NO328144B1 - Pyrimidinforbindelser og farmasoytisk preparat - Google Patents

Pyrimidinforbindelser og farmasoytisk preparat Download PDF

Info

Publication number
NO328144B1
NO328144B1 NO20042742A NO20042742A NO328144B1 NO 328144 B1 NO328144 B1 NO 328144B1 NO 20042742 A NO20042742 A NO 20042742A NO 20042742 A NO20042742 A NO 20042742A NO 328144 B1 NO328144 B1 NO 328144B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
morpholin
pyrimidin
pyridin
hydrazine
compound according
Prior art date
Application number
NO20042742A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20042742L (no
Inventor
Mitsunori Ono
Yumiko Wada
Lijun Sun
Noriaki Tatsuta
Yaming Wu
Weiwen Ying
Teresa Przewloka
Shijie Zhang
Elena Kostik
Keizo Koya
Dan Zhou
Original Assignee
Synta Pharmaceuticals Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US10/000,742 external-priority patent/US6693097B2/en
Application filed by Synta Pharmaceuticals Corp filed Critical Synta Pharmaceuticals Corp
Publication of NO20042742L publication Critical patent/NO20042742L/no
Publication of NO328144B1 publication Critical patent/NO328144B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører pyrimidinforbindelser og farmasøytisk preparat.
BAKGRUNN
lnterleukin-12 (IL-12) er et heterodimert cytokin (p70) sammensatt av to subenheter (p35 og p40) og spiller nøkkelroller i immunresponser ved å forbinde naturlig resistens og antigen-spesifikk adaptiv immunitet. Trinchieri
(1993) Immunol Today 14: 335. For eksempel fremmer den type 1 T-hjelpercelle- (Th1) responser og, således, celle-mediert immunitet. Chan et al.
(1991) J. Exp. Med. 173:869; Seder et al. (1993) Proe Nati Acad Sei USA 90: 10188; Manetti et al. (1993) J. Exp. Med 177:1199; og Hsieh et al. (1993) Science 260: 547. Overproduksjon av IL-12 forårsaker overdrevne Th1-responser og kan resultere i inflammatoriske lidelser, så som insulin-avhengig diabetes mellitus, multippel sklerose, revmatoid artritt, psoriasis, Crohn's sykdom eller sepsis. Se for eksempel Gately et al. (1998) Annu Rev Immunol. 16: 495; og Abbas et al. (1996) Nature 383: 787. Således er hemning av IL-12 overproduksjon en metode for å behandle de nettopp angitte sykdommer. Trembleau et al. (1995) Immunol. Today 16: 383; og Adorini et al. (1997) Chem. Immunol. 68: 175. Foreksempel kan overproduksjon av IL-12 og de resulterende overdrevne Th1-type responser undertrykkes ved å modulere IL-12 produksjon. En forbindelse som nedregulerer IL-12 produksjon kan anvendes for behandling av inflammatoriske sykdommer. Ma et al. (1998) Eur Cytokine Netw 9: 54.
OPPSUMMERING
I ett aspekt angår foreliggende oppfinnelse forbindelse med formel (I) hvor
hver av R2 og R4 er uavhengig R<c>,
Ra er H eller Ci-C6-alkyl,
Rb er indolyl evt. substituert med Ci-C6-alkyl eller fenyl evt. substituert med CrC6-alkyl, halogen, hydroksy-Ci-C6-alkyl, CrC6-alkoksykarbonyl eller d-Ce-alkylaminokarbonyl;
R3 er: R<c>, OR<c>, fenyl, evt. substituert med Ci-C6-alkoksy, dioksanyl, dioksanyl evt. substituert med Ci-C6-alkyl, piperazinyl evt. substituert med C1-Cs-alkyl, pyridyl evt. substituert med okso, pyridyloksy, pyridylaminokarbonyl eller pyridyl-Ci-C6-alkylaminokarbonyl
R5 er H;
n erO, 1, 2, 3, 4, 5 eller 6;
X er O eller NR<C>;
Y er en kovalent binding O, S eller NR<C>;
Z er N eller CH;
én av U og V er N og den andre er CR<C>; og
W er O eller S,
R<c> er H, Ci-C6-alkyl og farmasøytisk akseptable salter derav.
Med referanse til formel (I) er en underklasse av pyrimidin-forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kjennetegnet ved at Ri er
. I disse forbindelser kan U være N, V kan være CH, Z kan være N
og W kan være O. I tillegg kan X være O eller NR<C>.
I noen utførelsesformer er R3 fenyl eventuelt substituert med Ci-C6alkoksy, dioksanyl, dioksolanyl eventuelt substituert med C-i-C6alkyl, piperazinyl eventuelt substituert med CrC6alkyl, pyridyl eventuelt substituert med okso, pyridyl-oksy, pyridyl-aminokarbonyl eller pyridyl-Cr C4alkylaminokarbonyl.
I andre utførelsesf ormer er R3 ORc.
I denne underklassen av pyrimidin-forbindelser er Ra H eller Ci-C6alkyl og R<b >er
R<9> er H, Ci-C6alkyl, hydroksy- Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoksy-karbonyl, Ci-C6alkylaminokarbonyl eller halogen;
Rh er Ci-C6alkyl;
R' er H; og
q er 0, 1 eller 2.
Videre ifølge foreliggende oppfinnelse er Ri
og hver av R2 og R4 er H;
R3 er R<c>, OR<c>, fenyl eventuelt substituert med Ci-C6alkoksy, dioksanyl, dioksolanyl eventuelt substituert med Ci-C6alkyl, piperazinyl eventuelt substituert med Ci-C6alkyl, pyridyl eventuelt substituert med okso, pyridyl-oksy, pyridyl-aminokarbonyl, eller pyridyl- Ci-C4alkylaminokarbonyl; og
X er NR<C>.
En annen underklasse av pyrimidin-forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er kjennetegnet ved at X er NH. Videre kan U være N, V kan være CH, Z kan være N og W kan være O.
I andre utførelsesformer er R3 pyridinyl, eventuelt substituert med okso, C-i-C6aminokarbonyl eller Ci-C4-alkyl-aminokarbonyl.
Alkyl, alkenyl, alkynyl og cyklyl nevnt ovenfor omfatter både substituerte og usubstituerte grupper. Uttrykket "substituert" angir én eller flere substituenter (som kan være like eller forskjellige), som hver erstatter et hydrogenatom. Eksempler på substituenter kan omfatte for eksempel halogen (F, Cl, Br eller I), hydroksyl, amino, alkylamino, arylamino, dialkylamino, diarylamino, cyano, nitro, merkapto, karbonyl, karbamido, karbamyl, karboksyl, tioureido, tiocyanato, sulfoamid, alkyl, alkenyl, alkyloksy, aryl, heteroaryl, cyklyl, heterocyklyl, hvor alkyl, alkenyl, alkyloksy, aryl, heteroaryl-cyklyl og heterocyklyl eventuelt er substituert med alkyl, aryl, heteroaryl, halogen, hydroksyl, amino, merkapto, cyano eller nitro.
Som anvendt her angir betegnelsen "alkyl" en lineær eller forgrenet alkylgruppe inneholdende 1 til 6 karbonatomer. Eksempler på alkylgrupper omfatter metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, tert-butyl og n-pentyl. Tilsvarende angir betegnelsen "alkenyl" eller "alkynyl" en lineær eller forgrenet alkenyl- eller alkynylgruppe inneholdende 1 til 6 karbonatomer.
Nedenfor er angitt eksempler på forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse: N-{2-[3-(3,4-dimetoksy-fenyl)-propyl]-6-morfolin-4-yl-pyrimidin-4-yl}-
N'-(1H-indol-3-ylmetylen)-hydrazin,
N-(2-n-butoksy-6-morfolin-4-yl-pyrimidin-4-yl)-N'-(1H-indol-3-ylmetylen)-hydrazin,
N-(2-(4-hydroksybutyl)-6-morfolin-4-yl-pyrimidin-4-yl)-N'-(1H-indol-3-ylmetylen)-hydrazin,
N-[2-(2-[1,3]dioksan-2-yl-etyl)-6-morfolin-4-yl-pyrimidin-4-yl]-N'-(1H-indol-3-ylmetylen)-hydrazin,
N-(1H-indol-3-ylmetylen)-N,-[2-(3-metoksy-propyl)-6-morfolin-4-yl-pyrimidin-4-yl]-hydrazin,
3-{4-[N^1H-indol-3-ylmetylen)-hydrazino]-6-morfolin-4-yl-pyrimi^ ylsulfanyl}-propan-1 -ol,
3-{2-[N41H-indol-3-ylmetylen)-hydrazino]-6-morfolin-4-yl-pyrimidin- 4-ylsulfanyl}-propan-1-ol,
N-[2-(2,2-dimetyl-[1,3]dioksolan-4-ylmetoksy-6-morfolin-4-yl-pyrimidin-4-yl]-N'-(1H-indol-3-ylmetylen)-hydrazin,
N-{2-[2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etoksy]-6-morfolin-4-yl-pyrimidin- 4-<y>l}-N<->
(1H-indol-3-ylmetylen)-hydrazin,
N'(1H-indol-3-ylmetylen)-N,-[6-morfolin-4-yl-2-(2-pyridin-2-yl-etoksy)-pyrimidin- 4-yl]-hydrazin,
N^IH-indol-S-ylmetylenJ-N-ie-morfolin^-yl^-CS-pyridin^-yl-propyl)-pyrimidin- 4-yl]-hydrazin,
N-(3-metyl-benzyliden)-N'-[6-morfolin-4-yl-2-(2-pyridin-2-yl-etoksy)-pyrimidin- 4-yl]-hydrazin,
N-(3-etyl-benzyliden)-Nl<->[6-morfolin-4-yl-2-(2-pyridin-2-yl-etoksy)-pyrimidin 4-yl]-hydrazin,
N-(3-metyl-benzyliden)-N'-[6-morfolin-4-yl-2-(3-pyridin-2-yl-propyl)-pyrimidin 4-yl]-hydrazin,
N-[6-morfolin-4-yl-2-(2-pyridin-2-yl-etoksy)-pyrimidin 4-yl]-N'-(1-m-tolyl-etyliden)-hydrazin,
N-[1H-indol-3-yl)-etyliden]-N,-[6-morfolin-4-yl-2-(2-pyridin-2-yl-etoksy)-pyrimidin 4-yl]-hydrazin,
3-metyl-benzaldehyd-0-[6-morfolin-4-yl-2-(2-pyridin-2-yl-etoksy)-pyrimidin 4-yl]-oksim,
1H-indol-3-karbaldehyd-0-[6-morfolin-4-yl-2-(2-pyridin-2-yl-etoksy)-pyrim id in-4-yl]-oksim,
N-(1H-indol-3-ylmetylen)-Nl<->{6-morfolin-4-yl-2-[2-(pyridin-3-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl}-hydrazin,
N-(3-metyl-benzyliden)-N,-{6-morfolin-4-yl-2-[2-(pyridin-3-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl}-hydrazin,
butyl-{4-[N'-(1H-indol-3-ylmetylen)-hydrazino]-6-morfolin-4-yl-pyrimidin-2-yl}-amin,
N-(3-metyl-benzyliden)-N'-[6-morfolin-4-yl-2-(pyridin-3-yloksy)- pyrimidin-4-yl]-hydrazin,
N-(3-metyl-benzyliden)-N'-(5-metyl-6-morfolin-4-yl-2-fenylpyrimidin-4-yl)-hydrazin,
N-(3-metyl-benzyliden)-N'-(2-fenyl-6-tiomorfolin-4-yl-pyrimidin-4-yl)-hydrazin,
N-(3-metyl-benzyliden)-N'-{-6-morfolin-4-yl-2-[2-(1-oksy-pyridin-2-yl)-etoksy]-py ri m id i n-4-y l}-hyd razi n,
1-(2-{4-[N,-(3-metyl-benzyliden)-hydrazino]-6-morfolin-4-yl-pyrimidin-2-yloksy}-etyl)-1 H-pyridin-2-on,
N-(3-jod-benzyliden)-N'-[6-morfolin-4-yl-2-(2-pyridin-2-yl-etoksy)-pyrimidin-4-yl]-hydrazin,
N-(3-fluor-benzyliden)-N'-[6-morfolin-4-yl-2-(2-pyridin-2-yl-etoksy)-pyrim id in-4-y l]-hyd razi n,
N-(3-klor-benzyliden)-N'-[6-morfolin-4-yl-2-(2-pyridin-2-yl-etoksy)-pyrim id in-4-y l]-hyd razi n,
N-(3-brom-benzyliden)-N,-[6-morfolin-4-yl-2-(2-pyridin-2-yl-etoksy)-pyrimidin-4-yl]-hydrazin,
3-{[6-morfolin-4-yl-2-(2-pyridin-2-yl-etoksy)-pyrimidin-4-yl]-hydrazonometylj-benzosyre-metylester,
1-(2-{4-[Nl<->(3-jod-benzyliden)-hydrazino]-6-morfolin-4-yl-pyrimidin-2-yloksy}-etyl)-1 H-pyridin-2-on,
3-{[6-morfolin-4-yl-2-(2-pyridin-2-yl-etoksy)-pyrimidin-4-yl]-hydrazonometyl}-benzosyre-N-metylamid eller
(3-{[6-morfolin-4-yl-2-(2-pyridin-2-yl-etoksy)-pyrimidin-4-yl]-hydrazonometyl}-fenyl)-metanol,
4-{4-[N,-(3-metyl-benzyliden)-hydrazino]-6-morfolin-4-yl-pyrimidin-2-yl}-N-pyridin-4-ylmetyl-butyramid og
4-{4-[N,-(3-metyl-benzyliden)-hydrazino]-6-morfolin-4-yl-pyrimidin-2-yl}-N-pyridin-4-yl-butyramid.
Foreliggende oppfinnelse vedrører spesielt forbindelsen N-(3-metyl-benzyliden)-N'-[6-morfolin-4-yl-2-(2-pyridin-2-yl-etoksy)-pyrimidin-4-yl]-hydrazin.
Strukturer til forbindelsene er angitt nedenfor
I et annet aspekt angår foreliggende oppfinnelse et farmasøytisk preparat som inneholder en farmasøytisk akseptabel bærer og en effektiv mengde av en forbindelsene ifølge krav 1.
Det farmasøytiske preparatet kan anvendes for behandling av en IL-12 overproduksjons-relatert lidelse (for eksempel revmatoid artritt, sepsis, Crohn's sykdom, multippel sklerose, psoriasis eller insulin-avhengig diabetes mellitus).
Pyrimidin-forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelsene selv, så vel som deres salter og deres prodroge. Slike salter kan for eksempel dannes mellom en positivt ladet substituent (for eksempel amino) på en forbindelse og et anion. Egnede anioner omfatter, men er ikke begrenset til, klorid, bromid, jodid, sulfat, nitrat, fosfat, citrat, metansulfonat, trifluoracetat og acetat. Likeledes kan en negativt ladet substituent (for eksempel karboksylat) på en
forbindelse danne et salt med et kation. Egnede kationer omfatter, men er ikke begrenset til, natrium-ion, kalium-ion, magnesium-ion, kalsium-ion og et ammonium-kation så som et tetrametylammonium-ion. Eksempler på prodroger omfatter estere og andre farmasøytisk akseptable derivater, som, ved administrering til et individ, kan gi pyrimidin-forbindelsene beskrevet ovenfor (se Goodman and Gilman's, The Pharmacological basis of Therapeutics, 8. ed., McGraw-Hill, Int. Ed.
1992, "Biotransformation of Drugs ").
I tillegg har noen av pyrimidin-forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse én eller flere dobbeltbindinger eller ett eller flere asymmetriske sentere. Slike forbindelser kan forekomme som racemater, racemiske blandinger, enkle enantiomerer, individuelle diastereomerer, diastereomer-blandinger og cis- eller trans- eller E- eller Z- doble isomere former.
Videre omfatter ovennevnte pyrimidin-forbindelser også deres N-oksyder. Betegnelsen "N-oksyder" angir at ett eller flere nitrogenatomer, når til stede i en pyrimidin-forbindelse, er i N-oksyd-form, dvs. N -> 0.
Kombinasjoner av substituenter og variabler aktuelle ved foreliggende oppfinnelse er bare de som resulterer i dannelse av stabile pyrimidinforbindelser. Betegnelsen "stabil", som anvendt her, angir forbindelser som har stabilitet tilstrekkelig til å tillate fremstilling og opprettholde integriteten av forbindelsen i en tilstrekkelig tidsperiode til å være anvendelige for formålene angitt detaljert her (for eksempel behandling av IL-12 overproduksjon-relaterte lidelser så som revmatoid artritt, sepsis, Crohn's sykdom, multippel sklerose, psoriasis eller insulin-avhengig diabetes mellitus).
Andre trekk, mål og fordeler ifølge foreliggende oppfinnelse vil sees fra beskrivelsen og fra kravene.
DETALJERT BESKRIVELSE
Forbindelsene beskrevet ovenfor kan fremstilles ved metoder velkjent på området, så vel som ved synteseveiene beskrevet her. For eksempel kan en pyrimidinforbindelse fremstilles ved anvendelse av 2,4,6-triklor-pyrimidin som et utgangsmateriale. De tre klorgruppene kan fortrenges av forskjellige substituenter. Mer spesifikt kan første klorgruppe (for eksempel i stilling 6) reagere med for eksempel morfolin, for å danne et morfolinyl-pyrimidin. 2-aryl og 2-alkylpyrimidinde-diklor forbindelser kan også fremstilles ved omsetning av et amidin med en malonsyreester fulgt av behandling med fosforoksyklorid. Andre klorgruppe kan erstattes ved omsetning med en nukleofil, så som en alkohol i nærvær av base, for eksempel natriumhydrid. I andre eksempler kan en forbindelse med formel (I), hvor Y er CH2 (f.eks. Forbindelse 1), fremstilles ved omsetning av pyrimidinklorid med et Grignard-reagens, et organotinn-reagens, et organokobber-reagens, en organoborsyre eller et organosink-reagens i nærvær av en organopalladium-forbindelse som en katalysator. Isomere former kan produseres. Det ønskede isomere produkt kan separeres fra andre ved for eksempel høyytelse væskekromatografi. Tredje klorgruppe gjennomgår en fortrengningsreaksjon med for eksempel hydrazin og det primære aminet av den koblede hydrazingruppe reagerer videre med et aldehyd, for eksempel indol-3-karboksaldehyd for å danne en hydrazon-binding. Således blir en pyrimidin-forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse oppnådd. Hvis foretrukket kan andre typer av bindinger fremstilles ved lignende reaksjoner. Sensitive grupper på et pyrimidinyl-mellomprodukt og en nukleofil kan beskyttes før kobling.
Kjemikaliene anvendt ved de ovenfor beskrevne synteseveier kan for eksempel omfatte løsningsmidler, reagenser, katalysatorer og beskyttelsesgruppe- og debeskyttelsesgruppe-reagenser. Metodene beskrevet ovenfor kan også i tillegg omfatte trinn, enten før eller etter trinnene beskrevet spesifikt her, for å tilsette eller fjerne egnede beskyttelsesgrupper for til slutt å tillate syntese av pyrimidin- forbindelsene. I tillegg kan forskjellige syntesetrinn utføres i en alternativ sekvens eller rekkefølge, for å gi de ønskede forbindelser. Syntesekjemi-omdannelser og beskyttelsesgruppe-metoder (beskyttelse og avbeskyttelse) som kan anvendes ved syntetisering av anvendelige pyrimidin-forbindelsene er kjent på området og omfatter, for eksempel de beskrevet i R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T. W. Greene og P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3 Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser og M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); og L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons
(1995) og påfølgende utgaver derav.
En således oppnådd pyrimidinforbindelse kan ytterligere renses ved "flash" kolonnekromatografi, høyytelse væskekromatografi eller krystallisering.
Innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse er også et farmasøytisk preparat som inneholder en effektiv mengde av én eller flere av pyrimidin-forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse og en farmasøytisk akseptabel bærer. Det farmasøytiske preparatet kan administreres med en effektiv mengde av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. "En effektiv mengde" angir mengden av forbindelsen som er nødvendig for å gi en terapeutisk effekt til det behandlede individ. Interrelasjonen av doser for dyr og mennesker (basert på milligram pr. kvadratmeter kroppsoverflate) er beskrevet i Freireich et al., (1966) Cancer Chemother Rep 50: 219. Kroppsoverflateareale kan omtrentlig bestemmes fra høyde og vekt til pasienten. Se for eksempel Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardley, N. Y., 1970, 537. En effektiv mengde av pyrimidin-forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse kan være i området fra ca. 0,001 mg/kg til ca. 1000 mg/kg. Effektive doser vil også variere, som forstått av fagfolk på området, avhengig av sykdommene som behandles, administreringsvei, tilsetningsmiddel-anvendelse og muligheten for samanvendelse med andre terapeutiske behandlinger så som anvendelse av andre midler.
Det farmasøytiske preparatet kan administreres oralt, parenteralt, ved inhaleringsspray, topisk, rektalt, nasalt, buckalt, vaginalt eller via et implantert reservoir. Betegnelsen "parenteral" som anvendt her omfatter subkutane, intrakutane, intravenøse, intramuskulære, intraartikulære, intraarterielle, intrasynoviale, intrasternale, intratekale, intralesjonale og intrakranielle injeksjons- eller infusjonsteknikker.
Et sterilt injiserbart preparat, for eksempel en steril injiserbar vandig eller oljeaktig suspensjon, kan formuleres i henhold til teknikker kjent på området ved anvendelse av egnede dispergerings- eller fuktemidler (så som for eksempel Tween 80) og suspenderingsmidler. Det sterile injiserbare preparatet kan også være en steril injiserbar løsning eller suspensjon i et ikke-toksisk parenteralt akseptabelt fortynningsmiddel eller løsningsmiddel, for eksempel som en løsning i 1,3-butandiol. Blant de akseptable konstituenter og løsningsmidler som kan anvendes er mannitol, vann, Ringer's løsning og isotonisk natriumklorid-løsning. I tillegg er sterile, fikserte oljer konvensjonelt anvendt som et løsningsmiddel eller suspenderingsmedium (for eksempel syntetiske mono-eller diglycerider). Fettsyrer, så som oleinsyre og dens glycerid-derivater er anvendelige ved fremstilling av injiserbare preparater, som er naturlige farmasøytisk akseptable oljer, så som olivenolje eller ricinusolje, spesielt i deres polyoksyetylerte versjoner. Disse olje-løsninger eller -suspensjoner kan også inneholde et lang-kjedet alkohol-fortynningsmiddel eller -dispergeringsmiddel eller karboksymetylcellulose eller lignende dispergeringsmidler. Andre vanlig anvendte overflateaktive midler så som Tweens eller Spans eller andre lignende emulgeringsmidler eller biotilgjengelighetsforbedrere som er vanlig anvendt ved fremstilling av farmasøytisk akseptable faste, flytende eller andre doseformer kan også anvendes for formuleringsformålene.
Et preparat for oral administrering kan være hvilken som helst oralt akseptabel doseform omfattende, men ikke begrenset til, kapsler, tabletter, emulsjoner og vandige suspensjoner, dispersjoner og løsninger. I tilfellet av
tabletter for oral anvendelse omfatter bærere som er vanlig anvendt laktose og maisstivelse. Smøremidler, så som mag nesi umstearat, blir også typisk tilsatt. For oral administrering i en kapselform omfatter anvendelige fortynningsmidler laktose og tørket maisstivelse. Når vandige suspensjoner eller emulsjoner blir administrert oralt, kan den aktive bestanddel suspenderes eller oppløses i en oljeaktig fase kombinert med emulgerings- eller suspenderingsmidler. Om ønsket kan visse søtnings-, smaks- eller fargemidler tilsettes. Et nasalt aerosol-eller inhaleringspreparat kan fremstilles i henhold til teknikker velkjent på området farmasøytisk formulering og kan fremstilles som løsninger i saltvann, ved anvendelse av benzylalkohol eller andre egnede konserveringsmidler, absorpsjonspromotere for å forbedre biotilgjengelighet, fluorkarboner og/eller andre solubiliserings- eller dispergeringsmidler kjent på området. En pyrimidinforbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse kan også administreres i form av suppositorier for rektal administrering.
Bæreren i det farmasøytiske preparatet må være "akseptabel" i den forstand at den er kompatibel med den aktive bestanddel i preparatet (og er fortrinnsvis i stand til å stabilisere det) og ikke skadelig for pasienten som skal behandles. For eksempel kan solubiliseringsmidler så som cyklodekstriner, som danner spesifikke, mer oppløselige komplekser med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse eller ett eller flere solubiliseringsmidler, anvendes som farmasøytiske tilsetningsmidler for levering av pyrimidin-forbindelsene. Eksempler på andre bærere omfatter kolloidal silisiumdioksyd, magnesiumstearat, cellulose, natriumlaurylsulfat og D & C Yellow # 10.
De biologiske aktivitetene til en pyrimidinforbindelse kan evalueres ved flere cellebaserte forsøk. Ett slikt forsøk kan utføres ved anvendelse av celler fra humane perifert blod mononukleære celler (PBMC) eller human monocyttisk cellelinje (THP-1). Cellene blir stimulert med en kombinasjon av human interferon-y (IFNy) og lipopolysakkarid eller en kombinasjon av IFNy og Staphylococcus aureus Cowan I i nærvær av en testforbindelse. Nivået av hemning av IL-12-produksjon kan måles ved å bestemme mengden av p70 ved anvendelse av et sandwich ELISA-forsøk med anti-humane IL-12 antistoffer. IC50 for testforbindelsen kan deretter bestemmes. Spesifikt blir PBMC eller THP-1-celler inkubert med testforbindelsen. Celle-levedyktighet ble bedømt ved anvendelse av bioreduksjon av MTS [3-(4,5-dimetyltiazol-2-yl)-5-(3-karboksymetoksyfenyl)-2-(4-sulfofenyl)-2H-tetrazolium] (Promega, Madison, Wl).
En pyrimidinforbindelse kan også evalueres ved dyreundersøkelser. For eksempel involverer én av slike undersøkelser evnen til en testforbindelse til å behandle adjuvans-artritt (dvs. en IL-12 overproduksjon-relatert lidelse) i rotter.
De følgende spesifikke utførelsesformer skal betraktes som illustrative.
Eksempel 1. Fremstilling av Forbindelse 1: N-( 2- r3-( 3. 4- dimetoksv- fenvl)-propvn- 6- morfolin- 4- vl- pvrimidin- 4- vl)- N'-( 1H- indol- 3- vlmetvlen)- hvdrazin
Til en løsning av 3-(3,4-dimetoksyfenyl)-propyljodid (1,224 g, 4,0 mmol) i 20 ml tørr THF, ble satt meget aktivt sink (suspensjon i THF, Rieke-metall fra
Aldrich, 5,2 ml 0,05 g/ml, 4,0 mmol) for å oppnå en blanding. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. 2,4-diklor-6-morfolinopyrimidin (0,932 g, 4,0 mmol) og trans-benzyl-(klor)-bis-(trifenylfosfin)palladium (II) (0,03 g, 0,04 mmol) ble satt til blandingen og omrørt ved 60°C i 2 dager. Etter rutinemessig opparbeiding ble 4-klor-2-[3-(3,4-dimetoksyfenyl)propyl]-6-morfolinopyrimidin (0,34 g, 0,90 mmol, 22,4%) separert fra 2-klor-4-[3-(3,4-dimetoksyfenyl)propyl]-6-morfolinopyrimidin (0,45 g, 1,19 mmol, 30%) ved "flash" kromatografi-rensning.
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3), 5 (ppm): 6,70-6,80 (m, 3H); 6,32 (s, 1H); 3,87 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 3,73-3,78 (m, 4H); 3,60-3,64 (m, 4H); 2,76 (d, J=7,8 Hz, 2H); 2,63 (d, J= 7,5 Hz, 2H); og 2,01-2,12 (m, 2H).
MS (ESI): m/z 380,2 (M+H).
Videre ble 4-klor-2-[3-(3,4-dimetoksyfenyl)propyl]-6-morfolinopyrimidin (0,34 g, 0,90 mmol) omsatt med hydrazin (0,29 g, 9 mmol) for å oppnå 2-[3-(3,4- dimetoksyfenyl)propyl]-4-hydrazino-6-morfolinopyrimidin som et hvitt, fast stoff (0,30 g, 0,80 mmol, 89 %).
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3), 6 (ppm): 6,73-6,80 (m, 3H); 5,88 (s, 1H); 5,74 (s, 1H); 3,87 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 3,76-3,79 (m, 4H); 3,69 (d, J= 0,6 Hz, 2H); 3,56-3,60 (m, 4H); 2,64 (d, J=7,5 Hz, 4H); og 2,00-2,15 (m, 2H).
MS (ESI): m/z 374,2 (M-H).
En 5 ml metanolløsning inneholdende 2-[3-(3,4-dimetoksyfenyl)-propyl]-4- hydrazino-6-morfolinopyrimidin (0,177 g, 0,50 mmol), indol-3-karboksaldehyd (0,073 g, 0,50 mmol), og AcOH (20 mg, kat.) ble omrørt ved 70°C i 4 timer. Løsningsmidlet ble fjernet og det rå residuet ble renset ved anvendelse av "flash" kromatografi, hvilket ga Forbindelse 1 som et lysebrunt, fast stoff (0,21 g, 0,42 mmol, 84 %).
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3), 5 (ppm): 8,57 (br s, 1H); 8,45 (br s, 1H); 8,29- 8,32 (m, 1H); 8,00 (s, 1H); 7,39-7,43 (m, 2H); 7,23-7,34 (m, 2H); 6,74-6,80 (m, 3H); 6,30 (s, 1H); 3,86 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 3,78-3,84 (m, 4H); 3,67-3,70 (m, 4H); 2,63-2,71 (m, 4H) og 2,03-2,13 (m, 2H).
MS (ESI): m/z 501,2 (M+H).
Eksempel 2. Fremstilling av Forbindelse 2: N-( 2- n- butoksv- 6- morfolin- 4- vl-pyrimidin-
4- vl)- N'-( 1H- indol- 3- vlmetvlen)- hvdrazin
Til en løsning av 2,4,6-triklor-pyrimidin (25 g, 136 mmol) i CH2CI2 (500 ml) ved -78°C, ble morfolin (11,89 ml, 136 mmol) langsomt tilsatt, fulgt av
DIPEA (25 ml, 143 mmol). Den oppnådde reaksjonsblanding ble omrørt ved - 78°C i 5 timer og deretter oppvarmet til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann. Den oppnådde organiske fasen ble tørket over Na2S04. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Råproduktet, 2,4-diklor-6-(morfolin-4-yl)pyrimidin, ble omkrystallisert fra EtOAc, hvilket ga hvite krystaller (24,7 g, 77%) 15 g.
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3), 8 (ppm): 6,40 (s, 1H); og 4,0-3,5 (m, 8H).
MS (ESI): m/z 234,0 (M+H).
Til en løsning av n-butanol (0,633 g, 8,54 mmol) i vannfri DMF (50 ml) ved 0°C under N2 ble NaH (0,307 g, 12,8 mmol) tilsatt raskt. Den oppnådde suspensjonen ble omrørt i 0,5 time ved 0°C. 2,4-diklor-6-(morfolin-4-yl)pyrimidin (2 g, 8,54 mmol) ble satt til suspensjonen. Etter at suspensjonen var oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 12 timer ble reaksjonsblandingen behandlet med is/saltvann og ekstrahert med 200 ml EtOAc. Ekstrakten ble vasket med saltvann og tørket over Na2S04. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Det rå residuet ble renset ved anvendelse av "flash" kromatografi (silika; EtOAc/heksan: 1/6), hvilket ga 1,4 g 2-n-butoksy-4-klor-6-(morfolin-4-yl)pyrimidin (hvitt fast stoff, 60%).
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3), 8 (ppm): 6,20 (s, 1H); 4,26 (t, J=6,6 Hz, 2H); 3,78-3,70 (m, 4H); 3,66-3,56 (m, 4H); 1,80-1,68 (m, 2H); 1,54-1,40 (m, 2H); og 0,96 (t, J=6,9, 3H).
MS (ESI): m/z 272,1 (M+H).
Til en løsning av 2-n-butoksy-4-klor-6-(morfolin-4-yl)pyrimidin (1,38 g, 5,1 mmol) i dioksan (50 ml), ble satt vannfri hydrazin (1,6 ml, 50 mmol). Den oppnådde reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 95°C og omrørt i 12 timer under N2. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen behandlet med is-saltvann og ekstrahert med EtOAc (200 ml). Den organiske ekstrakten ble vasket med saltvann, vann og tørket over Na2S04. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Det rå residuet ble omkrystallisert fra metanol for å oppnå 2-n-butoksy-4-hydrazino-6- (morfolin-4-yl)pyrimidin som hvite krystaller (1,10 g, 81%).
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3), 8 (ppm): 5,89 (br s, 1H), 5,49 (s, 1H), 4,26 (t, J=6,6, 2H), 3,84-3,78 (m, 6H), 3,62-3,47 (m, 4H), 1,82-1,67 (m, 2H), 1,55-1,42 (m, 2H) og 0,96 (t,J=6,9, 3H);
MS (ESI): m/z 268,2 (M+H).
Til en løsning av 2-n-butoksy-4-hydrazino-6-(morfolin-4-yl)pyrimidin (200 mg, 0,748 mmol) i MeOH (20 ml) ble indol-3-karboksaldehyd (108,6 mg, 0,748 mmol) og eddiksyre (en dråpe) tilsatt sekvensielt. Den oppnådde reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Hvitt presipitat ble dannet, oppsamlet og vasket med 2 ml metanol, hvilket ga 200 g av Forbindelse 2 (68%).
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3), 8 (ppm): 8,36 (brs,1H), 8,30 (dd, J=6,6, 1,8, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,44-7,40 (m, 2H), 7,33-7,24 (m, 2H), 6,13 (s, 1H), 4,26 (t, 2H, J=6,6), 3,84-3,78 (m, 4H), 3,70-3,64 (m, 4H), 1,80-1,70 (m, 2H), 1,54-1,42 (m, 2H) og 0,96 (t,J=6,9, 3H);
MS (ESI): m/z 395,2 (M+H).
Eksempel 3. Fremstilling av Forbindelse 3: N- ( 2-( 4- hvdroksvbutvl)- 6- morfolin- 4-vl- pyrimidin- 4- vl)- N'-( 1H- indol- 3- vlmetvlen)- hvdrazin
En blanding av 4-etoksy-4-okso-butylsinkbromid (50 ml, 0,5M i THF, 25 mmol), 2,4-diklor-6-morfolinopyrimidin (4,68 g, 20,0 mmol) og trans-benzyl(klor)bis-(trifenylfosfin)palladium(ll) (0,15 g, 0,2 mmol) i THF (totalt volum 80 ml) ble omrørt ved 60°C i 2 dager. Etter rutinemessig opparbeiding ble "flash" kromatografi- rensning utført for å oppnå 4-klor-2-(4-etoksy-4-okso-butyl)-6-morfolinopyrimidin som et hvitt, fast stoff (2,073 g, 6,60 mmol, 33,0%).
Til en løsning av 4-klor-2-(4-etoksy-4-okso-butyl)-6-morfolinopyrimidin (1,108 g, 3,54 mmol) i 50 ml THF ved -78°C, ble langsomt satt en diisobutylaluminium-hydrid- (DIBAL) løsning (4,72 ml, 1,5 M i toluen, 7,08 mmol). Etter tilsetning ble den oppnådde reaksjonsblandingen oppvarmet langsomt til 0°C og holdt ved 0°C i 10 min. Etter rutinemessig opparbeiding ble "flash" kromatografi utført for å oppnå 4-klor-2-(4-hydroksybutyl)-6-
morfolinopyrimidin (0,76 g, 2,80 mmol, 79%) som lysegult fast stoff.
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3), 8 (ppm): 6,33 (s, 1H), 3,76-3,79 (m, 4H); 3,61- 3,68 (m, 6H); 2,76 (t, J=7,8 Hz, 2H); 1,81-1,91 (m, 2H); og 1,60-1,74 (m, 3H).
MS (ESI): m/z 370,2 (M+H).
Ved å følge den typiske prosedyren ble 4-klor-2-(4-hydroksybutyl)-6-morfolinopyrimidin (0,542 g, 2,00 mmol, 1,00 ekv.) omsatt med hydrazin og indol-3-karboksaldehyd, hvilket ga Forbindelse 3 som et gråhvitt, fast stoff (0,75 g, 1,90 mmol, 95%).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6), 8 (ppm): 11,47 (s, 1H); 10,64 (s, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,18 (d, J=6,6 Hz,1H); 7,71 (s, 1H); 7,43 (d, J=8,4 Hz, 1H); 7,17-7,20 (m, 2H); 6,16 (s, 1H), 4,37 (t, J=4,8 Hz, 1H); 3,72 (br s, 4H); 3,55 (br s, 4H); 3,41-3,45 (m, 2H); 2,49-2,54 (m, 2H), 1,66-1,76 (m, 2H); og 1,42-1,53 (m, 2H).
MS (ESI): m/z 395,1 (M+H).
Eksempel 4. Fremstilling av Forbindelse 4: N-[ 2-( 2- f1, 31dioksan- 2- vl- etvl)- 6-morfolin- 4- vl- pvrimidin- 4- vn- N'-( 1H- indol- 3- vlmetvlen)- hydrazin
Forbindelse 4 ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Eksempel 1.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6), 8 (ppm): 11,46 (s, 1H); 10,64 (s, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,18 (d, J=6,6 Hz, 1H); 7,71 (s, 1H); 7,43 (d, J=6,0 Hz, 7,5 Hz, 1H); 7,16-7,19 (m, 2H); 6,15 (s,1H), 4,58 (t, J=5,1 Hz, 1H); 4,00 (dd,J=11,4 Hz, 4,5 Hz, 2H); 3,64-3,72 (m, 6H); 3,54 (brs, 4H); 2,50-2,59 (m, 2H); 1,80-1,94 (m, 3H) og 1,33 (d,J=9,6 Hz, 1H).
MS (ESI): m/z 437,2 (M+H).
Eksempel 5. Fremstilling av Forbindelse 5: N-( 1H- indol- 3- vlmetvlen)- N'- f2-( 3-metoksv- propvl)- 6- morfolin- 4- vl- pvrimidin- 4- vll- hydrazin
Ved å følge metoden for syntesen av N-(2-(4-hydroksybutyl)-6-morfolin-4-yl-pyrimidin-4-yl)-N'-(1H-indol-3-ylmetylen)-hydrazin (Forbindelse 3) ble 4-klor-2-(3-hydroksypropyl)-6-morfolinopyrimidin (0,81 g, 3,15 mmol) syntetisert, metylert med natriumhydrid (0,48 g, 6,30 mmol) i 10 min og Mel (0,895 g, 6,30 mmol) i 5 timer i 30 ml THF ved 0°C, hvilket ga 4-klor-2-(3-metoksypropyl)-6-morfolinopyrimidin som fargeløs viskøs olje (0,792 g, 3,03 mmol, 96%).
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3), 8 (ppm): 6,32 (s, 1H), 3,75-3,79 (m, 4H); 3,61- 3,64 (m, 4H); 3,44 (t, J=6,6 Hz, 2H); 3,34 (s, 3H); 2,78 (t, J=7,8 Hz, 2H); og 2,00-2,09 (m, 2H).
MS (ESI): m/z 262,1 (M+H).
Ved å følge den typiske prosedyre ble 4-klor-2-(3-metoksypropyl)-6-morfolinopyrimidin (0,783 g, 3,00 mmol) behandlet med hydrazin og indol-3-karboksaldehyd sekvensielt, hvilket ga 0,89 g av Forbindelse 5 (2,26 mmol, 75%).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6), 8 (ppm): 11,46 (s, 1H); 10,64 (s, 1H); 8,26 (s, 1H); 8,17-8,20 (m, 1H); 7,72 (d, J=2,4 Hz, 1H); 7,43 (dd, J=6,0 Hz, 2,4 Hz, 1H); 7,15-7,21 (m, 2H); 6,16 (s, 1H), 3,70-3,73 (m, 4H); 3,52-3,56 (m, 4H); 3,37 (t, J=6,9 Hz, 2H); 3,23 (s, 3H); 2,50-2,57 (m, 2H) og 1,88-1,97 (m, 2H).
MS (ESI): m/z 395,2 (M+H).
Eksempel 6. Fremstilling av Forbindelse 6: 3-{ 4- rN'-( 1H- indol- 3- vlmetvlen)-hvdrazinol- 6- mofrolin- 4- vl- pyrimidin- 2- vlsulfanvl)- propan- 1- ol
Forbindelse 6 ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Eksempel 2. <1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6), 8 (ppm): 11,48 (s, 1H); 10,68 (s, 1H); 8,26 (s, 1H); 8,15-8,18 (m, 1H); 7,73 (d, J=2,1 Hz, 1H); 7,42-7,44 (m, 1H); 7,16-7,20 (m, 2H); 6,04 (s, 1H), 4,53 (t, J=5,1 Hz, 1H); 3,65-3,71 (m, 4H); 3,48-3,56 (m, 6H); 3,06 (t, J=7,2 Hz, 2H) og 1,76-1,85 (m, 2H).
MS (ESI): m/z 413,1 (M+H).
Eksempel 7. Fremstilling av Forbindelse 7: 3- f2- fN'-( 1 H- indol- 3- vlmetvlen)-hvdrazinol- 6- mofrolin- 4- vl- pvrimidin- 4- vlsulfanyl)- propan- 1- ol
Forbindelse 7 ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Eksempel 2. <1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6), 8 (ppm): 11,34 (s, 1H); 10,48 (s, 1H); 8,45 (d, J=7,8 Hz, 1H); 8,25 (s, 1H); 7,64 (d, J=2,7 Hz, 1H); 7,40 (d, J=8,1 Hz, 1H); 7,05-7,19 (m, 2H); 6,08 (s, 1H), 4,60 (t, J=5,1 Hz, 1H); 3,50-3,68 (m, 10H); 3,20- 3,30 (m, 2H); og 1,78-1,86 (m, 2H).
MS (ESI): m/z 413,1 (M+H).
Eksempel 8. Fremstilling av Forbindelse 8: N- f2-( 2. 2- dimetvl- ri , 31dioksolan- 4-vlmetoksv)- 6- mofrolin^- vl- pvrimidin- 4- vl1- N'-( 1H- indol- 3- vlmetvlen)
Forbindelse 8 ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Eksempel 2. <1>H NMR (300 MHz, CDCI3), 8 (ppm): 8,38 (br s, 1H); 8,30 (dd, J=7,2, 1,8, 1H), 8,02 (brs, 1H); 8,00 (s, 1H); 7,44-7,41 (m, 2H); 7,32-7,26 (m, 2H); 6,14 (s, 1H); 4,51-4,42 (m, 2H); 4,22-4,12 (m, 2H); 3,96-3,91 (m, 1H); 3,84-3,79 (m, 4H); 3,70-3,64 (m, 4H); 1,47 (s, 3H); og 1,38 (s, 3H).
MS (ESI): m/z 453,2 (M+H).
Eksempel 9. Fremstilling av Forbindelse 9: N-{ 2- f2-( 3, 4- dimetoksv- fenvl)-etoksv1- 6- morfolin- 4- vlpvrimidin- 4- vl)- N'-( 1H- indol- 3- vlmetvlen)- hvdrazin
Forbindelse 9 ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Eksempel 2. <1>H NMR (300 MHz, CDCI3), 8 (ppm): 8,43 (bs, 1H); 8,30 (d, J=7,5Hz 1H); 8,2 (bs, 1H); 8,02 (d, J=2,7Hz, 1H); 7,46-7,40 (m, 2H); 7,30-7,26 (m, 2H); 6,82(d, J=1 Hz, 3H); 4,45 (d, J=3,6Hz, 1H); 4,45 (t, J=5,2 Hz, 2H); 3,87 (d, J=3,9Hz, 3H); 3,86 (d, J= 3,9Hz, 3H); 3,81 (s, 4H); 3,67 (s, 4H); og 3,04 (t, J=5,0 Hz, 2H). MS (ESI): m/z 503,2 (M+H).
Eksempel 10. Fremstilling av Forbindelse 10: N-( 1H- indol- 3- vlmetvlen)- N'- r6-morfolin- 4- vl- 2-( 2- pvridin- 2- vl- etoksv)- pvrimidin- 4- v1- hvdrazin
Forbindelse 10 ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Eksempel 2.
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3), 8 (ppm): 9,3 (bs, 1H); 8,66 (s, 1H); 8,55-8,53 (m, 1H); 8,28-8,26 (m, 1H); 8,04 (s, 1H); 7,62-7,57 (m, 1H); 7,41-7,10 (m, 6H); 6,08 (s, 1H); 4,64 (t, J=6,6Hz, 2H); 3,76 (s, 4H); 3,62 (s, 4H); og 3,26 (t, J= 6,6Hz, 2H).
MS (ESI): m/z 444,2 (M+H).
Eksempel 11. Fremstilling av Forbindelse 11: N-( 1 H- indol- 3- vlmetvlen)- N'- f6-morfolin- 4- vl- 2-( 3- pvridin- 2- vl- propvl)- pyrimidin- 4- vn- hvdrazin
Forbindelse 11 ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Eksempel 1.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6), 8 (ppm): 11,47 (s, 1H); 10,65 (s, 1H); 8,50 (d, J=4,5 Hz, 1H); 8,26 (s, 1H); 8,20-8,18 (m, 1H); 7,72-7,68 (m, 2H); 7,45-7,42 (m,
1H); 7,29-7,18 (m, 4H); 6,17 (s, 1H); 3,73 (s, 4H); 3,5 (s, 4H); 2,79 (t, J=7,5 Hz, 2H); 2-58-2,51 (m, 2H); og 2,18-2,06 (m, 2H).
MS (ESI): m/z 442,2 (M+H).
Eksempel 12. Fremstilling av Forbindelse 12: N-( 3- metvl- benzvliden)- N'- f6-morfolin- 4- vl- 2-( 2- pvridin- 2- vl- etoksv) pvrimidin- 4- vn- hvdrazin
Forbindelse 12 ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Eksempel 2.
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3), 8 (ppm): 8,55-8,48 (m, 2H); 7,71 (s, 1H); 7,65- 7,55 (m, 1H); 7,49-7,42 (m, 2H); 7,30-7,15 (m, 4H); 6,08 (s, 1H); 4,64 (t, J=6,6 Hz, 2H); 3,81-3,75 (m, 4H); 3,64-3,61 (m, 4H); 3,25 (t, J=7,0 Hz, 2H); og 2,38 (s, 3H).
MS (ESI): m/z 419,2 (M+H).
Eksempel 13. Fremstilling av Forbindelse 13: N-( 3- etyl- benzvliden)- N'- f6-morfolin- 4- vl- 2-( 2- pvridin- 2- vl- etoksv)- pyrimidin- 4- vn- hvdrazin
Forbindelse 13 ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Eksempel 2.
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3), 8 (ppm): 8,58-8,50 (m, 1H); 8,43 (s, 1H); 7,95 (s, 1H); 7,64-7,58 (m, 2H); 7,30-7,25 (m, 1H); 7,18-7,05 (m, 3H); 6,07 (s, 1H); 4,65 (t, J=6,9 Hz, 2H); 3,80-3,76 (m, 4H); 3,64-3,61 (m, 4H); 3,26 (t, J=6,9 Hz, 2H); 2,40 (q, J=7,6 Hz, 2H); og 1,45 (t, J=7,6 Hz, 3H).
MS (ESI): m/z 433,3 (M+H).
Eksempel 14. Fremstilling av Forbindelse 14: N-( 3- metvl- benzvliden)- N'- r6-morfolin- 4- vl- 2-( 3- pvridin- 2- vl- propvl)- pvrimidin- 4- vl- hvdrazin
Forbindelse 14 ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Eksempel 1.
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3), 8 (ppm): 9,6 (bs, 1H); 8,53 (d, J=4,5 Hz, 1H); 7,76 (s, 1H); 7,56 (t, J=6 Hz, 1H); 7,49-7,47 (m, 2H); 7,28 (m, 1H); 7,18-7,06 (m, 3H); 6,26 (s, 1H); 3,81-3,79 (m, 4H); 3,69-3,67 (m, 4H); 2,89 (t, J=7,8Hz, 2H); 2,71 (t, J=7,5 Hz, 2H); 2,39 (s, 3H); og 2,22 (t, J=7,5 Hz, 2H).
MS (ESI): m/z 417,2 (M+H).
Eksempel 15. Fremstilling av Forbindelse 15: N- f6- morfolin- 4- vl- 2-( 2- pvridin- 2-vl- etoksv)- pvrimidin- 4- vn- N'-( 1 - m- tolvl- etvliden) hvdrazin
Forbindelse 15 ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Eksempel 2.
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3), 8 (ppm): 8,56 (bs, 1H), 7,66-7,46 (m, 4H), 7,32-7,26 (m, 2H), 7,16-7,14 (m, 2H), 6,44 (s, 1H), 4,69 (t, J=6,9 Hz, 2H), 3,80-3,77 (m, 4H), 3,63-3,60 (m, 4H), 3,31 (t, J=6,9 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H).
MS (ESI): m/z 433,2 (M+H).
Eksempel 16. Fremstilling av Forbindelse 16: N- ri-( 1H- indol- 3- vl)- etvliden1- N'-r6- morfolin- 4- vl- 2-( 2- pvridin- 2- vl- etoksv)- pvrimidin- 4- vl- hvdrazin
Forbindelse 16 ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Eksempel 2.
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3), 8 (ppm): 9,35 (bs, 1H); 8,54 (dd, J=0,9, 4,2 Hz, 1H); 8,33 (d, J=7,5 Hz, 1H); 7,93 (s, 1H); 7,58 (t, J=7,2 Hz, 1H); 7,36-7,33 (m, 2H); 7,27-7,120 (m, 4H); 6,49 (s, 1H); 4,68 (t, J=7,2 Hz, 2H); 3,76-3,73 (m, 4H); 3,60-3,57 (m, 4H); 3,50 (s, 3H); og 3,33-3,28 (t, J=7,0 Hz, 2H).
MS (ESI): m/z 458,2 (M+H).
Eksempel 17. Fremstilling av Forbindelse 17: 3- metvl- benzaldehvd- Q- r6-morfolin- 4- vl- 2-( 2- pvridin- 2- vl- etoksv)- pvrimidin- 4- vll- oksim
Forbindelse 17 ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Eksempel 2.
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3), 8 (ppm): 8,56-8,53 (m, 1H); 8,45 (s, 1H); 7,62-7,50 (m, 3H); 7,38-7,26 (m, 3H); 7,18-7,10 (m, 1H); 6,17 (s, 1H); 4,68 (t, J=6,9 Hz, 2H); 3,80-3,76 (m, 4H); 3,67-3,64 (m, 4H); 3,29 (t, J=6,9 Hz, 2H); og 2,41 (s, 3H).
MS (ESI): m/z 420,1 (M+H).
Eksempel 18. Fremstilling av Forbindelse 18: 1 H- indol- 3- karbaldehvd- Q- f6-morfolin- 4- vl- 2-( 2- pvridin- 2- vl- etoksv)- pyrimidin- 4- vll- oksim
Forbindelse 18 ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Eksempel 2.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6), 6 (ppm): 11,82 (bs, 1H); 8,81 (s, 1H); 8,50 (d, J=4,5 Hz,1H); 8,04 (d, J=6,9 Hz, 1H); 7,93 (s, 1H); 7,72 (t, J=6,9 Hz,1H); 7,49 (d, J=6,9 Hz, 1H); 7,33 (d, J=7,8 Hz, 1H); 7,30-7,18 (m, 3H); 6,22 (s, 1H); 4,57 (t, J=6,3 Hz, 2H); 3,67 (s, 4H); 3,56 (s, 4H); og 3,15 (t, J=6,3 Hz, 2H).
MS (ESI): m/z 445,2 (M+H).
Eksempel 19. Fremstilling av Forbindelse 19: N-( 1H- indol- 3- vlmetvlen)- N'-( 6-morfolin- 4- vl- 2-[ 2-( pvridin- 3- vloksv)- etoksv1- pvrimidin- 4- vl)- hydrazin
Forbindelse 19 ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Eksempel 2.
<1>H NMR: (300 MHz, CDCI3), 8 (ppm): 9,20 (br s, 1H); 8,30 (br s, 1H); 8,29 (t,J=3,3 Hz, 1H); 8,18-8,12 (m, 2H); 7,44-7,41 (m, 2H); 7,26-7,18 (m, 5H); 6,08 (s, 1H); 4,66 (t,J=4,8 Hz, 2H); 4,29 (t, J=5,0 Hz, 2H); 3,80-3,76 (m, 4H); og 3,67- 3,62 (m, 4H).
MS (ESI):m/z 460,2 (M+H).
Eksempel 20. Fremstilling av Forbindelse 20: N-( 3- metvl- benzvliden)- N'- f6-morfolin- 4- vl- 2- r2-( pvridin- 3- vloksv)- etoksv1- pvrimidin- 4- vl)- hvdrazin
Forbindelse 20 ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Eksempel 2.
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3), 8 (ppm): 8,55 (s, 1H); 8,34 (br s, 1H); 8,30-8,23 (m, 1H); 7,78 (s, 1H); 7,50-7,47 (m, 2H); 7,32-7,24 (m, 1H); 7,20-7,17 (m, 3H); 6,14 (s, 1H); 4,66 (t, J=5,0 Hz, 2H); 4,35 (t, J=4,8 Hz, 2H); 3,83-3,80 (m, 4H); 3,68-3,65 (m, 4H); og 2,40 (s, 3H).
MS (ESI): m/z 435,2 (M+H).
Eksempel 21. Fremstilling av Forbindelse 21: Butvl-( 4- rN'-( 1H- indol- 3-vlmetvlen)- hvdrazino1- 6- morfolin- 4- vl- pvrimidin- 2- vl)- amin
Forbindelse 21 ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Eksempel 2.
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3), 8 ppm: 8,41 (bs, 1H), 8,33-8,30 (m, 1H), 8,19 (bs, 1H), 7,95 (s,1H), 7,41-7,37 (m, 2H), 7,29-7,25 (m, 2H), 5,96 (s, 1H), 4,65 (t, J=4
Hz, 1H), 3,83-3,80 (m, 4H), 3,65-3,62 (m, 4H), 3,36 (dd, J=6,3,13,5 Hz, 2H), 1,60-1,55 (m, 2H), 1,35-1,33 (m, 4H), 0,92-0,87 (m, 3H).
MS (ESI): m/z 408,2 (M+H).
Eksempel 22. Fremstilling av Forbindelse 22: N-( 3- metvl- benzvliden)- N'- T6-morfolin- 4- vl- 2-( pvridin- 3- vloksv)- pvrimidin- 4- vn- hvdrazin
Til en løsning av 3-hydroksypyridin (950 mg, 10 mmol) i vannfri THF (50 ml) ved 0°C under nitrogen-beskyttelse ble satt NaH (60% i olje) (480 mg, 12 mmol). Suspensjonen ble omrørt i 0,5 time ved 0°C og 2,4,6-triklorpyrimidin (1,84 g, 10 mmol) ble tilsatt. Etter at blandingen var oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 2 timer ble reaksjonen stanset med is-saltvann og ekstrahert med EtOAc (300 ml). Den organiske fasen ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04), filtrert og inndampet i vakuum. Det herdede produktet ble renset ved "flash" kromatografi på en kolonne av silikagel (EtOAc-heksan, 1:7). Produktet (1,80 g, 7,4 mmol) i CH2CI2 (150 ml) ved 0°C ble langsomt tilsatt morfolin (2,5 g, 28 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 1 time og en 1 time ved romtemperatur. Blandingen ble vasket med vann. Den organiske fasen ble tørket (Na2S04), filtrert og inndampet i vakuum og presenterte tre isomerer. Isomerene ble separert ved "flash" kromatografi på en kolonne av silikagel (EtOAc-heksan, 1:7 og 1:3) for å oppnå 4-[6-klor-2-(pyridin-3-yloksy)-pyrimidin-4-yl]-morfolin (320 mg, 14,7%).
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3), 8 (ppm): 8,51 (d, 1H, J=2,7 Hz), 8,44 (dd, 1H, J=1,5, J=3,3 Hz), 7,53-7,49 (m, 1H), 7,34-7,3 (m, 1H), 6,25 (s,1H), 3,71-3,67 (m, 4H), 3,51-3,48 (m, 4H).
MS (ESI): m/z 293,1.
Til en løsning av 4-[6-klor-2-(pyridin-3-yloksy)-pyrimidin-4-yl]-morfolin (295 mg, 1 mmol) i THF (10 ml) ble satt vannfri hydrazin (0,320 ml, 10 mmol) under nitrogen-beskyttelse. Blandingen ble oppvarmet ved 70°C i 15 min. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen behandlet med is-saltvann og ekstrahert med EtOAc (100 ml). Den organiske fasen ble vasket med saltvann (10 ml) og vann 10 ml x 2), tørket (Na2S04), filtrert, inndampet og renset ved "flash" kromatografi på en kolonne av silikagel (CH2CI2 og CH2CI2-MeOH, 95: 5) hvilket ga [6-morfolin-4-yl-2-(pyridin-3-yloksy)-pyrimidin-4-yl]-hydrazin (180 mg) i 62% utbytte. M/Z (M+1) 289,2.
Til en løsning av [6-morfolin-4-yl-2-(pyridin-3-yloksy)-pyrimidin-4-yl]-hydrazin (180 mg) (145 mg, 0,5 mmol) og m-tolylaldehyd (72 mg, 0,6 mmol) i MeOH (10 ml) ble satt eddiksyre (1 dråpe). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer og hvitt fast stoff ble utfelt. Det resulterende utfelte stoff ble oppsamlet ved filtrering og vasket med en liten mengde metanol, hvilket ga 125 mg av Forbindelse 22 i 64 % utbytte.
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3), 5 (ppm): 8,71 (s, 1H), 8,57 (d, 1H, J=2,4 Hz), 8,44 (dd, 1H, J=1,5, 3,2 Hz), 7,78 (s, 1H), 7,56-7,52 (m, 1H), 7,46-7,43 (m, 2H), 7,34-7,26 (m, 2H), 7,17 (d, 1H, J=8,1 Hz), 6,17 (s, 1H), 3,76-3,73 (m, 4H), 3,57-3,54 (m, 4H), 2,38 (s, 3H).
MS (ESI): m/z 391,2.
Eksempel 23. Fremstilling av Forbindelse 23: N-( 3- metvlbenzvliden)- N'-( 5-metvl- 6- morfolin- 4- vl- 2- fenvlpyrimidin- 4- vl)- hvdrazin
Benzamidin-hydroklorid (7,06 g, 0,045 mol) og dimetyl-metylmalonat (6,0 g, 0,041 mol) ble oppløst i metanol (100 ml). Natriummetoksyd (21,5 ml, 0,099 mol, 25 vekt% løsning i metanol) ble tilsatt og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Volumet av løsningsmiddel ble redusert til omtrent 50 ml under redusert trykk, deretter hellet i isvann. Denne løsningen ble nøytralisert med HOAc hvilket ga et hvitt presipitat. Dette presipitatet ble oppsamlet og tørket for å gi et hvitt, fast stoff (6,1 g, 74%).
<1>H NMR (DMSO-de) 8 (ppm) 1,68 (s, 3H), 7,70-7,87 (m, 3H), 8,21 (d, J=8,4 Hz). MS (ESI): m/z 203,1 (M+H)<+>
5-metyl-2-fenyl-pyrimidin-4,6-diol (3,3 g, 0,016 mol) og POCI3 ble oppvarmet til 60°C i 3 timer. Løsningen fikk avkjøles til romtemperatur og ble deretter hellet i is. Det resulterende hvite presipitat ble filtrert og tørket for å gi den ønskede forbindelse som et hvitt, fast stoff (810 mg, 21 %).
<1>H NMR (DMSO-d6) 8 (ppm) 2,40 (s, 3H), 7,51-7,56 (m, 3H), 8,23 (d, 8,4 Hz). MS (ESI): m/z239,1(M+H)+
4,6-diklor-5-metyl-2-fenylpyrimidin (2,5 g, 0,010 mol) og morfolin (2,93 g, 0,031 mol) ble oppløst i THF (50 ml) og oppvarmet til tilbakeløp i 3 timer. Løsningen fikk avkjøles og deretter ble EtOAc (100 ml) og vann (100 ml) tilsatt. EtOAc-laget ble vasket med vann (3 x 100 ml), tørket over MgS04, filtrert og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Det resulterende faste stoffet ble anvendt uten ytterligere rensning (2,66 g, 92%).
MS (ESI): m/z 298,1 (M+H)<+>
4-(6-klor-5-metyl-2-fenylpyrimidin-4-yl)morfolin (439 mg, 1,51 mmol) ble oppløst i THF (50 ml). Hydrazin (0,25 ml, 7,96 mmol) ble tilsatt og løsningen ble oppvarmet til tilbakeløp i 18 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. EtOAc (100 ml) og vann (100 ml) ble tilsatt. EtOAc-laget ble vasket med vann (3 x 100 ml), tørket over MgS04, filtrert og løsningsmiddel ble fjernet under redusert trykk for å gi et hvitt, fast stoff (374 mg). Dette faste stoffet ble gjenoppløst i THF (50 ml) og m-tolualdehyd (157 mg, 1,31 mmol) ble tilsatt. Løsningen ble oppvarmet til tilbakeløp i 4 timer og fikk deretter avkjøles. Løsningsmiddel ble fjernet under redusert trykk, deretter ble EtOAc (100 ml) og vann (100 ml) tilsatt. EtOAc-laget ble vasket med vann (3 x 100 ml), tørket over MgS04, filtrert og løsningsmiddel ble fjernet under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi, under eluering med 25% EtOAc/heksan for å gi det rene, ønskede produkt som et gult, fast stoff (313 mg, 53%).
<1>H NMR (DMSO-de) 8 (ppm) 2,26 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 3,35 (m, 4H), 3,75- 3,78 (m, 4H), 7,20 (d, J=6,9 Hz), 7,33 (t, J=6,9 Hz), 7,47-7,52 (m, 5H), 8,19 (s, 1H), 8,35-8,38 (m,2H), 10,60 (s, 1H).
MS (ESI): m/z 388,3 (M+H)<+>
Eksempel 24. Fremstilling av Forbindelse 24: N-( 3- metvl- benzvliden- N'-( 2-fenvl- 6- tiomorfolin- 4- vl- pvrimidin- 4- vl)- hvdrazin
Forbindelse 24 ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Eksempel 23.
<1>H NMR (DMSO-de) 8 2,36 (s, 3H), 2,76 (s, 4H), 4,07 (s, 4H), 6,36 (s, 1H), 7,19 (d, J=8,1 Hz), 7,32 (t, J=8,1 Hz), 7,47-7,57 (m, 5H), 8,09 (s,1H), 8,30-8,31 (m, 1H), 11,02 (s, 1H).
Eksempel 25. Fremstilling av Forbindelse 25: ( 2. 3- dimetvl- 1 H- indol- 5- vl-( 6-morfolin- 4- vl- 2- f2-( pvridin- 3- vloksv)- etoksv1- pvrimidin- 4- vl)- amin
Til en løsning av 2-(pyridin-3-yloksy)-etanol (3,48 g, 25 mmol) i 40 ml vannfri THF ved romtemperatur under N2, ble satt 2,4,6-triklor-pyrimidin (4,56 g, 25 mmol) fulgt av porsjonsvis tilsetning av NaH (60% suspensjon i olje, 1,1 g, 27,5 mmol). Etter 30 min. omrøring ble reaksjonsblandingen behandlet med vann, vann-laget ble ekstrahert med EtOAc, kombinerte organiske løsninger ble vasket med saltvann og tørket over MgS04.
Rensning ved anvendelse av "flash" kromatografi (silika; diklormetan/aceton/metanol: 3/1/0,1) ga en blanding av 4,6-diklor-2- og 2,6-diklor-4-[2-(pyridin-3-yloksy)-etoksy]-pyrimidiner (3,72 g, 52%), (NMR-forhold 1:1,2) som en olje.
Til en løsning av blandingen ovenfor (3,72 g, 13 mmol) i 20 ml 1,4-dioksan ble satt DIPEA (2,49 ml, 14,3 mmol), fulgt av 2,3-dimetyl-5-amino-indol (2,08 g, 13 mmol) og blandingen ble tilbakeløpskokt i 1 time. Løsningsmiddel ble fjernet under redusert trykk og reaksjonsblandingen ble separert ved anvendelse av kolonnekromatografi (silika; diklormetan/aceton/metanol:3/1/0,1) hvilket ga {6-klor-2-[2-(pyridin-3-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl}-amin (2,07 g, 39%). En blanding av {4-klor-6-[2-(pyridin-3-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl}-amin og {2-klor-6-[2-(pyridin-3-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl}-amin (2,5 g, 47%) ble også oppnådd og anvendt i en annen reaksjon.
En løsning av {6-klor-2-[2-(pyridin-3-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl}-amin (2,07 g, 5,05 mmol) og morfolin (1,32 ml, 15,15 mmol) i 1,4-dioksan ble oppvarmet ved 110°C i 24 timer. Løsningsmiddel ble fjernet under redusert trykk og reaksjonsblandingen ble renset ved anvendelse av "flash" kromatografi (silika; diklormetan/aceton/metanol: 3/1/0,1), hvilket ga Forbindelse 25 (2 g, 86%) som et fargeløst, fast stoff.
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3), 8 (ppm): 8,34 (brs, 1H), 8,23 (dd, 1H, J=3,6, 2,1), 7,96 (brs, 1H), 7,34-7,21 (m, 4H), 6,98 (dd, 1H, J=8,4, 1,8 Hz), 6,60 (brs, 1H), 5,36 (s, 1H), 4,65 (t, 2H, J=5,1 Hz), 4,34 (t, 2H, J=5,1 Hz), 3,66 (m, 4H), 3,42 (m, 4H), 2,37 (s, 3H) og 2,20 (s, 3H).
MS (ESI): m/z 461,5 (M+H).
Eksempel 26. Fremstilling av Forbindelse 26: ( 2. 3- dimetvl- 1H- indol- 5- vl)-( 4-morfolin- 4- vl- 6- f2-( pvridin- 3- vloksv)- etoksv1- pvrimidin- 2- vl)- amin
Omsetning av en blanding av {4-klor-6-[2-(pyridin-3-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl}-amin og {2-klor-6-[2-(pyridin-3-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl}-amin (2,5 g, 47%) og (2,5 g, 6,1 mmol) med morfolin ble utført som beskrevet i Eksempel 24.
Rensning ved "flash" kromatografi og omkrystallisering fra eter-pentan ga 0,3 g av Forbindelse 26.
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3), 8 (ppm): 8,36 (brs, 1H), 8,24 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,70 (brs, 1H), 7,26-7,14 (m, 4H), 6,78 (brs, 1H), 5,42 (s, 1H), 4,68 (t, 2H, J=5,1), 4,31 (t, 2H, J=5,1), 3,70 (m, 4H), 3,54 (m, 4H), 2,35 (s, 3H) og 2,18 (s, 3H).
MS (ESI): m/z 461,5 (M+H).
Eksempel 27. Fremstilling av Forbindelse 27: 3-( 4- rN'-( 3- metvl- benzvliden)-hvdrazino1- 6- mofrolin- 4- vl- pvrimidin- 2- vl}- propionsvre- etvlester
Forbindelse 27 ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Eksempel 1.
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3), 8 (ppm): 8,22 (s, 1H); 7,69 (s, 1H); 8,07 (s, 1H); 7,47 (m, 2H); 7,28 (t, J=7,5 Hz, 1H); 7,17 (d, J=7,5 Hz, 1H); 6,23 (s, 1H); 4,13 (q, J=7,2 Hz, 2H); 3,78-3,81 (m, 4H); 3,62-3,65 (m, 4H); 2,98 (t, J=7,2 Hz, 2H); 2,77 (t, J=7,2 Hz, 2H); 2,39 (s, 3H); og 1,24 (t, J=7,2 Hz, 3H).
MS (ESI): m/z 398,2 (M+H).
Eksempel 28. Fremstilling av Forbindelse 28: N-( 3- metvl- benzvliden)- N'-( 6-morfolin- 4- vl- 2- r2- M- oksvpvridin- 2- vl)- etoksv1- pvrimidin- 4- vl)- hvdrazin
Til en løsning av 4-[6-klor-2-(2-pyridin-2-yl-etoksy)-pyrimidin-4-yl]-morfolin (1,61 g, 5,0 mmol) i CH2CI2 (40 ml) ble satt metanol (10 ml) fulgt av tilsetning av MCPBA (70%, 1,43 g, 5,8 mmol) i én porsjon. Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur, hvilket ga en klar løsning. Løsningen ble satt til mettet, vandig NaHC03 (35 ml) og deretter ble den organiske fasen separert, vasket med 10% vandig Na2S203 (40 ml) og saltvann (40 ml) og tørket (Na2S04), filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga et rent produkt, 4-{6-klor-2-[2-(1 -oksy-pyridin-2-yl)-etoksy]-pyrimidin-4-yl}-morfolin som et hvitt, fast stoff, (1,46 g, 86,7%).
<1>H NMR (CDCI3) (ppm), J (Hz): 8,25-8,23 (m, 1H); 7,41-7,38 (m, 1H); 7,20-7,16 (m, 2H); 6,14 (s, 1H); 4,71 (t, J=6,0, 2H); 3,77-3,73 (m, 4H); 3,63-3,55 (m, 4H); og 3,40 (t, J=6,0, 2H).
Vannfri hydrazin (0,640 ml, 20 mmol) ble satt til en løsning av 4-{6-klor-2-[2-(1-oksy-pyridin-2-yl)-etoksy]-pyrimidin-4-yl})-morfolin (1,35 g, 4,0 mmol) i dioksan (15 ml) under nitrogen-beskyttelse. Den oppnådde blandingen ble oppvarmet ved 95-100°C i 2 timer. Etter at den var avkjølt ble løsningsmidlet avdampet i vakuum inntil det hvite, faste stoffet begynte å utfelles (til halvparten av det opprinnelige volum) og deretter ble H20 (15 ml) tilsatt. Det resulterende utfelte stoff ble oppsamlet ved filtrering og vasket med vann (inntil pH ble nøytral). {6-morfolin-4-yl-2-[2-(1-oksy-pyridin-2-yl)-etoksy]-pyrimidin-4-yl}-hydrazin (1,02 g) blir oppnådd i 76,7% utbytte.
<1>H NMR (DMSO-de) (ppm), J (Hz): 8,25 (bs, 1H); 7,66 (s, 1H); 7,44-7,41 (m, 1H); 7,33-7,25 (m, 2H); 5,59 (s, 1H); 4,46 (t, J=6,0, 2H); 3,64-3,61 (m, 4H); 3,41-3,38 (m, 4); og 3,17 (t, J=6., 2H).
Til en løsning av {6-morfolin-4-yl-2-[2-(1-oksy-pyridin-2-yl)-etoksy]-pyrimidin- 4-yl}-hydrazin (820 mg, 2,46 mmol) og m-tolualdehyd (97%, 320 mg, 2,58 mmol) i metanol (7 ml) ble satt eddiksyre (2 dråper). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 15 min. Etter avkjøling til romtemperatur ble et presipitat dannet og det faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med en liten mengde metanol og Et20 og tørket, hvilket ga 950 mg (89%) N-(3-metyl-benzyliden)-N'-{6-morfolin-4-yl-2-[2-(1-oksy-pyridin-2-yl)-etoksy]-pyrimidin-4-yl}-hydrazin som et hvitt, fast stoff (sm. p,187-188°C).
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3), 5 (ppm): 10,86 (s, 1H); 8,28-8,26 (m, 1H); 7,98 (s, 1H); 7,50-7,43 (m, 3H); 7,33-7,26 (m, 3H); 7,17 (d, J=7,8 Hz, 1H); 6,05 (s, 1H); 4,53 (t, J=6,3 Hz, 2H); 3,68-3,64 (m, 4H); 3,54-3,50 (m, 4H); 3,21 (t, J=6,3, 2H); og 2,33 (s, 3H).
ESMS beregnet for C23H26N6O3: 434,21; Funnet: 457,2 (M+Na)<+.>
Eksempel 29. Fremstilling av Forbindelse 29: 1-( 2-( 4- rN'-( 3- metvl- benzvliden)-hvdrazino1- 6- morfolin- 4- vl- pvrimidin- 2- vloksv>- etvl)- 1H- pvridin- 2- on
Som vist i skjemaet ovenfor ble 1-(hydroksy-etyl)-1H-pyridin-2-on (1,5 g, 10,7 mmol) koblet med 4-(2,6-diklorpyrimidin-4-yl)-morfolin i nærvær av natriumhydrid i DMF. Etter tilsetning av vann ble presipitat filtrert fra, vasket med vann og tørket, hvilket nesten ga en ønsket regioisomer (1,7 g, 47%). Den oppnådde regioisomer ble tilbakeløpskokt med 3,5 ekvivalenter hydrazin i dioksan. Vann ble satt til reaksjonsblandingen og presipitat ble dannet. Presipitatet ble oppsamlet ved filtrering, vasket 3 ganger med vann og tørket, hvilket ga et hydrazin-derivat (1,7 g, 85%). Kondensering med m-tolyl-aldehyd ga tittelforbindelsen (2,1 g, 95%).
<1>H NMR (DMSO-de): 8 10,90 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,62 (dd, J=6,8, 2,1Hz, 1H), 7,49 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,41 (td, J= 7,8, 2,1 Hz, 1H), 7,29 (t, J=7,5
Hz, 1H), 7,17 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,39 (d, J=9,3 Hz, 1H), 6,20 (t, J=6,2 Hz, 1H), 6,05 (s, 1H), 4,43 (t, J= 5,1 Hz, 2H), 4,22 (t, J= 5,2 Hz, 2H), 3,66 (m, 4H), 3,52 (m, 4H), 2,34 (s, 3H).
ESMS beregnet for C23H26N6O3: 434,21; Funnet: 457,2 (M+23)<+>.
Eksempel 30. Fremstilling av Forbindelse 30: N-( 3- jod- benzvliden)- N'- f6-morfolin- 4- vl- 2-( 2- pvridin- 2- vl- etoksy)- pvrimidin- 4- vn- hvdrazin
Forbindelse 30 ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Eksempel 29.
<1>H NMR (DMSO-de): 8 10,97 (s, 1H), 8,51 (d, J=4,5 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,78-7,70 (m, 3H), 7,34 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,26-7,18 (m, 2H), 6,08 (s, 1H), 4,55 (t, J=6,6 Hz, 2H), 3,66 (m, 4H), 3,53 (m, 4H), 3,14 (t, J=6,6 Hz, 2H). ESMS beregnet for C22H23IN6O2: 530,09; Funnet: 531,1 (M+1)<+.>
Eksempel 31. Fremstilling av Forbindelse 31: N-( 3- fluor- benzvliden)- N'- f6-morfolin- 4- vl- 2-( 2- pvridin- 2- vl- etoksv)- pyrimidin- 4- vn- hvdrazin
Forbindelse 31 ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Eksempel 29.
<1>H NMR (DMSO-d6): 8 10,98 (s, 1H), 8,51 (d, J=3,9 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,72 (td, J=7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,57 (brd, J= 9,9 Hz, 1H), 7,51-7,40 (m, 2H), 7,33 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,24 (dd, J=7,6, 5,2 Hz, 1H), 7,20 (brt, J=7,8 Hz, 1H); 6,11 (s, 1H), 4,54 (t, J=6,8 Hz, 2H), 3,65 (m, 4H), 3,54 (m, 4H), 3,14 (t, J=6,7 Hz, 2H). ESMS beregnet for C22H23FN6O2: 422,19; Funnet: 445,2 (M+23)<+>.
Eksempel 32. Fremstilling av Forbindelse 32: N-( 3- klor- benzvliden)- N'- r6-morfolin- 4- vl- 2-( 2- pvridin- 2- vl- etoksv)- pyrimidin- 4- vn- hvdrazin
Forbindelse 32 ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Eksempel 29.
<1>H NMR (DMSO-de): 8 11,00 (s, 1H), 8,51 (d, J=4,5 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,74-7,70 (m, 2H), 7,65 (d, J=6,6 Hz, 1H), 7,45-7,41 (m, 2H), 7,33 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,24 (dd, J=7,8, 4,8 Hz, 1H), 6,09 (s, 1H), 4,54 (t, J=6,6 Hz, 2H), 3,66 (m, 4H), 3,54 (m, 4H), 3,14 (t, J=6,6 Hz, 2H).
ESMS beregnet for C22H23CIN6O2: 438,16; Funnet: 461,2 (M+23)<+>.
Eksempel 33. Fremstilling av Forbindelse 33: N-( 3- brom- benzvliden)- N'- r6-morfolin- 4- vl- 2-( 2- pvridin- 2- vl- etoksv)- pyrimidin- 4- vn- hvdrazin
Forbindelse 33 ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Eksempel 29.
<1>H NMR (DMSO-de): 8 10,99 (s, 1H), 8,51 (d, J=4,2 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,72 (t, J=8,5 Hz, 1H), 7,71 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,54 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,38-7,32 (m, 2H), 7,24 (dd, J=7,2, 4,8 Hz, 1H), 6,09 (s, 1H), 4,54 (t, J=6,6 Hz, 2H), 3,66 (m, 4H), 3,53 (m, 4H), 3,14 (t, J= 6,6 Hz, 2H).
ESMS beregnet for C22H23BrN602: 482,11; Funnet: 505,10 (M+23)<+>.
Eksempel 34. Fremstilling av Forbindelse 34: 3-( f6- morfolin- 4- vl- 2-( 2- pvridin- 2-vl- etoksv)- pvrimidin- 4- vll- hvdrazonometvl)- benzosvre- metylester
Forbindelse 34 ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Eksempel 29.
<1>H NMR (DMSO-de): 8 11,00 (s, 1H), 8,51 (d, J=5,4 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,06 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,93 (d, J=6,6 Hz, 1H), 7,73 (t, J=7,6 Hz,1H), 7,57 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,24 (dd, J=6,0, 4,5 Hz, 1H), 6,07 (s, 1H), 4,55 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,68 (m, 4H), 3,53 (m, 4H), 3,15 (t, J=6,6 Hz, 2H).
ESMS beregnet for C24H26N604: 462,20; Funnet: 463,3 (M+1)<+>.
Eksempel 35. Fremstilling av Forbindelse 35: 1-( 2-( 4- rN'-( 3- iod- benzvliden)-hvdrazino1- 6- morfolin- 4- vl- pvrimidin- 2- vloksv)- etvl)- 1H- pvridin- 2- on
Forbindelse 35 ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Eksempel 29.
<1>H NMR (DMSO-de): 8 11,02 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,75-7,69 (m, 2H), 7,61 (dd, J=7,0, 1,8 Hz, 1H), 7,41 (td, J=7,9, 2,1 Hz, 1H), 7,20 (t, J=8,0 Hz, 1H), 6,38 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,19 (t, J=6,7 Hz, 1H), 6,06 (s, 1H), 4,43 (t, J=5,3 Hz, 2H), 4,22 (t, J= 5,3 Hz, 2H), 3,66 (m, 4H), 3,53 (m, 4H), 3,14 (t, J= 6,6 Hz, 2H).
ESMS beregnet for C22H23IN6O3: 546,09; Funnet: 569,2 (M+23)<+>.
Eksempel 36. Fremstilling av Forbindelse 36: 3-( r6- mofrolin- 4- vl- 2-( 2- pvridin- 2-vl- etoksv)- pvrimidin- 4- vn- hvdrazonometvl)- benzosvre- N- metvlamid
Forbindelse 36 ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Eksempel 29.
<1>H NMR (DMSO-de): 8 11,00 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,41 (d, J=5,4 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,0 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,83 (d, J=6,8 Hz, 1H), 7,73 (t, J=7,2 Hz, 1H), 7,57 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,34 (dd, J=6,0, 4,5 Hz, 1H), 6,07 (s, 1H), 4,55 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,5-3,0 (m, 7H).
ESMS beregnet for C24H27N7O3: 461,2; Funnet: 485,1 (M+Na)<+.>
Eksempel 37. Fremstilling av Forbindelse 37: ( 3-( f6- morfolin- 4- vl- 2-( 2- pvridin- 2-vl- etoksv)- pvrimidin- 4- vH- hvdrazonometvlHenvl)- metanol
Forbindelse 37 ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Eksempel 29.
<1>H NMR (DMSO-de): 8 10,86 (s, 1H), 8,51 (d, J=3,9 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,73 (td, J=7,8 og 1,8 Hz, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,39-7,32 (m, 3H), 7,24 (dd, J=6,3 og 4,8 Hz, 1H), 6,06 (s, 1H), 5,25 (t, J=5,7 Hz, 1H), 4,54 (t, J=6,8 Hz, 2H); 4,53 (d, J=6,5 Hz, 2H), 3,66 (m, 4H), 3,53 (m, 4H), 3,14 (t, J=6,9 Hz, 2H).
ESMS beregnet for C23H26N6O3: 434,49; Funnet: 435,2 (M+1)<+>.
Forbindelsene 38-41 ble fremstilt ved følgende metode.
4-karbamimidoyl-smørsyre-etylester-hydroklorid ble fremstilt ved å følge en prosedyre som starter fra 4-cyanobutyrat (6,49 g, 43,9 mmol) og kobling med dietylmalonat i nærvær av natriumetylat, hvilket ga ønsket dihydroksypyrimidin (1,27 g, 15%). Behandling av dihydroksypyrimidinet med fosforoksyklorid ga diklor-derivatet (0,88 g, 60%), som ble omdannet til morfolinderivat (0,89 g, 85%) etter omsetning med DIPEA og morfolin i THF. Diklor-derivatet ble tilbakeløpskokt i dioksan med 4 ekvivalenter hydrazin, hvilket ga et hydrazin-derivat (0,52 g, 59%) som ble kondensert med m-tolyl-aldehyd for å oppnå hydrazon (0,61 g, 88%). Hydrazonet ble hydrolysert med KOH i metanol, hvilket ga en syre: 4-{4-[N'-(3-metyl-benzyliden)-hydrazino]-6-morfolin-4-yl-pyrimidin-2-yl}-smørsyre (0,47 g, 82%).
Til en løsning av syren ble satt EDC, DMAP og et passende amin i DMF. Den oppnådde reaksjonsblanding ble omrørt natten over ved romtemperatur og ble fordelt mellom diklormetan- og vann-lag. Diklormetanlaget ble vasket to ganger med vann, saltvann og tørket. Det oppnådde amid (70-80% utbytte) ble isolert ved kolonnekromatografi.
Eksempel 38. Fremstilling av Forbindelse 38: N. N- dietvl- 4-( 4- fN"-( 3- metvl-benzvliden)- hvdrazino1- 6- morfolin- 4- vl- pvrimidin- 2- vl)- butvramid
<1>H NMR (CDCI3): 8 8,38 (brs, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,31-7,26 (m, 2H), 7,17 (d, J=7,5 Hz, 1H), 6,24 (s, 1H), 3,78 (m, 4H), 3,66 (m, 4H), 3,37 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,30 (q, J=7,2 Hz, 2H), 2,67 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,39 (m, 4H), 2,13 (kv, J=7,4 Hz, 2H), 1,13 (t, J=7,4 Hz, 3H), 1,11 (t, J=7,4 Hz, 3H).
ESMS beregnet for C24H34N6O2: 438,27; Funnet: 439,30 (M+1)<+>.
Eksempel 39. Fremstilling av Forbindelse 39: 4-{ 4- N'-( 3- metvl- benzvliden)-hvdrazino1- 6- morfolin- 4- vl- pyrimidin- 2- vl)- 1 -( 4- metvl- piperazin- 1 - vl)- butan- 1 - on
<1>H NMR (CDCI3): 8 8,36 (brs, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,31-7,26 (m, 2H), 7,17 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,25 (s, 1H), 3,80 (m, 4H), 3,65 (m, 6H), 3,46 (t, J=4,9 Hz, 2H), 2,67 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,42-2,34 (m, 8H), 2,30 (s, 3H), 2,11 (kv, J=7,5 Hz, 2H).
ESMS beregnet for C25H35N7O2: 465,29; Funnet: 466,30 (M+1)<+>.
Eksempel 40. Fremstilling av Forbindelse 40: 4-( 4- fN'-( 3- metvl- benzvliden)-hvdrazino1- 6- morfolin- 4- vl- pvrimidin- 2- vl)- N- pvridin- 4- vlmetvl- butvramid
<1>H NMR (CDCI3): 8 8,59 (brs, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,22-7,11 (m, 4H), 7,00 (m, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,36 (d, J=5,7 Hz, 2H), 3,68 (m, 4H), 3,53 (m, 4H), 2,62 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,25 (t, J=6,9 Hz, 2H), 2,05 (kv, J=6,8 Hz, 2H).
ESMS beregnet for C26H31N7O2: 473,25; Funnet: 474,30 (M+1)<+>.
Eksempel 41. Fremstilling av Forbindelse 41: 4-( 4- fN'-( 3- metvl- benzvliden)-hvdrazino1- 6- mofrolin- 4- vl- pvrimidin- 2- vl)- N- pyridin- 4- vl- butvramid <1>H NMR (CDCI3): 8 9,43 (s, 1H), 8,68 (brs, 1H), 8,43 (d, J=4,8 Hz, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,51 (d, J=5,4 Hz, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,27 (t, J=7,2 Hz, 1H), 7,16 (d, J=6,9 Hz, 1H), 6,23 (s, 1H), 3,77 (m, 4H), 3,64 (m, 4H), 2,72 (t, J=6,9 Hz, 2H), 2,46 (t, J=6,9 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,15 (kv, J=6,9 Hz, 2H).
ESMS beregnet for C25H29N7O2: 459,24; Funnet: 460,30 (M+1)<+>.
Eksempel 42. In vitro forsøk
Reagenser. Staphylococcus aureus Cowan I (SAC) ble oppnådd fra Calbiochem (La Jolla, CA) og lipopolysakkarid (LPS, Serratia marscencens) ble oppnådd fra Sigma (St. Louis, MO). Human og mus rekombinant IFNy ble anskaffet fra henholdsvis Boehringer Mannheim (Mannheim, Tyskland) og Pharmingen (San Diego, CA).
Humant in vitro forsøk. Human PBMC ble isolert ved sentrifugering ved anvendelse av Ficoll-Paque (Pharmacia Biotech, Uppsala, Sverige) og perparert i RPMI-medium supplert med 10% føtalt kalveserum (FCS), 100 U/ml penicillin og 100 u,g/ml streptomycin. PBMC ble platet ut i brønner av en 96-brønn plate i en konsentrasjon på 5 x 10<5> celler/brønn og primet ved tilsetning av IFNy (30 U/ml) i 22 timer og stimulert ved tilsetning av LPS (1 ug/ml) eller ved tilsetning av IFNy (100 U/ml) og deretter stimulert ved tilsetning av SAC (0,01%). En test-pyrimidin-forbindelse ble oppløst i DMSO og satt til brønner i 96-brønn platen. Den endelige DMSO-konsentrasjon ble regulert til 0,25% i alle kulturer, omfattende forbindelse-fri kontroll. Humane THP-1 celler ble platet ut i brønner, primet ved tilsetning av IFNy (100 U/ml) i 22 timer og stimulert ved tilsetning av SAC (0,025%) i nærvær av forskjellige konsentrasjoner av pyrimidin-forbindelsen. Celle-frie supernatanter ble tatt 18 timer senere for måling av cytokiner. Cellelevedyktighet ble bedømt ved anvendelse av bioreduksjon av MTS. Celleoverlevelse ble beregnet ved å bestemme forholdet av absorbansen i forbindelse-behandlede grupper versus forbindelse-fri kontroll.
Supernatanten ble undersøkt for mengden av IL-12p40, IL-12p70 eller IL-10 ved anvendelse av en sandwich ELISA med anti-humane antistoffer, dvs. et Humant IL-12 p40 ELISA sett fra R & D Systems (Berkeley, CA) og et Humant IL-12 p70 eller IL-10 ELISA sett fra Endogen (Cambridge, MA). Forsøk ble basert på produsentens instruksjoner.
Murint in vitro forsøk. Balb/c mus (Taconic, Germantown, NY) ble immunisert med Mycobacterium tuberculosis H37Ra (Difco, Detroit, Ml). Splenocytter ble høstet 5 dager og preparert i RPMI-medium supplert med 10% FCS og antibiotika i en flatbunnet 96-brønn plate med 1 x 10<6> celler/brønn. Splenocyttene ble deretter stimulert med en kombinasjon av IFNy (60 ng/ml) og SAC (0,025%) [eller LPS (20 u.g/ml)] i nærvær av en testforbindelse. Celle-frie supernatanter ble tatt 24 timer senere for måling av cytokiner. Fremstilling av forbindelse og bedømmelse av celle-levedyktighet ble utført som beskrevet ovenfor.
Mus IL-12p70, IL-10, IL-1J3 og TNFa ble målt ved anvendelse av ELISA sett fra Endogen, i henhold til produsentens instruksjoner.
De biologiske aktivitetene av pyrimidin-forbindelser ble testet på humane PBMC- eller THP-1-celler. Uventet hadde noen av testforbindelsene IC50-verdier så lave som <1 nM.
Eksempel 43. In vivo forsøk
Behandling av adjuvans- artritt i rotter. Adjuvans-artritt (AA) ble fremkalt i Lewis hunnrotter ved intrakutan injeksjon (haleroten) av 0,1 ml av en 10 mg/ml bakteriell suspensjon fremstilt fra malt, varme-avlivet Mycobacterium tuberculosis H37Ra suspendert i ufullstendig Freund's adjuvans. Rotter ble gitt en testforbindelse oralt én gang pr. dag i 12 dager, med start dagen etter induksjonen. Utvikling av polyartritt ble overvåket daglig ved makroskopisk inspeksjon og angivelse av en artritt-indeks for hvert dyr, under den kritiske perioden (dager 10 til 25 post-immunisering).
Intensiteten av polyartritt ble bedømt i henhold til det følgende skjema: (a) Gradering av hver pote fra 0 til 3 basert på erytem, svelling og deformitet av leddene: 0 for intet erytem eller svelling; 0,5 hvis svelling er detekterbar i minst ett ledd; 1 for mild svelling og erytem; 2 for svelling og erytem i både tarsus og karpus; og 3 for ankylose og bendeformitet. Maksimum score for alle 4 poter var således 12. (b) Gradering for andre deler av kroppen: for hvert øre, 0,5 for rødhet og ytterligere 0,5 hvis knuter er til stede; 1 for bindevev-svelling ("saddle nose"); og 1 for tilstedeværelse av knuter eller kink i halen. Den høyest mulige artrittiske indeks var 16.
Oral administrering av pyrimidin-forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse (for eksempel Forbindelse 12) reduserte reproduserbart den artrittiske score og forsinket utvikling av polyartritt på en doseavhengig måte. Artritt-scoren anvendt i denne modellen var en refleksjon av den inflammatoriske tilstand av de overvåkede strukturene og resultatene viser derfor evnen til testforbindelsen til å lindre dette aspekt av patologien.
Behandling av Cohn' s sykdom ved dinitrobenzen- sulfonsyre- fremkalt inflammatorisk tarmsyndrom- modell i rotter. Wistar-avledede hann- eller hunnrotter som veide 200 ± 20 g og var fastet i 24 timer ble anvendt. Distal kolitt ble fremkalt ved intra-kolon instillering av 2,4-dinitrobenzen-sulfonsyre (DNBS, 25 mg i 0,5 ml etanol 30%) hvoretter luft (2 ml) forsiktig ble injisert gjennom en kanyle for å sikre at løsningen forble i kolon. En testforbindelse og/eller konstituent ble administrert oralt 24 og 2 timer før DNBS-instillering og deretter daglig i 5 dager. En kontrollgruppe ble tilsvarende behandlet med konstituent alene mens de andre blir behandlet med konstituent pluss DNBS. Dyrene ble avlivet 24 timer etter den endelige dose av testforbindelse-administrering og hver kolon ble fjernet og veiet. Kolon til kroppsvekt forhold ble deretter beregnet for hvert dyr i henhold til formelen: Kolon (g)/BW x 100. "Netto" økning i forhold av Konstituent - kontroll + DNBS-gruppe i forhold til Konstituent - kontrollgruppe ble anvendt som basis for sammenligning med test-substans-behandlede grupper og uttrykt som "% deduksjon ". Pyrimidinforbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse (f.eks. Forbindelse 12) hadde reproduserbart ca. 30% deduksjon. En 30% eller mer reduksjon i kolon til kroppsvekt forhold, i forhold til konstituent-behandlet kontrollgruppe, ble betraktet betydelig.
Rotter behandlet med testsubstans oralt viste en markert reduksjon i den inflammatoriske respons. Disse forsøk ble gjentatt tre ganger og effektene var reproduserbare.
Behandling av Crohn' s sykdom i CD4+ CD45Rbh' 9h T- celle- rekonstituert SCID kolitt- modell mus: Miltceller ble preparert fra normale BALB/c hunnmus. For celle-rensning ble de følgende anti-mus antistoffer anvendt for å merke ikke-CD4+ T-celler: B220 (RA3-6B2), CD11b (M1/70), og CD8a (53-6.72). Alle antistoffer ble anskaffet fra BioSource (Camarillo, CA). M450 anti-rotte IgG-belagte magnetiske kuler (Dynal, Oslo, Norge) ble anvendt for å binde antistoffene og negativ seleksjon ble oppnådd ved anvendelse av en MPC-1 magnetisk konsentrator. De anrikede CD4<+->celler ble deretter merket for cellesortering med FITC-konjugert CD45RB (16A, Pharmingen, San Diego, CA) og PE-konjugert CD4 (CT-CD4, Caltag, Burlingame, CA). CD4<+>CD45RB<high >celler ble operasjonelt definert som de øvre 40% av
CD45Rb-merkende CD4<+->celler og sortert under sterile betingelser ved strømningscytometri. Høstede celler ble resuspendert med 4 x 10<6>/ml i PBS og injisert 100 uJ intraperitonealt i C.B-17 SCID hunnmus. Pyrimidin-forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse (f.eks. Forbindelse 12) og/eller konstituent ble oralt administrert én gang pr. dag, 5 dager pr. uke, med start dagen etter overføringen. De transplanterte SCID-mus ble veiet ukentlig og deres kliniske tilstand ble overvåket.
Kolonvev-prøver ble fiksert i 10% bufret formalin og innleiret i paraffin. Snitt (4 jam) oppsamlet fra oppgående, transversal og nedgående kolon ble kuttet og merket med hematoxylin og eosin. Alvorlighetsgraden av kolitt ble bestemt basert på histologisk undersøkelse av distale kolonsnitt, hvorved graden av kolon-inflammasjon ble gradert på en skala på 0-3 i hver av fire kriterier: krypt-forlengelse, celle-infiltrering, utarming av goblet-celler og antallet krypt-abscesser.
LP lymfocytter ble isolert fra nylig oppnådde kolonprøver. Etter fjerning av Peyersk plaque ble kolon vasket i Ca/Mg-fri HBSS, kuttet i 0,5 cm stykker og inkubert to ganger i HBSS inneholdende EDTA (0,75 mM), DTT (1 mM) og antibiotika (amphotericin 2,5 ug/ml, gentamicin 50 fxg/ml fra Sigma) ved 37°C i 15 min. Deretter ble vevet fordøyet videre i RPMI inneholdende 0,5 mg/ml kollagenase D, 0,01 mg/ml DNase I (Boehringer Manheim) og antibiotika ved 37°C. LP-celler ble deretter lagt på en 40-100% Percoll gradient (Pharmacia, Uppsala, Sverige) og lymfocytt-anrikede populasjoner ble isolert fra cellene ved 40-100% grenseflate.
For å måle cytokinproduksjon ble 48-brønn plater belagt med 10 (ag/ml murint anti-CD3e antistoff (145-2C11) i karbonat-buffer (pH 9,6) natten over ved 4°C. 5 x 10<5> LP-celler ble deretter dyrket i 0,5 ml komplett medium i forbelagte brønner i nærvær av 1 u,g/ml oppløselig anti-CD28 antistoff (37.51). Rensede antistoffer ble oppnådd fra Pharmingen. Kultursupernatanter ble fjernet etter 48 timer og undersøkt for cytokinproduksjon. Murin IFNy ble målt ved anvendelse av et ELISA sett fra Endogen (Cambridge, MA), i henhold til produsentens instruksjoner.
Histologisk analyse viste at oral administrering av pyrimidin-forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse (f.eks. Forbindelse 12) reduserte kolon-inflammasjon sammenlignet med konstituentkontroll. Den undertrykkende effekt var doseavhengig med en vesentlig reduksjon ved en dose på 10 mg/kg. Det beregnede kolon til kroppsvekt forhold var i samsvar med den histologiske score, som viser svekking ved behandling med testforbindelsen. Videre demonstrerte analyse av cytokiner fra LP- celler som respons på anti-CD3-antistoff og anti-CD28-antistoff at LP-celler fra konstituentkontroll produserte et øket nivå av IFNy og behandling med testsubstans reduserte sterkt produksjonen. Disse resultater demonstrerte klart potensialet av testsubstansen for behandling av inflammatorisk tarmsykdom representert ved Crohn's sykdom.

Claims (27)

1. Forbindelse med formel (I) hver av R2 og R4 er uavhengig R<c>, Ra er H eller d-Ce-alkyl, R<b> er indolyl evt. substituert med CrC6-alkyl eller fenyl evt. substituert med Ci-C6-alkyl, halogen, hydroksy-Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkoksykarbonyl eller C1-C6-alkylaminokarbonyl; R3 er: R<c>, OR<c>, fenyl, evt. substituert med Ci-C6-alkoksy, dioksanyl, dioksanyl evt. substituert med Ci-C6-alkyl, piperazinyl evt. substituert med C1-C6-alkyl, pyridyl evt. substituert med okso, pyridyloksy, pyridylaminokarbonyl eller pyridyl-Ci-C6-alkylaminokarbonyl R5 er H; n er 0,1, 2, 3, 4, 5 eller 6; X er O eller NR<C>; Y er en kovalent binding O, S eller NR<C>; Z er N eller CH; én av U og V er N og den andre er CR<C>; og W er O eller S, R<c> er H, Ci-C6-alkyl og farmasøytisk akseptable salter derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R-i er
3. Forbindelse ifølge krav 2, hvor U er N og V er CH.
4. Forbindelse ifølge krav 2, hvor Z er N og W er O.
5. Forbindelse ifølge krav 2, hvor X er O eller NR<C>.
6. Forbindelse ifølge krav 2, hvor Y er en kovalent binding, O eller S og n er 0, 1,2, 3 eller 4.
7. Forbindelse ifølge krav 5, hvor R3 er fenyl eventuelt substituert med Cr Cealkoksy, dioksanyl, dioksolanyl eventuelt substituert med Ci-C6alkyl, piperazinyl eventuelt substituert med CrC6alkyl, pyridyl eventuelt substituert med okso, pyridyl-oksy, pyridyl-aminokarbonyl eller pyridyl-Cr C4alkylaminokarbonyl.
8. Forbindelse ifølge krav 5, hvor R3 er OR<c>.
9. Forbindelse ifølge krav 2, hvor Ra er H eller Ci-C6alkyl og R<b> er R<9> er H, Ci-C6alkyl, hydroksy- CrC6alkyl, Ci-C6alkoksy-karbonyl, C1-Cealkylaminokarbonyl eller halogen; Rh er Ci-C6alkyl; R' er H; og q er 0, 1 eller 2.
10. Forbindelse ifølge krav 9, hvor U er N, V er CH, Z er N og W er O.
11. Forbindelse ifølge krav 10, hvor Y er en kovalent binding, 0 eller S; og n erO, 1, 2, 3 eller 4.
12. Forbindelse ifølge krav 11, hvor R3 er R<c> eller OR<c>.
13. Forbindelse ifølge krav 1, hvor X er NR<C>; og R<c> er H.
14. Forbindelse ifølge krav 13, hvor U er N, V er CH, Z er N og W er O.
15. Forbindelse ifølge krav 14, hvor Y er en kovalent binding, O eller S; og n erO, 1,2, 3eller4.
16. Forbindelse ifølge krav 15, hvor R3 er OR<c>.
17. Forbindelse ifølge krav 1, hvor Ri er hver av R2 og R4 er H; R3 er R<c>, OR<c>, fenyl eventuelt substituert med CrC6alkoksy, dioksanyl, dioksolanyl eventuelt substituert med Ci-C6alkyl, piperazinyl eventuelt substituert med Ci-C6alkyl, pyridyl eventuelt substituert med okso, pyridyl-oksy, pyridyl-aminokarbonyl, eller pyridyl- Ci-C4alkylaminokarbonyl; og X er NR<C>.
18. Forbindelse ifølge krav 17, hvor X er NH.
19. Forbindelse ifølge krav 17, hvor U er N, V er CH, Z er N og W er O.
20. Forbindelse ifølge krav 19, hvor R3 er pyridinyl, eventuelt substituert med okso, Ci-C6aminokarbonyl eller Ci-C4-alkyl-aminokarbonyl.
21. Forbindelse ifølge krav 19, hvor R3 er 1 -oksy-pyrid i ny I.
22. Forbindelse ifølge krav 19, hvor R3 er 1H-pyridin-2-on.
23. Forbindelse ifølge krav 19, hvor n er 2 og Y er O.
24. Forbindelse ifølge krav 23, hvor X er NH.
25. Forbindelse ifølge krav 1, hvor forbindelsen er: N-{2-[3-(3,4-dimetoksy-fenyl)-propyl]-6-morfolin-4-yl-pyrimidin-4-yl}-N'-(1H-indol-3-ylmetylen)-hydrazin, N-(2-n-butoksy-6-morfolin-4-yl-pyrimidin-4-yl)-N'-(1H-indol-3-ylmetylen)-hydrazin, N-(2-(4-hydroksybutyl)-6-morfolin-4-yl-pyrimidin-4-yl)-N'-(1H-indol-3-ylmetylen)-hyd razin, N-[2-(2-[1,3]dioksan-2-yl-etyl)-6-morfolin-4-yl-pyrimidin-4-yl]-N'-(1H-indol-3-ylmetylen)-hydrazin, N-(1H-indol-3-ylmetylen)-N'-[2-(3-metoksy-propyl)-6-morfolin-4-yl-pyrim id i n-4-y l]-hyd razin, S^-IN-CIH-indol-S-ylmetylenJ-hydrazinol-e-morfolin^-yl-pyrimidin^-ylsulfanyl}-propan-1 -ol, 3-{2-[Nl-(1H-indol-3-ylmetylen)-hydrazino]-6-morfolin-4-yl-pyrimidin- 4-ylsulfanyl}-propan-1 -ol, N-[2-(2,2-dimetyl-[1,3]dioksolan-4-ylmetoksy-6-morfolin-4-yl-pyrimidin-4-yl]-N'-(1H-indol-3-ylmetylen)-hydrazin, N-{2-[2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etoksy]-6-morfolin-4-yl-pyrimidin- 4-ylJ-N'-(1H-indol-3-ylmetylen)-hydrazin, N-(1H-indol-3-ylmetylen)-N,-[6-morfolin-4-yl-2-(2-pyridin-2-yl-etoksy)-pyrimidin- 4-yl]-hydrazin, N-(1H-indol-3-ylmetylen)-N'-[6-morfolin-4-yl-2-(3-pyridin-2-yl-propyl)-pyrimidin- 4-yl]-hyd razin, N-CS-metyl-benzylidenJ-N-ie-morfolin^-yl-Z^Z-pyridin^-yl-etoksy)-pyrimidin- 4-yl]-hyd razin, N-(3-etyl-benzyliden)-N'-[6-morfolin-4-yl-2-(2-pyridin-2-yl-etoksy)-pyrimidin 4-yl]-hydrazin, N^S-metyl-benzylidenJ-N-ie-morfolin^-yl^-CS-pyridin^-yl-propyl)-pyrimidin 4-yl]-hyd razin, N-[6-morfolin-4-yl-2-(2-pyridin-2-yl-etoksy)-pyrimidin 4-yl]-N'-(1-m-tolyl-etyliden)-hydrazin, N-[1H-indol-3-yl)-etyliden]-N'-[6-morfolin-4-yl-2-(2-pyridin-2-yl-etoksy)-pyrimidin 4-yl]-hydrazin, 3-metyl-benzaldehyd-0-[6-morfolin-4-yl-2-(2-pyridin-2-yl-etoksy)-pyrimidin 4-yl]-oksim, 1H-indol-3-karbaldehyd-0-[6-morfolin-4-yl-2-(2-pyridin-2-yl-etoksy)-pyrim id in-4-yl]-oksim, N-(1H-indol-3-ylmetylen)-N'-{6-morfolin-4-yl-2-[2-(pyridin-3-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl}-hydrazin, N-(3-metyl-benzyliden)-N'-{6-morfolin-4-yl-2-[2-(pyridin-3-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl}-hydrazin, butyl-{4-[N,-(1H-indol-3-ylmetylen)-hydrazino]-6-morfolin-4-yl-pyrimidin-2-yl}-amin, N-(3-metyl-benzyliden)-N,-[6-morfolin-4-yl-2-(pyridin-3-yloksy)- pyrimidin-4-yl]-hydrazin, N-(3-metyl-benzyliden)-N'-(5-metyl-6-morfolin-4-yl-2-fenylpyrimidin-4-yl)-hydrazin, N-(3-metyl-benzyliden)-N,-(2-fenyl-6-tiomorfolin-4-yl-pyrimidin-4-yl)-hyd razin, N-(3-metyl-benzyliden)-N'-{-6-morfolin-4-yl-2-[2-(1-oksy-pyridin-2-yl)-etoksy]-pyrimidin-4-yl}-hydrazin, 1-(2-{4-[Nl<->(3-metyl-benzyliden)-hydrazino]-6-morfolin-4-yl-pyrimidin-2-yloksy}-etyl)-1 H-pyridin-2-on, N-(3-jod-benzyliden)-N'-[6-morfolin-4-yl-2-(2-pyridin-2-yl-etoksy)-pyrimidin-4-yl]-hydrazin, N-(3-fluor-benzyliden)-N,-[6-morfolin-4-yl-2-(2-pyridin-2-yl-etoksy)-py ri m id in-4-y l]-hyd razi n, N-(3-klor-benzyliden)-N'-[6-morfolin-4-yl-2-(2-pyridin-2-yl-etoksy)-pyrimidin-4-yl]-hydrazin, N-(3-brom-benzyliden)-N'-[6-morfolin-4-yl-2-(2-pyridin-2-yl-etoksy)-pyrimid in-4-yl]-hyd razin, 3-{[6-morfolin-4-yl-2-(2-pyridin-2-yl-etoksy)-pyrimidin-4-yl]-hydrazonometylj-benzosyre-metylester, 1-(2-{4-[N'-(3-jod-benzyliden)-hydrazino]-6-morfolin-4-yl-pyrimidin-2-yloksy}-etyl)-1 H-pyridin-2-on, 3- {[6-morfolin-4-yl-2-(2-pyridin-2-yl-etoksy)-pyrimidin-4-yl]-hydrazonometyl}-benzosyre-N-metylamid eller (3-{[6-morfolin-4-yl-2-(2-pyridin-2-yl-etoksy)-pyrimidin-4-yl]-hydrazonometyl}-fenyl)-metanol, 4- {4-[N,-(3-metyl-benzyliden)-hydrazino]-6-mofrolin-4-yl-pyrimidin-2-yl}-N-pyridin-4-ylmetyl-butyramid og 4-{4-[N'-(3-metyl-benzyliden)-hydrazino]-6-morfolin-4-yl-pyrimidin-2-yl}-N-pyridin-4-yl-butyramid.
26. Farmasøytisk preparat omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og en effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1.
27. Forbindelse ifølge krav 12, hvor nevnte forbindelse er N-(3-metyl-benzyliden)-N'-[6-morfolin-4-yl-2-(2-pyridin-2-yl-etoksy)-pyrimidin-4-yl]-hydrazin.
NO20042742A 2001-11-30 2004-06-29 Pyrimidinforbindelser og farmasoytisk preparat NO328144B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/000,742 US6693097B2 (en) 2001-11-30 2001-11-30 Pyrimidine compounds
US10/192,347 US6660733B2 (en) 2001-11-30 2002-07-10 2,4,6-trisubstituted-pyrimidine compounds
PCT/US2002/038161 WO2003047516A2 (en) 2001-11-30 2002-11-27 Pyrimidine compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20042742L NO20042742L (no) 2004-08-24
NO328144B1 true NO328144B1 (no) 2009-12-14

Family

ID=26668093

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20042742A NO328144B1 (no) 2001-11-30 2004-06-29 Pyrimidinforbindelser og farmasoytisk preparat

Country Status (16)

Country Link
US (2) US6958332B2 (no)
EP (1) EP1458687B1 (no)
JP (1) JP2005519034A (no)
KR (1) KR100950122B1 (no)
CN (1) CN100349876C (no)
AU (1) AU2002357033B2 (no)
BR (1) BR0214809A (no)
CA (1) CA2468349A1 (no)
IL (1) IL162189A0 (no)
IS (1) IS7287A (no)
MX (1) MXPA04005181A (no)
NO (1) NO328144B1 (no)
NZ (1) NZ533437A (no)
RU (1) RU2320658C2 (no)
TW (1) TWI256953B (no)
WO (1) WO2003047516A2 (no)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL162189A0 (en) * 2001-11-30 2005-11-20 Synta Pharmaceuticals Corp Pyrimidine compounds
US6693097B2 (en) * 2001-11-30 2004-02-17 Synta Pharmaceuticals Corp. Pyrimidine compounds
EP1556140A4 (en) * 2002-10-15 2006-04-19 Synta Pharmaceuticals Corp NEW COMPOUNDS
CA2545340A1 (en) * 2003-11-10 2005-05-26 Synta Pharmaceuticals, Corp. Fused heterocyclic compounds
WO2005046619A2 (en) * 2003-11-10 2005-05-26 Synta Pharmaceuticals, Corp. Compositions and methods for modulating c-rel-dependent cytokine production
CA2545259A1 (en) * 2003-11-10 2005-05-26 Synta Pharmaceuticals, Corp. Heteroaryl-hydrazone compounds
US7338951B2 (en) * 2003-11-10 2008-03-04 Synta Pharmaceuticals Corp. Pyridine compounds
CA2563895C (en) * 2004-04-13 2012-10-16 Synta Pharmaceuticals Corp. Disalt inhibitors of il-12 production
AU2005262322B2 (en) * 2004-07-01 2012-07-26 Synta Pharmaceuticals Corp. 2-substituted heteroaryl compounds
AU2005284904A1 (en) 2004-09-13 2006-03-23 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
JP2008519850A (ja) * 2004-11-10 2008-06-12 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション Ｉｌ−１２調節化合物
WO2006053109A1 (en) * 2004-11-10 2006-05-18 Synta Pharmaceuticals Corp. Heteroaryl compounds
TW200630363A (en) * 2004-11-10 2006-09-01 Synta Pharmaceuticals Corp Process for preparing trisubstituted pyrimidine compounds
US7851466B2 (en) 2004-11-19 2010-12-14 Synta Pharmaceuticals Corp. Pyrimidine compounds and uses thereof
WO2006128172A2 (en) * 2005-05-26 2006-11-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating b cell regulated autoimmune disorders
TW200804307A (en) * 2005-10-27 2008-01-16 Synta Pharmaceuticals Corp Process for preparing mesylate salts of IL-12 inhibitory compounds
JP2009518364A (ja) * 2005-12-08 2009-05-07 ラボラトワール セローノ ソシエテ アノニム 増殖を抑えるピリミジル、縮合ピリミジル、ピリジルヒドラゾン
US20080221103A1 (en) * 2007-03-09 2008-09-11 Orchid Research Laboratories Ltd. New heterocyclic compounds
WO2009100406A2 (en) * 2008-02-07 2009-08-13 Synta Pharmaceuticals Corp. Topical formulations for the treatment of psoriasis
EP2254869B1 (en) 2008-03-07 2017-05-31 Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.p.A. Neue 1-benzyl-3-hydroxymethylindazole derivatives and use thereof in the treatment of diseases based on the expression of cx3cr1 und p40
LT2262778T (lt) 2008-03-07 2019-11-11 Acraf 1-benzil-3-hidroksimetilindazolo dariniai ir jų panaudojimas gydant ligas, pagrįstas mcp-1, cxcr1 ir p40 raiška
JP5578490B2 (ja) 2008-12-26 2014-08-27 味の素株式会社 ピラゾロピリミジン化合物
EP2518072A4 (en) 2009-12-24 2014-06-04 Ajinomoto Kk IMIDAZOPYRIDAZINE COMPOUNDS
AU2011282215B2 (en) 2010-07-20 2015-04-16 Vestaron Corporation Insecticidal triazines and pyrimidines
CN105963300B (zh) * 2015-03-13 2019-06-11 中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所 PIKfyve抑制剂抗辐射损伤的用途
CN106279041A (zh) * 2016-08-16 2017-01-04 四川思睿博生物科技有限公司 苯基嘧啶衍生物及其制备方法和用途
BR112020016256A2 (pt) 2018-02-21 2020-12-15 AI Therapeutics, Inc. Terapia de combinação com apilimod e agentes gluta-matérgicos
WO2023118896A1 (en) 2021-12-23 2023-06-29 Subintro Limited Novel antiviral compositions comprising oleic acid

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6830751B1 (en) 1994-03-14 2004-12-14 Genetics Institute, Llc Use of IL-12 antagonists in the treatment of rheumatoid arthritis
GB9905075D0 (en) * 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP3989175B2 (ja) * 1999-04-15 2007-10-10 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 環状タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤
US6384032B1 (en) * 1999-06-17 2002-05-07 Shionogi Bioresearch Corp. Inhibitors of IL-12 production
WO2001047897A1 (en) * 1999-12-28 2001-07-05 Pharmacopeia, Inc. Cytokine, especially tnf-alpha, inhibitors
US6525051B2 (en) * 2000-03-27 2003-02-25 Schering Aktiengesellschaft N-heterocyclic derivatives as NOS inhibitors
US6680315B2 (en) 2000-06-15 2004-01-20 Synta Pharmaceuticals Corp. Triazine compounds
IL162189A0 (en) 2001-11-30 2005-11-20 Synta Pharmaceuticals Corp Pyrimidine compounds
US6693097B2 (en) 2001-11-30 2004-02-17 Synta Pharmaceuticals Corp. Pyrimidine compounds
CA2545259A1 (en) 2003-11-10 2005-05-26 Synta Pharmaceuticals, Corp. Heteroaryl-hydrazone compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP1458687A2 (en) 2004-09-22
US6958332B2 (en) 2005-10-25
MXPA04005181A (es) 2005-06-17
AU2002357033B2 (en) 2009-05-07
IS7287A (is) 2004-05-26
JP2005519034A (ja) 2005-06-30
US20040053937A1 (en) 2004-03-18
KR100950122B1 (ko) 2010-03-30
WO2003047516A2 (en) 2003-06-12
RU2004119853A (ru) 2006-01-10
EP1458687A4 (en) 2005-03-23
US20060030560A1 (en) 2006-02-09
CA2468349A1 (en) 2003-06-12
IL162189A0 (en) 2005-11-20
EP1458687B1 (en) 2012-01-11
TW200400190A (en) 2004-01-01
RU2320658C2 (ru) 2008-03-27
TWI256953B (en) 2006-06-21
CN1599726A (zh) 2005-03-23
NO20042742L (no) 2004-08-24
BR0214809A (pt) 2004-09-14
CN100349876C (zh) 2007-11-21
WO2003047516A3 (en) 2003-07-31
AU2002357033A1 (en) 2003-06-17
US7470681B2 (en) 2008-12-30
NZ533437A (en) 2007-05-31
KR20050058257A (ko) 2005-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO328144B1 (no) Pyrimidinforbindelser og farmasoytisk preparat
US6693097B2 (en) Pyrimidine compounds
US7851466B2 (en) Pyrimidine compounds and uses thereof
US20060025433A1 (en) Pyrimidine derivatives useful as inhibitors of PKC-theta
US20060069090A1 (en) Triazine compounds
WO2005046698A1 (en) Fused heterocyclic compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees