mL). The extracts were combined, washed with a dilute HCl solution and with brine, then the mixture was dried and filtered. The residue was crystallized twice from ethyl acetate (250 ml) and then the product was collected, giving 65.0 g of intermediate (19) (mp: 112-114 °C).

Eksempel A. 12 Example A. 12

Fremstilling av Manufacture of

Klorfenylacetylklorid (0,0015 mol) ble satt til en løsning av 5-amino-2-metyl-benzo-syre, metylester hydroklorid (0,0010 mol) og trietylamin (0,0030 mol) i DCM (25 ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt i 70 timer ved 20 °C, deretter ble vann (5 ml) tilsatt og blandingen ble omrørt i 3 timer ved 20 °C. Det organiske sjikt ble separert og løsningsmidlet ble inndampet. Det ubearbeidede residu ble renset ved høyytelses-væskekromatografi. Produktfraksj onene ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble løst i DCM (20 ml) og vasket med en vandig natriumkarbonatløsning, deretter ble det organiske sjikt separert og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 0,160 g av intermediat (20). Chlorophenylacetyl chloride (0.0015 mol) was added to a solution of 5-amino-2-methyl-benzoic acid, methyl ester hydrochloride (0.0010 mol) and triethylamine (0.0030 mol) in DCM (25 mL) and the reaction mixture was stirred for 70 h at 20 °C, then water (5 ml) was added and the mixture was stirred for 3 h at 20 °C. The organic layer was separated and the solvent was evaporated. The crude residue was purified by high performance liquid chromatography. The product fractions were pooled and the solvent was evaporated. The residue was dissolved in DCM (20 mL) and washed with an aqueous sodium carbonate solution, then the organic layer was separated and the solvent was evaporated to give 0.160 g of intermediate (20).

Eksempel A. 13 Example A. 13

a) Fremstilling av a) Manufacture of

En blanding av 4-[5-(l,5-dihydro-5-okso-4/M,2,4-triazol-4-yl)-2-pyridinyl]-l-piperazinkarboksylsyre, etylester (0,005 mol), 2-jodpropan (0,0066 mol) og kaliumhydroksid (0,0062 mol) i DMF (50 ml) ble omrørt ved 50 °C natten over. Blandingen ble avkjølt, helt i vann og det vandige sjikt ble ekstrahert med DCM. Det organiske sjikt ble vasket, tørket, filtrert fra og inndampet (residu 1). Reaksjonen ble startet igjen med 4-[5-(l,5-dihydro-5-okso-4//-l,2,4-triazol-4-yl)-2-pyridinyl]-l-piperazinkarboksylsyre, etylester (0,0144 mol) og den samme prosedyre for å gi residu (2). Residu (1) og (2) ble slått sammen og renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 99,5/0,5). De rene fraksjoner ble samlet og inndampet. Residuet ble krystallisert fra isopropano, hvilket ga 0,5 g av intermediat (21) (smp. 157,4 °C). A mixture of 4-[5-(1,5-dihydro-5-oxo-4/N,2,4-triazol-4-yl)-2-pyridinyl]-1-piperazinecarboxylic acid, ethyl ester (0.005 mol), 2 -iodopropane (0.0066 mol) and potassium hydroxide (0.0062 mol) in DMF (50 mL) were stirred at 50 °C overnight. The mixture was cooled, poured into water and the aqueous layer was extracted with DCM. The organic layer was washed, dried, filtered off and evaporated (residue 1). The reaction was started again with 4-[5-(1,5-dihydro-5-oxo-4/-1,2,4-triazol-4-yl)-2-pyridinyl]-1-piperazinecarboxylic acid, ethyl ester (0 .0144 mol) and the same procedure to give residue (2). Residues (1) and (2) were combined and purified by column chromatography over silica gel (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 99.5/0.5). The pure fractions were collected and evaporated. The residue was crystallized from isopropano, giving 0.5 g of intermediate (21) (m.p. 157.4 °C).

b) Fremstilling av b) Manufacture of

En blanding av intermediat (21) (0,056 mol) i en løsning av hydrobromsyre i vann (48 A mixture of intermediate (21) (0.056 mol) in a solution of hydrobromic acid in water (48

%) (250 ml) ble omrørt og refluksert i 5 timer. Blandingen ble inndampet, is og DCM ble satt til residuet og det vandige sjikt ble alkalisert med konsentrert NH4OH. Det organiske sjikt ble separert, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble krystallisert fra DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 9 g av intermediat (22). %) (250 mL) was stirred and refluxed for 5 h. The mixture was evaporated, ice and DCM were added to the residue and the aqueous layer was basified with concentrated NH 4 OH. The organic layer was separated, dried, filtered and the solvent was evaporated. The residue was crystallized from DIPE. The precipitate was filtered off and dried, yielding 9 g of intermediate (22).

På en analog måte ble intermediat (23) fremstilt startende fra 4-[4-(l,5-dihydro-5-okso-4H-1,2,4-triazol-4-yl)fenyl] -1 -piperazinkarboksylsyre, etylester. In an analogous manner, intermediate (23) was prepared starting from 4-[4-(1,5-dihydro-5-oxo-4H-1,2,4-triazol-4-yl)phenyl]-1-piperazinecarboxylic acid, ethyl ester .

Eksempel A. 14 a) Fremstilling av Example A. 14 a) Production of

En dispersjon av natriumhydrid i mineralolje (60 %) (0,011 mol) ble omrørt i DMF, A dispersion of sodium hydride in mineral oil (60%) (0.011 mol) was stirred in DMF,

tørr (50 ml). 4-[4-(l,5-dihydro-5-okso-4//-l,2,4-triazol-4-yl)fenyl]-l-piperazinkarboksylsyre, etylester (0,01 mol) ble tilsatt og deretter ble ekstra DMF tilsatt for å dry (50 ml). 4-[4-(1,5-dihydro-5-oxo-4/-1,2,4-triazol-4-yl)phenyl]-1-piperazinecarboxylic acid, ethyl ester (0.01 mol) was added and then additional DMF was added to

lette omrøring. 1 -klor-1 -(4-fluorfenyl)etan (0,015 mol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble varmet natten over ved 70 °C. Det organisk løsningsmiddel ble inndampet og konsentratet ble omrørt i vann, ekstrahert med DCM, så tørket. Det ubearbeidede ble renset ved flashkromatografi (eluent: etylacetat/heksan 1/2). Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 2,6 g av intermediat (24) (smp. 140-141 °C). light stirring. 1-Chloro-1-(4-fluorophenyl)ethane (0.015 mol) was added and the reaction mixture was heated overnight at 70 °C. The organic solvent was evaporated and the concentrate was stirred in water, extracted with DCM, then dried. The crude product was purified by flash chromatography (eluent: ethyl acetate/hexane 1/2). The product fractions were pooled and the solvent was evaporated, yielding 2.6 g of intermediate (24) (m.p. 140-141 °C).

b) Fremstilling av b) Manufacture of

En blanding av intermediat (24) (0,0056 mol) og kaliumhydroksid (0,011 mol) i 2-metoksyetanol (20 ml) ble omrørt og refluksert natten over, deretter ble løsnings-midlet inndampet. Residuet ble renset ved flashkolonnekromatografi på silikagel (eluent: metanol). Produktfraksj onene ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 1,3 g av intermediat (25) (smp. 199-201 °C). Eksempel A. 15 a) Fremstilling av A mixture of intermediate (24) (0.0056 mol) and potassium hydroxide (0.011 mol) in 2-methoxyethanol (20 ml) was stirred and refluxed overnight, then the solvent was evaporated. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel (eluent: methanol). The product fractions were pooled and the solvent was evaporated, yielding 1.3 g of intermediate (25) (m.p. 199-201 °C). Example A. 15 a) Production of

En blanding av 1-piperazinkarboksylsyre, etylester (0,16 mol), 3-klor-4-lfuornitro-benzen (0,14 mol) og natriumkarbonat (0,2 mol) i DMF (200 ml) ble omrørt natten over ved romtemperatur. Blandingen ble filtrert og filtratet ble inndampet. Residuet ble krystallisert fra DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 41,8 g av intermediat (26). A mixture of 1-piperazinecarboxylic acid, ethyl ester (0.16 mol), 3-chloro-4-fluoronitrobenzene (0.14 mol) and sodium carbonate (0.2 mol) in DMF (200 mL) was stirred overnight at room temperature . The mixture was filtered and the filtrate was evaporated. The residue was crystallized from DIPE. The precipitate was filtered off and dried, yielding 41.8 g of intermediate (26).

b) Fremstilling av b) Manufacture of

En blanding av intermediat (26) (0,13 mol) og trietylamin (15 g) i metanol (500 ml) ble hydrogenert natten over ved 50 °C med palladium på aktivert karbon (10 %, 3 g) som en katalysator i nærvær av en løsning av tiofen i metanol (4 %, 3 ml). Etter opptak av hydrogen (3 ekvivalenter) ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble inndampet. Residuet ble triturert i DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 27,3 g av intermediat (27). c) Fremstilling av A mixture of intermediate (26) (0.13 mol) and triethylamine (15 g) in methanol (500 mL) was hydrogenated overnight at 50 °C with palladium on activated carbon (10%, 3 g) as a catalyst in the presence of a solution of thiophene in methanol (4%, 3 mL). After absorption of hydrogen (3 equivalents), the catalyst was filtered off and the filtrate was evaporated. The residue was triturated in DIPE. The precipitate was filtered off and dried, yielding 27.3 g of intermediate (27). c) Manufacture of

Reaksjon under N2-strøm. En blanding av intermediat (27) (0,096 mol) og etyl Reaction under N2 stream. A mixture of intermediate (27) (0.096 mol) and ethyl

[(dimetylamino)metylen]hydrazinkarboksylat (0,29 mol) i sulfolan (50 ml) ble omrørt i [(dimethylamino)methylene]hydrazine carboxylate (0.29 mol) in sulfolane (50 mL) was stirred in

én time ved 180 °C, deretter avkjølt, helt ut i vann, omrørt i én time, og dekantert. Residuet ble løst i DCM. Den organiske løsning ble vasket, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble triturert i DIPE og etylacetat, filtrert fra og tørket, hvilket ga 17 g av intermediat (28). one hour at 180 °C, then cooled, poured into water, stirred for one hour, and decanted. The residue was dissolved in DCM. The organic solution was washed, dried, filtered and the solvent was evaporated. The residue was triturated in DIPE and ethyl acetate, filtered off and dried, yielding 17 g of intermediate (28).

d) Fremstilling av d) Manufacture of

En blanding av intermediat (28) (0,025 mol) og 2-brompropan (0,050 mol) i DMF (50 ml) ble omrørt ved romtemperatur og kaliumhydroksid (80 %) (0,050 mol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt og refluksert i 6 timer, deretter avkjølt. Blandingen ble fortynnet med vann, vannet ble dekantert fra og friskt vann ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med DCM (4 ganger 100 ml) og ekstraktene ble tørket og konsentrert. Den residuale olje ble renset ved flashkolonnekromatografi (eluent: EtOAc/heksan 1/2). Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble krystallisert fra dietyleter og det resulterende presipitat ble samlet, hvilket ga 8,63 g av intermediat (29) (smp.: 108-110 °C). e) Fremstilling av A mixture of intermediate (28) (0.025 mol) and 2-bromopropane (0.050 mol) in DMF (50 mL) was stirred at room temperature and potassium hydroxide (80%) (0.050 mol) was added. The reaction mixture was stirred and refluxed for 6 h, then cooled. The mixture was diluted with water, the water was decanted off and fresh water was added. The mixture was extracted with DCM (4 x 100 mL) and the extracts were dried and concentrated. The residual oil was purified by flash column chromatography (eluent: EtOAc/hexane 1/2). The product fractions were pooled and the solvent was evaporated. The residue was crystallized from diethyl ether and the resulting precipitate was collected to give 8.63 g of intermediate (29) (mp: 108-110 °C). e) Manufacture of

En blanding av intermediat (29) (0,01 mol) og natriumhydrogensulfitt (0,009 mol) i A mixture of intermediate (29) (0.01 mol) and sodium hydrogen sulphite (0.009 mol) in

hydrobromsyre (48 %) (40 ml) ble omrørt og refluksert i 5 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble løst i DCM og nøytralisert med NH4OH. Det organiske sjikt ble separert, tørket, filtrert fra og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble krystallisert fra etylacetat, deretter ble det resulterende presipitat filtrert fra og tørket, hvilket ga 4,3 g av intermediat (30) (smp. 152-153 °C). hydrobromic acid (48%) (40 mL) was stirred and refluxed for 5 h. Then the reaction mixture was cooled and the solvent was evaporated. The residue was dissolved in DCM and neutralized with NH 4 OH. The organic layer was separated, dried, filtered and the solvent was evaporated. The residue was crystallized from ethyl acetate, then the resulting precipitate was filtered off and dried to give 4.3 g of intermediate (30) (m.p. 152-153 °C).

På en analog måte ble intermediater (31) ble fremstilt startende fra l,2-difluor-4-nitrobenzen og etyl N-piperazinkarboksylat. In an analogous manner, intermediates (31) were prepared starting from 1,2-difluoro-4-nitrobenzene and ethyl N-piperazine carboxylate.

Eksempel A16 a) Fremstilling av Example A16 a) Production of

Fenylklorformat (0,33 mol) ble satt dråpevis til en blanding av 4-[l-(fenyl-metyl)-l-piperazinyljbenzenamin (0,3 mol) i DMA (300 ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble helt ut i vann, deretter ble det resulterende presipitat filtrert fra og tørket, hvilket ga 118 g av intermediat (32) (smp. 160,0 °C). Phenylchloroformate (0.33 mol) was added dropwise to a mixture of 4-[1-(phenyl-methyl)-1-piperazinylbenzenamine (0.3 mol) in DMA (300 ml) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was poured into water, then the resulting precipitate was filtered off and dried to give 118 g of intermediate (32) (m.p. 160.0 °C).

b) Fremstilling av b) Manufacture of

En blanding av intermediat (32) (0,15 mol) og hydrazinhydrat (1:1) (0,62 mol) i 1,4-dioksan (300 ml) ble omrørt ved romtemperatur natten over. Vann ble tilsatt, presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 35 g av intermediat (33). A mixture of intermediate (32) (0.15 mol) and hydrazine hydrate (1:1) (0.62 mol) in 1,4-dioxane (300 mL) was stirred at room temperature overnight. Water was added, the precipitate was filtered off and dried, yielding 35 g of intermediate (33).

c) Fremstilling av c) Manufacture of

En blanding av intermediat (33) (0,107 mol) og metanimidamidmonoacetat (0,55 mol) i 1-butanol (300 ml) ble omrørt og refluksert i 4 timer. Blandingen ble avkjølt og produktet ble krystallisert ut. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med etylacetat på et filter og tørket, hvilket ga 23,5 g av intermediat (34). d) Fremstilling av A mixture of intermediate (33) (0.107 mol) and methaneimidamide monoacetate (0.55 mol) in 1-butanol (300 mL) was stirred and refluxed for 4 h. The mixture was cooled and the product crystallized out. The precipitate was filtered off, washed with ethyl acetate on a filter and dried to give 23.5 g of intermediate (34). d) Manufacture of

En blanding av intermediat (34) (0,178 mol), 2-brombutan (0,36 mol) og natriumhydroksid (0,36 mol) i DMF (250 ml) ble omrørt ved 80 °C under nitrogenstrøm natten over. Natriumhydroksid (3 g) og 2-brombutan (10 g) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 100 °C i 2 timer, deretter avkjølt og helt ut i vann. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Residuet ble krystallisert fra 2-propanol, hvilket ga 40 g av intermediat (35). A mixture of intermediate (34) (0.178 mol), 2-bromobutane (0.36 mol) and sodium hydroxide (0.36 mol) in DMF (250 mL) was stirred at 80 °C under nitrogen flow overnight. Sodium hydroxide (3 g) and 2-bromobutane (10 g) were added. The mixture was stirred at 100 °C for 2 hours, then cooled and poured into water. The precipitate was filtered off and dried. The residue was crystallized from 2-propanol, which gave 40 g of intermediate (35).

e) Fremstilling av e) Manufacture of

En blanding av intermediat (35) (0,03 mol) i metanol (250 ml) ble hydrogenert under A mixture of intermediate (35) (0.03 mol) in methanol (250 mL) was hydrogenated under

atmosfæriske betingelser med palladium på aktivert karbon (10 %) (3 g) som en katalysator. Etter opptak av hydrogen (1 ekvivalent) ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble inndampet. Residuet ble løst i metanol og omdannet til saltsyresaltet (1:1) med HCl/2-propanol. Løsningsmidlet ble inndampet. Det faste residu ble omrørt i 2-propanon, filtrert fra og tørket, hvilket ga 11,5 g av intermediat (36). atmospheric conditions with palladium on activated carbon (10%) (3 g) as a catalyst. After absorption of hydrogen (1 equivalent), the catalyst was filtered off and the filtrate was evaporated. The residue was dissolved in methanol and converted to the hydrochloric acid salt (1:1) with HCl/2-propanol. The solvent was evaporated. The solid residue was stirred in 2-propanone, filtered off and dried, yielding 11.5 g of intermediate (36).

På en analog måte ble intermediat (37) fremstilt startende fra 4-[l-(fenyl-metyl)-4-piperidinyl]benzenamin. In an analogous manner, intermediate (37) was prepared starting from 4-[1-(phenyl-methyl)-4-piperidinyl]benzenamine.

Eksempel A. 17 a) Fremstilling av En blanding av l-(fenylmetyl)piperazin (0,32 mol), 4-fluor-2-metylnitrobenzen (0,32 mol) og natriumkarbonat (1,27 mol) i DMF (35 ml) ble varmet til 60 °C og deretter omrørt natten over. Reaksjonsblandingen ble helt ut i vann. Det resulterende presipitat ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 78,64 g av intermediat (38). b) Fremstilling av En blanding av intermediat (38) (0,08 mol) i etanol (250 ml) ble hydrogenert med hydrogen (50 bar = 5,0 M.Pa) ved 40 °C i 90 minutter med palladium-på-karbon (5 %, 0,8 g) som en katalysator i nærvær av en løsning av tiofen i etanol (0,6 ml). Etter opptak av hydrogen (3 ekvivalenter) ble reaksjonsblandingen filtrert over dicalite og filtratet ble inndampet. Residuet ble triturert under DCM og deretter ble det resulterende presipitat filtrert fra, hvilket ga 20 g av intermediat (39). c) Fremstilling av "Karbonochloridic acid", fenylester (0,048 mol) ble tilsatt dråpevis ved under 5 °C til en suspensjon av intermediat (39) (0,048 mol) og natriumkarbonat (0,068 mol) i DCM (40 ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer ved en temperatur som strakk seg mellom 3 og 5 °C. Vann (60 ml) ble tilsatt og sjiktene ble separert. Produktet ble ekstrahert med DCM (2 ganger 140 ml). De organiske sjikt ble kombinert, vasket med vann (125 ml), tørket og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (eluent: etylacetat/heksan 1/2). To produktfraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 4,42 g av intermediat (40) (smp.: 106-108 °C). d) Fremstilling av Example A. 17 a) Preparation of A mixture of l-(phenylmethyl)piperazine (0.32 mol), 4-fluoro-2-methylnitrobenzene (0.32 mol) and sodium carbonate (1.27 mol) in DMF (35 ml ) was heated to 60 °C and then stirred overnight. The reaction mixture was poured into water. The resulting precipitate was filtered off and dried to give 78.64 g of intermediate (38). b) Preparation of A mixture of intermediate (38) (0.08 mol) in ethanol (250 ml) was hydrogenated with hydrogen (50 bar = 5.0 M.Pa) at 40 °C for 90 min with palladium-on- carbon (5%, 0.8 g) as a catalyst in the presence of a solution of thiophene in ethanol (0.6 mL). After uptake of hydrogen (3 equivalents), the reaction mixture was filtered over dicalite and the filtrate was evaporated. The residue was triturated under DCM and then the resulting precipitate was filtered off, yielding 20 g of intermediate (39). c) Preparation of "Carbonochloridic acid", phenyl ester (0.048 mol) was added dropwise at below 5 °C to a suspension of intermediate (39) (0.048 mol) and sodium carbonate (0.068 mol) in DCM (40 mL) and the reaction mixture was stirred for 3 hours at a temperature ranging between 3 and 5 °C. Water (60 mL) was added and the layers were separated. The product was extracted with DCM (2 x 140 mL). The organic layers were combined, washed with water (125 mL), dried and evaporated. The residue was purified by column chromatography (eluent: ethyl acetate/hexane 1/2). Two product fractions were collected and the solvent was evaporated to give 4.42 g of intermediate (40) (mp: 106-108 °C). d) Manufacture of

En blanding av intermediat (40) (0,042 mol), N-(2,2-dimetoksyetyl)-2-propanamin A mixture of intermediate (40) (0.042 mol), N-(2,2-dimethoxyethyl)-2-propanamine

(0,063 mol), trietylamin (0,042 mol) og iV,iV-dimetyl-4-pyridinamin (0,042 mol) i 1,4-dioksan (200 ml) ble omrørt og refluksert i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble etterlatt for å stå natten over. Vann (200 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 1 time etterfulgt av ekstraksjon med DCM (3 ganger 100 ml). De organiske sjikt ble (0.063 mol), triethylamine (0.042 mol) and N,N-dimethyl-4-pyridinamine (0.042 mol) in 1,4-dioxane (200 mL) was stirred and refluxed for 2 h. The reaction mixture was left to stand overnight. Water (200 mL) was added and the mixture was stirred for 1 h followed by extraction with DCM (3 x 100 mL). The organic layers were

kombinert, vasket med vann (200 ml), tørket og destillert fra. Maursyre (25 ml) ble tilsatt og den resulterende blanding ble omrørt og refluksert i 2 timer, deretter destillert fra og ekstrahert fra en vandig NaHC03-løsning (300 ml) med DCM (3 ganger 80 ml). Ekstraktene ble kombinert, tørket og destillert av. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: etylacetat). To produktfraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 7,97 g av intermediat (41) (smp. 135-137 °C). combined, washed with water (200 ml), dried and distilled from. Formic acid (25 mL) was added and the resulting mixture was stirred and refluxed for 2 h, then distilled from and extracted from an aqueous NaHCO 3 solution (300 mL) with DCM (3 x 80 mL). The extracts were combined, dried and distilled off. The residue was purified by column chromatography over silica gel (eluent: ethyl acetate). Two product fractions were pooled and the solvent was evaporated, yielding 7.97 g of intermediate (41) (m.p. 135-137 °C).

e) Fremstilling av e) Manufacture of

En blanding av intermediat (41) (0,0072 mol) i eddiksyre (40 ml) ble hydrogenert i 6 timer ved 10 bar (1,0 M.Pa) med palladium-på-karbon (10 %, 0,4 g) som en katalysator. Etter opptak av hydrogen ble reaksjonsblandingen filtrert over celite. Celitebanen ble vasket med etanol og filtratet ble inndampet. Residuet ble ekstrahert fra NaOH (2 N, 70 ml) med DCM (2 ganger 75 ml). Deretter ble ekstraktene kombinert, tørket og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (eluent: CH2CI2/CH3OH 99/1). To produktfraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet. Begge fraksjoner ble fullstendig debenzylert (men bare delvis redusert) og kombinert, for å gi residu (I). Residu (I) ble underkastet den samme reaksjonsprosedyre en andre gang, hvilket ga 0,81 g av intermediat (42). Eksempel A. 18 Fremstilling av En blanding av 1-kloretylklorformat (0,017 mol) i tørr diklormetan (10 ml) ble tilsatt dråpevis til en omrørt løsning av intermediat (41) (0,013 mol) i tørr DCM (50 ml) ved 0 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 24 timer og destiller av. Metanol (75 ml) ble satt til residuet og blandingen ble omrørt og refluksert i 1 time. Blandingen ble destillert av, dietyleter (80 ml) ble tilsatt og de pulveriserte faste stoffer ble filtrert fra, hvilket ga 4,53 g av intermediat (43) (smp.: 232-234 °C). Eksempel A. 19 a) Fremstilling av A mixture of intermediate (41) (0.0072 mol) in acetic acid (40 mL) was hydrogenated for 6 h at 10 bar (1.0 M.Pa) with palladium-on-carbon (10%, 0.4 g) as a catalyst. After absorption of hydrogen, the reaction mixture was filtered over celite. The celite web was washed with ethanol and the filtrate was evaporated. The residue was extracted from NaOH (2 N, 70 mL) with DCM (2 x 75 mL). The extracts were then combined, dried and evaporated. The residue was purified by column chromatography (eluent: CH2Cl2/CH3OH 99/1). Two product fractions were pooled and the solvent was evaporated. Both fractions were fully debenzylated (but only partially reduced) and combined to give residue (I). Residue (I) was subjected to the same reaction procedure a second time, yielding 0.81 g of intermediate (42). Example A. 18 Preparation of A mixture of 1-chloroethylchloroformate (0.017 mol) in dry dichloromethane (10 mL) was added dropwise to a stirred solution of intermediate (41) (0.013 mol) in dry DCM (50 mL) at 0 °C . The reaction mixture was stirred for 24 hours and distilled off. Methanol (75 mL) was added to the residue and the mixture was stirred and refluxed for 1 hour. The mixture was distilled off, diethyl ether (80 mL) was added and the powdered solids were filtered off to give 4.53 g of intermediate (43) (mp: 232-234 °C). Example A. 19 a) Production of

Metyl 2-[(dimetylamino)metylen]hydrazinkarboksylat ble satt til en omrørt løsning av Methyl 2-[(dimethylamino)methylene]hydrazine carboxylate was added to a stirred solution of

intermediat (39) (0,025 mol) i l,3-dimetyl-2-imidazolidinon (15 ml) ved 160 °C. Reaksjonsblandingen ble holdt ved 160 °C over 1 time (noe CH3OH ble destillert av). Resten av 2-[(dimetylamino)metylen]hydrazinkarboksylat (q.s.) ble tilsatt og blandingen ble holdt ved 160 °C. Den resulterende blanding ble avkjølt til rom- intermediate (39) (0.025 mol) in 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (15 ml) at 160 °C. The reaction mixture was kept at 160 °C for 1 hour (some CH 3 OH was distilled off). The remainder of 2-[(dimethylamino)methylene]hydrazine carboxylate (q.s.) was added and the mixture was maintained at 160 °C. The resulting mixture was cooled to room temperature.

temperatur og ekstrahert fra vann (100 ml) med dietyleter (3 ganger 150 ml). Dietyletersjiktet ble dampet tørt og residuet ble filtrert fra, deretter vasket med eter (2 ganger 50 ml), hvilket ga 3,56 g av intermediat (44) (smp. 124,5-126,5 °C). temperature and extracted from water (100 ml) with diethyl ether (3 times 150 ml). The diethyl ether layer was evaporated to dryness and the residue was filtered off, then washed with ether (2 x 50 mL) to give 3.56 g of intermediate (44) (m.p. 124.5-126.5 °C).

b) Fremstilling av b) Manufacture of

En blanding av intermediat (44) (0,010 mol), 2-brompropan (0,020 mol) og kaliumhydroksid (0,012 mol) i DMF (25 ml) ble omrørt i 42 timer ved romtemperatur og deretter ble vann (200 ml) tilsatt. De resulterende faste stoffer ble filtrert fra og vasket med vann (3 ganger 60 ml), hvilket ga 3,39 g av intermediat (45) (smp. 145,5-146,5 A mixture of intermediate (44) (0.010 mol), 2-bromopropane (0.020 mol) and potassium hydroxide (0.012 mol) in DMF (25 mL) was stirred for 42 h at room temperature and then water (200 mL) was added. The resulting solids were filtered off and washed with water (3 x 60 mL) to give 3.39 g of intermediate (45) (m.p. 145.5-146.5

°C). °C).

c) Fremstilling av c) Manufacture of

En blanding av 1-kloretylklorformat (0,011 mol) i diklormetan (10 ml) ble tilsatt dråpevis til en omrørt løsning av intermediat (45) (0,0082 mol) i DCM (30 ml, tørr) ved 0 °C, deretter ble reaksjonsblandingen omrørt ved 0 °C i 2 timer og destillert av. Metanol (50 ml) ble tilsatt og den resulterende blanding ble omrørt og refluksert i 1 time. Blandingen ble destillert av og malt opp med eter. Residuet ble løst i metanol (50 ml) og løsningen ble ekstrahert fra en mettet NaHCC>3-løsning med DCM (3 ganger 100 ml). Ekstraktene ble kombinert, tørket og destillert av. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (eluent: CH2CI2/CH3OH 9/1). Produktfraksj onene ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, for å gi 1,6 g av intermediat (46) (smp. 140-142 °C). Eksempel A. 20 a) Fremstilling av En blanding av intermediat (74) (0,073 mol), N-(2,2-dimetoksyetyl)-2-propanamin (0,116 mol), Af,iV-dimetyl-4-pyridinamin (0,073 mol) og trietylamin (0,073 mol) i 1,4-dioksan (360 ml) ble omrørt og refluksert i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur. Vann (360 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 15 minutter og ekstrahert med DCM (3 ganger 200 ml). De organiske ekstrakter ble kombinert, tørket og inndampet. Residuet ble omrørt og refluksert i maursyre (290 ml) i 2 timer, deretter ble blandingen avkjølt og løsningsmidlet ble destillert av, hvilket ga 67 g produkt. Det resulterende residu ble løst i DCM, vasket med en mettet NaHC03-løsning, tørket og inndampet. Dette residu ble vasket med NaHCC>3 og renset ved flashkolonnekromatografi, hvilket ga intermediat (47). b) Fremstilling av En blanding av 1-kloretylklorformat (0,00346 mol) i tørr DCM (3 ml) ble tilsatt dråpevis til en omrørt løsning av intermediat (47) (0,00266 mol) i tørr DCM (10 ml) ved 0 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved 0 °C. Løsningsmidlet ble destillert av og residuet ble løst i metanol (20 ml). Løsningen ble omrørt og refluksert i 1 time, deretter ble blandingen avkjølt til romtemperatur og løsningsmidlet ble dampet av. Residuet ble triturert under dietyleter (20 ml) og det resulterende produkt ble samlet, hvilket ga 0,55 g av intermediat (48) (smp. 196-198 °C). Eksempel A. 21 Fremstilling av A mixture of 1-chloroethylchloroformate (0.011 mol) in dichloromethane (10 mL) was added dropwise to a stirred solution of intermediate (45) (0.0082 mol) in DCM (30 mL, dry) at 0 °C, then the reaction mixture was stirred at 0 °C for 2 hours and distilled off. Methanol (50 mL) was added and the resulting mixture was stirred and refluxed for 1 hour. The mixture was distilled off and triturated with ether. The residue was dissolved in methanol (50 mL) and the solution was extracted from a saturated NaHCO3 solution with DCM (3 x 100 mL). The extracts were combined, dried and distilled off. The residue was purified by column chromatography (eluent: CH2Cl2/CH3OH 9/1). The product fractions were pooled and the solvent evaporated to give 1.6 g of intermediate (46) (m.p. 140-142 °C). Example A. 20 a) Preparation of A mixture of intermediate (74) (0.073 mol), N-(2,2-dimethoxyethyl)-2-propanamine (0.116 mol), N,iV-dimethyl-4-pyridinamine (0.073 mol ) and triethylamine (0.073 mol) in 1,4-dioxane (360 mL) was stirred and refluxed for 2 h. The reaction mixture was cooled to room temperature. Water (360 mL) was added. The mixture was stirred for 15 min and extracted with DCM (3 x 200 mL). The organic extracts were combined, dried and evaporated. The residue was stirred and refluxed in formic acid (290 mL) for 2 h, then the mixture was cooled and the solvent was distilled off to give 67 g of product. The resulting residue was dissolved in DCM, washed with a saturated NaHCO 3 solution, dried and evaporated. This residue was washed with NaHCC>3 and purified by flash column chromatography to give intermediate (47). b) Preparation of A mixture of 1-chloroethylchloroformate (0.00346 mol) in dry DCM (3 mL) was added dropwise to a stirred solution of intermediate (47) (0.00266 mol) in dry DCM (10 mL) at 0 °C. The reaction mixture was stirred for 1 hour at 0 °C. The solvent was distilled off and the residue was dissolved in methanol (20 mL). The solution was stirred and refluxed for 1 hour, then the mixture was cooled to room temperature and the solvent was evaporated. The residue was triturated under diethyl ether (20 mL) and the resulting product was collected to give 0.55 g of intermediate (48) (mp 196-198 °C). Example A. 21 Preparation of

En blanding av intermediat (47) (0,053 mol) i eddiksyre (200 ml) ble hydrogenert i 6 A mixture of intermediate (47) (0.053 mol) in acetic acid (200 mL) was hydrogenated for 6

timer ved 30 °C under hydrogen (2 bar = 0,2 M.Pa) med palladium-på-karbon (10 %, 2 hours at 30 °C under hydrogen (2 bar = 0.2 M.Pa) with palladium-on-carbon (10%, 2

g) som en katalysator, deretter ble reaksjonsblandingen varmet under hydrogen ved 30 °C i ytterligere 7 timer og omrørt natten over ved romtemperatur. Etter opptak av g) as a catalyst, then the reaction mixture was heated under hydrogen at 30 °C for another 7 hours and stirred overnight at room temperature. After recording of

hydrogen (2 ekvivalenter) ble blandingen filtrert over celite og destillert av. Residuet ble ekstrahert fra NaOH (2 N, 200 ml) med DCM (2 ganger 250 ml), deretter ble ekstraktene kombinert, tørket og inndampet, hvilket ga 14,4 g av intermediat (49) (smp. 159-161 °C). hydrogen (2 equivalents), the mixture was filtered over celite and distilled off. The residue was extracted from NaOH (2 N, 200 mL) with DCM (2 x 250 mL), then the extracts were combined, dried and evaporated to give 14.4 g of intermediate (49) (mp 159-161 °C) .

Eksempel A. 22 Example A. 22

a) Fremstilling av a) Manufacture of

En blanding av 4-[4-(l,5-dihydro-3-metyl-5-okso-4//-l,2,4-triazol-4-yl)fenyl]-l-piperazinkarboksylsyre-etylester (0,0078 mol), 2-brompropan (0,023 mol) og natriumkarbonat (0,023 mol) i DMF (250 ml) ble omrørt ved 80 °C natten over. Kaliumhydroksid (1,4 g) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 5 minutter. 2-brompropan (0,023 mol) ble tilsatt igjen. Blandingen ble omrørt ved 80 °C natten over. Løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble løst i DCM, vasket med vann, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Kaliumhydroksid (1,4 g), 2-brompropan (3 g) og DMF (250 ml) ble satt til residuet. Blandingen ble omrørt ved 80 °C i 5 timer. Løsnings-midlet ble inndampet. Residuet ble løst i DCM, vasket, tørket, filtrert og løsnings-midlet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH 99/1). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 2,1 g av intermediat (50). A mixture of 4-[4-(1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4/-1,2,4-triazol-4-yl)phenyl]-1-piperazinecarboxylic acid ethyl ester (0, 0078 mol), 2-bromopropane (0.023 mol) and sodium carbonate (0.023 mol) in DMF (250 mL) was stirred at 80 °C overnight. Potassium hydroxide (1.4 g) was added. The mixture was stirred for 5 minutes. 2-Bromopropane (0.023 mol) was added again. The mixture was stirred at 80 °C overnight. The solvent was evaporated. The residue was dissolved in DCM, washed with water, dried, filtered and the solvent was evaporated. Potassium hydroxide (1.4 g), 2-bromopropane (3 g) and DMF (250 ml) were added to the residue. The mixture was stirred at 80 °C for 5 hours. The solvent was evaporated. The residue was dissolved in DCM, washed, dried, filtered and the solvent was evaporated. The residue was purified by column chromatography over silica gel (eluent: CH2Cl2/CH3OH 99/1). The pure fractions were pooled and the solvent was evaporated, yielding 2.1 g of intermediate (50).

b) Fremstilling av b) Manufacture of

En blanding av intermediat (50) (0,0053 mol) og kaliumhydroksid (3 g) i 2-propanol A mixture of intermediate (50) (0.0053 mol) and potassium hydroxide (3 g) in 2-propanol

(50 ml) ble omrørt og refluksert natten over, omrørt ved romtemperatur over helgen og deretter omrørt og refluksert natten over. Løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble løst i DCM, vasket, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 1,6 g av intermediat (51). (50 mL) was stirred and refluxed overnight, stirred at room temperature over the weekend and then stirred and refluxed overnight. The solvent was evaporated. The residue was dissolved in DCM, washed, dried, filtered and the solvent was evaporated to give 1.6 g of intermediate (51).

Eksempel A. 23 Example A. 23

a) Fremstilling av a) Manufacture of

En blanding av 4-[4-(l,5-dihydro-5-okso-4H-l,2,4-triazol-4-yl)fenyl]-l-piperazinkarboksylsyre-etylester (0,016 mol), dimetylsulfat (0,02 mol) og kaliumhydroksid (0,02 mol) i DMF (100 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble filtrert fra, filtratet ble helt i vann (400 ml), krystallisert ut og omrørt i 10 minutter. Presipitatet ble filtrert fra, løst i DCM og renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH 99/1). De rene fraksjoner ble samlet og inndampet. Residuet ble krystallisert fra etylacetat, hvilket ga 2,5 g av intermediat (52) (smp. 169,7 °C). A mixture of 4-[4-(1,5-dihydro-5-oxo-4H-1,2,4-triazol-4-yl)phenyl]-1-piperazinecarboxylic acid ethyl ester (0.016 mol), dimethyl sulfate (0, 02 mol) and potassium hydroxide (0.02 mol) in DMF (100 mL) was stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was filtered off, the filtrate was poured into water (400 ml), crystallized out and stirred for 10 minutes. The precipitate was filtered off, dissolved in DCM and purified by column chromatography over silica gel (eluent: CH2CI2/CH3OH 99/1). The pure fractions were collected and evaporated. The residue was crystallized from ethyl acetate, yielding 2.5 g of intermediate (52) (m.p. 169.7 °C).

b) Fremstilling av b) Manufacture of

En blanding av intermediat (52) (0,076 mol) i en blanding av hydrogenbromid i vann A mixture of intermediate (52) (0.076 mol) in a mixture of hydrogen bromide in water

(48 %) (25 Oml) ble omrørt og refluksert i 5 timer. Løsningsmidlet ble inndampet. Is og DCM ble tilsatt. Blandingen ble gjort basisk med en konsentrert NH4OH-løsning og separert i sine sjikt. Det organiske sjikt ble tørket, filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble krystallisert fra DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 18 g av intermediat (53). (48%) (25 Oml) was stirred and refluxed for 5 h. The solvent was evaporated. Ice and DCM were added. The mixture was basified with a concentrated NH 4 OH solution and separated into its layers. The organic layer was dried, filtered and the solvent was evaporated. The residue was crystallized from DIPE. The precipitate was filtered off and dried, yielding 18 g of intermediate (53).

Eksempel A. 24 Example A. 24

Fremstilling av Manufacture of

(+)-(R)-a-metylbenzenmetanamin (0,1 mol) ble omrørt i THF (200 ml) ved romtemperatur, deretter ble dimetoksyacetaldehyd 0,2 mol, 45 % i 2-metoksy-2-metyl-propan, tilsatt etterfulgt av titan(IV)isopropoksid (0,11 mol). Blandingen ble reagert i 2 timer ved romtemperatur og metanol (80 ml) ble tilsatt, deretter ble natriumtetrahydroborat (0,2 mol) tilsatt porsjonsvis og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Vann (80 ml) ble tilsatt og deretter ble det resulterende presipitat filtrert fra over dicalite og vasket 3 ganger med THF. Filtratet ble inndampet (+)-(R)-α-methylbenzenemethanamine (0.1 mol) was stirred in THF (200 mL) at room temperature, then dimethoxyacetaldehyde 0.2 mol, 45% in 2-methoxy-2-methyl-propane was added followed by titanium(IV) isopropoxide (0.11 mol). The mixture was reacted for 2 hours at room temperature and methanol (80 ml) was added, then sodium tetrahydroborate (0.2 mol) was added portionwise and the reaction mixture was stirred for 2 hours at room temperature. Water (80 mL) was added and then the resulting precipitate was filtered off over dicalite and washed 3 times with THF. The filtrate was evaporated

inntil THF og metanol ble fjernet og residuet ble ekstrahert med DCM. Det organiske sjikt ble separert, tørket, filtrert fra og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2C12/CH30H 100/0, 98/2). Produktfraksj onene ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 17 g av intermediat (54). until THF and methanol were removed and the residue was extracted with DCM. The organic layer was separated, dried, filtered and the solvent was evaporated. The residue was purified by column chromatography over silica gel (eluent: CH 2 Cl 2 /CH 3 OH 100/0, 98/2). The product fractions were pooled and the solvent was evaporated, yielding 17 g of intermediate (54).

Eksempel A. 25 Example A. 25

Fremstilling av Manufacture of

Mp-Triacetoksyborhydridresin (polystyren-bundet-CH2-N<+>Et3-B"H(Oac)3-resin skaffet fra Argonaut (New Road, Hengoed, Mid Glamorgan CF82 8AU, United Kingdom) med produktkode 800414) (0,500 g) ble satt til en løsning av (R)-a-metyl-4-(trifluormetyl)-benzenmetanamin (0,00082) og dimetoksyacetaldehyd (0,0010 mol) i THF (5 ml) og reaksjonsblandingen ble ristet i 30 minutter ved 100 °C, deretter ble blandingen avkjølt til romtemperatur og ristet i 24 timer ved romtemperatur. Ekstra dimetoksyacetaldehyd (0,0010 mol) og ekstra Argonaut 800414 triacetoksyborhydridresin (0,250 g) ble tilsatt og den resulterende blanding ble ristet i 24 timer ved romtemperatur. 2-(4-toluen-sulfonylhydrazino)-etyl-funksjonalisert silikagel (skaffet fra Sigma-Aldrich Corporation med Aldrich-kode 55.259-3) (0,200 g, 1 mmol/g) ble tilsatt og deretter ble Novabiochem 01-64-0182 4-benzyloksybenzaldehyd-polystyrenresin (0,300 g) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble ristet i 24 timer og ekstra Novabiochem 01-64-0182 resin (0,300 g) ble tilsatt. Blandingen ble ristet i 24 timer, filtrert, vasket med DCM (5 ml) og filtratet ble inndampet, hvilket ga 0,181 g av intermediat (55). Mp-Triacetoxyborohydride resin (polystyrene-linked-CH2-N<+>Et3-B"H(Oac)3 resin obtained from Argonaut (New Road, Hengoed, Mid Glamorgan CF82 8AU, United Kingdom) with product code 800414) (0.500 g) was added to a solution of (R)-α-methyl-4-(trifluoromethyl)-benzenemethanamine (0.00082) and dimethoxyacetaldehyde (0.0010 mol) in THF (5 mL) and the reaction mixture was shaken for 30 min at 100° C, then the mixture was cooled to room temperature and shaken for 24 hours at room temperature. Additional dimethoxyacetaldehyde (0.0010 mol) and additional Argonaut 800414 triacetoxyborohydride resin (0.250 g) were added and the resulting mixture was shaken for 24 hours at room temperature. 2-( 4-toluene-sulfonylhydrazino)-ethyl-functionalized silica gel (obtained from Sigma-Aldrich Corporation with Aldrich code 55.259-3) (0.200 g, 1 mmol/g) was added and then Novabiochem 01-64-0182 4-benzyloxybenzaldehyde- polystyrene resin (0.300 g) added The reaction mixture was shaken for 24 h and additional Novabiochem 01-64-0182 resin (0 .300 g) was added. The mixture was shaken for 24 h, filtered, washed with DCM (5 mL) and the filtrate was evaporated to give 0.181 g of intermediate (55).

Eksempel A. 26 Example A. 26

Fremstilling av Manufacture of

En blanding av (R)-etyl (hydroksy)(fenyl)acetat (0,139 mol), 1,2-lutidin (21 g) og N, N-dimetyl-4-pyridinamin (lg) ble omrørt i DCM (200 ml) og blandingen ble avkjølt i et isbad, deretter ble en blanding av 4-klorbenzensulfonylklorid (0,153 mol) i DCM (50 ml) tilsatt dråpevis og reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Trietylamin (q.s.) ble tilsatt (eksoterm reaksjon) og blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Den resulterende blanding ble vasket med fortynnet HC1, tørket og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble ytterligere krystallisert fra heksan med en liten mengde DIPE og det resulterende presipitat ble samlet, hvilket ga 20,1 g av intermediat (56) (smp. 46,3 - 48,8 °C). Eksempel A 27 Fremstilling av A mixture of (R)-ethyl (hydroxy)(phenyl)acetate (0.139 mol), 1,2-lutidine (21 g) and N,N-dimethyl-4-pyridinamine (1g) was stirred in DCM (200 mL) and the mixture was cooled in an ice bath, then a mixture of 4-chlorobenzenesulfonyl chloride (0.153 mol) in DCM (50 mL) was added dropwise and the reaction mixture was stirred overnight at room temperature. Triethylamine (q.s.) was added (exothermic reaction) and the mixture was stirred for 2 hours at room temperature. The resulting mixture was washed with dilute HCl, dried and the solvent was evaporated. The residue was further crystallized from hexane with a small amount of DIPE and the resulting precipitate was collected to give 20.1 g of intermediate (56) (mp 46.3 - 48.8 °C). Example A 27 Preparation of

Tionylklorid (1 mol) ble satt til en blanding av dihydro-3-fenyl-2(3//)-furanon (0,4 mol) og sinkklorid (5 g) og deretter ble reaksjonsblandingen omrørt og refluksert natten over. Det polymeriserte produkt ble løst i CHCI3og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble destillert og produktet ble samlet, hvilket ga 7 g 4-klor-2-fenyl-butyryl-klorid. Det oppnådde 4-klor-2-fenyl-butyrylklorid ble tilsatt dråpevis ved en temperatur under 10 °C til en løsning av dipropylamin (1 mol) i DCM (500 ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt natten over. Blandingen ble vasket med vann, tørket og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 75 g av intermediat (57). Thionyl chloride (1 mol) was added to a mixture of dihydro-3-phenyl-2(3//)-furanone (0.4 mol) and zinc chloride (5 g) and then the reaction mixture was stirred and refluxed overnight. The polymerized product was dissolved in CHCl 3 and the solvent was evaporated. The residue was distilled and the product was collected, yielding 7 g of 4-chloro-2-phenyl-butyryl chloride. The obtained 4-chloro-2-phenyl-butyryl chloride was added dropwise at a temperature below 10 °C to a solution of dipropylamine (1 mol) in DCM (500 ml) and the reaction mixture was stirred overnight. The mixture was washed with water, dried and the solvent was evaporated to give 75 g of intermediate (57).

Eksempel A. 28 Example A. 28

Fremstilling av Manufacture of

Trietylamin (0,040 mol) og klorfenylacetylklorid (0,0333 mol) ble tilsatt dråpevis under omrøring til en blanding av 2-aminobenzosyre, etylester (0,0333 mol) i THF (50 ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 minutter, deretter ble det organiske løsningsmiddel fjernet og residuet ble tatt opp i CH2CI2/H2O (25/50). Det organiske sjikt ble separert og det vandige sjikt ble ekstrahert med DCM (25 ml). De organiske sjikt ble kombinert, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble fjernet, hvilket ga 10,5 g av intermediat (58) (smp. 55-59,5 °C). Triethylamine (0.040 mol) and chlorophenylacetyl chloride (0.0333 mol) were added dropwise with stirring to a mixture of 2-aminobenzoic acid, ethyl ester (0.0333 mol) in THF (50 mL) and the reaction mixture was stirred for 15 min, then organic solvent removed and the residue taken up in CH 2 Cl 2 /H 2 O (25/50). The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with DCM (25 mL). The organic layers were combined, dried, filtered and the solvent was removed to give 10.5 g of intermediate (58) (mp 55-59.5 °C).

Eksempel A. 29 Example A. 29

a) Fremstilling av a) Manufacture of

En blanding av l-(4-nitrofenyl)piperazin (0,024 mol), a-brombenzeneddiksyre-etylester (0,024 mol) og natriumkarbonat (0,036 mol) i tørr DMF (25 ml) ble omrørt natten over ved romtemperatur og deretter ble det organiske løsningsmiddel (DMF) inndampet. Residuet ble omrørt i vann og ekstrahert med DCM. Det organiske sjikt ble separert og tørket, deretter ble løsningsmidlet inndampet og residuet ble omrørt i heksan. Til sist ble det ønskede produkt ble samlet, hvilket ga intermediat (59) (smp. 101-104 °C). b) Fremstilling av A mixture of 1-(4-nitrophenyl)piperazine (0.024 mol), α-bromobenzeneacetic acid ethyl ester (0.024 mol) and sodium carbonate (0.036 mol) in dry DMF (25 mL) was stirred overnight at room temperature and then the organic solvent (DMF) evaporated. The residue was stirred in water and extracted with DCM. The organic layer was separated and dried, then the solvent was evaporated and the residue was stirred in hexane. Finally, the desired product was collected, giving intermediate (59) (m.p. 101-104 °C). b) Manufacture of

En blanding av intermediat (59) (0,01 mol) i cykloheksen (5 ml) og etanol (25 ml) ble A mixture of intermediate (59) (0.01 mol) in cyclohexene (5 mL) and ethanol (25 mL) was

hydrogenert i 36 timer med palladium-på-karbon (10 %, 0,12 g) som en katalysator. Etter opptak av hydrogen (3 ekvivalenter) ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble inndampet. Residuet ble renset ved flashkolonnekromatografi (eluent: etylacetat/heksan 1/4,1/1). Produktfraksj onene ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga intermediat (60). hydrogenated for 36 h with palladium-on-carbon (10%, 0.12 g) as a catalyst. After absorption of hydrogen (3 equivalents), the catalyst was filtered off and the filtrate was evaporated. The residue was purified by flash column chromatography (eluent: ethyl acetate/hexane 1/4,1/1). The product fractions were pooled and the solvent was evaporated, giving intermediate (60).

Eksempel A. 30 Example A. 30

a) Fremstilling av a) Manufacture of

Intermediat (60) (0,088 mol) ble separert og renset ved kiral høyytelsesvæske-kromatografi (Prochrom D.A.C.-kolonne; 500 g Chiralcel OJ 20 um; eluent: etanol (isokratisk)). To produktfraksjoner ble samlet og omdannet, etter inndamping av løsningsmidlet, til sine saltsyreaddisjonssalter (1:2) med HCl/2-propanol, hvilket ga 13,7 g av intermediat (61) (smp. 214,5 - 214,6 °C; [oc]<20>D>= -54,58° (c = 10,26 mg/5 ml i DMF)), isolert som dens saltsyresalt og 11,7 g av intermediat (62) (smp. 222 - 222,1 °C; [cc]20>D= +54,90° (c = 10,11 mg/5 ml i DMF)), isolert som dens saltsyresalt. b) Fremstilling av Intermediate (60) (0.088 mol) was separated and purified by chiral high performance liquid chromatography (Prochrom D.A.C. column; 500 g Chiralcel OJ 20 µm; eluent: ethanol (isocratic)). Two product fractions were collected and converted, after evaporation of the solvent, to their hydrochloric acid addition salts (1:2) with HCl/2-propanol, yielding 13.7 g of intermediate (61) (m.p. 214.5 - 214.6 °C ; [oc]<20>D>= -54.58° (c = 10.26 mg/5 ml in DMF)), isolated as its hydrochloric acid salt and 11.7 g of intermediate (62) (m.p. 222 - 222 .1 °C; [cc]20>D= +54.90° (c = 10.11 mg/5 ml in DMF)), isolated as its hydrochloric acid salt. b) Manufacture of

4-nitrofenylklorformat ble omrørt i DCM (100 ml) og blandingen ble avkjølt på et is-saltbad. Deretter ble intermediat (61), etterfulgt av en mettet natriumhydrogen-karbonatløsning (100 ml) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt og avkjølt i 1 time, deretter omrørt i 1 time ved romtemperatur. Det organiske sjikt ble separert, tørket og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble triturert under eter/DIPE (50/50), filtrert fra og det ønskede produkt ble samlet, hvilket ga 1,76 g av intermediat (63). 4-Nitrophenylchloroformate was stirred in DCM (100 mL) and the mixture was cooled in an ice-salt bath. Then intermediate (61), followed by a saturated sodium hydrogen carbonate solution (100 ml) was added. The reaction mixture was stirred and cooled for 1 hour, then stirred for 1 hour at room temperature. The organic layer was separated, dried and the solvent was evaporated. The residue was triturated under ether/DIPE (50/50), filtered off and the desired product collected, yielding 1.76 g of intermediate (63).

På en analog måte ble intermediat (64) fremstilt startende fra intermediat (62). In an analogous way, intermediate (64) was prepared starting from intermediate (62).

Eksempel A. 31 a) Fremstilling av Example A. 31 a) Production of

En blanding av intermediat (40) (0,029 mol), (R)-jV-(2,2-dimetoksyetyl)-benzenmetanamin (0,029 mol) og iV,iV-dimetyl- 4-pyridinamin (0,029 mol) i dioksan ble omrørt og refluksert i 24 timer, deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt, helt ut i vann og ekstrahert med DCM. Ekstraktet ble vasket med vann og løsningsmidlet ble inndampet. Det oljeaktige residu ble behandlet med en (1:1) blanding av trifluoreddiksyre og metanol og varmet ved 60 °C i 4 timer, deretter ble den resulterende blanding avkjølt og filtrert. Residuet ble tatt opp i DCM, vasket med vann og med natriumkarbonat og tørket, hvilket ga intermediat (65). A mixture of intermediate (40) (0.029 mol), (R)-jN-(2,2-dimethoxyethyl)-benzenemethanamine (0.029 mol) and 1N,1N-dimethyl-4-pyridinamine (0.029 mol) in dioxane was stirred and refluxed for 24 h, then the reaction mixture was cooled, poured into water and extracted with DCM. The extract was washed with water and the solvent was evaporated. The oily residue was treated with a (1:1) mixture of trifluoroacetic acid and methanol and heated at 60°C for 4 hours, then the resulting mixture was cooled and filtered. The residue was taken up in DCM, washed with water and with sodium carbonate and dried to give intermediate (65).

b) Fremstilling av b) Manufacture of

En løsning av intermediat (65) (0,015 mol) i tørr DCM ble omrørt ved 0 °C og en blanding av 1 -kloretylklorformat (0,0195 mol) i DCM ble tilsatt dråpevis, deretter ble reaksjonsblandingen omrørt ved 0 °C i 1 time og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble løst i metanol (140 ml) og den resulterende løsning ble varmet ved reflukstemperatur i 1 time. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og inndampet til tørrhet, deretter ble residuet triturert med eter og det ønskede produkt ble samlet, hvilket ga intermediat (66). Eksempel A 32 a) Fremstilling av A solution of intermediate (65) (0.015 mol) in dry DCM was stirred at 0 °C and a mixture of 1-chloroethylchloroformate (0.0195 mol) in DCM was added dropwise, then the reaction mixture was stirred at 0 °C for 1 h and the solvent was evaporated. The residue was dissolved in methanol (140 mL) and the resulting solution was heated at reflux temperature for 1 hour. The mixture was cooled to room temperature and evaporated to dryness, then the residue was triturated with ether and the desired product was collected, giving intermediate (66). Example A 32 a) Production of

Fenylklorformat (0,33 mol) ble tilsatt dråpevis til en avkjølt blanding på is av 4-[l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-benzenamin (0,33 mol) i DMA (500 ml) og blandingen ble omrørt i 1 time. Blandingen ble helt i vann, presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 128 g av intermediat (67). Phenylchloroformate (0.33 mol) was added dropwise to an ice-cooled mixture of 4-[l-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-benzenamine (0.33 mol) in DMA (500 mL) and the mixture was stirred for 1 hour. The mixture was poured into water, the precipitate was filtered off and dried, yielding 128 g of intermediate (67).

b) Fremstilling av b) Manufacture of

En blanding av intermediat (67) (0,33 mol) og hydrazinmonohydrat (1,6 mol) i 1,4-dioksan (11) ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer og deretter ved 60 °C natten over. Blandingen ble helt i vann. Presipitatet ble filtrert fra og krystallisert fra 1-butanol, hvilket ga 61 g av intermediat (68). A mixture of intermediate (67) (0.33 mol) and hydrazine monohydrate (1.6 mol) in 1,4-dioxane (11) was stirred at room temperature for 48 h and then at 60 °C overnight. The mixture was poured into water. The precipitate was filtered off and crystallized from 1-butanol, yielding 61 g of intermediate (68).

c) Fremstilling av c) Manufacture of

En blanding av intermediat (68) (0,12 mol) og metanimidamid, monoacetat (0,5 mol) i 1-butanol (250 ml) ble omrørt og refluksert i 48 timer. Blandingen ble avkjølt, DIPE ble tilsatt og krystallisert ut. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH 98/2). De rene fraksjoner ble samlet og inndampet. Residuet ble triturert i DIPE, hvilket ga 18,7 g av intermediat (69). d) Fremstilling av Intermediat (69) (0,04 mol) ble omrørt i DMF (200 ml) ved romtemperatur og deretter ble natriumhydrid (60 %) (0,04 mol) tilsatt og blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Blandingen ble varmet ved 70 °C og etter 30 minutter ble 1-(1-kloretyl)-2-fluorbenzen (0,062 mol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 timer ved 70 °C og deretter ble vann (500 ml) og DIPE (50 ml) tilsatt. Den resulterende blanding ble omrørt i 1 time ved romtemperatur og produktet ble filtrert fra, så renset ved væskekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH 99/1). Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 13 g produkt som ble separert i sine enantiomerer ved væskekromatografi på en kiral AD-kolonne (eluent: CH3OH/CH3CN 65/35). To produktfraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet. Hvert residu ble triturert under DIPE og de ønskede produkter ble filtrert fra, hvilket ga 5,1 g av intermediat (70) og 5,lg av intermediat (71). e) Fremstilling av A mixture of intermediate (68) (0.12 mol) and methaneimidamide, monoacetate (0.5 mol) in 1-butanol (250 mL) was stirred and refluxed for 48 h. The mixture was cooled, DIPE was added and crystallized out. The precipitate was filtered off and dried. The residue was purified by column chromatography over silica gel (eluent: CH2Cl2/CH3OH 98/2). The pure fractions were collected and evaporated. The residue was triturated in DIPE, yielding 18.7 g of intermediate (69). d) Preparation of Intermediate (69) (0.04 mol) was stirred in DMF (200 mL) at room temperature and then sodium hydride (60%) (0.04 mol) was added and the mixture was stirred for 1 hour at room temperature. The mixture was heated at 70 °C and after 30 minutes 1-(1-chloroethyl)-2-fluorobenzene (0.062 mol) was added. The reaction mixture was stirred for 20 hours at 70 °C and then water (500 mL) and DIPE (50 mL) were added. The resulting mixture was stirred for 1 hour at room temperature and the product was filtered off, then purified by liquid chromatography over silica gel (eluent: CH 2 Cl 2 /CH 3 OH 99/1). The product fractions were pooled and the solvent was evaporated, yielding 13 g of product which was separated into its enantiomers by liquid chromatography on a chiral AD column (eluent: CH3OH/CH3CN 65/35). Two product fractions were pooled and the solvent was evaporated. Each residue was triturated under DIPE and the desired products were filtered off, yielding 5.1 g of intermediate (70) and 5.1 g of intermediate (71). e) Manufacture of

En blanding av intermediat (70) (0,011 mol) i metanol (100 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur i 24 timer med palladium-på-karbon (lg) som en katalysator. Ekstra hydrogen og palladium-på-karbon (10 %) (katalytisk kvantitet) ble tilsatt og blandingen ble ytterligere hydrogenert i 24 timer. Etter opptak av hydrogen (1 ekvivalent) ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble inndampet. Residuet ble triturert under DIPE og det ønskede produkt ble filtrert fra, hvilket ga 3,3 g av intermediat (72). A mixture of intermediate (70) (0.011 mol) in methanol (100 mL) was hydrogenated at room temperature for 24 h with palladium-on-carbon (lg) as a catalyst. Additional hydrogen and palladium-on-carbon (10%) (catalytic amount) were added and the mixture was further hydrogenated for 24 hours. After absorption of hydrogen (1 equivalent), the catalyst was filtered off and the filtrate was evaporated. The residue was triturated under DIPE and the desired product was filtered off, yielding 3.3 g of intermediate (72).

På en analog måte ble intermediat (73) fremstilt startende fra intermediat (71). In an analogous manner, intermediate (73) was prepared starting from intermediate (71).

Eksempel A. 3 3 a) Fremstilling av Example A. 3 3 a) Production of

Fenylklorformat (0,33 mol) ble tilsatt dråpevis til en blanding av 4-[4-(fenylmetyl)-l-piperazinyljbenzenamin (0,3 mol) i DMA (300 ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble helt ut i vann, deretter ble det resulterende presipitat filtrert fra og tørket, hvilket ga 118 g av intermediat (74) (smp. 160,0 °C). Phenylchloroformate (0.33 mol) was added dropwise to a mixture of 4-[4-(phenylmethyl)-1-piperazinylbenzenamine (0.3 mol) in DMA (300 mL) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was poured into water, then the resulting precipitate was filtered off and dried to give 118 g of intermediate (74) (m.p. 160.0 °C).

b) Fremstilling av b) Manufacture of

En blanding av intermediat (74) (0,15 mol) og hydrazinmonohydrat (0,62 mol) i 1,4-dioksan (300 ml) ble omrørt ved romtemperatur natten over. Vann ble tilsatt, presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 35 g av intermediat (75). A mixture of intermediate (74) (0.15 mol) and hydrazine monohydrate (0.62 mol) in 1,4-dioxane (300 mL) was stirred at room temperature overnight. Water was added, the precipitate was filtered off and dried to give 35 g of intermediate (75).

c) Fremstilling av c) Manufacture of

En blanding av intermediat (75) (0,107 mol) og metanimidamid, monoacetat (0,55 mol) i 1-butanol (300 ml) ble omrørt og refluksert i 4 timer. Blandingen ble avkjølt og produktet ble krystallisert ut. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med etylacetat på et filter og tørket, hvilket ga 23,5 g av intermediat (76). d) Fremstilling av A mixture of intermediate (75) (0.107 mol) and methaneimidamide, monoacetate (0.55 mol) in 1-butanol (300 mL) was stirred and refluxed for 4 h. The mixture was cooled and the product crystallized out. The precipitate was filtered off, washed with ethyl acetate on a filter and dried to give 23.5 g of intermediate (76). d) Manufacture of

Intermediat (76) (0,30 mol) og l-(l-kloretyl)-2-fluorbenzen (0,38 mol) ble satt til en Intermediate (76) (0.30 mol) and 1-(1-chloroethyl)-2-fluorobenzene (0.38 mol) were added to a

løsning av kaliumhydroksid (0,38 mol) i DMF (500 ml) og deretter ble reaksjons- solution of potassium hydroxide (0.38 mol) in DMF (500 ml) and then reaction

blandingen omrørt i 6 timer ved 60 °C og avkjølt. Blandingen ble helt ut i vann og ekstrahert med DCM. Det organiske sjikt ble separert, tørket og filtrert over et Biichi-filter. Filtratet ble inndampet og residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel. Produktfraksj onene ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 3 g av intermediat (77). the mixture stirred for 6 hours at 60 °C and cooled. The mixture was poured into water and extracted with DCM. The organic layer was separated, dried and filtered over a Biichi filter. The filtrate was evaporated and the residue was purified by column chromatography over silica gel. The product fractions were pooled and the solvent was evaporated, yielding 3 g of intermediate (77).

e) Fremstilling av e) Manufacture of

En løsning av intermediat (77) (0,06 mol) i DCM ble omrørt ved 0 °C og deretter ble en blanding av 1-kloretylklorformat (0,077 mol) i DCM tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved 0 °C og ekstra 1-kloretylklorformat (2 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt natten over og igjen ble ekstra 1-kloretylklorformat (2 ml) tilsatt. Den resulterende blanding ble omrørt i 48 timer ved romtemperatur og konsentrert, deretter ble det resulterende residu løst i metanol (540 ml). Løsningen ble omrørt og refluksert i 1 time, deretter avkjølt til romtemperatur og destillert. Residuet ble triturert under eter og det ønskede produkt ble samlet, hvilket ga 21 g av intermediat (78) (smp. 190-192 °C). Eksempel A. 34 a) Fremstilling av Intermediat (44) (0,039 mol) og 1-klor-l-fenyletan (0,049 mol) ble satt til en løsning av kaliumhydroksid (2,7 g) i DMF (100 ml) og deretter ble reaksjonsblandingen omrørt natten over ved 60 °C. Blandingen ble helt ut i vann og filtrert. Produktet ble ekstrahert med DCM, tørket og filtrert over et Buchi-filter. Filterresiduet ble renset ved kolonnekromatografi (eluent: heksan/etylacetat 90/10 -> 60/40). Produktfraksj onene ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 7,5 g av intermediat (79) (smp. 80-82 °C). b) Fremstilling av A solution of intermediate (77) (0.06 mol) in DCM was stirred at 0 °C and then a mixture of 1-chloroethylchloroformate (0.077 mol) in DCM was added dropwise. The reaction mixture was stirred for 1 hour at 0 °C and additional 1-chloroethyl chloroformate (2 mL) was added. The mixture was stirred overnight and again additional 1-chloroethyl chloroformate (2 mL) was added. The resulting mixture was stirred for 48 hours at room temperature and concentrated, then the resulting residue was dissolved in methanol (540 mL). The solution was stirred and refluxed for 1 hour, then cooled to room temperature and distilled. The residue was triturated under ether and the desired product was collected, yielding 21 g of intermediate (78) (m.p. 190-192 °C). Example A. 34 a) Preparation of Intermediate (44) (0.039 mol) and 1-chloro-l-phenylethane (0.049 mol) were added to a solution of potassium hydroxide (2.7 g) in DMF (100 ml) and then the reaction mixture was stirred overnight at 60 °C. The mixture was poured into water and filtered. The product was extracted with DCM, dried and filtered over a Buchi filter. The filter residue was purified by column chromatography (eluent: hexane/ethyl acetate 90/10 -> 60/40). The product fractions were pooled and the solvent was evaporated, yielding 7.5 g of intermediate (79) (m.p. 80-82 °C). b) Manufacture of

En blanding av 1-kloretylklorformat (0,022 mol) i DCM ble tilsatt dråpevis til en A mixture of 1-chloroethyl chloroformate (0.022 mol) in DCM was added dropwise to a

blanding av intermediat (79) (0,017 mol) i DCM ved 0 °C og deretter ble reaksjonsblandingen omrørt i 1 time ved 0 °C. Løsningsmidlet ble destillert av og det oppnådde produkt ble løst i metanol (150 ml). Løsningen ble omrørt og refluksert i 1 time, mixture of intermediate (79) (0.017 mol) in DCM at 0 °C and then the reaction mixture was stirred for 1 h at 0 °C. The solvent was distilled off and the product obtained was dissolved in methanol (150 ml). The solution was stirred and refluxed for 1 hour,

deretter avkjølt til romtemperatur og destillert av. Det tørre residu ble omrørt i eter, filtrert fra og tørket, hvilket ga intermediat (80). then cooled to room temperature and distilled off. The dry residue was stirred in ether, filtered off and dried to give intermediate (80).

Eksempel A. 3 5 Example A. 3 5

a) Fremstilling av a) Manufacture of

En blanding av a-fenyl-4-piperidinacetonitril-monohydroklorid (0,038 mol) i hydrobromsyre (100 ml) ble omrørt og refluksert i 5 timer. Løsningsmidlet ble inndampet. 2-propanol ble satt til residuet to ganger og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble triturert med 2-propanol og DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 8,6 g av intermediat (81) isolert som dets hydrobromsyresalt. b) Fremstilling av A mixture of α-phenyl-4-piperidineacetonitrile monohydrochloride (0.038 mol) in hydrobromic acid (100 mL) was stirred and refluxed for 5 hours. The solvent was evaporated. 2-propanol was added to the residue twice and the solvent was evaporated. The residue was triturated with 2-propanol and DIPE. The precipitate was filtered off and dried to give 8.6 g of intermediate (81) isolated as its hydrobromic acid salt. b) Manufacture of

Dioksan (150 ml) ble satt til en løsning av intermediat (81) (0,028 mol) og natriumkarbonat (0,06 mol) i vann (100 ml). Blandingen ble avkjølt på is. 9-fluorenylmetyl-klorformat (0,03 mol) ble tilsatt. Blandingen ble brakt til romtemperatur og deretter omrørt i 2 timer. Vann (500 ml) ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert 3 ganger med DIPE (200 ml). Det vandige sjikt ble surgjort med HC11 N og ekstrahert med DCM. Det kombinerte organiske sjikt ble tørket, filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble triturert med DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og lufttørket, hvilket ga 5,2 g av intermediat (82). Dioxane (150 mL) was added to a solution of intermediate (81) (0.028 mol) and sodium carbonate (0.06 mol) in water (100 mL). The mixture was cooled on ice. 9-Fluorenylmethyl chloroformate (0.03 mol) was added. The mixture was brought to room temperature and then stirred for 2 hours. Water (500 mL) was added. The mixture was extracted 3 times with DIPE (200 mL). The aqueous layer was acidified with HCl N and extracted with DCM. The combined organic layer was dried, filtered and the solvent was evaporated. The residue was triturated with DIPE. The precipitate was filtered off and air dried, yielding 5.2 g of intermediate (82).

Eksempel A 3 6 Example A 3 6

a) Fremstilling av a) Manufacture of

En blanding av l-(4-nitrofenyl)-a-fenyl-4-piperidineddiksyre (0,01469 mol) og konsentrert svovelsyre (katalytisk mengde) i etanol (tørr, 50 ml) ble varmet ved reflukstemperatur i 45 timer og reaksjonsblandingen ble tillatt å avkjøle. Det resulterende presipitat ble samlet og løst i kloroform til hvilken en vandig NaHCC^-løsning ble tilsatt. Det organiske sjikt ble separert, tørket, filtrert fra og løsningsmidlet ble inndampet. Den residuale olje ble triturert under heksan, hvilket ga 1,92 g av intermediat (83) (smp. 93 - 97 °C). b) Fremstilling av A mixture of 1-(4-nitrophenyl)-α-phenyl-4-piperidineacetic acid (0.01469 mol) and concentrated sulfuric acid (catalytic amount) in ethanol (dry, 50 mL) was heated at reflux temperature for 45 h and the reaction mixture was allowed to to cool. The resulting precipitate was collected and dissolved in chloroform to which an aqueous NaHCC₂ solution was added. The organic layer was separated, dried, filtered and the solvent was evaporated. The residual oil was triturated under hexane to give 1.92 g of intermediate (83) (m.p. 93-97 °C). b) Manufacture of

En blanding av intermediat (83) (0,1 mol) i metanol (400 ml) ble hydrogenert ved 50 A mixture of intermediate (83) (0.1 mol) in methanol (400 mL) was hydrogenated at 50

°C i 18 timer med palladium-på-karbon (10 %, 0,6 g) som en katalysator. Etter opptak av hydrogen (3 ekvivalenter) ble katalysatoren filtrert over celite og celitebanen ble vasket med metanol (50 ml). Filtratet ble inndampet og deretter koinndampet med toluen (15 ml). Residuet stivnet ved romtemperatur etter to dager, hvilket ga intermediat (84) (smp. 20,5-21,5 °C). °C for 18 h with palladium-on-carbon (10%, 0.6 g) as a catalyst. After uptake of hydrogen (3 equivalents), the catalyst was filtered over celite and the celite web was washed with methanol (50 ml). The filtrate was evaporated and then coevaporated with toluene (15 mL). The residue solidified at room temperature after two days, giving intermediate (84) (m.p. 20.5-21.5 °C).

Eksempel A. 3 7 Example A. 3 7

a) Fremstilling av a) Manufacture of

En blanding av 4-(4-nitrofenyl)-piperidin (0,1455 mol), oc-brombenzeneddiksyre-etylester (0,1455 mol) og Na2C03(15,4 g) i DMF (220 ml) ble omrørt natten over, deretter ble reaksjonsblandingen helt ut i kaldt vann (500 ml) og ekstrahert tre ganger med eter. De organiske sjikt ble kombinert, vasket med saltløsning, tørket og løsningsmidlet ble inndampet. Den residuale olje ble triturert under etanol og suspensjonen ble etterlatt for å stå natten over ved 5 °C. Det resulterende faste stoff ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 31 g av intermediat (72-a). Filtratet ble inndampet og den residuale olje ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: etylacetat/heksan 50:50). Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet. Det oljeaktige residu ble stivnet ved romtemperatur og triturert under en liten mengde etanol, filtrert fra og tørket, hvilket ga ytterligere 9 g av intermediat (85) (smp. 102-104 °C). A mixture of 4-(4-nitrophenyl)-piperidine (0.1455 mol), o -bromobenzeneacetic acid ethyl ester (0.1455 mol) and Na 2 CO 3 (15.4 g) in DMF (220 mL) was stirred overnight, then the reaction mixture was poured into cold water (500 ml) and extracted three times with ether. The organic layers were combined, washed with brine, dried and the solvent was evaporated. The residual oil was triturated under ethanol and the suspension was left to stand overnight at 5 °C. The resulting solid was filtered off and dried to give 31 g of intermediate (72-a). The filtrate was evaporated and the residual oil was purified by column chromatography over silica gel (eluent: ethyl acetate/hexane 50:50). The product fractions were pooled and the solvent was evaporated. The oily residue was solidified at room temperature and triturated under a small amount of ethanol, filtered off and dried to give an additional 9 g of intermediate (85) (m.p. 102-104 °C).

b) Fremstilling av b) Manufacture of

En blanding av intermediat (85) (0,0841 mol) i THF (tørr, 300 ml) ble hydrogenert i autoklav ved 40 bar med palladium-på-karbon (10 %, 3 g) som en katalysator. Etter opptak av hydrogen (3 ekvivalenter) ble reaksjonsblandingen filtrert og det faste stoff ble vasket med THF (300 ml). Filtratets løsningsmiddel ble inndampet og det ubearbeidede residu ble omrørt i eter (300 ml), deretter filtrert fra og vasket med eter (100 ml). Det ønskede produkt ble samlet og tørket, hvilket ga 22 g av intermediat (86) (smp. 132-135 °C). Eksempel A. 3 8 Fremstilling av A mixture of intermediate (85) (0.0841 mol) in THF (dry, 300 mL) was hydrogenated in an autoclave at 40 bar with palladium-on-carbon (10%, 3 g) as a catalyst. After uptake of hydrogen (3 equivalents), the reaction mixture was filtered and the solid was washed with THF (300 mL). The solvent of the filtrate was evaporated and the crude residue was stirred in ether (300 ml), then filtered off and washed with ether (100 ml). The desired product was collected and dried, yielding 22 g of intermediate (86) (m.p. 132-135 °C). Example A. 3 8 Preparation of

En suspensjon av intermediat (84) (0,0030 mol) og kaliumkarbonat (0,580 g) i DCM (15 ml) ble omrørt og avkjølt, deretter ble fenylklorformat (0,0030 mol) tilsatt dråpevis og reaksjonsblandingen ble omrørt natten over. Det organiske sjikt ble separert og vasket med vann (3x10 ml), deretter tørket og konsentrert, hvilket ga 1,22 g av intermediat (87). A suspension of intermediate (84) (0.0030 mol) and potassium carbonate (0.580 g) in DCM (15 mL) was stirred and cooled, then phenyl chloroformate (0.0030 mol) was added dropwise and the reaction mixture was stirred overnight. The organic layer was separated and washed with water (3x10 mL), then dried and concentrated to give 1.22 g of intermediate (87).

På en analog måte ble intermediat (88) fremstilt startende fra intermediat (86). In an analogous manner, intermediate (88) was prepared starting from intermediate (86).

Eksempel A. 3 9 a) Fremstilling av Example A. 3 9 a) Production of

En blanding av 4-piperidineddiksyre, metyl ester, hydroklorid (0,019 mol), l-fluor-4-nitrobenzen (0,022 mol) og natriumkarbonat (0,044 mol) i DMF (100 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer, deretter ble vann og DIPE tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time. Produktet ble filtrert fra, vasket med vann og med DIPE og til sist tørket, hvilket ga 2,1 g intermediat (89). A mixture of 4-piperidineacetic acid, methyl ester, hydrochloride (0.019 mol), 1-fluoro-4-nitrobenzene (0.022 mol) and sodium carbonate (0.044 mol) in DMF (100 mL) was stirred at room temperature for 20 h, then water and DIPE added and the reaction mixture was stirred for 1 hour. The product was filtered off, washed with water and with DIPE and finally dried, giving 2.1 g of intermediate (89).

b) Fremstilling av b) Manufacture of

En blanding av intermediat (89) (0,0075 mol) i THF (50 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur med palladium-på-karbon (0,5 g) som en katalysator i nærvær av tiofenløsning (0,5 ml). Etter opptak av hydrogen (3 ekvivalenter) ble katalysatoren filtrert fra og 2-propanol/HCl (3 ml) ble satt til filtratet. Etanol og DCM ble tilsatt og den resulterende løsning ble inndampet. Residuet ble triturert under etanol/DIPE (50/50), deretter ble det ønskede produkt filtrert fra og tørket, hvilket ga 1,8 g av intermediat (90) isolert som dets saltsyresalt. c) Fremstilling av A mixture of intermediate (89) (0.0075 mol) in THF (50 mL) was hydrogenated at room temperature with palladium-on-carbon (0.5 g) as a catalyst in the presence of thiophene solution (0.5 mL). After uptake of hydrogen (3 equivalents), the catalyst was filtered off and 2-propanol/HCl (3 ml) was added to the filtrate. Ethanol and DCM were added and the resulting solution was evaporated. The residue was triturated under ethanol/DIPE (50/50), then the desired product was filtered off and dried to give 1.8 g of intermediate (90) isolated as its hydrochloric acid salt. c) Manufacture of

Fenylklorformat (0,006 mol) ble omrørt i DCM (100 ml) ved romtemperatur og Phenylchloroformate (0.006 mol) was stirred in DCM (100 mL) at room temperature and

intermediat (90) (0,0056 mol), etterfulgt av natriumhydrogenkarbonat (50 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 timer og sjiktene ble separert, deretter ble intermediate (90) (0.0056 mol), followed by sodium bicarbonate (50 mL) was added. The reaction mixture was stirred for 4 hours and the layers were separated, then the

det organiske sjikt tørket og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble triturert under DIPE og det ønskede produkt ble filtrert fra, hvilket ga 2,06 g av intermediat (91). the organic layer was dried and the solvent was evaporated. The residue was triturated under DIPE and the desired product was filtered off, yielding 2.06 g of intermediate (91).

d) Fremstilling av d) Manufacture of

En blanding av intermediat (91) (0,00027 mol), (±)-A^-(2,2-dimetoksyetyl)-a-metyl-benzenmetanamin (0,0005 mol) og AfiV-dimetyl-4-pyridinamin (0,00027 mol) ble ristet og varmet over helgen ved 96 °C og løsningsmidlet ble inndampet under en strøm av nitrogen. DCM (5 ml) ble tilsatt, etterfulgt av Novabiochem 01-64-0169 metylisocyanat-polystyrenresin (0,200 g), og reaksjonsblandingen ble ristet i 4 timer, filtrert og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga intermediat (92). A mixture of intermediate (91) (0.00027 mol), (±)-A^-(2,2-dimethoxyethyl)-a-methyl-benzenemethanamine (0.0005 mol) and AfiV-dimethyl-4-pyridinamine (0 .00027 mol) was shaken and heated over the weekend at 96 °C and the solvent was evaporated under a stream of nitrogen. DCM (5 mL) was added, followed by Novabiochem 01-64-0169 methyl isocyanate-polystyrene resin (0.200 g), and the reaction mixture was shaken for 4 h, filtered, and the solvent was evaporated to give intermediate (92).

Eksempel A. 40 Example A. 40

Fremstilling av Manufacture of

En blanding av forbindelse (36) (0,02 mol) i saltsyre (36 %, 50 ml) ble omrørt og refluksert i 4 timer og deretter omrørt ved romtemperatur natten over. Presipitatet ble filtrert fra. Residuet ble triturert i DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 5,5 g av intermediat (93) isolert som dets saltsyresalt. A mixture of compound (36) (0.02 mol) in hydrochloric acid (36%, 50 mL) was stirred and refluxed for 4 hours and then stirred at room temperature overnight. The precipitate was filtered off. The residue was triturated in DIPE. The precipitate was filtered off and dried to give 5.5 g of intermediate (93) isolated as its hydrochloric acid salt.

På en analog måte ble intermediat (94) til intermediat (129) fremstilt i form av sine saltsyresalter. In an analogous manner, intermediate (94) to intermediate (129) were prepared in the form of their hydrochloric acid salts.

Eksempel A. 41 Fremstilling av Example A. 41 Preparation of

En blanding av 2-(3,5-dimetoksy-4-formylfenoksy)etoksymetyl-polystyren Novabiochem 01-64-0261 resin (0,00244 mol), 2,3-dihydro- l#-inden-5-amin (0,0116 mol) og titan(rV)isopropoksid (0,0116 mol) i DCM (70 ml) ble ristet i 1 time ved romtemperatur, deretter ble NaBH(OAc)3(0,0116 mol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble ristet over helgen ved romtemperatur. Blandingen ble filtrert og produktet ble vasket 3 x [3 ganger med metanol og 3 ganger med DCM], hvilket ga intermediat A mixture of 2-(3,5-dimethoxy-4-formylphenoxy)ethoxymethyl-polystyrene Novabiochem 01-64-0261 resin (0.00244 mol), 2,3-dihydro-1#-inden-5-amine (0, . room temperature. The mixture was filtered and the product was washed 3x [3x with methanol and 3x with DCM], giving intermediate

(130). (130).

Eksempel A 42 Example A 42

Fremstilling av Manufacture of

Tionylklorid (0,0027 mol) ble satt til en blanding av intermediat (130) (0,000175 mol) i DCM (1 ml) og den resulterende blanding ble brakt til reflukstemperatur, deretter ble blandingen blåst tørr med nitrogen ved 50 °C. Ekstra DCM (2 ganger 1 ml) ble tilsatt og blandingen ble blåst tørr igjen, og det resulterende residu ble løst i DCM (1 ml) og satt til en blanding av intermediat (82) (0,000039 mol) og 2,6-lutidin (0,00035 mol) i DCM (1 ml). Reaksjonsblandingen ble ristet i 20 timer ved romtemperatur og filtrert. Residuet ble vasket 3 x [3 ganger med DCM og 3 ganger med metanol] og igjen 3 ganger med DCM, deretter en gang med DMF. En 20 % blanding av piperidin i DMF (4 ml) ble tilsatt og blandingen ble ristet i 2,5 timer, deretter ble produktet filtrert fra og vasket 3 x [3 ganger DCM og 3 ganger metanol], hvilket ga intermediat (131). Thionyl chloride (0.0027 mol) was added to a mixture of intermediate (130) (0.000175 mol) in DCM (1 mL) and the resulting mixture was brought to reflux temperature, then the mixture was blown dry with nitrogen at 50 °C. Additional DCM (2 x 1 mL) was added and the mixture was blown dry again, and the resulting residue was dissolved in DCM (1 mL) and added to a mixture of intermediate (82) (0.000039 mol) and 2,6- lutidine (0.00035 mol) in DCM (1 mL). The reaction mixture was shaken for 20 hours at room temperature and filtered. The residue was washed 3 x [3 times with DCM and 3 times with methanol] and again 3 times with DCM, then once with DMF. A 20% mixture of piperidine in DMF (4 mL) was added and the mixture was shaken for 2.5 h, then the product was filtered off and washed 3x [3x DCM and 3x methanol], giving intermediate (131).

På en analog måte ble intermediat (132) og intermediat (133) fremstilt ved å reagere intermediat (130) med l-[(9i/-fluoren-9-ylmetoksy)karbonyl]-4-piperidineddiksyre eller 1 -(9i7-fluoren-9-ylmetyl) 1,4-piperidindikarboksylsyreester. In an analogous manner, intermediate (132) and intermediate (133) were prepared by reacting intermediate (130) with 1-[(9iH-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]-4-piperidineacetic acid or 1-(9i7-fluoren- 9-ylmethyl) 1,4-piperidine dicarboxylic acid ester.

Eksempel A. 43 a) Fremstilling av En blanding av 2-brom-l,l-dietoksy-etan (0,0012 mol) i DCM tørr (1 ml) ble satt til en blanding av (±)-l-glyserol-polystyren Novabiochem 01-64-0408 resin (0,00012 mol) i DCM tørr (2 ml), deretter ble en blanding av DL-10-kamforsulfonsyre (0,00012 mol) i DCM tørr (1 ml) tilsatt og reaksjonsblandingen ble ristet i 20 timer ved romtemperatur. Det ønskede produkt ble filtrert fra, vasket 2 x [3 ganger med DCM og 3 ganger med DMF] og til sist 6 ganger med DCM igjen, hvilket ga intermediat (134). b) Fremstilling av Example A. 43 a) Preparation of A mixture of 2-bromo-1,1-diethoxy-ethane (0.0012 mol) in DCM dry (1 ml) was added to a mixture of (±)-1-glycerol-polystyrene Novabiochem 01-64-0408 resin (0.00012 mol) in dry DCM (2 mL), then a mixture of DL-10-camphorsulfonic acid (0.00012 mol) in dry DCM (1 mL) was added and the reaction mixture was shaken in 20 hours at room temperature. The desired product was filtered off, washed 2 x [3 times with DCM and 3 times with DMF] and finally 6 times with DCM again, giving intermediate (134). b) Manufacture of

En blanding av 4-fluor-a-metyl-benzenmetanamin (0,0012 mol) i l-metyl-2-pyrrolidinon (1 ml) ble satt til en blanding av intermediat (134) (0,00012 mol) i A mixture of 4-fluoro-α-methyl-benzenemethanamine (0.0012 mol) in 1-methyl-2-pyrrolidinone (1 mL) was added to a mixture of intermediate (134) (0.00012 mol) in

1-metyl-2-pyrrolidinon (3 ml) og reaksjonsblandingen ble varmet ved 80 °C i 20 timer, deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt og filtrert. Det ønskede produkt ble samlet og vasket 2 x [3 ganger med DCM og 3 ganger med DMF] og til sist 6 ganger med DCM, hvilket ga intermediat (135). 1-methyl-2-pyrrolidinone (3 mL) and the reaction mixture was heated at 80 °C for 20 hours, then the reaction mixture was cooled and filtered. The desired product was collected and washed 2 x [3 times with DCM and 3 times with DMF] and finally 6 times with DCM, giving intermediate (135).

På en analog måte ble intermediater (136) og intermediat (137) fremstilt. Intermediates (136) and intermediates (137) were prepared in an analogous manner.

Eksempel A. 44 Fremstilling av Et Novabiochem 01-64-0425 N-hydroksybenzotriazol-6-karboksamidometyl-polystyrenresin (0,1 g) ble vasket med DCM, DCM (2 ml) ble tilsatt, som ga blanding (I). DCM (1 ml), så 1,3-diisopropylkarbodiimid (0,00005 mol) ble satt til en løsning av intermediat (93) (0,0004 mol), lutidin (0,0008 mol) og N,N-dimetyl-4-pyridinamin (0,00008 mol) i DMF (1 ml) og DCM (1 ml), som ga blanding (II). Blanding (I) og (II) ble kombinert og omrørt i 4 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert, vasket (3 ganger) med DCM, vasket (3 ganger) med DMF, igjen vasket (3 ganger) med DCM og så tørket (50 °C), hvilket ga 0,126 g av intermediat (138). Eksempel A. 45 a) Fremstilling av En blanding av 2-(3,5-dimetoksy-4-formylfenoksy)etoksymetyl-polystyrenresin (Novabiochem 01-64-0261) (0,00112 mol), benzenmetanamin (0,0056 mol) og titan-(IV)isopropoksid (0,0056 mol) i DCM (20 ml) ble ristet i 2 timer ved romtemperatur. Natriumtriacetoksyborhydrid (0,0056 mol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble ristet i 24 timer ved romtemperatur. Metanol (2 ml) ble tilsatt. Blandingen ble ristet en stund, filtrert og filterresiduet ble vasket tre ganger med DCM, så tre ganger med (DCM etterfulgt av metanol), og igjen tre ganger med DCM. Reaksjon ble gjort 4 ganger parallelt, hvilket ga intermediat (139). b) Fremstilling av l-(4-nitrofenyl)-a-fenyl-4-piperidineddiksyre (0,0056 mol) ble satt til intermediat (139) (0,00112 mol). En løsning av PyBOP<®>(2,9 g) i DCM (15 ml) og DMF (5 ml) ble tilsatt. iV,iV-diisopropyletylamin (0,0112 mol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble ristet i 24 timer ved romtemperatur, filtrert og filterresiduet ble vasket med DMF (5 x 20 ml), så 5 x med CH2C12/CH30H (50/50; 20 ml), 5 x med CH2Cl2/CH3COOH (95/5; 20 ml), 5 x med DMF (20 ml) og 3 x med NMP (20 ml). Reaksjon ble gjort 4 ganger parallelt, hvilket ga intermediat (140). c) Fremstilling av Example A. 44 Preparation of Et Novabiochem 01-64-0425 N-Hydroxybenzotriazole-6-carboxamidomethyl-polystyrene resin (0.1 g) was washed with DCM, DCM (2 ml) was added, giving mixture (I). DCM (1 mL), then 1,3-diisopropylcarbodiimide (0.00005 mol) was added to a solution of intermediate (93) (0.0004 mol), lutidine (0.0008 mol) and N,N-dimethyl-4 -pyridinamine (0.00008 mol) in DMF (1 mL) and DCM (1 mL), which gave compound (II). Mixture (I) and (II) were combined and stirred for 4 hours at room temperature. The reaction mixture was filtered, washed (3x) with DCM, washed (3x) with DMF, again washed (3x) with DCM and then dried (50 °C) to give 0.126 g of intermediate (138). Example A. 45 a) Preparation of A mixture of 2-(3,5-dimethoxy-4-formylphenoxy)ethoxymethyl polystyrene resin (Novabiochem 01-64-0261) (0.00112 mol), benzenemethanamine (0.0056 mol) and titanium-(IV) isopropoxide (0.0056 mol) in DCM (20 mL) was shaken for 2 h at room temperature. Sodium triacetoxyborohydride (0.0056 mol) was added and the reaction mixture was shaken for 24 hours at room temperature. Methanol (2 mL) was added. The mixture was shaken for a while, filtered and the filter residue was washed three times with DCM, then three times with (DCM followed by methanol), and again three times with DCM. Reaction was done 4 times in parallel, giving intermediate (139). b) Preparation of 1-(4-nitrophenyl)-α-phenyl-4-piperidineacetic acid (0.0056 mol) was added to intermediate (139) (0.00112 mol). A solution of PyBOP<®>(2.9 g) in DCM (15 mL) and DMF (5 mL) was added. iV,iV-diisopropylethylamine (0.0112 mol) was added and the reaction mixture was shaken for 24 h at room temperature, filtered and the filter residue was washed with DMF (5 x 20 mL), then 5 x with CH 2 Cl 2 /CH 3 OH (50/50; 20 ml), 5x with CH2Cl2/CH3COOH (95/5; 20 ml), 5x with DMF (20 ml) and 3x with NMP (20 ml). Reaction was done 4 times in parallel, giving intermediate (140). c) Manufacture of

En blanding av intermediat (140) (0,00112 mol) og tinn(II)klorid-dihydrat (0,0224 mol) A mixture of intermediate (140) (0.00112 mol) and stannous chloride dihydrate (0.0224 mol)

i l-metyl-2-pyrrolidinon (20 ml) ble ristet i 6 dager ved 55 °C, deretter avkjølt, filtrert og filterresiduet ble vasket med DMF (3 x), med DMF/DIPEA (90/10, 2 x), med DMF (3 x), og så 3 ganger med (DCM, etterfulgt av metanol), så tørket, hvilket ga in 1-methyl-2-pyrrolidinone (20 mL) was shaken for 6 days at 55 °C, then cooled, filtered and the filter residue was washed with DMF (3x), with DMF/DIPEA (90/10, 2x), with DMF (3x), then 3x with (DCM, followed by methanol), then dried, giving

intermediat (141). intermediate (141).

d) Fremstilling av d) Manufacture of

En løsning av [(dimetylamino)metylen]hydrazinkarboksylsyre, etylester (0,044 mol) i A solution of [(dimethylamino)methylene]hydrazinecarboxylic acid, ethyl ester (0.044 mol) in

NMP (8 ml) ble satt til intermediat (141) (0,00112 mol) og reaksjonsblandingen ble ristet i 24 timer ved 120 °C, deretter ble blandingen avkjølt og filtrert. Filterresiduet ble vasket 3 ganger med DMF, 3 ganger med DCM og med metanol og deretter tørket for å gi residu (I). NMP (8 mL) was added to intermediate (141) (0.00112 mol) and the reaction mixture was shaken for 24 h at 120 °C, then the mixture was cooled and filtered. The filter residue was washed 3 times with DMF, 3 times with DCM and with methanol and then dried to give residue (I).

En løsning av [(dimetylamino)metylen]hydrazinkarboksylsyre, etylester (0,019 mol) i NMP (8 ml) ble satt til intermediat (102) (0,00112 mol) og reaksjonsblandingen ble ristet over helgen ved 120 °C, deretter ble blandingen avkjølt og filtrert. Filterresiduet ble vasket 3 ganger med DMF, 3 ganger med (DCM etterfulgt av metanol), og så tørket for å gi residu (II). A solution of [(dimethylamino)methylene]hydrazinecarboxylic acid, ethyl ester (0.019 mol) in NMP (8 mL) was added to intermediate (102) (0.00112 mol) and the reaction mixture was shaken over the weekend at 120 °C, then the mixture was cooled and filtered. The filter residue was washed 3 times with DMF, 3 times with (DCM followed by methanol), and then dried to give residue (II).

Residu (I) og residu (II) ble kombinert og så ble [(dimetylamino)metylen]-hydrazinkarboksylsyre, etylester (0,038 mol) og NMP (15 ml) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble varmet natten over ved 125 °C og avkjølt. Blandingen ble vasket 3 ganger med DMF, 3 ganger med DCM og med metanol, så 3 x [vasket igjen med DMF, ristet i 30 minutter og deretter vasket med DCM og med metanol], til sist ble det ønskede produkt tørket, hvilket ga 2,68 g av intermediat (142). Residue (I) and residue (II) were combined and then [(dimethylamino)methylene]-hydrazinecarboxylic acid, ethyl ester (0.038 mol) and NMP (15 ml) were added. The reaction mixture was heated overnight at 125 °C and cooled. The mixture was washed 3x with DMF, 3x with DCM and with methanol, then 3x [washed again with DMF, shaken for 30 min and then washed with DCM and with methanol], finally the desired product was dried, giving 2 .68 g of intermediate (142).

Eksempel A. 46 Example A. 46

a) Fremstilling av a) Manufacture of

En blanding av 2-(3,5-dimetoksy-4-formylfenoksy)etoksymetyl-polystyrenresin (Novabiochem 01-64-0261) (0,0056 mol), 1-propanamin (0,028 mol) og titan(IV)-isopropoksid (0,028 mol) i diklormetan (100 ml) ble ristet i 2 timer ved romtemperatur. Natriumtriacetoksyborhydrid (0,028 mol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble ristet i 20 timer ved romtemperatur. Metanol (30 ml) ble tilsatt. Blandingen ble filtrert og filterresiduet ble vasket med CH2C12/CH30H 50/50 (3 x), DMF (3 x), deretter 3 x med [DCM etterfulgt av metanol]; hvilket ga 5,280 g av intermediat (143). b) Fremstilling av A mixture of 2-(3,5-dimethoxy-4-formylphenoxy)ethoxymethyl-polystyrene resin (Novabiochem 01-64-0261) (0.0056 mol), 1-propanamine (0.028 mol) and titanium(IV) isopropoxide (0.028 mol) in dichloromethane (100 mL) was shaken for 2 hours at room temperature. Sodium triacetoxyborohydride (0.028 mol) was added and the reaction mixture was shaken for 20 hours at room temperature. Methanol (30 mL) was added. The mixture was filtered and the filter residue was washed with CH 2 Cl 2 /CH 3 OH 50/50 (3x), DMF (3x), then 3x with [DCM followed by methanol]; giving 5.280 g of intermediate (143). b) Manufacture of

Intermediat (82) (0,0005 mol) og PyBOP<®>(2,6 g) ble løst i DCM (20 ml). Denne Intermediate (82) (0.0005 mol) and PyBOP<®> (2.6 g) were dissolved in DCM (20 mL). This

blanding ble satt til intermediat (143) (0,00106 mol). iV,iV-diisopropyl-etylamin (0,010 mol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble ristet i 4 timer ved romtemperatur, stod deretter over helgen, filtrert og filterresiduet ble vasket med CHDCM2C12(3 x), deretter 3 x med [DCM etterfulgt av metanol], så tørket, hvilket ga 1,365 g av intermediat mixture was added to intermediate (143) (0.00106 mol). iV,iV-diisopropylethylamine (0.010 mol) was added and the reaction mixture was shaken for 4 hours at room temperature, then stood overnight, filtered and the filter residue was washed with CHDCM 2 Cl 2 (3x), then 3x with [DCM followed by methanol] , then dried, yielding 1.365 g of intermediate

(144). (144).

c) Fremstilling av c) Manufacture of

Intermediat (144) (0,00085 mol) i en blanding av piperidin og DMF (20/80) (15 ml) ble ristet i 3 timer ved romtemperatur, deretter filtrert og filterresiduet ble vasket med DMF. Reaksjonen ble gjort igjen (natten over ved romtemperatur), deretter filtrert og filterresiduet ble vasket med DMF (3 x), så 3 ganger med [(CH2C12, etterfulgt av CH30H], deretter tørket, hvilket ga 1,164 g av intermediat (145). d) Fremstilling av Intermediate (144) (0.00085 mol) in a mixture of piperidine and DMF (20/80) (15 mL) was shaken for 3 h at room temperature, then filtered and the filter residue was washed with DMF. The reaction was repeated (overnight at room temperature), then filtered and the filter residue was washed with DMF (3 x), then 3 times with [(CH 2 Cl 2 , followed by CH 3 OH]), then dried, yielding 1.164 g of intermediate (145). d) Manufacture of

En blanding av intermediat (145) (0,000054 mol) og intermediat (10) (0,001 mol) i A mixture of intermediate (145) (0.000054 mol) and intermediate (10) (0.001 mol) in

toluen (3 ml) ble gjennomboblet med argon i 5 minutter for å gi blanding (I). toluene (3 mL) was bubbled with argon for 5 min to give mixture (I).

Toluen (3 ml) ble gjennomboblet med argon i 5 minutter, og en blanding av Pd2(dibenzylidenaceton)3-kompleks (0,0000136 mol), BINAP (0,000054 mol) og 2-metyl-2-propanolnatriumsalt (0,0012 mol) ble tilsatt. Blandingen ble behandlet med Argon i 5 minutter til, for å gi blanding (II). The toluene (3 mL) was bubbled with argon for 5 min, and a mixture of Pd2(dibenzylideneacetone)3 complex (0.0000136 mol), BINAP (0.000054 mol) and 2-methyl-2-propanol sodium salt (0.0012 mol) was added. The mixture was treated with Argon for a further 5 minutes to give mixture (II).

Blanding (I) ble kombinert med blanding (II) og det hele ble ristet i 6 timer ved 80 °C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, filtrert, vasket med DMF (3 x), med vann (3 x), DMF (3 x), DCM (3 x), DCM/eddiksyre (96/4) (3 x), og deretter 3 x med [DCM etterfulgt av metanol], så tørket, hvilket ga 0,111 g av intermediat (146). Mixture (I) was combined with mixture (II) and the whole was shaken for 6 hours at 80°C. The reaction mixture was cooled, filtered, washed with DMF (3x), with water (3x), DMF (3x), DCM (3x), DCM/acetic acid (96/4) (3x), and then 3x with [DCM followed by methanol], then dried to give 0.111 g of intermediate (146).

Eksempel A. 47 Example A. 47

Fremstilling Manufacturing

En løsning av intermediat (117) (0,020 mol), 2,6-dimetylpyridin (0,086 mol) og N, N-dimetyl-4-pyridinamin (0,5 g) i en blanding av DCM (120 ml) og DMF (40 ml) ble satt til A^-hydroksy-benzotriazol-6-karboksamidometyl-polystyrenresin (Novabiochem 01-64-0425) (0,0065 mol), deretter ble jV,jV'-metantetraylbis-2-propanamin (0,0325 mol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble ristet i 3 timer ved romtemperatur. Blandingen ble filtrert, vasket med DCM og DMF, så vasket 2 ganger med DCM, to ganger med (3 ganger med DMF, 3 ganger med DCM). Produktet ble tørket natten over i en vakuumovn ved 50 °C, for å gi 5,450 g reaksjonsprodukt. En del (5,250 g) av reaksjonsproduktet ble reagert igjen med intermediat (117), 2,6-dimetylpyridin, N, N-dimetyl-4-pyridinamin, diklormetan og DMF og N, N '-metantetraylbis-2-propanamin og den resulterende blanding ble ristet i 3 timer og filtrert fra. Residuet ble vasket med DCM, så [3 ganger med DMF og 3 ganger med DCM] x 2. Produktet ble tørket natten over ved 50 °C, hvilket ga 6,946 g av intermediat (147). A solution of intermediate (117) (0.020 mol), 2,6-dimethylpyridine (0.086 mol) and N,N-dimethyl-4-pyridinamine (0.5 g) in a mixture of DCM (120 mL) and DMF (40 ml) was added to N^-hydroxy-benzotriazole-6-carboxamidomethyl-polystyrene resin (Novabiochem 01-64-0425) (0.0065 mol), then jN,jN'-methanetetraylbis-2-propanamine (0.0325 mol) was added and the reaction mixture was shaken for 3 hours at room temperature. The mixture was filtered, washed with DCM and DMF, then washed 2 times with DCM, twice with (3 times with DMF, 3 times with DCM). The product was dried overnight in a vacuum oven at 50°C to give 5.450 g of reaction product. A portion (5.250 g) of the reaction product was reacted again with intermediate (117), 2,6-dimethylpyridine, N,N-dimethyl-4-pyridinamine, dichloromethane and DMF and N,N'-methanetetraylbis-2-propanamine and the resulting mixture was shaken for 3 hours and filtered off. The residue was washed with DCM, then [3 times with DMF and 3 times with DCM] x 2. The product was dried overnight at 50 °C to give 6.946 g of intermediate (147).

Eksempel A. 48 Example A. 48

a) Fremstilling av a) Manufacture of

5-amino-2-metyl-benzosyre-etylester-hydroklorid (0,0035 mol) ble løst il-metyl-2-pyrrolidinon (10 ml). Denne løsning ble satt til en blanding av 2-(3,5-dimetoksy-4-formylfenoksy)etoksymetyl-polystyrenresin (Novabiochem 01-64-0261) (0,00072 mol) i DCM (15 ml). Titan(IV)isopropoksid (0,0035 mol) ble tilsatt og blandingen ble agitert i 2 timer ved romtemperatur. Natriumtriacetoksyborhydrid (0,0035 mol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble ristet i 72 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble drenert, vasket med DCM (3x), CH2C12/DIPEA 90/10 (3x), metanol (3x), DCM (3x), metanol (3x), så DCM (3x), hvilket ga intermediat (148) (anvendt i neste reaksjonstrinn, uten ytterligere rensing). b) Fremstilling av 5-Amino-2-methyl-benzoic acid ethyl ester hydrochloride (0.0035 mol) was dissolved in 1-methyl-2-pyrrolidinone (10 ml). This solution was added to a mixture of 2-(3,5-dimethoxy-4-formylphenoxy)ethoxymethyl polystyrene resin (Novabiochem 01-64-0261) (0.00072 mol) in DCM (15 mL). Titanium(IV) isopropoxide (0.0035 mol) was added and the mixture was stirred for 2 hours at room temperature. Sodium triacetoxyborohydride (0.0035 mol) was added and the reaction mixture was shaken for 72 hours at room temperature. The reaction mixture was drained, washed with DCM (3x), CH 2 Cl 2 /DIPEA 90/10 (3x), methanol (3x), DCM (3x), methanol (3x), then DCM (3x), giving intermediate (148) (used in the next reaction step, without further purification). b) Manufacture of

Intermediat (82) (0,000426 mol) ble løst i DCM (5 ml). Tionylklorid (0,0069 mol) ble Intermediate (82) (0.000426 mol) was dissolved in DCM (5 mL). Thionyl chloride (0.0069 mole) was

tilsatt. Blandingen ble varmet, deretter omrørt og refluksert i én time. Løsningsmidlet ble inndampet og frisk DCM (5 ml) ble tilsatt. Løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble løst i DCM (2 ml). Denne løsning ble satt til en løsning av intermediat added. The mixture was heated, then stirred and refluxed for one hour. The solvent was evaporated and fresh DCM (5 mL) was added. The solvent was evaporated. The residue was dissolved in DCM (2 mL). This solution was set to a solution of intermediate

(148) (0,000144 mol) i DCM (2 ml). A^-etyl-A^-(l-metyl-etyl)-2-propanamin (0,00085 (148) (0.000144 mol) in DCM (2 mL). A^-ethyl-A^-(1-methyl-ethyl)-2-propanamine (0.00085

mol) ble tilsatt og blandingen ble agitert igjen ved romtemperatur i 20 timer. Blandingen ble drenert, vasket to ganger med [DCM (3x), metanol (3 x)], deretter DCM (3x). En løsning av piperidin i DMF (20 %, (4 ml) ble tilsatt og blandingen ble agitert i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonen ble drenert, vasket to ganger med [DCM (3x), metanol (3x)], deretter DCM (3x), så tørket under en forsiktig strøm av nitrogen, hvilket ga intermediat (149). mol) was added and the mixture was again agitated at room temperature for 20 hours. The mixture was drained, washed twice with [DCM (3x), methanol (3x)], then DCM (3x). A solution of piperidine in DMF (20%, (4 mL)) was added and the mixture was stirred for 2 h at room temperature. The reaction was drained, washed twice with [DCM (3x), methanol (3x)], then DCM (3x ), then dried under a gentle stream of nitrogen, yielding intermediate (149).

Eksempel A. 49 Example A. 49

i) Fremstilling av i) Manufacture of

En blanding av 2-brom-6-hydrazinopyridin (0,069 mol) og l,l'-karbonylbis-lH-imidazol (0,207 mol) i DCM (150 ml) ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur, deretter avkjølt på et isbad. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med 2-propanol og tørket, hvilket ga 10 g av intermediat (150). Filtratet ble inndampet og residuet ble omrørt i 2-propanol, filtrert fra og tørket, hvilket ga ytterligere 3 g av intermediat (150). A mixture of 2-bromo-6-hydrazinopyridine (0.069 mol) and 1,1'-carbonylbis-1H-imidazole (0.207 mol) in DCM (150 mL) was stirred for 3 hours at room temperature, then cooled in an ice bath. The precipitate was filtered off, washed with 2-propanol and dried, yielding 10 g of intermediate (150). The filtrate was evaporated and the residue was stirred in 2-propanol, filtered off and dried, giving a further 3 g of intermediate (150).

b) Fremstilling av b) Manufacture of

En blanding av intermediat (150) (0,01 mol), 4-(trifluormetyl)fenylborsyre (0,01 mol) og palladium-tetra(trifenylfosfin) (0,00022 mol) i en Na2C03-løsning (1 M i vann, 25 ml) og THF (35 ml) ble omrørt og refluksert (± 65 °C) natten over. Løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble løst i DCM. Den organiske løsning ble vasket med vann, tørket, filtrert og løsningsmidlet inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH 99/1). Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 1 g av intermediat (151). c) Fremstilling av En blanding av intermediat (151) (0,0015 mol), 4-bromfenylborsyre (0,0030 mol), kobberacetat (0,00225 mol) og en 1 M løsning av kalium-tert-butoksid i THF (0,00225 mol) i 1,2-dimetoksyetan (15 ml) ble omrørt natten over ved romtemperatur. NH4OH (2 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 15 minutter. Vann ble tilsatt og denne blanding ble ekstrahert med DCM. Det organiske sjikt ble separert, vasket med vann, tørket, filtrert og løsningsmidlet inndampet. Residuet ble triturert under DIPE, filtrert fra, deretter krystallisert fra 2-propanol, filtrert fra og renset over silikagel på et glass-filter (eluent: DCM). De ønskede fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble triturert under 2-propanol, filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,125 g av intermediat (152). Eksempel A. 50 a) Fremstilling av En blanding av 4-[l,2,3,6-tetrahydro-l-(fenylmetyl)-4-pyridinyl]benzenamin (fremstilt som intermediat (47) i WO-2002/081460) (0,085 mol) og etyl [(dimetyl-amino)-metylen]hydrazinkarboksylat (0,25 mol) i tetrahydrotiofen-S,S-dioksid (50 ml) ble omrørt ved 150 °C under nitrogenstrøm i 90 minutter. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. 2-propanon (50 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time, filtrert og tørket, hvilket ga 17,4 g av intermediat (153). b) Fremstilling av En blanding av intermediat (153) (0,052 mol) og kaliumhydroksid (0,06 mol) i DMF (200 ml) ble omrørt i 20 minutter. Isopropylbromid (0,15 mol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 60 °C natten over. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og inndampet. Residuet ble løst i DCM og vasket med vann. Det organiske sjikt ble separert, tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble triturert i 2-propanol. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 11,6 g av intermediat (154). c) Fremstilling av A mixture of intermediate (150) (0.01 mol), 4-(trifluoromethyl)phenylboronic acid (0.01 mol) and palladium-tetra(triphenylphosphine) (0.00022 mol) in a Na 2 CO 3 solution (1 M in water, 25 mL) and THF (35 mL) were stirred and refluxed (± 65 °C) overnight. The solvent was evaporated. The residue was dissolved in DCM. The organic solution was washed with water, dried, filtered and the solvent evaporated. The residue was purified by column chromatography over silica gel (eluent: CH2Cl2/CH3OH 99/1). The product fractions were pooled and the solvent was evaporated, yielding 1 g of intermediate (151). c) Preparation of A mixture of intermediate (151) (0.0015 mol), 4-bromophenylboronic acid (0.0030 mol), copper acetate (0.00225 mol) and a 1 M solution of potassium tert-butoxide in THF (0 .00225 mol) in 1,2-dimethoxyethane (15 mL) was stirred overnight at room temperature. NH 4 OH (2 mL) was added and the mixture was stirred for 15 min. Water was added and this mixture was extracted with DCM. The organic layer was separated, washed with water, dried, filtered and the solvent evaporated. The residue was triturated under DIPE, filtered off, then crystallized from 2-propanol, filtered off and purified over silica gel on a glass filter (eluent: DCM). The desired fractions were collected and the solvent was evaporated. The residue was triturated under 2-propanol, filtered off and dried, yielding 0.125 g of intermediate (152). Example A. 50 a) Preparation of A mixture of 4-[1,2,3,6-tetrahydro-1-(phenylmethyl)-4-pyridinyl]benzenamine (prepared as intermediate (47) in WO-2002/081460) ( 0.085 mol) and ethyl [(dimethylamino)methylene]hydrazine carboxylate (0.25 mol) in tetrahydrothiophene-S,S-dioxide (50 mL) were stirred at 150 °C under nitrogen flow for 90 min. The mixture was stirred at room temperature overnight. 2-Propanone (50 mL) was added and the reaction mixture was stirred for 1 h, filtered and dried to give 17.4 g of intermediate (153). b) Preparation of A mixture of intermediate (153) (0.052 mol) and potassium hydroxide (0.06 mol) in DMF (200 ml) was stirred for 20 minutes. Isopropyl bromide (0.15 mol) was added and the reaction mixture was stirred at 60 °C overnight. The reaction mixture was cooled and evaporated. The residue was dissolved in DCM and washed with water. The organic layer was separated, dried, filtered and evaporated. The residue was triturated in 2-propanol. The precipitate was filtered off and dried, yielding 11.6 g of intermediate (154). c) Manufacture of

Intermediat (154) (0,13 mol) ble suspendert i dikloretan (200 ml) og avkjølt på et isbad. Intermediate (154) (0.13 mol) was suspended in dichloroethane (200 mL) and cooled in an ice bath.

1-kloretylklorformat (10 g) ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, refluksert i 10 timer og igjen omrørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble inndampet og residuet ble tatt opp i metanol (200 ml), omrørt og refluksert i 1 time. Løsningsmidlet ble fjernet ved inndamping og residuet ble triturert i 2-isopropanol. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 7,2 g av intermediat (155). 1-chloroethyl chloroformate (10 g) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour, refluxed for 10 hours and again stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was evaporated and the residue was taken up in methanol (200 mL), stirred and refluxed for 1 hour. The solvent was removed by evaporation and the residue was triturated in 2-isopropanol. The precipitate was filtered off and dried, yielding 7.2 g of intermediate (155).

Eksempel A. 51 Example A. 51

Fremstilling av Manufacture of

En blanding av forbindelse (422) (0,0148 mol) i en konsentrert HCl-løsning (100 ml) ble omrørt og refluksert i 6 timer og deretter omrørt ved romtemperatur natten over. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med vann og tørket hvilket ga 4,8 g av intermediat A mixture of compound (422) (0.0148 mol) in a concentrated HCl solution (100 mL) was stirred and refluxed for 6 h and then stirred at room temperature overnight. The precipitate was filtered off, washed with water and dried to give 4.8 g of intermediate

(156) isolert som dets saltsyreaddisjonssalt. (156) isolated as its hydrochloric acid addition salt.

For fremstillingen av sluttforbindelsene har også kjente intermediater i faget blitt anvendt slik som, f.eks. etyl 2-brompentanoat, a-brom-2-tiofeneddiksyre-etylester, metyl 2-brom-2-fenylacetat, etyl 2-brom-2-fenylacetat, a-brom-a-fenyl-benzeneddiksyre-metylester For the production of the final compounds, intermediates known in the art have also been used such as, e.g. ethyl 2-bromopentanoate, α-bromo-2-thiopheneacetic acid ethyl ester, methyl 2-bromo-2-phenylacetate, ethyl 2-bromo-2-phenylacetate, α-bromo-α-phenyl-benzeneacetic acid methyl ester

B. Fremstilling av sluttforbindelsene B. Preparation of the end compounds

Eksempel B. 1 Example B. 1

En blanding av intermediat (18) (0,02 mol), intermediat (2) (0,01 mol), Pd2(dba)3(0,05 g), [l,r-binaftalen]-2,2'-diylbis[difenylfosfin (0,1 g) og K2CO3/CS2CO3(2 g) i toluen (50 ml) ble omrørt ved 110 °C under argonstrøm i 2 dager og deretter filtrert. Cs2C03(4 g), Pd2(dba)3(0,05 g) og [l,r-binaftalen]-2,2'-diylbis[difenylfosfin (0,1 g) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 110 °C natten over, deretter helt ut i vann og ekstrahert med DCM. Det organiske sjikt ble separert, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH 99/1). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble triturert i DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 1,05 g av forbindelse (159). A mixture of intermediate (18) (0.02 mol), intermediate (2) (0.01 mol), Pd2(dba)3 (0.05 g), [l,r-binaphthalene]-2,2'- diylbis[diphenylphosphine (0.1 g) and K 2 CO 3 /CS 2 CO 3 (2 g) in toluene (50 mL) was stirred at 110 °C under argon flow for 2 days and then filtered. Cs 2 CO 3 (4 g), Pd 2 (dba) 3 (0.05 g) and [1,r-binaphthalene]-2,2'-diylbis[diphenylphosphine (0.1 g) were added. The mixture was stirred at 110 °C overnight, then poured into water and extracted with DCM. The organic layer was separated, dried, filtered and the solvent was evaporated. The residue was purified by column chromatography over silica gel (eluent: CH2Cl2/CH3OH 99/1). The pure fractions were collected and the solvent was evaporated. The residue was triturated in DIPE. The precipitate was filtered off and dried to give 1.05 g of compound (159).

Eksempel B. 2 Example B. 2

En blanding av intermediat (57) (0,01 mol) og intermediat (12) (0,009 mol) i trietylamin (3 ml) og DMF (100 ml) ble omrørt ved 60 °C i 6 timer. Blandingen ble avkjølt, helt i vann, ekstrahert med DCM og vasket med vann. Det organiske sjikt ble tørket, filtrert fra og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH 99/1). De rene fraksjoner ble samlet og inndampet. Residuet ble løst i acetonitril og omdannet til etandisyresaltet (1:1). Presipitatet ble filtrert fra. Residuet ble krystallisert fra 2-propanol. Residuet ble omkrystallisert fra 2-propanol og noen få dråper vann, hvilket ga 0,7 g av forbindelse (2), isolert som sitt etandisyresalt(l:l), (smp. 165 °C). A mixture of intermediate (57) (0.01 mol) and intermediate (12) (0.009 mol) in triethylamine (3 mL) and DMF (100 mL) was stirred at 60 °C for 6 h. The mixture was cooled, poured into water, extracted with DCM and washed with water. The organic layer was dried, filtered off and evaporated. The residue was purified by column chromatography over silica gel (eluent: CH2Cl2/CH3OH 99/1). The pure fractions were collected and evaporated. The residue was dissolved in acetonitrile and converted to the ethanedioic acid salt (1:1). The precipitate was filtered off. The residue was crystallized from 2-propanol. The residue was recrystallized from 2-propanol and a few drops of water, yielding 0.7 g of compound (2), isolated as its ethanedioic acid salt (1:1), (m.p. 165 °C).

Eksempel B. 3 Example B. 3

En blanding av intermediat (93) (0,0002 mol) og PyBOP<®>(0,0004 mol) i trietylamin (0,1 ml) og DCM (5 ml) ble omrørt i 30 minutter, deretter ble etanaminhydroklorid (0,0004 mol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved 40 °C. Vann (2 ml) ble tilsatt, blandingen ble omrørt i 30 minutter og filtrert gjennom Extrelut™. Filtratresiduet ble renset ved høyytelsesvæskekromatografi, deretter ble produktfraksjonene samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 0,056 g av forbindelse A mixture of intermediate (93) (0.0002 mol) and PyBOP<®> (0.0004 mol) in triethylamine (0.1 mL) and DCM (5 mL) was stirred for 30 min, then ethanamine hydrochloride (0. 0004 mol) was added and the reaction mixture was stirred overnight at 40 °C. Water (2 mL) was added, the mixture was stirred for 30 min and filtered through Extrelut™. The filtrate residue was purified by high performance liquid chromatography, then the product fractions were pooled and the solvent was evaporated to give 0.056 g of compound

(113). (113).

Eksempel B. 4 Example B. 4

Intermediat (12) (0,0052 mol) og natriumkarbonat (0,02 mol) ble suspendert i DMF (120 ml) under nitrogenstrøm. Blandingen ble varmet til 60 °C. En blanding av A'-(dihydro-3,3-difenyl-2(3//)-furanyliden)-A'-metyl-metanaminiumbromid (0,0058 mol) i DMF (20 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 90 °C i 3 timer og helt ut på is. Presipitatet ble filtrert fra og løst i 2-propanol. Blandingen ble kokt med aktivt karbon og filtrert over celite. Vann ble tilsatt. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Residuet ble krystallisert fra en blanding av 2-propanol/vann. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 2 g av forbindelse (147). Intermediate (12) (0.0052 mol) and sodium carbonate (0.02 mol) were suspended in DMF (120 mL) under nitrogen flow. The mixture was heated to 60 °C. A mixture of A'-(dihydro-3,3-diphenyl-2(3//)-furanylidene)-A'-methyl-methanaminium bromide (0.0058 mol) in DMF (20 mL) was added. The mixture was stirred at 90 °C for 3 hours and poured onto ice. The precipitate was filtered off and dissolved in 2-propanol. The mixture was boiled with activated carbon and filtered over celite. Water was added. The precipitate was filtered off and dried. The residue was crystallized from a mixture of 2-propanol/water. The precipitate was filtered off and dried to give 2 g of compound (147).

Eksempel B. 5 Example B. 5

En blanding av etyl a-fenylakrylat (0,01 mol) og intermediat (12) (0,011 mol) i DMF A mixture of ethyl α-phenylacrylate (0.01 mol) and intermediate (12) (0.011 mol) in DMF

(100 ml) ble omrørt i helgen. Løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH 99/1). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble triturert i DIPE, filtrert fra og tørket, hvilket ga 3 g av forbindelse (138). (100 ml) was stirred over the weekend. The solvent was evaporated. The residue was purified by column chromatography over silica gel (eluent: CH2Cl2/CH3OH 99/1). The pure fractions were collected and the solvent was evaporated. The residue was triturated in DIPE, filtered off and dried to give 3 g of compound (138).

Eksempel B. 6 Example B. 6

En blanding av a-(2-oksoetyl)-benzeneddiksyre-metylester (0,06 mol), intermediat (12) A mixture of α-(2-oxoethyl)-benzeneacetic acid methyl ester (0.06 mol), intermediate (12)

(0,017 mol) og kaliumacetat (20 g) i THF (50ml) og metanol (50 ml) ble omrørt i to dager under hydrogen. Blandingen ble filtrert og filtratet ble inndampet. Residuet ble løst i DCM og vasket med en natriumkarbonatløsning. Det organiske sjikt ble separert, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble triturert i 2-propanol, filtrert fra og tørket, hvilket ga 3,5 g av forbindelse (169). (0.017 mol) and potassium acetate (20 g) in THF (50 mL) and methanol (50 mL) were stirred for two days under hydrogen. The mixture was filtered and the filtrate was evaporated. The residue was dissolved in DCM and washed with a sodium carbonate solution. The organic layer was separated, dried, filtered and the solvent was evaporated. The residue was triturated in 2-propanol, filtered off and dried to give 3.5 g of compound (169).

Eksempel B. 7 Example B. 7

Intermediat (117) (0,00049 mol) ble omrørt i toluen (3 ml). Tionylklorid (0,3 g) ble tilsatt dråpevis og blandingen ble omrørt i 3 timer ved 60 °C. Løsningsmidlet ble inndampet. Propanol (3 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer. Trietylamin (0,2 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt natten over. Løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH 99/1). De ønskede fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 0,031 g av forbindelse (38). Intermediate (117) (0.00049 mol) was stirred in toluene (3 mL). Thionyl chloride (0.3 g) was added dropwise and the mixture was stirred for 3 h at 60 °C. The solvent was evaporated. Propanol (3 mL) was added and the reaction mixture was stirred for 3 hours. Triethylamine (0.2 mL) was added and the reaction mixture was stirred overnight. The solvent was evaporated. The residue was purified by column chromatography over silica gel (eluent: CH2Cl2/CH3OH 99/1). The desired fractions were collected and the solvent was evaporated to give 0.031 g of compound (38).

Eksempel B. 8 Example B. 8

En blanding av intermediat (87) (0,0001 mol), iV-(2,2-dimetoksyetyl)-a-metyl-benzenmetanamin (0,0002 mol) og iV,iV-dimetyl-4-pyridinamin (0,0001 mol) i dioksan (3 ml) ble ristet i 48 timer ved 95 °C og den resulterende blanding ble blåst tørr med en strøm av nitrogen. Trifluoreddiksyre (1 ml) og etanol (1 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble varmet i 4 timer ved 60 °C, deretter ble blandingen blåst tørr ved 50 °C med en strøm av nitrogen og residuet ble renset ved høyytelsesvæskekromatografi. Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble løst i DCM (5 ml) og vasket med en mettet vandig NaHCCb-løsning. Blandingen ble filtrert gjennom Extrelut™ og etter fordampning av det separerte organiske sjikt ble det ønskede produkt tørket, hvilket ga 0,018 g av forbindelse (222). A mixture of intermediate (87) (0.0001 mol), 1N-(2,2-dimethoxyethyl)-α-methyl-benzenemethanamine (0.0002 mol) and 1N,1N-dimethyl-4-pyridinamine (0.0001 mol ) in dioxane (3 mL) was shaken for 48 h at 95 °C and the resulting mixture was blown dry with a stream of nitrogen. Trifluoroacetic acid (1 mL) and ethanol (1 mL) were added and the reaction mixture was heated for 4 h at 60 °C, then the mixture was blown dry at 50 °C with a stream of nitrogen and the residue was purified by high performance liquid chromatography. The product fractions were pooled and the solvent was evaporated. The residue was dissolved in DCM (5 mL) and washed with a saturated aqueous NaHCO3 solution. The mixture was filtered through Extrelut™ and after evaporation of the separated organic layer the desired product was dried to give 0.018 g of compound (222).

Eksempel B. 9 Example B. 9

En blanding av intermediat (88) (0,000087 mol), intermediat (55) (0,0002 mol) og N, N-dimetyl-4-pyridinamin (0,0001 mol) i toluen (4 ml) ble ristet i 48 timer ved 100 °C og deretter ble Novabiochem 01-64-0169 metylisocyanat-polystyrenresin (0,0003 mol, 1,5 mmol/g) og 3-(dietylentriamino)propyl-funksjonalisert silikagel (skaffet fra Sigma- Aldrich Corporation med Aldrich-kode 53,792-6) (0,0002 mol; 1 mmol/g) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble ristet i 2 timer ved 100 °C og i 8 dager ved romtemperatur. Blandingen ble filtrert, vasket med toluen (2 ml) og sulfonsyre-2Ar funksjonalisert silikagel (skaffet fra Across med Across-kode 36022) (0,0005 mol; 1 mmol/g) ble satt til filtratet. Den resulterende blanding ble ristet i 1 time ved 60 °C, så avkjølt, filtrert og vasket 3 ganger med DCM (3 ml). Det ønskede produkt ble frigjort fra reaksjonsblandingen ved å eluere den 3 ganger med CH2C<y>( CH3OH/ NH3) (90/10, 2 ml). Løsningsmidlet ble inndampet ved 50 °C under en strøm av nitrogen og residuet ble renset ved høyytelsesvæskekromatografi, hvilket ga 0,007 g av forbindelse (278). A mixture of intermediate (88) (0.000087 mol), intermediate (55) (0.0002 mol) and N,N-dimethyl-4-pyridinamine (0.0001 mol) in toluene (4 mL) was shaken for 48 hours at 100 °C and then Novabiochem 01-64-0169 methylisocyanate-polystyrene resin (0.0003 mol, 1.5 mmol/g) and 3-(diethylenetriamino)propyl-functionalized silica gel (obtained from Sigma-Aldrich Corporation with Aldrich- code 53,792-6) (0.0002 mol; 1 mmol/g) added. The reaction mixture was shaken for 2 hours at 100 °C and for 8 days at room temperature. The mixture was filtered, washed with toluene (2 mL) and sulfonic acid-2Ar functionalized silica gel (obtained from Across with Across code 36022) (0.0005 mol; 1 mmol/g) was added to the filtrate. The resulting mixture was shaken for 1 h at 60 °C, then cooled, filtered and washed 3 times with DCM (3 mL). The desired product was liberated from the reaction mixture by eluting it 3 times with CH 2 C<y>(CH 3 OH/ NH 3 ) (90/10, 2 ml). The solvent was evaporated at 50 °C under a stream of nitrogen and the residue was purified by high performance liquid chromatography to give 0.007 g of compound (278).

Eksempel B. 10 Example B. 10

En blanding av intermediat (92) (0,00027 mol) i trifluoreddiksyre (2 ml) og metanol (2 ml) ble ristet ved 60 °C i 20 timer og løsningsmidlet ble inndampet, deretter ble residuet løst i DCM (5 ml) og vasket med en mettet vandig NaHCC>3-løsning. Blandingen ble filtrert gjennom Extrelut™ og det organiske sjikt ble inndampet. Det vandig residu ble renset over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH 99/1) og produktfraksj onene ble samlet. Løsningsmidlet ble inndampet og residuet ble krystallisert fra DIPE, deretter ble det ønskede produkt samlet, hvilket ga 0,0185 g av forbindelse A mixture of intermediate (92) (0.00027 mol) in trifluoroacetic acid (2 mL) and methanol (2 mL) was shaken at 60 °C for 20 h and the solvent was evaporated, then the residue was dissolved in DCM (5 mL) and washed with a saturated aqueous NaHCC>3 solution. The mixture was filtered through Extrelut™ and the organic layer was evaporated. The aqueous residue was purified over silica gel (eluent: CH 2 Cl 2 /CH 3 OH 99/1) and the product fractions were collected. The solvent was evaporated and the residue was crystallized from DIPE, then the desired product was collected, yielding 0.0185 g of compound

(264). (264).

Eksempel B. 11 Example B. 11

En blanding av intermediat (63) (0,000079 mol) og intermediat (55) (0,0002 mol) i toluen (4 ml) ble ristet i 20 timer ved 60 °C og blandingen ble avkjølt, deretter ble Novabiochem 01-64-0169 metylisocyanat-polystyrenresin (0,0003 mol, 1,5 mmol/g), etterfulgt av 3-(dietylentriamino)propyl-funksjonalisert silikagel (skaffet fra Sigma-Aldrich Corporation med Aldrich-kode 53.792-6) (0,0002 mol, 1 mmol/g) tilsatt og reaksjonsblandingen ble ristet i 8 dager. Blandingen ble filtrert, vasket med toluen (2 ml) og sulfonsyre-2Ar funksjonalisert silikagel (skaffet fra Across med Across-kode 36022) (0,300 g, 1 mmol/g) ble tilsatt. Den resulterende blanding ble varmet og ristet i 1 time ved 60 °C, deretter avkjølt, filtrert og vasket 3 ganger med DCM (3 ml). Det ønskede produkt ble frigjort fra reaksjonsblandingen ved å eluere den 3 ganger med CH2Cl2/(CH3OH/NH3) (90/10, 2 ml). Løsningsmidlet ble inndampet ved 50 °C under en nitrogenstrøm og residuet ble renset ved høyytelsesvæskekromatografi. Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 0,023 g av forbindelse (270). A mixture of intermediate (63) (0.000079 mol) and intermediate (55) (0.0002 mol) in toluene (4 mL) was shaken for 20 h at 60 °C and the mixture was cooled, then Novabiochem 01-64 -0169 methyl isocyanate polystyrene resin (0.0003 mol, 1.5 mmol/g), followed by 3-(diethylenetriamino)propyl-functionalized silica gel (obtained from Sigma-Aldrich Corporation with Aldrich code 53.792-6) (0.0002 mol , 1 mmol/g) added and the reaction mixture was shaken for 8 days. The mixture was filtered, washed with toluene (2 mL) and sulfonic acid-2Ar functionalized silica gel (obtained from Across with Across code 36022) (0.300 g, 1 mmol/g) was added. The resulting mixture was heated and shaken for 1 h at 60 °C, then cooled, filtered and washed 3 times with DCM (3 mL). The desired product was liberated from the reaction mixture by eluting it 3 times with CH 2 Cl 2 /(CH 3 OH/NH 3 ) (90/10, 2 mL). The solvent was evaporated at 50 °C under a stream of nitrogen and the residue was purified by high performance liquid chromatography. The product fractions were pooled and the solvent was evaporated to give 0.023 g of compound (270).

Eksempel B. 12 Example B. 12

Forbindelse (265) (0,040 mol) ble separert i sine enantiomerer ved kiral separasjon på en Chiralpak AD 20 um (Daicel) (eluent: etanol/acetonitril 80/20) kolonne. Fire produktfraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet. Hver fraksjon ble deretter triturert under DIPE, filtrert fra og tørket, hvilket ga 3,75 g av forbindelse Compound (265) (0.040 mol) was separated into its enantiomers by chiral separation on a Chiralpak AD 20 µm (Daicel) (eluent: ethanol/acetonitrile 80/20) column. Four product fractions were collected and the solvent was evaporated. Each fraction was then triturated under DIPE, filtered off and dried to give 3.75 g of compound

(280), 3,77 g av forbindelse (281), 3,94 g av forbindelse (360) og 3,53 g av forbindelse (280), 3.77 g of compound (281), 3.94 g of compound (360) and 3.53 g of compound

(304). (304).

Eksempel B. 13 Example B. 13

Natriumhydrid 60 % (0,0026 mol) ble satt til DMF (15 ml) og deretter ble forbindelse Sodium hydride 60% (0.0026 mol) was added to DMF (15 mL) and then compound

(190) (0,0024 mol) tilsatt. Etylbromacetat (0,0024 mol) ble satt til den brune løsning og reaksjonsblandingen ble varmet ved 80 °C (vannbad) i 4 timer. Løsningen ble avkjølt og forsiktig helt ut i vann (250 ml), det resulterende faste stoff ble filtrert fra og vasket med vann, hvilket ga 0,44 g av forbindelse (210) (smp. 90-92 °C). (190) (0.0024 mol) added. Ethyl bromoacetate (0.0024 mol) was added to the brown solution and the reaction mixture was heated at 80 °C (water bath) for 4 hours. The solution was cooled and carefully poured into water (250 mL), the resulting solid was filtered off and washed with water to give 0.44 g of compound (210) (mp 90-92 °C).

Eksempel B. 14 Example B. 14

En blanding av intermediat (131) (0,000039 mol) i toluen (5 ml) ble ristet i 30 minutter og deretter ble blandingen filtrert. En blanding av intermediat (6) (0,000525 mol) i toluen (2 ml) og så en suspensjon av [l,r-binaftalen]-2,2'-diylbis[difenylfosfin (0,000035 mol) i toluen (1 ml), etterfulgt av en suspensjon av 2-metyl-2-propanol, natriumsalt (0,00063 mol) i toluen (1 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble ristet i 30 minutter ved 50 °C under en strøm av nitrogen. En blanding av Pd2(dba)3(0,0000087 mol) i toluen (1 ml) ble tilsatt og den resulterende blanding ble ristet i 6 timer ved 85 °C. Produktet ble filtrert fra varmt og vasket 2 ganger med DMF, en gang med vann, 3 ganger med DMF, 3 ganger med vann, 3 ganger med metanol, 3 ganger med DCM, 3 ganger med metanol og 3 ganger med DCM. En blanding av trifluoreddiksyre/diklormetan/triisopropylsilan 49/49/2) (3 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble ristet i 1 time ved romtemperatur, deretter filtrert og vasket 3 ganger med DCM. Til sist ble filtratet inndampet og residuet ble renset ved høyytelses-væskekromatografi. Produktfraksj onene ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 0,008 g av forbindelse (207). A mixture of intermediate (131) (0.000039 mol) in toluene (5 mL) was shaken for 30 min and then the mixture was filtered. A mixture of intermediate (6) (0.000525 mol) in toluene (2 mL) and then a suspension of [l,r-binaphthalene]-2,2'-diylbis[diphenylphosphine (0.000035 mol) in toluene (1 ml), followed by a suspension of 2-methyl-2-propanol, sodium salt (0.00063 mol) in toluene (1 ml) was added and the reaction mixture was shaken for 30 min at 50 °C under a stream of nitrogen. A mixture of Pd 2 (dba) 3 (0.0000087 mol) in toluene (1 mL) was added and the resulting mixture was shaken for 6 h at 85 °C. The product was filtered from hot and washed 2x with DMF, once with water, 3x with DMF, 3x with water, 3x with methanol, 3x with DCM, 3x with methanol and 3x with DCM. A mixture of trifluoroacetic acid/dichloromethane/triisopropylsilane 49/49/2) (3 mL) was added and the reaction mixture was shaken for 1 hour at room temperature, then filtered and washed 3 times with DCM. Finally, the filtrate was evaporated and the residue was purified by high performance liquid chromatography. The product fractions were pooled and the solvent was evaporated to give 0.008 g of compound (207).

Eksempel B. 15 Example B. 15

En løsning av intermediat (88) (0,00036 mol) i dioksan/toluen (0,65/3,35ml) (3 ml) ble satt til intermediat (135) (0,00012 mol) og en blanding av Af,iV-dimetyl-4-pyridinamin (0,00012 mol) i dioksan/toluen (0,65/3,35ml) (1 ml) ble tilsatt, deretter ble reaksjonsblandingen varmet ved 60 °C i 20 timer og ble avkjølt. Blandingen ble filtrert og vasket 2 x [3 ganger med DCM og 3 ganger med DMF] og til sist 6 ganger med DCM. TFA/DCM (20/80) (4 ml) ble tilsatt og den resulterende blanding ble ristet i 3 timer ved romtemperatur. Blandingen ble filtrert og vasket med TFA/DCM (20/80) (2 ml). Filtratet ble inndampet ved 50 °C og residuet ble renset ved høyytelsesvæske-kromatografi. Produktfraksj onene ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble løst i DCM og vasket med en vandig NaHCC>3. Det organiske sjikt ble separert og inndampet, hvilket ga 0,006 g av forbindelse (223). A solution of intermediate (88) (0.00036 mol) in dioxane/toluene (0.65/3.35ml) (3 ml) was added to intermediate (135) (0.00012 mol) and a mixture of Af,iV -dimethyl-4-pyridinamine (0.00012 mol) in dioxane/toluene (0.65/3.35 ml) (1 ml) was added, then the reaction mixture was heated at 60 °C for 20 hours and was cooled. The mixture was filtered and washed 2x [3x with DCM and 3x with DMF] and finally 6x with DCM. TFA/DCM (20/80) (4 mL) was added and the resulting mixture was shaken for 3 h at room temperature. The mixture was filtered and washed with TFA/DCM (20/80) (2 mL). The filtrate was evaporated at 50 °C and the residue was purified by high performance liquid chromatography. The product fractions were pooled and the solvent was evaporated. The residue was dissolved in DCM and washed with an aqueous NaHCO 3 . The organic layer was separated and evaporated to give 0.006 g of compound (223).

Eksempel B. 16 Example B. 16

5-indanylamin (0,00135 mol) og natriumhydrid (katalytisk kvantitet) ble satt til en løsning av forbindelse (302) (0,00111 mol) i xylen (50 ml) og så ble reaksjonsblandingen omrørt og refluksert i 48 timer. Løsningsmidlet ble inndampet og residuet ble løst i eter, deretter ble det resulterende ubearbeidede renset ved kolonnekromatografi (eluent: etylacetat). Produktfraksj onene ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble triturert under 2-propanon og produktet ble filtrert fra og til sist tørket, hvilket ga 0,2 g av forbindelse (209) (smp. : 198-200 °C). 5-indanylamine (0.00135 mol) and sodium hydride (catalytic amount) were added to a solution of compound (302) (0.00111 mol) in xylene (50 ml) and then the reaction mixture was stirred and refluxed for 48 hours. The solvent was evaporated and the residue was dissolved in ether, then the resulting crude was purified by column chromatography (eluent: ethyl acetate). The product fractions were pooled and the solvent was evaporated. The residue was triturated under 2-propanone and the product was filtered off and finally dried, yielding 0.2 g of compound (209) (m.p.: 198-200 °C).

Eksempel B. 17 Example B. 17

En løsning av brom (0,03451 mol) i DCM (30 ml) ble tilsatt dråpevis ved -10 °C til en løsning av etyl 3-pyridinacetat (0,03027 mol) i DCM (70 ml), deretter ble reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 90 minutter og løsningsmidlet ble inndampet, for å gi et oljeaktig residu. Residuet ble løst i DCM (50 ml) og tilsatt dråpevis ved 10 °C til en kald løsning av intermediat (12) (0,03027 mol) og trietylamin (0,06054 mol) i DCM (100 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur og deretter ble løsningsmidlet inndampet. Det oljeaktige residu renset ved kolonnekromatografi (eluent: CH^C^/etylacetat 50/50). Produktfraksj onene ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble krystallisert fra eter, så ble det resulterende produkt samlet og tørket, hvilket ga 5 g av forbindelse (302) (smp.: 142-143 °C). A solution of bromine (0.03451 mol) in DCM (30 mL) was added dropwise at -10 °C to a solution of ethyl 3-pyridine acetate (0.03027 mol) in DCM (70 mL), then the reaction mixture was stirred at room temperature for 90 minutes and the solvent was evaporated to give an oily residue. The residue was dissolved in DCM (50 mL) and added dropwise at 10 °C to a cold solution of intermediate (12) (0.03027 mol) and triethylamine (0.06054 mol) in DCM (100 mL). The reaction mixture was stirred overnight at room temperature and then the solvent was evaporated. The oily residue purified by column chromatography (eluent: CH 2 C 2 /ethyl acetate 50/50). The product fractions were pooled and the solvent was evaporated. The residue was crystallized from ether, then the resulting product was collected and dried to give 5 g of compound (302) (mp: 142-143 °C).

Eksempel B. 18 Example B. 18

En blanding av intermediat (117) (0,00025 mol) og N,N-karbonyldiimidazol (0,00075 mol) i DCM (5 ml) ble omrørt ved romtemperatur. 2-amino-5-metyltiazol (0,00025 mol) ble tilsatt under omrøring ved romtemperatur og reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Extrelut™, inndampet og residuet ble renset ved HPLC, hvilket ga 0,027 g av forbindelse (125). A mixture of intermediate (117) (0.00025 mol) and N,N-carbonyldiimidazole (0.00075 mol) in DCM (5 mL) was stirred at room temperature. 2-Amino-5-methylthiazole (0.00025 mol) was added with stirring at room temperature and the reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was filtered through Extrelut™, evaporated and the residue was purified by HPLC to give 0.027 g of compound (125).

Eksempel B. 19 Example B. 19

Intermediat (142) (0,000044 mol) ble omrørt i NMP (5 ml). En 1 M løsning av NaN[Si(CH3)3]2i THF (0,4 ml) ble tilsatt. Blandingen ble ristet i 30 minutter ved romtemperatur. En løsning av etylbromid (0,00042 mol) i 1 ml THF ble tilsatt. Blandingen ble ristet i 20 timer ved romtemperatur, deretter filtrert, vasket med DMF (3 ganger), så 3 ganger med metanol etterfulgt av DMF, vasket en gang med NMP. Reaksjonen ble gjort igjen. Blandingen ble ristet i 24 timer, deretter filtrert, vasket med DMF (3 ganger), så tre ganger med metanol etterfulgt av DCM. En blanding av TFA/DCM/TIS (5/93/2) ble tilsatt. Blandingen ble ristet i én time ved romtemperatur, filtrert fra, vasket med en blanding av TFA/DCM/TIS (5/93/2) (2 ml) og DCM (1 ml). Filtratet ble blåst tørt under nitrogen ved 50 °C. Den ønskede forbindelse ble isolert/renset ved høyytelsesvæskekromatografi over RP BDS Spherical (100 g Hyperprep Cl8 (100 Å, 8 um; eluent: [(0,5 % NH4OAc i H20)/CH3CN 90/10)]/CH3OH/CH3CN (0 min) 75/25/0, (10 min) 0/50/50, (16 minutter) 0/0/100, (18,10-20 minutter) 75/25/0). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet. Na2C03ble satt til det vandige konsentrat og denne blanding ble ekstrahert med DCM. Ekstraktene ble blåst tørre med nitrogen ved 50 °C, så tørket (vakuum, 60 °C), hvilket ga 0,005 g av forbindelse (179). Intermediate (142) (0.000044 mol) was stirred in NMP (5 mL). A 1 M solution of NaN[Si(CH 3 ) 3 ] 2 in THF (0.4 mL) was added. The mixture was shaken for 30 minutes at room temperature. A solution of ethyl bromide (0.00042 mol) in 1 mL of THF was added. The mixture was shaken for 20 h at room temperature, then filtered, washed with DMF (3 times), then 3 times with methanol followed by DMF, washed once with NMP. The reaction was done again. The mixture was shaken for 24 h, then filtered, washed with DMF (3 times), then three times with methanol followed by DCM. A mixture of TFA/DCM/TIS (5/93/2) was added. The mixture was shaken for one hour at room temperature, filtered off, washed with a mixture of TFA/DCM/TIS (5/93/2) (2 ml) and DCM (1 ml). The filtrate was blown dry under nitrogen at 50 °C. The desired compound was isolated/purified by high performance liquid chromatography over RP BDS Spherical (100 g Hyperprep Cl8 (100 Å, 8 µm; eluent: [(0.5% NH4OAc in H20)/CH3CN 90/10)]/CH3OH/CH3CN (0 min) 75/25/0, (10 min) 0/50/50, (16 minutes) 0/0/100, (18.10-20 minutes) 75/25/0). The pure fractions were collected and the solvent was evaporated. Na 2 CO 3 was added to the aqueous concentrate and this mixture was extracted with DCM. The extracts were blown dry with nitrogen at 50 °C, then dried (vacuum, 60 °C) to give 0.005 g of compound (179).

Eksempel B. 20 Example B. 20

Intermediat (142) A (0,000054 mol) ble omrørt i NMP (5 ml). En 1 M løsning av NaN[Si(CH3)3]2i THF (0,4 ml) ble tilsatt. Blandingen ble ristet i 30 minutter ved romtemperatur. En løsning av 1-kloretylmetylketon (0,00042 mol) i 1 ml THF ble tilsatt. Blandingen ble ristet i 20 timer ved romtemperatur, deretter filtrert, vasket med DMF (3 x), så tre ganger med metanol etterfulgt av DMF, vasket en gang med NMP. Reaksjonen ble gjort igjen. Blandingen ble ristet i 24 timer, deretter filtrert, vasket med DMF (3 x), så tre ganger med metanol etterfulgt av DCM, deretter tørket. THF (5 ml) ble tilsatt. En 1 M løsning av LiBH4i THF (0,5 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble ristet i 4 timer ved romtemperatur. Metanol (1 ml) ble tilsatt. Blandingen ble ristet i én time, filtrert, vasket med metanol (3 x) og så tre ganger med DCM etterfulgt av metanol. En blanding av TFA/DCM/TIS (5/93/2) (4 ml) ble tilsatt. Blandingen ble ristet i én time ved romtemperatur, filtrert fra, vasket med en blanding av TFA/DCM/TIS (5/93/2) (2 ml) og DCM (1 ml). Filtratet ble blåst tørt under nitrogen ved 50 °C. Den ønskede forbindelse ble isolert/renset ved høyytelsesvæske-kromatografi (100 g Hyperprep RP-C18 BDS (100 Å, 8 um; eluent: [(0,5 % NH4OAc i H20)/CH3CN 90/10)]/CH3OH/CH3CN (0 min) 75/25/0, (10 minutter) 0/50/50, (16 minutter) 0/0/100, (18,10-20 minutter) 75/25/0). De rene fraksjoner ble samlet og det organiske løsningsmiddel ble inndampet. Det vandige konsentrat ble behandlet med en vandig K2C03-løsning og ekstrahert med DCM. Ekstraktene ble blåst tørre med nitrogen ved 50 °C, hvilket ga 0,003 g av forbindelse (93). Intermediate (142) A (0.000054 mol) was stirred in NMP (5 mL). A 1 M solution of NaN[Si(CH 3 ) 3 ] 2 in THF (0.4 mL) was added. The mixture was shaken for 30 minutes at room temperature. A solution of 1-chloroethyl methyl ketone (0.00042 mol) in 1 mL of THF was added. The mixture was shaken for 20 h at room temperature, then filtered, washed with DMF (3x), then three times with methanol followed by DMF, washed once with NMP. The reaction was done again. The mixture was shaken for 24 h, then filtered, washed with DMF (3x), then three times with methanol followed by DCM, then dried. THF (5 mL) was added. A 1 M solution of LiBH 4 in THF (0.5 mL) was added and the reaction mixture was shaken for 4 h at room temperature. Methanol (1 mL) was added. The mixture was shaken for one hour, filtered, washed with methanol (3x) and then three times with DCM followed by methanol. A mixture of TFA/DCM/TIS (5/93/2) (4 mL) was added. The mixture was shaken for one hour at room temperature, filtered off, washed with a mixture of TFA/DCM/TIS (5/93/2) (2 ml) and DCM (1 ml). The filtrate was blown dry under nitrogen at 50 °C. The desired compound was isolated/purified by high performance liquid chromatography (100 g Hyperprep RP-C18 BDS (100 Å, 8 µm; eluent: [(0.5% NH4OAc in H20)/CH3CN 90/10)]/CH3OH/CH3CN ( 0 min) 75/25/0, (10 minutes) 0/50/50, (16 minutes) 0/0/100, (18.10-20 minutes) 75/25/0). The pure fractions were collected and the organic solvent was evaporated. The aqueous concentrate was treated with an aqueous K 2 CO 3 solution and extracted with DCM. The extracts were blown dry with nitrogen at 50 °C, yielding 0.003 g of compound (93).

Eksempel B. 21 Example B. 21

En blanding av intermediat (146) (0,000054 mol) i en blanding av TFA/DCM/TIS (5/93/2) (4 ml) ble ristet i 30 minutter ved romtemperatur, deretter filtrert, vasket med en blanding av TFA/DCM/TIS (5/93/2) (2 ml) og DCM (2 ml), så blåst tørre med nitrogen ved 50 °C, hvilket ga 0,037 g av forbindelse (99). A mixture of intermediate (146) (0.000054 mol) in a mixture of TFA/DCM/TIS (5/93/2) (4 mL) was shaken for 30 min at room temperature, then filtered, washed with a mixture of TFA /DCM/TIS (5/93/2) (2 ml) and DCM (2 ml), then blown dry with nitrogen at 50 °C to give 0.037 g of compound (99).

Eksempel B. 22 Example B. 22

En blanding av intermediat (138) (0,03 mol) og 5-indanylamin (0,045 mol) i DCM A mixture of intermediate (138) (0.03 mol) and 5-indanylamine (0.045 mol) in DCM

(2 ml) ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur. Metylisocyanat-polystyrenresin (Novabiochem 01-64-0169) (0,1 g) og MP-Karbonat-resin (polystyren-bundet-CH2-N(Et)3<+>)2/(C03)2" resin skaffet fra Argonaut (New Road, Hengoed, CF82 8AU Mid Glamorgan, United Kingdom) med produktkode 800268) (0,150 g) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt natten over, filtrert og blåst tørr, hvilket ga 0,012 g av forbindelse (191). (2 ml) was stirred for 4 hours at room temperature. Methylisocyanate-polystyrene resin (Novabiochem 01-64-0169) (0.1 g) and MP-Carbonate resin (polystyrene-bonded-CH2-N(Et)3<+>)2/(CO3)2" resin obtained from Argonaut (New Road, Hengoed, CF82 8AU Mid Glamorgan, United Kingdom) with product code 800268) (0.150 g) was added and the reaction mixture was stirred overnight, filtered and blown dry to give 0.012 g of compound (191).

Eksempel B. 23 Example B. 23

En løsning av 5-amino-l-metyl-2-fenyl-benzimidazol (0,0001 mol) i DMF (1 ml) og DCM (1 ml) ble satt til en blanding av intermediat (147) (0,0001 mol) i DCM (1 ml). Morfolinometyl PS HL-resin (Novabiochem 01-64-0171) (0,1 g) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble ristet ved romtemperatur. Deretter ble metylisocyanat-polystyrenresin (Novabiochem 01-64-0169) (0,100 g) og MP-Karbonat-resin (Argonaut resin med produktkode 800268) (0,1 g) tilsatt. Den resulterende blanding ble ristet i 24 timer ved romtemperatur og ble filtrert. Residuet ble vasket med DCM (5 ml) og filtratet ble inndampet. Residuet ble løst i DCM (3 ml) og TF A (1,5 ml), deretter stod løsningen natten over og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved høyytelsesvæskekromatografi (eluent: (NH4OAc/H20)/CH3OH/CH3CN). Produktfraksj onene ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 0,015 g av forbindelse (199). A solution of 5-amino-1-methyl-2-phenyl-benzimidazole (0.0001 mol) in DMF (1 mL) and DCM (1 mL) was added to a mixture of intermediate (147) (0.0001 mol) in DCM (1 mL). Morpholinomethyl PS HL resin (Novabiochem 01-64-0171) (0.1 g) was added and the reaction mixture was shaken at room temperature. Then methyl isocyanate polystyrene resin (Novabiochem 01-64-0169) (0.100 g) and MP-Carbonate resin (Argonaut resin with product code 800268) (0.1 g) were added. The resulting mixture was shaken for 24 hours at room temperature and was filtered. The residue was washed with DCM (5 mL) and the filtrate was evaporated. The residue was dissolved in DCM (3 ml) and TF A (1.5 ml), then the solution stood overnight and the solvent was evaporated. The residue was purified by high performance liquid chromatography (eluent: (NH 4 OAc/H 2 O)/CH 3 OH/CH 3 CN). The product fractions were pooled and the solvent evaporated to give 0.015 g of compound (199).

Eksempel B. 24 Example B. 24

3-(trimetylammonium)propyl-funksjonalisert silikagel, karbonat (skaffet fra Sigma-Aldrich Corporation med Aldrich-kode 55,288-7) (0,000378 mol) ble satt til en løsning av intermediat (43) (0,000189 mol) i DMF (2,5 ml). N,N-(diisopropyl)-amino-metylpolystyren (PS-DIEA) (0,000378 mol) ble tilsatt i reaksjonskaret i et 24-posisjons MiniBlock™-reaksjonskar (skaffet fra Mettler-Toledo), deretter ble en løsning av intermediat (20) (0,000126 mol) i DMF (2,5 ml) tilsatt og reaksjonsblandingen ble ristet (600 rpm) ved 40 °C i 18 timer. Blandingen ble ristet (650 rpm) ved 60 °C i 72 timer og deretter ristet (600 rpm) ved 80 °C i 72 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble metylisocyanat-polystyrenresin (Novabiochem 01-64-0169) (0,100 3-(Trimethylammonium)propyl functionalized silica gel carbonate (obtained from Sigma-Aldrich Corporation with Aldrich code 55.288-7) (0.000378 mol) was added to a solution of intermediate (43) (0.000189 mol) in DMF (2.5 ml). N,N-(diisopropyl)-amino-methylpolystyrene (PS-DIEA) (0.000378 mol) was added to the reaction vessel of a 24-position MiniBlock™ reaction vessel (obtained from Mettler-Toledo), then a solution of intermediate ( 20) (0.000126 mol) in DMF (2.5 mL) was added and the reaction mixture was shaken (600 rpm) at 40 °C for 18 h. The mixture was shaken (650 rpm) at 60 °C for 72 hours and then shaken (600 rpm) at 80 °C for 72 hours. After cooling to room temperature, methyl isocyanate-polystyrene resin (Novabiochem 01-64-0169) (0.100

g) tilsatt og den resulterende blanding ble ristet (600 rpm) ved 20 °C i 18 timer. Blandingen ble filtrert og residuet ble vasket med DMF (2 ml) og filtrert fra inn i de g) was added and the resulting mixture was shaken (600 rpm) at 20 °C for 18 h. The mixture was filtered and the residue was washed with DMF (2 mL) and filtered off into de

samme rør. Løsningsmidlet ble inndampet og residuet ble renset ved høyytelsesvæske-kromatografi over RP-18. Produktfraksj onene ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble løst i DCM (9 ml) og vasket med en vandig 10 % Na2CC>3-løsning. Blandingen ble filtrert gjennom Extrelut™og Extrelut™-filtere ble vasket 2 same pipe. The solvent was evaporated and the residue was purified by high performance liquid chromatography over RP-18. The product fractions were pooled and the solvent was evaporated. The residue was dissolved in DCM (9 mL) and washed with an aqueous 10% Na 2 CC> 3 solution. The mixture was filtered through Extrelut™ and Extrelut™ filters were washed 2

ganger med DCM (3 ml). Til sist ble løsningsmidlet inndampet, hvilket ga 0,030 g av forbindelse (282). times with DCM (3 mL). Finally, the solvent was evaporated, yielding 0.030 g of compound (282).

Eksempel B. 25 Example B. 25

En løsning av intermediat (43) (0,000100 mol) i DMF (4 ml) ble satt til MiniBlock™-reaksjonskaret (skaffet fra Mettler-Toledo), MP-Karbonat-resin (Argonaut resin med produktkode 800268) (0,08 g ekvivalent med 0,000300 mol) ble tilsatt, og PS-DIEA (N,N-(diisopropyl)aminometylpolystyrenresin skaffet fra Argonaut med produktkode 800279) (0,000300 mol) ble tilsatt. Metyl a-brom-2-klorfenylacetat (0,000100 mol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble ristet ved 600 rpm i 70 timer ved 70 °C. Blandingen ble filtrert og det resulterende residu ble vasket med DMF (2 ml), deretter ble blandingen filtrert igjen og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved omvendtfase høyytelsesvæskekromatografi, hvilket ga 0,019 g av forbindelse (307). A solution of intermediate (43) (0.000100 mol) in DMF (4 mL) was added to the MiniBlock™ reaction vessel (obtained from Mettler-Toledo), MP-Carbonate resin (Argonaut resin with product code 800268) (0.08 g equivalent to 0.000300 mol) was added, and PS-DIEA (N,N-(diisopropyl)aminomethylpolystyrene resin obtained from Argonaut with product code 800279) (0.000300 mol) was added. Methyl α-bromo-2-chlorophenyl acetate (0.000100 mol) was added and the reaction mixture was shaken at 600 rpm for 70 hours at 70 °C. The mixture was filtered and the resulting residue was washed with DMF (2 mL), then the mixture was filtered again and the solvent was evaporated. The residue was purified by reverse phase high performance liquid chromatography to give 0.019 g of compound (307).

Eksempel B. 26 Example B. 26

4-(4-bromfenyl)-2-(l-fenyletyl)-2,4-dihydro[l,2,4]triazol-3-on (0,00108 mol) ble løst i toluen (2 ml). Denne løsning ble satt til en løsning av intermediat (149) (0,000072 mol) i toluen (1 ml). En suspensjon av BINAP (0,00007 mol) i toluen (2 ml) ble tilsatt, etterfulgt av tilsetningen av en suspensjon av natrium-tert-butoksid (0,001296 mol) i toluen (2 ml). Reaksjonsblandingen ble varmet til 50 °C, og agitert under nitrogenstrøm i 30 minutter. En løsning av Pd2(dba)3(0,0000144 mol) i toluen (1 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble varmet og agitert i 6 timer ved 90 °C. Reaksjonene ble drenert mens de fremdeles var varme, deretter vasket med DMF (3 x), vann (3 x), DMF (3 x), metanol (3 x), DCM (3 x), metanol (3 x) og DCM (3 x). Deretter ble en blanding av TFA/TIS/CH2CI2(2 ml) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Mer TFA/TIS/CH2C12(2 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 15 minutter. Blandingen ble filtrert, deretter ble filterresiduet vasket med DCM (2 ml). Filtratet ble inndampet in vacuo. Residuet ble løst i DCM (1 ml). Tionylklorid (0,100 ml) ble tilsatt og blandingen ble varmet i én time ved 40 °C, så konsentrert ved 50 °C under en strøm av nitrogen. Etanol (1 ml) ble tilsatt. Blandingen ble varmet i én time ved 40 °C, deretter ble løsningsmidlet inndampet. Residuet ble renset ved omvendtfase høyytelsesvæskekromatografi ved å anvende en NH+HCOs-buffer, hvilket ga 0,011 g av forbindelse (369). 4-(4-Bromophenyl)-2-(1-phenylethyl)-2,4-dihydro[1,2,4]triazol-3-one (0.00108 mol) was dissolved in toluene (2 mL). This solution was added to a solution of intermediate (149) (0.000072 mol) in toluene (1 mL). A suspension of BINAP (0.00007 mol) in toluene (2 mL) was added, followed by the addition of a suspension of sodium tert-butoxide (0.001296 mol) in toluene (2 mL). The reaction mixture was heated to 50 °C and agitated under nitrogen flow for 30 minutes. A solution of Pd 2 (dba) 3 (0.0000144 mol) in toluene (1 mL) was added and the reaction mixture was heated and stirred for 6 h at 90 °C. The reactions were drained while still warm, then washed with DMF (3x), water (3x), DMF (3x), methanol (3x), DCM (3x), methanol (3x) and DCM ( 3 times). Then a mixture of TFA/TIS/CH 2 Cl 2 (2 mL) was added and the reaction mixture was stirred for 2 hours at room temperature. More TFA/TIS/CH 2 Cl 2 (2 mL) was added and the mixture was stirred for 15 min. The mixture was filtered, then the filter residue was washed with DCM (2 mL). The filtrate was evaporated in vacuo. The residue was dissolved in DCM (1 mL). Thionyl chloride (0.100 mL) was added and the mixture was heated for one hour at 40 °C, then concentrated at 50 °C under a stream of nitrogen. Ethanol (1 mL) was added. The mixture was heated for one hour at 40 °C, then the solvent was evaporated. The residue was purified by reverse phase high performance liquid chromatography using an NH+HCO 3 buffer to give 0.011 g of compound (369).

Eksempel B. 27 Example B. 27

a) En løsning av NaOH (2 N, 13,5 ml) ble tilsatt porsjons vis til en løsning av forbindelse (386) (0,02 mol) i metanol (45 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 a) A solution of NaOH (2 N, 13.5 mL) was added portionwise to a solution of compound (386) (0.02 mol) in methanol (45 mL). The reaction mixture was stirred for 1

time ved 20 °C og i 1 time ved 40 °C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 10 °C og blandingen ble nøytralisert med et Amberlyst-resin til en pH på 6 til 7. Resinet ble hour at 20 °C and for 1 hour at 40 °C. The reaction mixture was cooled to 10 °C and the mixture was neutralized with an Amberlyst resin to a pH of 6 to 7. The resin was

filtrert fra, vasket med metanol og filtratet ble inndampet, hvilket ga 5,5 g (l-{4-[5-okso-1 -(1 -fenyl-etyl)-1,5-dihydro-[ 1,2,4]triazol-4-yl]-fenyl} -piperidin-4-yl)-eddiksyre. b) (l-{4-[5-okso-l-(l-fenyl-etyl)-l,5-dihydro-[l,2,4]triazol-4-yl]-fenyl}-piperidin-4-yl)-eddiksyre (0,000075 mol) ble løst i diklormetan (2 ml) ble satt til MiniBlock™-reaksjonskaret (skaffet fra Mettler-Toledo), deretter ble PS-DCC (1,38 mmol/g; 2 ekvivalenter) tilsatt og Miniblock-ene ble ristet ved 650 rpm i 1 time ved romtemperatur. PS-DIPEA (3,50 mmol/g; 1,5 ekvivalenter) ble tilsatt og deretter ble en løsning av (R)-2-(etoksykarbonyl)piperidin (0,0001125 mol; 1,5 ekvivalenter) i DMF (0,5 ml) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble ristet ved 650 rpm i 20 timer ved romtemperatur og filtrert. Løsningsmidlet ble inndampet og residuet ble renset ved omvendtfase HPLC, hvilket ga 0,002 g av forbindelse (387). filtered off, washed with methanol and the filtrate evaporated to give 5.5 g of (1-{4-[5-oxo-1-(1-phenyl-ethyl)-1,5-dihydro-[ 1,2,4 ]triazol-4-yl]-phenyl}-piperidin-4-yl)-acetic acid. b) (1-{4-[5-oxo-1-(1-phenyl-ethyl)-1,5-dihydro-[1,2,4]triazol-4-yl]-phenyl}-piperidine-4- yl)-acetic acid (0.000075 mol) was dissolved in dichloromethane (2 mL) was added to the MiniBlock™ reaction vessel (obtained from Mettler-Toledo), then PS-DCC (1.38 mmol/g; 2 equivalents) was added and the Miniblocks were shaken at 650 rpm for 1 hour at room temperature. PS-DIPEA (3.50 mmol/g; 1.5 equivalents) was added and then a solution of (R)-2-(ethoxycarbonyl)piperidine (0.0001125 mol; 1.5 equivalents) in DMF (0. 5 ml) added. The reaction mixture was shaken at 650 rpm for 20 hours at room temperature and filtered. The solvent was evaporated and the residue was purified by reverse phase HPLC to give 0.002 g of compound (387).

Eksempel B. 28 Example B. 28

En blanding av intermediat (155) (0,02 mol) og Na2C03(0,02 mol) i DMF (100 ml) A mixture of intermediate (155) (0.02 mol) and Na 2 CO 3 (0.02 mol) in DMF (100 mL)

ble omrørt ved romtemperatur. Metyl 2-bromfenylacetat (0,02 mol) ble tilsatt dråpevis og blandingen ble omrørt i to dager. Løsningsmidlet ble inndampet og residuet ble tatt opp i DCM, vasket, filtrert og inndampet. Residuet ble triturert i DIPE, presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 6,4 g av forbindelse (422). was stirred at room temperature. Methyl 2-bromophenyl acetate (0.02 mol) was added dropwise and the mixture was stirred for two days. The solvent was evaporated and the residue was taken up in DCM, washed, filtered and evaporated. The residue was triturated in DIPE, the precipitate was filtered off and dried to give 6.4 g of compound (422).

Eksempel B. 29 Example B. 29

En blanding av intermediat (156) (0,0002 mol), PyBOP (0,3 g) og trietylamin (0,5 ml) i DCM (5 ml) ble omrørt i 20 minutter. Etylamin (0,0004 mol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved 40 °C. Reaksjonsblandingen ble inndampet og residuet ble renset ved omvendtfase HPLC, hvilket ga 0,065 g av forbindelse (414). A mixture of intermediate (156) (0.0002 mol), PyBOP (0.3 g) and triethylamine (0.5 mL) in DCM (5 mL) was stirred for 20 min. Ethylamine (0.0004 mol) was added and the reaction mixture was stirred overnight at 40 °C. The reaction mixture was evaporated and the residue was purified by reverse phase HPLC to give 0.065 g of compound (414).

Tabell F-la og F-lb lister forbindelsene som ble fremstilt ifølge ett av eksemplene over. Noen forbindelser har blitt oppnådd som en enkelt enantiomer uten å vite deres absolutte konfigurasjon. I disse tilfeller er den stereokjemisk isomere form som først ble isolert ved væskekromatografi benevnt som "A-isomer", den andre som "B-isomer", den tredje som "C-isomer" og den fjerde som "D-isomer", uten ytterligere referanse til den faktiske stereokjemiske konfigurasjon. Den stereokjemiske konfigurasjon til noen forbindelser har blitt betegnet som R<*>eller S<*>som indikerer en relativ stereokjemi siden den absolutte stereokjemi er ukjent. Tables F-la and F-lb list the compounds which were prepared according to one of the above examples. Some compounds have been obtained as a single enantiomer without knowing their absolute configuration. In these cases, the stereochemically isomeric form first isolated by liquid chromatography is designated as the "A-isomer", the second as the "B-isomer", the third as the "C-isomer" and the fourth as the "D-isomer", without further reference to the actual stereochemical configuration. The stereochemical configuration of some compounds has been designated as R<*> or S<*> indicating a relative stereochemistry since the absolute stereochemistry is unknown.

Forbindelsesidentifikasion Connection Identification

Prosedyre 1 Procedure 1

Forbindelsene ble identifisert med LC/MS ved å anvende et gradientelueringssystem på en omvendtfase HPLC. Forbindelsene identifiseres ved sin spesifikke retensjonstid og sin protonerte molekylion MH<+->topp. HPLC-gradienten ble levert av et Waters Alliance HT 2790-system med en kolonnevarmer innstilt på 40 °C. Strøm fra kolonnen ble delt til en Waters 996 fotodiodearray (PDA)-detektor og et Waters-Micromass ZQ massespektrometer med en elektrosprayioniseringskilde operert i positivt og negativt ioniseringsmodus. Omvendtfase HPLC ble utført på en Xterra MS C18-kolonne (3,5 \ im, 4,6 x 100 mm) med en strømningshastighet på 1,6 ml/min. Tre mobilfaser (mobilfase A 95 % 25 mM ammoniumacetat + 5 % acetonitril; mobilfase B: acetonitril; mobilfase C: metanol) ble anvendt for å kjøre en gradientbetingelse fra 100 % A til 50 % B og 50 % C i 6,5 minutter, til 100 % B i 1 minutt, 100 % B i 1 minutt og ny ekvilibrering med 100 % A i 1,5 minutter. Et injeksjons volum på 10 (xl ble anvendt. Massespektre ble oppnådd ved å skanne fra 100 til 1000 i ls anvendende en holdetid på 0,1 s. Kapillarnålspenningen var 3kV og kildetemperaturen ble holdt ved 140 °C. Nitrogen ble anvendt som forstøvergassen. Kjeglespenningen var 10 V for positivt ionisasjonsmodus og 20 V for negativt ionisasjonsmodus. Datafangst ble utført med et Waters-Micromass MassLynx-Openlynx-datasystem. The compounds were identified by LC/MS using a gradient elution system on a reverse phase HPLC. The compounds are identified by their specific retention time and their protonated molecular ion MH<+->peak. The HPLC gradient was provided by a Waters Alliance HT 2790 system with a column heater set at 40 °C. Stream from the column was split to a Waters 996 photodiode array (PDA) detector and a Waters-Micromass ZQ mass spectrometer with an electrospray ionization source operated in positive and negative ionization modes. Reversed phase HPLC was performed on an Xterra MS C18 column (3.5 µm, 4.6 x 100 mm) at a flow rate of 1.6 ml/min. Three mobile phases (mobile phase A 95% 25 mM ammonium acetate + 5% acetonitrile; mobile phase B: acetonitrile; mobile phase C: methanol) were used to run a gradient condition from 100% A to 50% B and 50% C for 6.5 min, to 100% B for 1 minute, 100% B for 1 minute and re-equilibration with 100% A for 1.5 minutes. An injection volume of 10 (xl) was used. Mass spectra were obtained by scanning from 100 to 1000 i ls using a hold time of 0.1 s. The capillary needle voltage was 3 kV and the source temperature was maintained at 140 °C. Nitrogen was used as the nebulizer gas. The cone voltage was 10 V for positive ionization mode and 20 V for negative ionization mode Data acquisition was performed with a Waters-Micromass MassLynx-Openlynx data system.

Prosedyre 2 Procedure 2

De følgende forbindelser ble identifisert ved LC/MS ved å anvende et gradientelueringssystem på en omvendtfase HPLC. Forbindelsene identifiseres ved sin spesifikke retensjonstid og sin protonerte molekylion MH<+->topp. HPLC-gradienten ble levert av et Waters 600-system med en kolonnevarmer innstilt på 45 °C. Strøm fra kolonnen ble delt til en Waters 2996 fotodiodearray (PDA)-detektor og et Waters-Micromass LCT massespektrometer med en elektrosprayioniseringskilde operert i positivt ionisasjonsmodus. Omvendtfase HPLC ble utført på en Xterra MS C18-kolonne (3,5 \ im, 4,6 x 100 mm) med en strømningshastighet på 1,6 ml/min. Tre mobilfaser (mobilfase: A 95 % lOmM ammoniumacetat + 5 % acetonitril; mobilfase B: acetonitril; mobilfase C: metanol) ble anvendt for å kjøre en gradientbetingelse fra 100 % A til 35 % A 35 % B og 35 % C i 3,5 minutter, til 50 % B og 50 % C i 3 minutter, til 100 % B i 1 minutt, 100 % B i 1 minutt og ekvilibrert på nytt med 100 % A i 1,5 minutter. Et injeksjons volum på 10 (xl ble anvendt. The following compounds were identified by LC/MS using a gradient elution system on a reverse phase HPLC. The compounds are identified by their specific retention time and their protonated molecular ion MH<+->peak. The HPLC gradient was provided by a Waters 600 system with a column heater set at 45 °C. Stream from the column was split to a Waters 2996 photodiode array (PDA) detector and a Waters-Micromass LCT mass spectrometer with an electrospray ionization source operated in positive ionization mode. Reversed phase HPLC was performed on an Xterra MS C18 column (3.5 µm, 4.6 x 100 mm) at a flow rate of 1.6 mL/min. Three mobile phases (mobile phase: A 95% lOmM ammonium acetate + 5% acetonitrile; mobile phase B: acetonitrile; mobile phase C: methanol) were used to run a gradient condition from 100% A to 35% A 35% B and 35% C in 3, 5 minutes, to 50% B and 50% C for 3 minutes, to 100% B for 1 minute, 100% B for 1 minute and re-equilibrated with 100% A for 1.5 minutes. An injection volume of 10 (xl) was used.

Massespektre ble oppnådd ved å skanne fra 100 til 1000 i ls ved å anvende en holdetid på 0,1 s. Kapillarnålspenningen var 3kV og kildetemperaturen ble holdt ved 140 °C. Nitrogen ble anvendt som forstøvergassen. Kjeglespenning var 10 V for positivt ionisasjonsmodus og 20 V for negativt ionisasjonsmodus. Datafangst ble utført med et Waters-Micromass MassLynx-Openlynx-datasystem. Mass spectra were obtained by scanning from 100 to 1000 s using a hold time of 0.1 s. The capillary needle voltage was 3 kV and the source temperature was maintained at 140 °C. Nitrogen was used as the nebulizer gas. Cone voltage was 10 V for positive ionization mode and 20 V for negative ionization mode. Data capture was performed with a Waters-Micromass MassLynx-Openlynx data system.

Prosedyre 3 Procedure 3

De følgende forbindelser ble identifisert med LC/MS anvendende et gradientelueringssystem på en omvendtfase HPLC. Forbindelsene identifiseres ved sin spesifikke retensjonstid og sin protonerte molekylion MH<+->topp. HPLC-gradienten ble levert av et Waters Alliance HT 2790-system med en kolonnevarmer innstilt på 40 °C. Strøm fra kolonnen ble delt til en Waters 996 fotodiodearray (PDA)-detektor og et Waters-Micromass ZQ massespektrometer med en elektrosprayioniseringskilde operert i positivt og negativt ionisasjonsmodus. The following compounds were identified by LC/MS using a gradient elution system on a reverse phase HPLC. The compounds are identified by their specific retention time and their protonated molecular ion MH<+->peak. The HPLC gradient was provided by a Waters Alliance HT 2790 system with a column heater set at 40 °C. Stream from the column was split to a Waters 996 photodiode array (PDA) detector and a Waters-Micromass ZQ mass spectrometer with an electrospray ionization source operated in positive and negative ionization modes.

Omvendtfase HPLC ble utført på en Xterra MS C18-kolonne (3,5 nm, 4,6 x 100 mm) med en strømningshastighet på 1,2 ml/min. Tre mobilfaser (mobilfase A: 95 % 25 mM ammoniumacetat + 5 % acetonitril; mobilfase B: acetonitril; mobilfase C: metanol) ble anvendt for å kjøre en gradientbetingelse fra 100 % A til 50 % B og 50 % C i 10 minutter, til 100 % B i 1 minutt, 100 % B i 3 minutter og ekvilibrert på nytt med 100 % A i 1,5 minutter. Et injeksjons volum på 10 (xl ble anvendt. Reversed-phase HPLC was performed on an Xterra MS C18 column (3.5 nm, 4.6 x 100 mm) at a flow rate of 1.2 mL/min. Three mobile phases (mobile phase A: 95% 25 mM ammonium acetate + 5% acetonitrile; mobile phase B: acetonitrile; mobile phase C: methanol) were used to run a gradient condition from 100% A to 50% B and 50% C for 10 min, to 100% B for 1 minute, 100% B for 3 minutes and re-equilibrated with 100% A for 1.5 minutes. An injection volume of 10 (xl) was used.

Massespektre ble oppnådd ved å skanne fra 100 til 1000 i ls anvendende en holdetid på 0,1 s. Kapillarnålspenningen var 3kV og kildetemperaturen ble holdt ved 140 °C. Nitrogen ble anvendt som forstøvergassen. Kjeglespenning var 10 V for positivt ionisasjonsmodus og 20 V for negativt ionisasjonsmodus. Datafangst ble utført med et Waters-Micromass MassLynx-Openlynx-datasystem. Mass spectra were obtained by scanning from 100 to 1000 ls using a hold time of 0.1 s. The capillary needle voltage was 3 kV and the source temperature was maintained at 140 °C. Nitrogen was used as the nebulizer gas. Cone voltage was 10 V for positive ionization mode and 20 V for negative ionization mode. Data capture was performed with a Waters-Micromass MassLynx-Openlynx data system.

C. Farmakologiske eksempler C. Pharmacological examples

Cl. Kvantifisering av sekresjonen av ApoB Cl. Quantification of the secretion of ApoB

HepG2-celler ble dyrket i 24-brønns plater i MEM Rega 3 inneholdende 10 % føtalt kalveserum. Ved 70 % konfluens ble mediet byttet og testforbindelsen eller bæreren HepG2 cells were grown in 24-well plates in MEM Rega 3 containing 10% fetal calf serum. At 70% confluence, the medium was changed and the test compound or vehicle

(DMSO, 0,4 % sluttkonsentrasjon) ble tilsatt. Etter 24 timer med inkubasjon ble mediet overført til Eppendorf-rør og klarnet ved sentrifugering. Et sau antistoff rettet mot enten apoB ble satt til supernatanten og blandingen ble holdt ved 8 °C i 24 timer. Deretter ble kanin anti-sau antistoff tilsatt og immunkomplekset ble tillatt å presipitere i 24 timer (DMSO, 0.4% final concentration) was added. After 24 hours of incubation, the medium was transferred to Eppendorf tubes and clarified by centrifugation. A sheep antibody directed against either apoB was added to the supernatant and the mixture was kept at 8°C for 24 hours. Then rabbit anti-sheep antibody was added and the immune complex was allowed to precipitate for 24 hours

ved 8 °C Immunpresipitatet ble pelletert ved sentrifugering i 25 minutter ved 1320 g og vasket to ganger med en buffer inneholdende 40 mM Mops, 40 mM NaH2P04, at 8 °C The immunoprecipitate was pelleted by centrifugation for 25 min at 1320 g and washed twice with a buffer containing 40 mM Mops, 40 mM NaH2PO4,

100 mM NaF, 0,2 mM DTT, 5 mM EDTA, 5 mM EGTA, 1 % Triton-X-100, 0,5 % natriumdeoksykolat (DOC), 0,1 % SDS, 0,2 uM leupeptin og 0,2 uMPMSF. Radioaktivitet i pelleten ble kvantifisert ved væskescintillasjonstelling. ICso-verdiene konverteres vanligvis til pIC50-verdier (= -log K^Q-verdi) for enkelhet i bruk. 100 mM NaF, 0.2 mM DTT, 5 mM EDTA, 5 mM EGTA, 1% Triton-X-100, 0.5% sodium deoxycholate (DOC), 0.1% SDS, 0.2 µM leupeptin and 0.2 uMPMSF. Radioactivity in the pellet was quantified by liquid scintillation counting. The IC 50 values are usually converted to pIC 50 values (= -log K^Q value) for ease of use.

De følgende forbindelser har en pIC50-verdi fra 5,5 til 6,5: 2, 4, 5, 9, 10, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 45, 46, 47, 49, 50, 52, 53, 56, 65, 67, 68, 70, 71, 72, 73, 75, 76, 78, 79, 81, 84, 86, 87, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 102, 104, 105, 107, 108, 111, 112, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 126, 127, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 152, 159, 160, 161, 162, 165, 166, 167, 169, 170, 172, 185, 189, 195, 196, 199, 208, 213, 219, 223, 226, 228, 230, 231, 234, 236, 238, 239, 240, 241, 243, 245, 246, 248, 250, 251, 252, 254, 256, 257, 258, 259, 260, 264, 265, 266, 272, 273, 274, 275, 279, 280, 287, 290, 291, 293, 294, 298, 318, 320, 321, 323, 324, 326, 327, 329, 330, 347, 351, 352, 354, 356, 357, 358, 359, 372, 373, 374, 379, 380, 383, 384, 385, 386, 391, 392, 395, 396, 397, 398, 401, 402, 403 og 404. The following compounds have a pIC50 value from 5.5 to 6.5: 2, 4, 5, 9, 10, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 25, 26, 27, 28, 29 , 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 45, 46, 47, 49, 50, 52, 53, 56, 65, 67, 68 , 70, 71, 72, 73, 75, 76, 78, 79, 81, 84, 86, 87, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 102, 104, 105, 107, 108, 111, 112 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 126, 127, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 144, 145, 146, 147 , 148, 149, 152, 159, 160, 161, 162, 165, 166, 167, 169, 170, 172, 185, 189, 195, 196, 199, 208, 213, 219, 223, 226, 230 , 231, 234, 236, 238, 239, 240, 241, 243, 245, 246, 248, 250, 251, 252, 254, 256, 257, 258, 259, 260, 264, 265, 266, 273 . , 358, 359, 372, 373, 374, 379, 380, 383, 384, 385, 386, 391, 392, 395, 396, 397, 398, 401, 402, 403 and 404.

De følgende forbindelser har en pIC50-verdi fra 6,5 til 7,5: 1, 3, 6, 7, 8, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 44, 48, 51, 54, 55, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 66, 69, 74, 77, 80, 82, 83, 85, 88, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 103, 106, 109, 110, 113, 123, 124, 125, 128, 139, 140, 141, 142, 143, 150, 151, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 163, 164, 168, 171, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 186, 191, 192, 193, 194, 197, 198, 200, 201, 202, 204, 206, 209, 210, 216, 217, 221, 222, 224, 225, 227, 229, 232, 233, 235, 237, 242, 244, 247, 249, 253, 255, 261, 262, 263, 268, 269, 270, 271, 276, 277, 278, 281, 286, 288, 289, 292, 295, 296, 297, 299, 304, 305, 319, 322, 325, 328, 331, 332, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 339, 340, 341, 342, 350, 353, 369, 370, 371, 375, 376, 377, 378, 382, 393 og 394. The following compounds have a pIC50 value from 6.5 to 7.5: 1, 3, 6, 7, 8, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 44, 48, 51, 54, 55, 57 , 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 66, 69, 74, 77, 80, 82, 83, 85, 88, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 103, 106 109, 110, 113, 123, 124, 125, 128, 139, 140, 141, 142, 143, 150, 151, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 163, 164, 168, 171, 173 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 186, 191, 192, 193, 194, 197, 198, 200, 201, 202, 204, 206, 209, 210 , 216, 217, 221, 222, 224, 225, 227, 229, 232, 233, 235, 237, 242, 244, 247, 249, 253, 255, 261, 263, 268, 269, 270, 271 . , 338, 339, 340, 341, 342, 350, 353, 369, 370, 371, 375, 376, 377, 378, 382, 393 and 394.

De følgende forbindelser har en pIC50-verdi høyere enn 7,5: 11, 187, 188, 190, 203, 205, 207, 211, 212, 214, 215, 218, 220, 267, 282, 283, 284, 285, 306, 349 og 381. The following compounds have a pIC50 value higher than 7.5: 11, 187, 188, 190, 203, 205, 207, 211, 212, 214, 215, 218, 220, 267, 282, 283, 284, 285, 306, 349 and 381.

C. 2. MTP- assav C. 2. MTP assav

MTP-aktivitet ble målt ved å anvende et assay lignende ett beskrevet av J.R. Wetterau og D.B. Zilversmit i Chemistry andPhysics of Lipids, 38, 205-222 (1985). For å fremstille donor- og akseptorvesikler ble de passende lipider i kloroform puttet i et glasstestrør og tørket under en strøm av N2. En buffer inneholdende 15 mM Tris-HCl pH 7,5, 1 mM EDTA, 40 mM NaCl, 0,02 % NaN3(assaybuffer) ble satt til det tørkede lipid. Blandingen ble virvlet kort og lipidene ble deretter tillatt å hydratisere i 20 min på is. Vesikler ble deretter fremstilt ved badsonikering (Branson 2200) ved romtemperatur i maksimum 15 min. Butylert hydroksytoluen ble inkludert i alle vesikkelpreparater ved en konsentrasjon på 0,1 %. Lipidoverføringsassayblandingen inneholdt donorvesikler MTP activity was measured using an assay similar to one described by J.R. Wetterau and D.B. Zilversmit in Chemistry and Physics of Lipids, 38, 205-222 (1985). To prepare donor and acceptor vesicles, the appropriate lipids in chloroform were placed in a glass test tube and dried under a stream of N 2 . A buffer containing 15 mM Tris-HCl pH 7.5, 1 mM EDTA, 40 mM NaCl, 0.02% NaN 3 (assay buffer) was added to the dried lipid. The mixture was vortexed briefly and the lipids were then allowed to hydrate for 20 min on ice. Vesicles were then produced by bath sonication (Branson 2200) at room temperature for a maximum of 15 min. Butylated hydroxytoluene was included in all vesicle preparations at a concentration of 0.1%. The lipid transfer assay mixture contained donor vesicles

(40 nmol fosfatidylkolin, 7,5 mol % kardiolipin og 0,25 mol % glyserol tri [1-<14>C]-oleat), akseptorvesikler (240 nmol fosfatidylkolin) og 5 mg BSA i et totalvolum på 675 ul i et 1,5 ml mikrosentrifugerør. Testforbindelser ble tilsatt løst i DMSO (0,13 % sluttkonsentrasjon). Etter 5 minutter forinkubasjon ved 37 °C ble reaksjonen startet ved tilsetningen av MTP i 100 ul dialysebuffer. Reaksjonen ble stoppet ved tilsetningen av 400 ul DEAE-52 cellulose forekvilibrert i 15 mM Tris-HCl pH 7,5,1 mM EDTA, 0,02 % NaN3(1:1, vol/vol). Blandingen ble agitert i 4 min og sentrifugert i 2 min ved maksimal hastighet i en Eppendorf-sentrifuge (4 °C) for å pelletere de DEAE-52-bundne donorvesikler. En alikvot av supernatanten inneholdende akseptorliposomer ble talt og [<14>C]-tellingene ble anvendt for å beregne prosenten triglyseridoverføring fra donor- til akseptorvesikler. (40 nmol phosphatidylcholine, 7.5 mol% cardiolipin and 0.25 mol% glycerol tri [1-<14>C]-oleate), acceptor vesicles (240 nmol phosphatidylcholine) and 5 mg BSA in a total volume of 675 ul in a 1 .5 ml microcentrifuge tube. Test compounds were added dissolved in DMSO (0.13% final concentration). After 5 minutes of pre-incubation at 37 °C, the reaction was started by the addition of MTP in 100 µl of dialysis buffer. The reaction was stopped by the addition of 400 µl DEAE-52 cellulose pre-equilibrated in 15 mM Tris-HCl pH 7.5, 1 mM EDTA, 0.02% NaN 3 (1:1, vol/vol). The mixture was agitated for 4 min and centrifuged for 2 min at maximum speed in an Eppendorf centrifuge (4 °C) to pellet the DEAE-52-bound donor vesicles. An aliquot of the supernatant containing acceptor liposomes was counted and the [<14>C] counts were used to calculate the percent triglyceride transfer from donor to acceptor vesicles.

Claims (12)

1. Forbindelse med formel (I) 1. Compound of formula (I) iV-oksidene, de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og de stereokjemisk isomere former derav, hvori den stiplede linje er en valgfri binding og er fraværende når X^ representerer nitrogen; radikalet -Y^-Y^- er et radikal med formel The iV oxides, the pharmaceutically acceptable acid addition salts and the stereochemically isomeric forms thereof, wherein the dashed line is an optional bond and is absent when X^ represents nitrogen; the radical -Y^-Y^- is a radical with formula hvori i de bivalente radikaler med formel (a-1) eller (a-2) kan hydrogenatomet eventuelt være erstattet med Ci_6alkyl eller fenyl; eller i de bivalente radikaler med formel (a-3) eller (a-4) kan ett eller to hydrogenatomer eventuelt være erstattet med Ci-6alkyl eller fenyl; X<l>er karbon eller nitrogen; minst én av X^ eller X^ representerer nitrogen og den andre X^ eller X^ representerer CH eller karbon når den stiplede linje representerer en binding, eller både X^ og X^ representerer nitrogen; R1 erCi_6alkyl; aryl<1>; C^alkyl substituert med hydroksy, C3_6cykloalkyl, aryl<l>eller naftalenyl; C3_6cykloalkyl; C3 _6cykloalkenyl; C3_6alkenyl; C3_6alkenyl substituert med aryl<l>; C3.6alkynyl; C3_6alkynyl substituert med aryl<l>; Ci_4alkyloksyCi_4alkandiyl eventuelt substituert med aryl<l>; eller når -Y^-Y^- er et radikal med formel (a-1), så kan Ri tas sammen med Y^ for å danne et radikal med formel -CH=CH-CH=CH- hvori hvert hydrogen eventuelt kan være erstattet med en substituent uavhengig valgt fra Cj_4alkyl, Ci_4alkyloksy, polyhaloCi_4alkyl, halo, cyano, trifluormetyl eller aryl<l>; hvori aryl<l>er fenyi-ener fenyl substituert med fra én eller fem substituenter hver uavhengig valgt fra Cj_4alkyl, Ci_4alkyloksy, polyhaloCj.4alkyl, halo, cyano eller trifluormetyl; R<2>er hydrogen, C^alkyl eller halo; A er Ci.galkandiyl; Ci_6alkandiyl substituert med én eller to grupper valgt fra aryl<2>, heteroaryl 1 og C3_8cykloalkyl; eller forutsatt at X<3>representerer CH kan radikalet A også representere NH eventuelt substituert med aryl<2>, heteroaryl 1 eller C3_gcykloalkyl; hvori aryl<2>er fenyl; eller fenyl substituert med fra én til fem substituenter hver uavhengig valgt fra Ci_4alkyl, Ci_4alkyloksy, halo, cyano eller trifluormetyl; heteroaryl 1 er furanyl, tienyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl eller pyridazinyl; og nevnte heteroaryl 1 er eventuelt substituert med én eller to substituenter hver uavhengig valgt fra Ci_4alkyl, Ci_4alkyloksy, halo, cyano eller trifluormetyl; B er<N3>R<4>, eller OR<9>; hvori hver R<3>og R<4>er uavhengig valgt fra hydrogen, Ci.galkyl, Cj_8alkyl substituert med én, to eller tre substituenter hver uavhengig av hverandre valgt fra hydroksy, halo, cyano, Ci_4alkyloksy, C\_4alkyloksykarbonyl, C3_gcykloalkyl, polyhaloCi_4alkyl, NR<5>R<6>, CONR<7>R<8>, aryl<3>, polycyklisk aryl, eller heteroaryl<2>; C3_gcykloalkyl; C3_8cykloalkenyl; C3_8alkenyl; C3_8alkynyl; aryl<3>; polycyklisk aryl; heteroaryl<2>; eller R<3>og R<4>kombinert med nitrogenatomet som bærer R<3>og R<4>kan danne en azetidinyl-, pyrrolidinyl-, piperidinyl-, morfolinyl-, azepanyl- eller azocanylring hvori hver av disse ringer eventuelt kan være substituert med Ci_4alkyloksykarbonyl, Ci_4alkyloksykarbonylCi_4alkyl, karbonylamino, Ci_4alkylkarbonylamino, CONR^R<8>eller C^alkylCONR^8; hvori R.<5>er hydrogen, Cj_4alkyl, aryl<3>, polycyklisk aryl eller heteroaryl<2>; R<6>er hydrogen eller C^alkyl; R<7>er hydrogen, C^alkyl eller fenyl; R<8>er hydrogen, Ci_4alkyl eller fenyl; eller R<9>er Ci_6alkyl, eller Ci_6alkyl substituert med én, to eller tre substituenter hver uavhengig av hverandre valgt fra hydroksy, halo, cyano, C^alkyloksy, C^alkyloksykarbonyl, C3_gcykloalkyl, C3.8cykloalkenyl, trifluormetyl, NR<5>R<6>, CONR<7>R<8>, aryl<3>, polycyklisk aryl eller heteroaryl<2>; hvori aryl<3>er fenyl; fenyl substituert med én til fem substituenter hver uavhengig valgt fra Ci_4alkyl, Ci_4alkyloksy, halo, hydroksy, trifluormetyl, cyano, Ci_4alkyloksykarbonyl, C1 _4alkyloksykarbonylC \ _4alkyl, metylsulfonylamino, metylsulfonyl, NR<5>R6,C^alkylNR<S>R6,CONR<7>R8 eller C^alkylCONR^8; polycyklisk aryl er naftalenyl, indanyl, fluorenyl, eller 1,2,3,4-tetrahydronaphtalenyl, og nevnte polycykliske aryl er eventuelt substituert med én eller to substituenter hver uavhengig valgt fra<C>j.galkyl,<C>^alkyloksy, fenyl, halo, cyano, C\_4alkylkarbonyl, C\_4alkyloksykarbonyl, Ci.4alkyloksykarbonylCi_4alkyl, NR<5>R<6>, Ci_4alkylNR5R6, CONR<7>R<8>,<C>i_4alkylCONR7R8 eller Ci_4alkyloksykarbonylamino og heteroaryl<2>er pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl, triazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, oksazolyl, pyrrolyl, furanyl, tienyl; kinolinyl; isokinolinyl; 1,2,3,4-tetrahydro-isokinolinyl; benzotiazolyl; benzo[l,3]dioksolyl; 2,3-dihydro-benzo[l,4]dioksinyl; indolyl; 2,3-dihydro-lH-indolyl; lH-benzoimidazolyl; og nevnte heteroaryl<2>er eventuelt substituert med én eller to substituenter hver uavhengig valgt fra<C>j_5alkyl,<C>j.galkyloksy, fenyl, halo, cyano, C 1 _4alkylkarbonyl, C \ _4alkyloksykarbonyl, Ci_4alkyloksykarbonylCi_4alkyl, NR<5>R<6>, Ci_4alkylNR5R6, CONR<7>R<8>eller Ci_4alkylCONR7R<8>.wherein in the bivalent radicals of formula (a-1) or (a-2) the hydrogen atom may optionally be replaced by C1_6alkyl or phenyl; or in the bivalent radicals of formula (a-3) or (a-4) one or two hydrogen atoms can optionally be replaced by C1-6 alkyl or phenyl; X<l>is carbon or nitrogen; at least one of X^ or X^ represents nitrogen and the other X^ or X^ represents CH or carbon when the dotted line represents a bond, or both X^ and X^ represent nitrogen; R 1 is C 1-6 alkyl; aryl<1>; C 1-6 alkyl substituted with hydroxy, C 3-6 cycloalkyl, aryl or naphthalenyl; C 3-6 cycloalkyl; C 3 -6 cycloalkenyl; C3-6 alkenyl; C3-6alkenyl substituted with aryl<1>; C 3-6 alkynyl; C3-6alkynyl substituted with aryl<1>; C1-4 alkyloxyC1-4 alkanediyl optionally substituted with aryl<1>; or when -Y^-Y^- is a radical of formula (a-1), then Ri can be taken together with Y^ to form a radical of formula -CH=CH-CH=CH- in which each hydrogen can optionally be substituted with a substituent independently selected from C1-4alkyl, C1-4alkyloxy, polyhaloC1-4alkyl, halo, cyano, trifluoromethyl or aryl<1>; wherein aryl<l>is phenylenes phenyl substituted with from one to five substituents each independently selected from C 1-4 alkyl, C 1-4 alkyloxy, polyhaloC 1-4 alkyl, halo, cyano or trifluoromethyl; R<2> is hydrogen, C1-6 alkyl or halo; A is C 1-6 galcanediyl; C 1-6 alkanediyl substituted with one or two groups selected from aryl<2>, heteroaryl 1 and C 3-8 cycloalkyl; or provided that X<3> represents CH, the radical A can also represent NH optionally substituted with aryl<2>, heteroaryl 1 or C3_g cycloalkyl; wherein aryl<2> is phenyl; or phenyl substituted with from one to five substituents each independently selected from C 1-4 alkyl, C 1-4 alkyloxy, halo, cyano or trifluoromethyl; heteroaryl 1 is furanyl, thienyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl or pyridazinyl; and said heteroaryl 1 is optionally substituted with one or two substituents each independently selected from C 1-4 alkyl, C 1-4 alkyloxy, halo, cyano or trifluoromethyl; B is<N3>R<4>, or OR<9>; wherein each R<3> and R<4> are independently selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-8 alkyl substituted with one, two or three substituents each independently of each selected from hydroxy, halo, cyano, C1_4alkyloxy, C1_4alkyloxycarbonyl, C3_gcycloalkyl, polyhaloC1_4alkyl, NR<5>R<6>, CONR<7>R<8>, aryl<3>, polycyclic aryl, or heteroaryl<2> ; C3-6 cycloalkyl; C3-8cycloalkenyl; C3-8 alkenyl; C3-8alkynyl; aryl<3>; polycyclic aryl; heteroaryl<2>; or R<3>and R<4>combined with the nitrogen atom bearing R<3>and R<4>can form an azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, azepanyl or azocanyl ring in which each of these rings may optionally be substituted with C1_4 alkyloxycarbonyl, C1_4 alkyloxycarbonylC1_4 alkyl, carbonylamino, C1_4 alkylcarbonylamino, CONR^R<8> or C^alkylCONR^8; wherein R.<5> is hydrogen, C 1-4 alkyl, aryl<3>, polycyclic aryl or heteroaryl<2>; R<6> is hydrogen or C1-6 alkyl; R<7> is hydrogen, C1-6 alkyl or phenyl; R<8> is hydrogen, C1-4 alkyl or phenyl; or R<9> is C1_6alkyl, or C1_6alkyl substituted by one, two or three substituents each independently selected from hydroxy, halo, cyano, C^alkyloxy, C^alkyloxycarbonyl, C3_gcycloalkyl, C3.8cycloalkenyl, trifluoromethyl, NR<5>R<6>, CONR<7>R<8>, aryl<3 >, polycyclic aryl or heteroaryl<2>; in which aryl<3> is phenyl; phenyl substituted with one to five substituents each independently selected from Ci_4alkyl, Ci_4alkyloxy, halo, hydroxy, trifluoromethyl, cyano, Ci_4alkyloxycarbonyl, C1 _4alkyloxycarbonylC \ _4alkyl, methylsulfonylamino, methylsulfonyl, NR<5>R6,C^alkylNR<S>R6,CONR<7>R8 or C^alkylCONR^ 8; polycyclic aryl is naphthalenyl, indanyl, fluorenyl, or 1,2,3,4-tetrahydronaphthalenyl, and said polycyclic aryl is optionally substituted with one or two substituents each independently selected from <C>1-galkyl, <C>-4 alkyloxy, phenyl, halo, cyano, C1-4alkylcarbonyl, C \_4alkyloxycarbonyl, Ci.4alkyloxycarbonylCi_4alkyl, NR<5>R<6>, Ci_4alkylNR5R6, CONR<7>R<8>,<C>i_4alkylCONR7R8 or Ci_4alkyloxycarbonylamino and heteroaryl<2> is pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl, triazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, pyrrolyl, furanyl, thienyl; quinolinyl; isoquinolinyl; 1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolinyl; benzothiazolyl; benzo[1,3]dioxolyl; 2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxynyl; indolyl; 2,3-dihydro-1H-indolyl; 1H-benzoimidazolyl; and said heteroaryl<2> is optionally substituted with one or two substituents each independently selected from <C>j_5alkyl,<C>j.galkyloxy, phenyl, halo, cyano, C 1_4alkylcarbonyl, C\_4alkyloxycarbonyl, Ci_4alkyloxycarbonylCi_4alkyl, NR<5> R<6>, C1_4alkylNR5R6, CONR<7>R<8> or C1_4alkylCONR7R<8>. 2. Forbindelse ifølge krav 1 hvori X<2>representerer nitrogen og X<3>representerer CH.2. Compound according to claim 1 in which X<2>represents nitrogen and X<3>represents CH. 3. Forbindelse ifølge krav 1 hvori X<2>representerer CH og X<3>representerer nitrogen.3. Compound according to claim 1 in which X<2> represents CH and X<3> represents nitrogen. 4. Forbindelse ifølge krav 1 hvori både X<2>og X<3>representerer nitrogen.4. Compound according to claim 1 in which both X<2> and X<3> represent nitrogen. 5. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4 hvori radikal A representerer C^alkandiyl substituert med aryl<2>.5. A compound according to any one of claims 1 to 4 in which radical A represents C 1 -alkanediyl substituted with aryl<2>. 6. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4 hvori radikal B representerer OR<9>hvori R<9>er Ci_6alkyl eller NR<3>R<4>hvori R<3>er hydrogen.6. A compound according to any one of claims 1 to 4 in which radical B represents OR<9>wherein R<9>is C1-6alkyl or NR<3>R<4>wherein R<3>is hydrogen. 7. Forbindelse ifølge krav 1 hvor forbindelsen er a-(3-klorfenyl)-4[4-[l,5-dihydro-l(l-metyletyl)-5-okso-4H-l ,2,4-triazol-4-yl]fenyl]-l-piperidineddiksyre metylester og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og de stereokjemisk isomere former derav.7. Compound according to claim 1 where the compound is α-(3-chlorophenyl)-4[4-[1,5-dihydro-1(1-methylethyl)-5-oxo-4H-1,2,4-triazole-4 -yl]phenyl]-1-piperidineacetic acid methyl ester and the pharmaceutically acceptable acid addition salts and the stereochemically isomeric forms thereof. 8. Farmasøytisk sammensetning omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og en terapeutisk aktiv mengde av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7.8. A pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a therapeutically active amount of a compound according to any one of claims 1 to 7. 9. Fremgangsmåte for å fremstille en farmasøytisk sammensetning ifølge krav 8 hvori en terapeutisk aktiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 til 7 blandes tett med en farmasøytisk akseptabel bærer.9. Process for preparing a pharmaceutical composition according to claim 8 in which a therapeutically active amount of a compound according to claims 1 to 7 is intimately mixed with a pharmaceutically acceptable carrier. 10. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7 for anvendelse som en medisin.A compound according to any one of claims 1 to 7 for use as a medicine. 11. Fremgangsmåte for å fremstille en forbindelse med formel (I),karakterisert vedat a) et intermediat med formel (II), hvori Y^, Y<2>og R<*>er definert som i krav 1, reageres med et intermediat med formel (Hl), hvori X<l>, X<2>, X<3>, R<2>, A og B er som definert i krav 1 og Q er valgt fra brom, jod og trifluormetylsulfonat, i et reaksjonsinert løsningsmiddel og eventuelt i nærvær av minst ett overgangsmetallkoblingsreagens og/eller minst én passende katalysator slik som palladium assosiert med trifenylfosfin, eller trifenylarsin; eller b) eller, forbindelser med formel (I) omdannes til hverandre ved å følge kjente transformasjonsreaksjoner i faget; eller hvis ønsket; omdannes en forbindelse med formel (I) til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt, eller omvendt, omdannes et syreaddisjonssalt av en forbindelse med formel (1) til en fri baseform med alkali; og, hvis ønsket, fremstilling av stereokjemisk isomere former derav.11. Process for preparing a compound of formula (I), characterized in that a) an intermediate of formula (II), in which Y^, Y<2> and R<*> are defined as in claim 1, is reacted with an intermediate with formula (Hl), wherein X<l>, X<2>, X<3>, R<2>, A and B are as defined in claim 1 and Q is selected from bromine, iodine and trifluoromethylsulfonate, in a reaction-inert solvent and optionally in the presence of at least one transition metal coupling reagent and/or at least one suitable catalyst such as palladium associated with triphenylphosphine, or triphenylarsine; or b) or, compounds of formula (I) are converted into each other by following transformation reactions known in the art; or if desired; converting a compound of formula (I) into a pharmaceutically acceptable acid addition salt, or vice versa, converting an acid addition salt of a compound of formula (1) into a free base form with alkali; and, if desired, preparing stereochemically isomeric forms thereof. 12. Forbindelse med formel (TX) 12. Connection with formula (TX) iV-oksidene, de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og de stereokjemisk isomere former derav, hvori R<1>, R<2>, X<1>, X<2>, X<3>, Y<1>, Y2 og A er som definert i krav 1.The iV oxides, the pharmaceutically acceptable acid addition salts and the stereochemically isomeric forms thereof, wherein R<1>, R<2>, X<1>, X<2>, X<3>, Y<1>, Y2 and A are as defined in claim 1.
NO20064601A 2004-03-10 2006-10-10 Mtp-inhibiting aryl-piperidines or -piperazines substituted with 5-membered heterocycles NO337711B1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04075771 2004-03-10
US55633604P 2004-03-25 2004-03-25
PCT/EP2005/051010 WO2005085226A1 (en) 2004-03-10 2005-03-07 Mtp inhibiting aryl piperidines or piperazines substituted with 5-membered heterocycles

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20064601L NO20064601L (en) 2006-10-10
NO337711B1 true NO337711B1 (en) 2016-06-06

Family

ID=34921309

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20064601A NO337711B1 (en) 2004-03-10 2006-10-10 Mtp-inhibiting aryl-piperidines or -piperazines substituted with 5-membered heterocycles

Country Status (4)

Country Link
CY (1) CY1108764T1 (en)
DE (1) DE602005011127D1 (en)
HR (1) HRP20090085T3 (en)
NO (1) NO337711B1 (en)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001096327A1 (en) * 2000-06-01 2001-12-20 Glaxo Group Limited BIOISOSTERIC BENZAMIDE DERIVATIVES AND THEIR USE AS APoB-100 SECRETION INHIBITORS
WO2002020501A2 (en) * 2000-09-04 2002-03-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Polyarylcarboxamides useful as lipid lowering agents

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001096327A1 (en) * 2000-06-01 2001-12-20 Glaxo Group Limited BIOISOSTERIC BENZAMIDE DERIVATIVES AND THEIR USE AS APoB-100 SECRETION INHIBITORS
WO2002020501A2 (en) * 2000-09-04 2002-03-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Polyarylcarboxamides useful as lipid lowering agents

Also Published As

Publication number Publication date
CY1108764T1 (en) 2014-04-09
DE602005011127D1 (en) 2009-01-02
NO20064601L (en) 2006-10-10
HRP20090085T3 (en) 2009-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2005219580B2 (en) MTP inhibiting aryl piperidines or piperazines substituted with 5-membered heterocycles
RU2660421C2 (en) Benzylamine derivatives
AU2009273105B2 (en) Azole compound
KR101214665B1 (en) triazole derivative or salt thereof
EP2085383A1 (en) Piperidine derivatives or salts thereof
JPWO2012036278A1 (en) Glycine transporter inhibitor
MX2011005124A (en) Carbamate derivatives of alkyl-heterocycles, preparation thereof and therapeutic use thereof.
MX2014011648A (en) Nipecotic acid derivative and use thereof for medical purposes.
KR101387459B1 (en) Mtp inhibiting tetrahydro-naphthalene-1-carboxylic acid derivatives
EP3619200B1 (en) Heterocyclic p2x7 antagonists
NO337711B1 (en) Mtp-inhibiting aryl-piperidines or -piperazines substituted with 5-membered heterocycles
US9796726B2 (en) Dihydroquinoline pyrazolyl compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees