NO327067B1 - Diarylcykloalkylderivater, anvendelse derav, legemiddel inneholdende en eller flere slike forbindelser samt fremgangsmate for fremstilling av legemiddel - Google Patents

Diarylcykloalkylderivater, anvendelse derav, legemiddel inneholdende en eller flere slike forbindelser samt fremgangsmate for fremstilling av legemiddel Download PDF

Info

Publication number
NO327067B1
NO327067B1 NO20040811A NO20040811A NO327067B1 NO 327067 B1 NO327067 B1 NO 327067B1 NO 20040811 A NO20040811 A NO 20040811A NO 20040811 A NO20040811 A NO 20040811A NO 327067 B1 NO327067 B1 NO 327067B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
treatment
compounds according
drug
compounds
Prior art date
Application number
NO20040811A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20040811L (no
Inventor
Heiner Glombik
Eugen Falk
Wendelin Frick
Hans-Ludwig Schafer
Lothar Schwink
Stefanie Keil
Wolfgang Wendler
Original Assignee
Sanofi Aventis Deutschland
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/EP2002/009221 external-priority patent/WO2003020269A1/de
Application filed by Sanofi Aventis Deutschland filed Critical Sanofi Aventis Deutschland
Publication of NO20040811L publication Critical patent/NO20040811L/no
Publication of NO327067B1 publication Critical patent/NO327067B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Det beskrives diarylcykloalkylderivater samt fysiologisk godtakbare salter derav og fysiologisk funksjonelle derivater derav.Derivatene er forbindelser med formel I der restene har nærmere angitte betydninger og videre beskrives fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene.Forbindelsene har lipid- og/eller triglyceirdsenkende egenskaper og egner seg for eksempel for behandling av lipidstoffskifteforstyrrelser, type II diabetes og syndrom X.

Description

Foreliggende oppfinnelse angar diarylcykloalkylderivater samt deres fysiologisk godtakbare salter Oppfinnelsen angar ogsa legemidler inneholdende forbindelsene, fremgangsmåter for fremstilling av legemidlet samt anvendelse av forbindelsene
Det er allerede beskrevet strukturlignende forbindelser for behandling av hyperhpidemi og diabetes (PCT/US/00/11490)
Foreliggende oppfinnelse hadde til oppgave a tilveiebringe forbindelser som oppviser en terapeutisk utnyttbar triglyceridsenkende virkning med gunstig påvirkning av hpid-og hydrokarbonstoffskiftet særlig ved sykdomsbildene for dyslipidemier, diabetes type II og det metabolske syndrom/syndrom X Særlig la det en oppgave i a tilveiebringe forbindelser med forbedret virkning i forhold til forbindelsene fra PCT/US 14490 Dette oppnås spesielt ved en aktivering av PPARa-reseptoren
Oppfinnelsen angar således forbindelser som karakteriseres ved den generelle formel I
hvori
Ring A er 1,3-cycloheksyl,
RI er H, F, Cl, CN, CF3, OCF3, (Ci-C6)-alkyl eller 0-(Ci-C6)-alkyl,
R2 er H, (d-C6)-alkyl eller 0-(Ci-C6)-alkyl,
R3 erH,
R4 erH,(C,-C6)-alkyl,
R5 er(C,-C6)-alkyl,
X er CH2-0, CH2-0-CH2,
Y er O-CH2, CH2-0-CH2, CH2-CH2,
og fysiologisk godtagbare salter derav
Foretrukket er forbindelser med formel I hvori
Ring A er 1,3-cykloheksyl,
RI er H, F, Cl, CH3, OCH3, CF3, OCF3, CN,
R2 erH,CH3,OCH3,
R3 erH,
R4 erH,CH3,
R5 er CH3,
X er CH2-0, CH2-0-CH2,
Y er 0-CH2, CH2-0-CH2, CH2-CH2,
og fysiologisk godtakbare salter derav
Foreliggende oppfinnelse angar forbindelser med formel 11 form av deres racemater, racemiske blandinger og rene enantiomerer samt deres diastereomerer og blandinger derav
Alkylrestene 1 substituentene RI, R2, R4 og R5 kan være rette eller forgrenet
Farmasøytisk godtakbare salter er, pa grunn av den høyere vannoppløselighet 1 forhold til utgangs- henholdsvis basisforbindelsene, bedre egnet for medisinske anvendelser Disse salter ma oppvise et farmasøytisk godtakbart anion eller kation Egnede, farma-søytisk godtakbare syreaddisjonssalter av oppfinnelsens forbindelser er salter med uorganiske syrer som salt-, hydrobrom-, fosfor-, metafosfor-, salpeter- eller svovelsyre samt organiske syrer som for eksempel eddik-, benzensulfon-, benzo-, sitron-, etan-sulfon-, fumar-, glukon-, glukol-, isetion-, melke-, lakton-, malein , eple-, metansulfon-, rav-, p-toluensulfon- og vinsyre Egnede farmasøytisk godtakbare, basiske salter er ammomumsalter, alkalimetallsalter (som natrium og kaliumsalter) og jordalkahemetall-salter (som magnesium- og kalsiumsalter)
Salter med et lkke-farmasøytisk godtakbart anion som for eksempel tnfluoracetat, ligger likeledes innenfor opprinnelsens ramme som nyttig mellomprodukt for fremstilling eller rensing av farmasøytisk godtakbare salter og/eller for anvendelse i ikke-terapeutiske, for eksempel in-vitro-anvendelser
Det her anvendte begrep "fysiologisk funksjonelt derivat" eller lignende angir ethvert fysiologisk godtakbart derivat av en forbindelse, for eksempel en ester, som ved administrering til et pattedyr som for eksempel mennesker, direkte eller indirekte er i stand til a gi en forbindelse med forbindelse I eller en aktiv metabolitt derav
Oppfinnelsens forbindelser kan ogsa foreligge i forskjellige, polymorfe former, for eksempel som amorfe og krystallinske, polymorfe former
Nedenfor gjelder alle henvisninger til "forbindelse(r) ifølge formel I" til forbindelse(r) med formel I som beskrevet ovenfor samt deres salter, solvater og fysiologisk funksjonelle derivater som beskrevet her
Mengden av en forbindelse med formel I som er nødvendig for a oppnå den ønskede, biologiske effekt, er avhengig av en rekke faktorer, for eksempel den valgte, spesifikke forbindelse, den tilsiktede anvendelse, arten av administrering og pasientens kliniske tilstand Generelt ligger dagsdosene i omradet rundt 0,3 til 100 mg og typisk 3 til 50 mg per dag per kg kroppsvekt, for eksempel 3-10 mg/kg/dag En intravenøs dose kan for eksempel ligge i omradet 0,3 til 1,0 mg/kg som som infusjon pa egnet mate kan administreres i en mengde fra 10 ng til 100 ng per kg per minutt Egnede lnfusjonsløsninger for dette formal kan for eksempel inneholde fra 0,1 ng til 10 mg, typisk fra 1 ng til 10 mg per milliliter Enkeltdoser kan for eksempel inneholde fra 1 mg til 10 g av den aktive bestanddel Derved kan ampuller for injeksjoner for eksempel inneholde fra 1 til 100 mg og oralt administrerbare enkeltdoseformulennger, som for eksempel tabletter eller kapsler, kan for eksempel inneholde fra 1,0 til 1000 mg, karakteristisk 10 til 600 mg For terapi av de ovenfor nevnte tilstander kan forbindelsen med formel I ogsa anvendes som forbindelse, fortrinnsvis foreligger de dog sammen med en godtakbar bærer i form av et farmasøytisk preparat Bæreren ma naturligvis være godtakbar dit hen at den er kompatibel med de andre bestanddeler i preparatet og ikke er sunnhetsskadelig for pasienten Bæreren kan være et faststoff eller en væske eller begge deler og formuleres fortrinnsvis sammen med forbindelsen som enkeltdose, for eksempel som tablett som kan inneholde fra 0,05 til 95 vekt-% av den aktive bestanddel Ytterligere farmasøytisk aktive substanser kan ogsa være til stede inkludert ytterligere forbindelser med formel I Oppfinnelsens farmasøytiske preparater kan fremstilles i henhold til en hvilken som helst av de kjente, farmasøytiske metoder som i det vesentlige bestar i at bestanddelene blandes med farmakologisk godtakbare bærere og/eller hjelpestoffer
Oppfinnelsen omfatter følgelig ogsa et legemiddel, kjennetegnet ved at det inneholder en eller flere av forbindelsene omtalt ovenfor
Oppfinnelsen omfatter videre et legemiddel inneholdende en eller flere av de ovenfor omtalte forbindelsene og en eller flere aktivbestanddeler
Endelig vedrører oppfinnelsen legemiddel som inneholder en eller flere av de ovenfor omtalte forbindelsene og en eller flere lipid- eller triglyceridsenkende aktivbestanddeler
Oppfinnelsens farmasøytiske preparater er slike som er egnet for oral, rektal, topisk,
peroral (for eksempel sublingual) og parenteral (for eksempel subkutan, lntramuskulær, lntradermal eller intravenøs) administrering, selv om den egnede administrenngsmate i hvert enkelttilfelle er avhengig av art og alvor av tilstanden som behandles og arten av den i hvert tilfelle anvendte forbindelse med formel I Ogsa dragerte formuleringer og dragerte retardformulennger ligger innenfor rammen av oppfinnelsen Foretrukket er syre- og mavesaftresistente formuleringer Egnede mavesaftresistente belegg omfatter celluloseacetatftalat, polyvinylacetatftalat, hydroksypropylmetylcelluloseftalat og anioniske polymerer av metakrylsyre og metakrylsyremetylester
Egnede, farmasøytiske preparater for den orale administrering kan foreligge i separate enheter som for eksempel kapsler, oblatkapsler, sugetabletter eller tabletter som i hvert tilfelle inneholder en spesiell mengde av forbindelsen med formel I, som pulver eller granulat, som oppløsning eller suspensjon i vandig eller ikke-vandig væske, eller som en olj e-i-vann- eller vann-i-olje-emulsjon Disse preparater kan, som nevnt allerede, fremstilles i henhold til en hvilken som helst egnet, farmasøytisk metode som omfatter et trinn der aktivbestanddelen og bæreren (som kan besta av en eller flere ytterligere bestanddeler) bringes i kontakt Generelt blir preparatene fremstilt ved jevn og homogen blanding av aktivbestanddelen med en flytende og/eller finfordelt, fast bærer, hvoretter produktet hvis ønskelig kan formes Således kan det for eksempel fremstilles en tablett idet et pulver eller granulat av forbindelsen presses eller formes, eventuelt med en eller flere ytterligere bestanddeler Pressede tabletter kan fremstilles ved tablettenng av forbindelsen i fnttnslende form som for eksempel et pulver eller granulat, eventuelt blandet med et bindemiddel, glidemiddel, en inert fortynner og/eller et eller flere over flateaktive/dispergerende midler i en egnet maskin Formede tabletter kan fremstilles ved forming av den pulverformige forbindelse som er fuktet med et mert, flytende fortynningsmiddel i en egnet maskin
Farmasøytiske preparater som er egnet for en peroral (sublingual) administrering omfatter sugetabletter som inneholder en forbindelse med formel I med et smaks-givende stoff, vanligvis sakkarose og gummiarabikum eller tragakant, og pastiller, som inneholder forbindelsen i en mert base som gelatin og glycenn eller sakkarose og gummiarabikum
Egnede, farmasøytiske preparater for parenteral administrering omfatter fortrinnsvis sterile, vandige preparater av en forbindelse med formel I som fortrinnsvis er isotomsk med blodet til den tilsiktede mottaker Disse preparater tilføres fortrinnsvis intravenøst selv om administreringen ogsa kan skje subkutant, intramuskulært eller lntradermalt som injeksjon Disse preparater kan fortrinnsvis fremstilles ved at forbindelsen blandes med vann og den oppnådde oppløsning gjøres steril og isotomsk med blodet Injiserbare preparater ifølge oppfinnelsen inneholder generelt fra 0,1 til 5 vekt-% av den aktive forbindelse
Egnede, farmasøytiske preparater for den rektale administrering foreligger fortrinnsvis som enkeltdosetapper Disse kan fremstilles idet en forbindelse med formel I blandes med en eller flere vanlige faste bærere, for eksempel kakaosmør, og den dannede blanding gis sa form
Egnede, farmasøytiske preparater for topisk anvendelse pa huden foreligger fortrinnsvis som salve, krem, lotion, pasta, spray, aerosol eller olje
Som bærer kan det anvendes vaselin, lanolin, polyetylenglykoler, alkoholer og kombinasjoner av to eller flere av disse substanser Den aktive bestanddel er generelt til stede i en konsentrasjon fra 0,1 til 15 vekt-% av preparatet, for eksempel 0,5 til 2 % Ogsa en transdermal administrering er mulig Egnede, farmasøytiske preparater for transdermal anvendelse kan foreligge som enkelte plastere som er egnet for lengre tids god kontakt med pasientens epidermis Slike plastere inneholder pa egnet mate den aktive bestanddel i en eventuelt bufret vandig oppløsmng, oppløst og/eller dispergert i et vedheftingsmiddel eller dispergert i en polymer En egnet aktivstoffkonsentrasjon er for eksempel 1 til 35 % og fortrinnsvis cirka 3 til 15 % Som en særlig mulighet kan aktivbestanddelen settes fn ved lonetransport eller lontoforese som beskrevet i "Pharmaceutical Research", 2(6) 318 (1986)
Forbindelsene med den generelle formel I kan fremstilles ved at man gar frem i henhold til det følgende reaksjonsskjema
For dette blir forbindelser med den generelle formel A der RI, R2, R4 og X har den ovenfor angitte betydning, omsatt med Nal i aceton ved 12 til 24 timers oppvarming til tilbakeløp til en forbindelse med den generelle formel B
Forbindelsene med den generelle formel B blir sa omsatt med en forbindelse med den generelle formel C der n og m begge kan bety 0-5, til en forbindelse med den generelle formel E der RI, R2, R4, m, n og X har den ovenfor angitte betydning Derved blir a) C deprotonert i et inert oppløsmngsmiddel som dimetylformamid eller tetrahydrofuran med natnumhydnd ved romtemperatur og deretter omsatt med halogemdet ved cirka 70 °C, eller b) komponent C først oppvarmet med dibutyltinnklond i toluen flere timer pa en vannseparator og sa omsatt under tilsetning av dimetylformamid, cesiumfluond og jodid B ved flere timers oppvarming ved romtemperatur til E
Forbindelsen med den generelle formel E blir omsatt med en forbindelse med den
generelle formel D der Y har den ovenfor angitte betydning, til en forbindelse med den generelle formel F der RI, R2, R4, R5, X og Y har den ovenfor angitte betydning For a knytte eterbindingen blir E for eksempel deprotonert i en blanding av dimetylformamid og tetrahydrofuran med en sterk base som Na-hydnd ved romtemperatur og sa alkylert med en komponent D, fortrinnsvis under tilsetning av natnumjodid
Forbindelsen med den generelle formel F omsettes til forbindelsen med formel I idet esterfunksjonen underkastes en forsapmng, for eksempel ved oppvarming med kaliumhydroksyd i en alkohol som etanol eller tert butanol og karboksylsyregruppen med formel I settes fri ved surgjønng Denne karboksylsyregruppe kan i henhold til vanlige metoder denvatiseres til gruppen med formelen -(C=0)-OR3 der R3 har den ovenfor angitte betydning Forbindelsen med formel I utmerker seg ved gunstige virkninger pa stoffskifteforstyrrelser De påvirker fett- og sukkerstoffskiftet pa positiv mate, senker for eksempel tnglycendnivaet og er egnet for forebyggelse eller terapi av type II diabetes og arteriosklerose
Forbindelsene kan administreres alene eller i kombinasjon med en eller flere ytterligere farmakologisk virksomme substanser som for eksempel har en gunstig virkning pa stoffskifteforstyrrelser og som spesielt er valgt blant antidiabetika, antiadiposita, blodtrykkssenkende aktivbestanddeler og virkestoffer for terapi og/eller forebyggelse av komplikasjoner som forårsakes av diabetes eller er assosiert med diabetes
Som ytterligere, farmakologisk aktive substanser egner seg særlig
Alle antidiabetika som er nevnt i den røde liste 2001, kapittel 12 De kan kombineres med oppfinnelsens forbindelser med formel I særlig for synergistisk virkningsforbed-nng Administreringen av aktivstoffkombinasjonen kan enten skje ved separat admini strenng av aktivbestanddelene til pasienten eller i form av et kombinasjonspreparat der flere aktivbestanddeler foreligger i et farmasøytisk preparat De fleste av de nedenfor oppførte aktivbestanddeler er beskrevet i "USP Dictionary of US AN" og "International DrugNames", "US Pharmacopeia", Rockville 2001
Antidiabetika omfatter insulin og insulindenvater som for eksempel Lantus ( Sb (se www lantus coiri) eller HMR 1964, hurtigvirkende insuliner (se US 6 221 633), GLP-1-denvater som for eksempel de som er beskrevet i WO 98/08871 av Novo Nordisk AS, samt oraltvirkende, hypoglykemiske aktivbestanddeler
De oraltvirksomme hypoglykemiske aktivbestanddeler omfatter fortrinnsvis sulfonyl unnstoffer, biguamder, meglitinider, oksadiazolidindioner, tiazohdindioner, glukosi-daseinhibitorer, glukagonantagomster, GLP-l-agonister, kaliumkanalapnere som for eksempel de som er beskrevet i WO 97/26265 og WO 99/03861 av Novo Nordisk AS, insulinsensitiserere, inhibitorer av leverenzymer som er deltakere ved stimulering av glukoneogenesen og/eller glukogenolysen, modulatorer av glukoseopptaket, fettstoff-skifteforandrende forbindelser som antihyperlipidemiske aktivbestanddeler og anti-hpidemiske aktivbestanddeler, forbindelser som reduserer nænngsmiddelopptak, PP AR- og PXR-agomster og aktivbestanddeler som virker pa den ATP-avhengige kaliumkanal av P-cellene
Forbindelsene med formel I kan administreres i kombinasjon med en HMGCoA-reduktaseinhibitor som Simvastatin, Fluvastatin, Pravastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Cenvastatin, Rosuvastatin
Forbindelsene med formel I kan bh administrert i kombinasjon med en kolesterol-resorpsjonsinhibitor som for eksempel Ezetimibe, Tiqueside, Parnaqueside
Forbindelsene med formel I kan bh administrert i kombinasjon med en PP AR y-agomst, som for eksempel Rosiglitazon, Pioglitazon, JTT-501, GI 262570
Forbindelsene med formel I kan bh administrert i kombinasjon med en PP AR a-agonist som for eksempel GW 9578, GW 7647
Forbindelsene med formel I kan bh administrert i kombinasjon med en blandet PP AR a/y-agomst som for eksempel GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847 eller som beskrevet i PCT/US 11833, PCT/US 11490, DE10142734 4
Forbindelsene med formel I kan bh administrert i kombinasjon med et fibrat som Fenofibrat, Clofibrat, Bezafibrat
Forbindelsene med formel I kan bli administrert i kombinasjon med en MTP inhibitor som Imphtapide, BMS-201038, R-103757
Forbindelsene med formel I kan bh administrert i kombinasjon med en gallesyreresorp-sjonsinhibitor (se for eksempel US 6 245 744 eller US 6 221 897) som for eksempel HMR 1741
Forbindelsene med formel I kan bh administrert i kombinasjon med en CETP-inhibitor som JTT-705
Forbindelsene med formel I kan bh administrert i kombinasjon med en polymer gallesyreadsorber som for eksempel Cholestyramin, Colesevelam
forbindelsene med formel I kan bh administrert i kombinasjon med en LDL-reseptonnducer (se US 6 342 512) som for eksempel HMR1171, HMR1586
Forbindelsene med formel I kan bh administrert i kombinasjon med en ACAT-inhibitor som for eksempel Avasimibe
Forbindelsene med formel I kan bh administrert i kombinasjon med en antioksydant som for eksempel OPC-14117
Forbindelsene med formel I kan bh administrert i kombinasjon med en hpoprotein-lipaseinhibitor som for eksempel NO-1886
Forbindelsene med formel I kan bh administrert i kombinasjon med en ATP-citrat-lyaseinhibitor som for eksempel SB-204990
Forbindelsene med formel I kan bh administrert i kombinasjon med en Squalen syntaseinhibitor som for eksempel BMS-188494
Forbindelsene med formel I kan bh administrert i kombinasjon med en hpoprotein(a) antagonist som for eksempel CI-1027 eller nikotinsyre
Forbindelsene med formel I kan bh administrert i kombinasjon med en hpaseinhibitor som for eksempel Orhstat
Forbindelsene med formel I kan bh administrert i kombinasjon med insulin
Forbindelsene med formel I kan bh administrert i kombinasjon med et sulfonylunnstoff som for eksempel Tolbutamid, Ghbenclamid, Ghpizid eller Glimepind
Forbindelsene med formel I kan bh administrert i kombmasjon med et biguamd som for eksempel Metformin
Forbindelsene med formel I kan administreres i kombinasjon med et meglitimd som Repaglmid
Forbindelsene med formel I kan videre administreres i kombinasjon med et tiazohdin-dion som for eksempel Troghtazon, Cightazon, Pioghtazon, Rosightazon eller de i WO 97/410971 navnet Dr Reddy's Research Foundation beskrevne forbindelser, særlig 5-[[4-[(3,4-dihydro-3-metyl-4-okso-2-kinazolinylmetoksy]-fenyl]metyl]-2,4-tiazolidindion
Forbindelsene med formel I kan videre administreres i kombinasjon med en o> glukosidase-mhibitor som for eksempel Mightol eller Acarabose
Forbindelsene med formel I kan videre administreres i kombinasjon med en aktiv-bestanddel som virker pa den ATP avhengige kaliumkanal i P-celler, som for eksempel Tolbutamid, Ghbenclamid, Ghpizid, Glimepnd eller Repaglmid
Videre kan forbindelsene med formel I administreres i kombinasjon med mer enn en av de ovenfor nevnte forbindelser, for eksempel i kombinasjon med et sulfonylunnstoff og metformin, et sulfonylunnstoff og acarbose, repaglmid og metformin, insulin og et sulfonylunnstoff, insulin og metformin, insulin og troghtazon, insulin og lovastatin og sa videre
Videre kan forbindelsene med formel I administreres i kombinasjon med CART-modulatorer (se "Cocaine-amphetamine-regulated transcnpt lnfluences energy metabohsm, anziety and gastne emptying m mice", Asakawa, A, et al, M "Hormone and Metabohc Research" (2001), 33(9), 554-558), NPY-antagonister som naftalin-1-sulfonsyre {4- [(4-amino-kinazohn-2-ylamino)-metyl] -cykloheksylmetyl} -amid, hydroklond (CGP 71683A)), MC4-agomster (for eksempel 1-amino-1,2,3,4-tetrahydro-naftahn-2-karboksylsyre [2-(3a-benzyl-2-metyl-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahydro-pyrazol[4,4-c]pyndin-5-yl)-l-(4-klor-fenyl)-2-okso-etyl]-amid, (WO 01/91752)), oreksin-antagomster (for eksempel 1-(2-metyl benzoksazol-6-yl)-3-[l,5]naftyndin-4-yl-unnstoff, hydroklond (SB-334867-A)), H3-agomster (3-cykloheksyl-l-(4,4-dimetyl-l,4,6,7-tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyndin-5-yl)-propan-l-on oksalsyresalt (WO pp / 63208)), TNF-agonister, CRF-antagomster (for eksempel [2-metyl-9-(2,4,6-tnmetyl-fenyl)-9H-l,3,9-tnaza-4-yl]dipropyl-amin (WO 00/66585)), CRF BP-antagomster (for eksempel urocortin) urocortin-agonister, p3-agonister (for eksempel l-(4-klor-3-metansulfonylmetyl-fenyl)-2-[2-(2,3-dimetyl-lH-indol-6-yloksy)-etylamino]etanol, hydroklond (WO 01/83451)), MSH (melanocytt-stimulerende hormon)-agonister, CCK-A agonister (for eksempel {2-[4-(4-klor-2,5-dimetoksy-fenyl)-5-(2-cykloheksyl-etyl)-tiazol-2-ylkarbomoyl]-5,7-dimetyl-indol-l-yl}-eddiksyre tnfluoreddiksyresalt (WO 99/15525)), serotonin-gjenopptaksinhibitorer (for eksempel deksfenfluramm), blandede serotomn- og noradrenerge forbmdelser (for eksempel WO 00/71549), 5HT-agonister, for eksempel l-(3-etyl-benzofuran-7-yl)-piperazinoksal-syresalt (WO 01/09111), bombesin-agonister, galanin-antagomster, veksthormon (for eksempel humant veksthormon), veksthormonfhsettende forbindelser (6-benzyloksy-l-(2-diisopropylamino-etylkarbamoyl)-3,4-dihydro-1 H-isokinolin-2-karboksylsyre tert-butylester (WO 01(85695)), TRH-agomster (se for eksempel EP 0 462 884) frakoblende protein 2- eller -3-modulatorer, leptinagonister (se for eksempel Daniel W Lee, Matthew C Leinung, Manna Rozhavskaya-Arena, Patncia Grasso i "Leptin agomsts as a potential approach to the treatment of obesity Drugs of the Future" (2001) 26(9) 873-881), DA-agonister (bromoenptin, doprexin), lipase/amylase-inhibitorer (for eksempel WO 00/40569), PPAR-modulatorer (for eksempel WO 0/778312), RXR-modulatorer eller TR-P-agomster
Den ytterligere aktive bestanddel kan være leptin, se for eksempel "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Javier Salvador, Javier Gomez-Ambrosi, Gema Frubeck i "Expoert Opinion on Pharmacotherapy" (2001), 2(10), 1615-1622
Den ytterligere aktive bestanddel kan være deksamfatamin eller amfetamin
Den ytterligere aktive bestanddel kan være fenfluramin eller deksfenfluramin Den ytterligere aktive bestanddel kan være sibutramin
Den ytterligere aktive bestanddel kan vider være orhstat
Den ytterligere aktive bestanddel kan videre være mazindol eller fentermin
Forbindelsene med formel I kan administreres i kombinasjon med ballaststoffer, fortrinnsvis uoppløselige ballaststoffer (se for eksempel Carob/ Caromax<®> H J Zunft et al i "Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia", "Advances in therapy" (2001 sept-okt), 18(5), 230-6) Caromax er et carobholdig produkt fra firma Nutnnova, Nutntion Specialties & Food Ingredients GmbH, Industnepark Hochst, 65926 Frankfurt / Main) Kombinasjonen med Caromax ( Sb kan gjennomføres i en tilberedning eller ved separat inngivelse av forbindelsen med formel I og Caromax<® >Caromax<®> kan derved ogsa administreres i form av næringsmidler, for eksempel i bakenvarer eller i mysliprodukter Forbindelsene med formel I og deres farmasøytiske preparater kan anvendes som PPAR-ligand-reseptor-binder PPAR-ligand-reseptor-binderne egner seg som agonister eller antagonister for PPAR-reseptoren
Peroksisom-proliferator-aktiverte reseptorer (PP AR) kan fininndeles i tre subtyper PPARa, PPAR8 og PPARy Disse kodes av forskjellige gener (Motojima i "Cell Structure and Function", 18 267-277,1993) Utover dette finnes det to lsotyper av PPARy, nemlig PPARy i og PP AR/2 Disse to proteiner skiller seg fra hverandre 130 NH2-terminale aminosyrer og er resultatet av en alternerende anvendelse av promotere og en differensiell mRNA-spleising (Vidal-Puig, Jiminez, Linan, Lowell, Hamann, Hu, Spiegelman, Flier, Moller i "J Clin Invest", 97 2553-2561,1996)
Nar det gjelder PP AR modulerte, biologiske prosesser dreier det seg om slike prosesser som moduleres av reseptorer eller kombinasjoner av reseptorer som virker inn pa de her beskrevne PPAR-reseptor-ligander Disse prosesser omfatter for eksempel plasmahpid-transporten og fettsyrekatabolismen, reguleringen av lnsulinømfmtligheten og blod-sukkernivået, som deltar i hypoglykemi/hypennsulinemi (som for eksempel er betinget ved funksjonsforstyrrelser av pankreas-P-celler, insulinutskillende tumorer og/eller autoimmun hypoglykemi som følge av autoantistoffer mot insulin, lnsuhnreseptoren, eller autoantistoffer som har en stimulerende virkning pa pankreas-P-celler), makrofag-differensienng som fører til dannelse av aterosklerotisk plakk, til betennelsesreaksjoner, karcinogenese, hyperplasi eller adipocytt-differensienng
Adipositas er en for stor ansamling av fettvev Nylige arbeider pa dette omradet har vist at PPARy spiller en vesentlig rolle ved genekspresjonen og differensieringen av adipocytter For meget fettvev er assosiert med utviklingen av alvorlige sykdommer som for eksempel ikke-insulinavhengig diabetes melhtus (NIDDM), hypertoni, sykdommer i koronaratreriene, hyperlipidemi, adipositas og bestemte maligne sykdomsbilder
Adipocyttene kan ved dannelse av tumornekrosefaktor a (TNFa) og andre molekyler ogsa virke inn pa glukosehomeostasen
Ucke-isulinavhengig diabetes melhtus (NIDDM) eller type II-diabetes er den hyppigere form av diabetes Cirka 90-95 % av hyperglykemipasientene lider av denne form av sykdommen Ved NIDDM foreligger det tilsynelatende en reduksjon av massen av pankreas-p celler, flere forskjellige forstyrrelser i insulinsekresjonen og en redusert lnsulinømifnthghet i vevet Symptomene for denne form av diabetes omfatter tretthet, hyppig vannlatning, tørste, uklart syn, hyppige infeksjoner og langsom helbredning av sar, diabetiske nerveskader og nyresykdommer Resistens mot de metabolske virkninger av insulin er ett av hovedtrekkene ved lkke-insuhnavhengig diabetes (NIDDM) Insulinresistens karakteriseres ved et betydelig opptak og omsetning av glukose i lnsuhnøm-flntlige malorganer som for eksempel adipocytter og skjelettmuskler, samt ved en betydelig hemming av den hepatiske glukoneogenese Den funksjonelle lnsulinmangel og den manglende undertrykning av den hepatiske glukoneogenese pa grunn av insulin fører til hyperglykemi i nøktern tilstand Pankreas-P-cellene kompenserer insulin-resistensen idet de forsterket utskiller insulin Imidlertid kan (3-cellene ikke opprettholde denne høye lnsuhndannelse slik at den glukoseinduserte insulinsekresjon gar tilbake hvorved det kommer til en forverring av glukosehomeostasen og til slutt til utvikling av en manifest diabetes
Hypennsulinemi star likeledes i sammenheng med insulinresistens, hypertnglycendemi og øket plasmakonsentrasjon av hpoprotein med lav densitet Sammenhengen mellom insulinresistens og hypennsulinemi med denne stoffskifteforstyrrelse er kalt "Syndrom X" og assosieres sterkt med en øket nsiko for hypertoni og sykdommer i koronar-artenene Metformin er kjent for fagmannen for behandling av diabetes (US 3 174 901) Metformin bevirker pnmært en redusert glukosedannelse i leveren Troghtazon ( Sb virker som kjent pnmært pa forbednngen av evnen hos skjelettmusklene til a reagere pa insulin og a oppta glukose Det er kjent at det kan anvendes en kombinasjonsterapi av metformin og troghtazon for behandling av forstyrrelser som henger sammen med diabetes (DDT 3 79-88,1998)
Det er observert at PPARy-aktivatorer og særlig Troghtazon<®> ved hposarkomer (fett-tumorer) omdanner kreftvev til normale celler (PNAS 96 3951-3956,1999) Videre antas det at PP ARy-aktivatorer kan være til nytte ved behandling av bryst- og tarmkreft
(PNAS 95-8806-8811,1998, "Nature Medicine" 4 1046-1052,1998)
Utover dette er PPARy-aktivatorer som Troghtazon ( Sb ogsa anvendt for behandling av det polysystiske ovanalsyndrom (PCO) Dette hos kvinner opptredende syndrom karaktenseres ved en kronisk anovulenng og hyperandrogenisme Hos kvinner med dette syndrom foreligger det hyppig ogsa insulinresistens og en øket nsiko for utvikling av lkke-insuhnavhengig diabetes melhtus (Dunaif, Scott, Finegood, Quintana, Whitcom, "J Chn Endocnnol Metab ", 81 3299,1996)
Videre er det nylig oppdaget at PPARy-aktivatorene øker dannelsen av progesteron og hemmer steroidgenesen i granulosa-cellekulturer og derfor kunne egne seg for behandling av klimakteriet (US 5 814 647 Urban et al, 29 september 1998, B Lorke et al, "Journal of Endocnnology", 159,429-39,1998) Klimakteriet er definert som et syndrom for de endokrine, somatiske og psykologiske forandringer som opptrer ved slutten av forplantningsfasen hos kvinner
Peroksisomer er celleorganeller som deltar i kontrollen av redoks-potensialet og oksydativt stress i celler idet de metabohserer et antall substanser som for eksempel hydrogenperoksyd Det finnes en lang rekke forstyrrelser som er assosiert med oksydativt stress Således inngår for eksempel betennelsesreaksjoner pa vevskader, patogenesen og emfysemer, iskemiassosierte organskader (sjokk), doksorubicm-lndusert hjerteskade, legemiddelmdusert hepatotoksisitet, aterosklerose og hyperoksi-betingede lungeskader sammen med dannelsen av reaktive oksygenspecier og en forandring av reduksjonsevnen for cellene Derfor tas det med i betraktning at PPARa-aktivatorer blant annet regulerer redokspotensialet og det oksydative stress i celler og derfor kan være nyttig for behandling av disse forstyrrelser (Poynter et al "J Biol Chem " 273, 32833-41,1998)
Det er likeledes oppdaget at PP ARa-agonistene hemmer den NFuB-medierte transkrip-sjon og derved modulerer forskjellige betennelsesreaksjoner som for eksempel enzym-veiene for den induserbare nitrogenoksydsyntase (NOS) og cyklooksygenase-2-(COX-2) (I Pineda-Torra et al 1999, "Curr Opinion in Lipidology", 10,151-9), og derfor skulle kunne anvendes for terapeutiske inngrep ved et stort antall betennelsessykdom-mer og andre patologiske tilstander
Peroksisom-prohferatorer aktiverer PP AR som i sin tur virker som transkripsjons faktorer og forårsaker differensiering, cellevekst og prohferenng av peroksisomer Det antas ogsa at PPAR-aktivatorene spiller en rolle ved hyperplasi og karcinogenese og endrer de enzymatiske evner hos dyreceller som for eksempel gnagerceller, disse PP AR aktivatorer synes imidlertid kun a ha minimal negativ innvirkning pa humane celler (Green, "Biochem Pharm " 43(3) 393,1992) Aktiveringen av PP AR fører til en hurtig stigning av y-glutamyltranspeptidase og -katalase
PPARa aktiveres av en rekke fettsyrer med middels lengde og langkjedede fettsyrer, og deltar i stimuleringen av p-oksydasjon av fettsyrer i vev som lever, hjerte, skjelett-muskel og brunt fettvev (Issemann og Green, ibid, Beck et al, "Proe R Soc Lond "
247 83-87,1992, Gotthcher et al, "Proe Nati Acad Sei" USA 89 4653-4657,1992) Farmakologiske PPARa-aktivatorer som for eksempel fenofibrat, clofibrat, gemfibrozil og bezafibrat er likeledes med i den betydelige reduksjon av plasmatnglycender samt en måtelig reduksjon av LDL-kolesterol og de anvendes særlig for behandling av hypertnglycendemi, hyperhpidemi og adipositas PPARa er som kjent ogsa med i betennelsesforstyrrelser (K Schoonjans "Current Opinion in Lipidology", 8,159-66, 1997)
Den humannukleære reseptor PP ARS ble klonet fra et cDNA-bibhotek med human osteosarkomceller og er beskrevet fullstendig av A Schmidt et al i "Molecular Endocnnology", 6 1634-1641 (1992) Det skal henvises til at PPAR81 litteraturen ogsa betegnes som PPARØ og som NUC1, hvorved hvert av disse navn henviser til den samme reseptor Således angis reseptoren for eksempel hos A Schmidt et al i "Molecular Endocnnology" 6 1634-1641,1992 som NUC1 PP ARS er påvist bade i embryonalt og adult vev Det er rapportert at denne reseptor deltar i regulenngen av ekspresjonen av enkelte fettspesifikke gener og spiller en rolle i adipogeneseprosessen (E Amnetal i "J Biol Chem", 270,2367-71,1995) Man vet at aterosklerotiske sykdom forårsakes av en rekke faktorer som for eksempel hypertoni, diabetes, lavt mva av hpoproteiner med høy densitet (HDL) og et høyt mva av hpoproteiner med lav densitet (LDL) I tillegg til reduksjonen av nsiki pa grunn av effekter pa konsentrasjonen av plasmahpidene og andre nsikofaktorer har PPARa-agonister direkte ateroprotektive virkninger (M H Fnck et al, 1997, "Circulation" 96 2137-2143, de Faire et al, 1997, "Cardiovasc Drugs Ther" 11 Suppl 1 257-263)
I den senere tid er det fastslått at PPARS-agonister er nyttige for a forhøye HDL nivået og derved egner seg for behandling av aterosklerotiske sykdommer (Leibowitz et al, WO/9728149) Aterosklerotiske sykdommer omfatter vevsykdommer, koronar hjertesykdom, cerebrovaskulære sykdommer og sykdommer i de penfere vev Koronar hjertesykdom omfatter død ved koronar hjertesykdom, myokardinfarkt og koronær revaskulansenng Cerebrovaskulære sykdommer omfatter iskemiske og hemoragiske infarkter og transiente, iskemiske anfall
PPARy subtyper deltar i aktivenngen av adipocyttdifferensienngen og spiller ingen rolle ved stimulenngen av peroksisomproliferenngen i leveren Aktivenngen av PPARy deltar i adipocyttdifferensienngen ved aktivenng av den adipocyttspesifikke genekspre-sjon (Lehmann, Moore, Smith-Ohver, Wilkison, Willson, Kliewer, "J Biol Chem", 270 12953-12956,1995) DNA-sekvensen av PPARy subtypene er beskrevet hos Elbrecht et al i "BBRC" 224,431-437 (1996) Selv om peroksisom prohferatorer inkludert fibrater og fettsyrer aktiverer den transknptonske aktivitet av PPAR'er er kun prostaglandin J2-denvater som arakidonsyre-metabolitten 15-deoksy-delta 1 0, 14-prostaglandin J2 (15d-PGJ2) identifisert som naturlig Ugand som er spesifikk for PP ARy-subtypen som ogsa binder til tiazolidindion Dette prostaglandin aktiverer PPARy-avhengig adipogenese, aktiverer PPARa men kun i høy konsentrasjon (Formann, Tontonoz, Chen, Brun, Spiegelman, Evans, "Cell", 83 803-812,1995, Kliewer, Lenhard, Wilson, Patel, Morns, Lehmann, "Cell", 83 813-819,1995) Dette er en ytterligere henvisning til at subtypene av PP AR-famihen skiller seg fra hverandre nar det gjelder deres farmakologiske reaksjoner pa ligander
Utover dette har det vist seg at forbindelser som aktiverer PPARa eller bade PPARa og PPARy, rna være virkningsfulle, hypotnglycendemiske legemidler som kan anvendes for behandling av ateroskleroseassosiert dishpidemi, ikke-insulinavhengig diabetes melhtus, syndrom X (B Staels et al "Curr Pharm Des " 3 (1), 1-4 (1997)) og arvelig, kombinert hyperhpidemi (FCH) Syndrom X er et syndrom som karaktenseres ved et første, lnsuhnresistent stadium, som bevirker hypennsulinemi, dyshpidemi og en betydelig glukosetoleranse, og som kan progrediere til lkke-insuhnavhengig diabetes melhtus (type II-diabetes) som karaktenseres ved hyperglykemi FCH karaktenseres ved hyperkolestennemi og hypertnglycendemi hos de samme pasienter og i disses familie
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse av forbindelsene omtalt ovenfor for fremstilling av et medikament for behandling av lipidstoffskifteforstyrrelse
Videre omfatter forbindelsen anvendelse av forbindelser som omtalt ovenfor for fremstilling av et medikament for behandling av type II diabetes, videre for fremstilling av et medikament for behandling av syndrom X, for fremstilling av et medikament for behandling av forstynet glukosetoleranse, for fremstilling av et medikament for behandling av spiseforstyrrelser, for fremstilling av et medikament for behandling av fedme, for fremstilling av et medikament for behandling av kardiomyopati, for fremstilling av et medikament for behandling av hjerteinsuffiens, for fremstilling av et medikament for behandling av osteoporose, for fremstilling av et medikament for behandling av aterosklerose, for fremstilling av et medikament for behandling av Morbus Alzheimer, for fremstilling av et medikament for behandling av betennelser Oppfinnelsen omfatter videre anvendelse av forbindelser som omtalt ovenfor i kombinasjon med minst en ytterligere bestanddel for fremstilling av et medikament for behandling lipidstoffskifteforstyrrelser
Videre omfatter forbindelsen anvendelse av forbindelser som omtalt ovenfor i kombinasjon med minst en ytterligere bestanddel for fremstilling av et medikament for behandling av type II diabetes
Forbindelsen omfatter videre anvendelse av forbindelser som omtalt ovenfor i kombinasjon med minst en ytterligere bestanddel for fremstilling av et medikament for behandling av syndrom X
Endelig vedrører oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av et legemiddel inneholdende en eller flere forbindelser som omtalt ovenfor, kjennetegnet ved aktivbestanddelen blandes med en farmasøytisk egnet bærer og at denne blanding bringes til en form egnet for administrering
Forbindelsene med formel I egner seg særlig for behandling av dyshpidemi, insulinresistens, diabetes type I og type II, forstyrrelser av glukosetoleransen, syndrom X, obesitas, spiseforstyrrelser, tromboser, betennelser, kardiomyopati samt p-cellebeskyttelse og fettsyre-oksydasjonsbeskyttelse (se for eksempel Jean-Charles Fruchart, Bart Staels og Patrick Dunez i "PPARS, Metabohc Disease and Atherrosclerosis", "Pharmacological Research", vol 44, no 5, 2001, Sander Kersten, Beatnce Desvergne & Walter Wahli i "Roles of PPARs in health and disease", "NATURE", vol 405,25 mai 2000, Ines Pmeda Torra, Giulia Chinetti, Caroline Duval, Jean-Charles Fruchar og Bart Staels i "Peroxisome prohferator activated reseptors from transcnptional control to climcal practice", "Curr Opin Lipidol" 12 2001, 245-254)
Virkningen av forbindelsene er testet som følger
For analyse av virkningsstyrken av substanser som binder til human PPARa og aktiverer dette pa agonistisk mate, benyttes det en stabil transfisert HEK-cellehnje (HEK = human embryo kidney), her angitt som "PPARa-reseptorcellelinje"
Aktiviteten PPARa-agonister ble bestemt i en 3-dagers test som er beskrevet nedenfor
PPARa-rapportørcellelinjen dyrkes til en 80 %ig konfluens i DMEM-medium (#41965 039, Life Technologies) hvortil følgende var satt 10 % cs-FKS (føtalt kalveserum, "SH 30068 03, Hyclone), antibiotika (0,5 mg/ml Zeozin [#R250-01, hwitrogen], 0,5 mg/ml G418 [#10131-019, Life Technologies], 1 % pemcilhn-streptomycin-oppløsmng [#15140-031, Life Technologies]) og 2 mM L-glutamin (#25030-032, Life Technologies) Dyrkingen skjer i standard-cellekulturkolber (#33111, Becton Dickinson) i et cellekultunnkubenngsskap ved 37 °C og 5 % CO2 De 80 % konfluente celler vaskes en gang med 30 ml PBS (#14190-094, Life Technologies), behandles med 2 ml trypsinoppløsning (#25300-054, Life Technologies) 12 minutter ved 37 °C, tas opp
15 ml av det ovenfor beskrevne medium og telles 1 en celleteller Etter fortynning til 500 000 celler/ml settes det ut 1 hvert tilfelle 100 000 celler per brønn 1 en 96 brønners mikrotiterplate med klar plastbunn (#3610, Coming Costar) Platene lnkuberes 124 timer 1 et cellekultunnkubenngsskap ved 37 °C og 5 % CO2
PPARa-agonistene som skal telles oppløses til en konsentrasjon pa 10 mM 1DMSO Denne fonadsoppløsmng fortynnes 1 fenolrødt fritt DMEM medium (#21063-029, Life Technologies) hvortil det var satt 5 % cs-FKS (#SH-30068 03, Hyclone), 2 ml L-glutamin (#25030-032, Life Technologies) og det allerede under punkt "utsaing av cellene" beskrevne antibiotikum (Zeozin, G418, penicillin og streptomycin)
Pa vanlig mate ble testsubstansene testet 111 forskjellige konsentrasjoner (10 uM, 3,3 uM, 1 uM, 0,33 uM, 0,1 uM, 0,033 uM, 0,01 uM, 0,0033 uM, 0,001 uM, 0,00033 uM og 0,0001 uM) De mer potente forbindelser ble prøvet 1 konsentrasjonsomradene 1 uM til 10 pM henholdsvis 100 nM til 1 pM Mediet til de pa dag 1 utbrakte PPARcc-rapportørcellehnjer ble suget fullstendig ut av hver brønn og de 1 medium fortynnede testsubstanser satt til cellene umiddelbart deretter Fortynningen og tilsetningen av substansene kan skje ved hjelp av en robot (Beckman Biomek 2000) Sluttvolumet av de 1 medium fortynnede testsubstanser utgjorde 100 ul per brønn 1 en 96 brønners plate DMSO-konsentrasjonen 1 analysen er alltid under 0,1 volum-% for a unngå celle-toksiske effekter pa grunn av oppløsningsmidlet
Hver plate ble belagt med en standard PPARa-agomst som pa samme mate var fortynnet 111 forskjellige konsentrasjoner for a påvise funksjonsdyktigheten for analysen 1 hver enkeltplate Testplatene ble inkubert 124 timer 1 et skap ved 37 °C og 5 % C02
De med testsubstanser behandlede PPARa-rapportørceller ble tatt ut av skapet og frosset inn 11 time ved - 20 °C for a forbedre cellelysenngen Etter opptining av platene som skjedde i løpet av minst 30 minutter ved romtemperatur ble 50 ul buffer 1 (Luc-Screen kit #LS1000, PE Biosystems Tropix) pipettert til hver brønn og platene deretter overført til et luminecsensmaleapparat med pipettenngsenhet (Luminoscan Ascetn, LabSystems) Luciferasereaksjonen startet i måleapparatet ved tilpipettenng av i hvert tilfelle 50 ul buffer 2 (Luc-Screen kit #LS1000, PE Biosstems Tropix) til hvert hull 196 brønners platen Tilsetning av buffer til hvert hull skjedde i definerte og like tidsinter-valler etter apparatprodusentens retningslinjer (LabSystems) Alle prøver ble malt nøyaktig 16 minutter etter tilsetning av buffer 2 Maletiden utgjorde 10 sekunder per prøve
Rådata fra luminecsensmaleapparatet ble overført til en Microsoft Excel-fil Dose-virkningskurvene samt ECso-verdiene ble beregnet med programmet XL Fit i henhold til produsentens retningslinjer (IDBS)
Resultatene for aktiviteten for oppfinnelsens forbindelser med formel I er angitt i den følgende tabell I
Fra tabellen ser man at forbindelsene med formel I aktiverer PPARcc-reseptoren og derved bevirker en tnglycendsenkning i organismen analogt med klinisk anvendte fibrater (se for eksempel J-cH Fruchard et al "PPARS, Metabohc Disease and Atherosclerosis", "Pharmacological Research", vol 44, nr 5,2001, S Kersten et al "RolesofPPARsin health and disease", "Nature", vol 405,25 mai 2000,1 Pinedaet al "Peroxisome prohferator-activated reseptors from transcnptional control to climcal practice", "Curr Opin Lipidol" 12 2001,245-254)
De følgende eksempler skal forklare oppfinnelsen nærmere De malte smelte- henholdsvis dekomponenngspunkter er ikke korrigert og er generelt avhengig av oppvarmings-hastigheten
Eksempel 1
3-[2-(4-fluorfenyl)-oksazol-4-ylmetoksy]cykloheksanol 3
Til en blanding av 50 ml dimetylformamid og 50 ml tetrahydrofuran settes under isav-kjøhng først 2,5 g 80 %-ig natnumhydndsuspensjon og sa 5,8 g 1,3-cykloheksandiol Det hele omrøres 13 timer ved cirka 25 °C Deretter tilsettes 10,5 g 4-klormetyl-2-(4-fluorfenyl)oksazol (1), det hele oppvarmes til 70 °C og kontrolleres ved tynnsjikt-kromatografi Etter ferdig omsetning helles det hele pa isvann og ekstraheres med etyl-acetat Etter separering tørkes den organiske fase, den dampes inn og resten renses pa sihkagel ved flashkromatografi med etylacetat n-heptan =11) Man oppnår alkoholen 3 som en olje
Ci6Hi8FN03 (291,33)
MS(ESI) 292(M + H<+>)
2- {3-[2-(4-fluor-fenyl)-oksazol 4-ylmetoksy]-cykloheksyloksy} -6-metyl-benzosyremetylester 5
Til en blanding av 10 ml dimetylformamid og 20 ml tetrahydrofuran settes under isav-kjøhng 0,3 g 80 % natnumhydndsuspensjon Deretter tilsettes 1 g alkohol 3 15 ml tetrahydrofuran og det hele omrøres 11 time ved romtemperatur Deretter tilsetter man 0,8 g bromid 4 og det hele omrøres under DC-kontroll ved romtemperatur 13-5 timer inntil utstrakt omsetning Det hele helles pa isvann, ekstraheres flere ganger med etylacetat hvoretter den organiske fase vaskes med litt vann, tørkes over natnumsulfat og dampes inn under vakuum og resten sa renses ved kromatografi pa sihkagel med etylacetat n-heptan 1 2 Man oppnår metylesteren 5 som olje
C26H28FNO5 (453,52)
MS (ESI) 454 (M + H<+>)
2-{3-[2-(4-fluorfenyl)-oksazol-4-ylmetoksy]-cykloheksyloksy}-6-metyl-benzosyre 6
2 g ester 5 oppvarmes 1150 ml tert butanol og 24 ml 50 % KOH16 timer til tilbakeløp Man fjerner 4/5 av butanolen under vakuum, fortynner med vann og surgjør under isav-kjøhng Produktet ekstraheres med diklormetan, tørkes over natnumsulfat, dampes inn under vakuum og ved filtrering av resten over sihkakgel med CH2CI2 MeOH 20 1 oppnås syren 6
C25H26FNO5 (432,42)
MS(ESI) 433 (M + H<+>)
Eksempel II
2-(4-fluorfenyl)-4-jodmetyl-oksazol 2
31 g (123 mmol) p-fluorbenzamid og 33 g (123 mmol) 1,3-dikloraceton omrøres i 120 °C uten oppløsningsmiddel Etter avkjøling til romtemperatur tilsettes 250 ml etylacetat Oppløsningen fortynnes med 400 ml n-heptan og man vasker 3 ganger med mettet NaCl-oppløsning Den organiske fasen filtreres over 250 mg sihkagel og vaskes med 200 ml n-heptan etylacetat 4 1 Etter avdestillering av oppløsningsmidlet oppnås 4-klormet<y>l-2-(4-fluorfen<y>l)-oksazol 1 som råprodukt Dette oppløses 1650 ml aceton og deretter tilsettes 90 g Nal Deretter oppvarmer man 116 timer til tilbakeløp hvoretter oppløsningsmidlet i utstrakt grad fjernes, og den faste rest suspenderes 1200 ml n-heptan etylacetat 1 1 og det hele filtreres over 200 ml sihkagel Precipitatet vaskes nok en gang med 500 ml n-heptan etylacetat 1 1 og den organiske fase dampes inn Ved lnndamping begynner en krystalhsenng av jodidet 2 som et hvitt krystalhsat DC n-heptan etylacetat 6 1 gir Rf = 0,4 for 2 og Rt = 0,35 for 1
C10H7FINO (303,08)
MS(ESI) 304 (M + F<f>)
10,8 g (93,1 mmol) cis/trans-l,3-cykloheksandiol og 15,4 g (61,8 mmol) dibutyltinnoksyd oppvarmes 1 800 ml toluen 15 timer med en vannseparator Etter avdestillering av 400 ml toluen avkjøles det hele til romtemperatur og etter hverandre tilsettes 280 ml tørr DMF, 15 g (49,5 mmol) 2 og 12,7 g (80,1 mmol) tørr CsF Den heterogene blanding omrøres 120 timer ved romtemperatur (DC-kontroll edukt 2) Etter tilsetning av 200 ml etylacetat vaskes det hele tre ganger med mettet NaCl-oppløsning Den organiske fase filtreres over 150 ml sihkagel og dampes inn Resten krystalliseres
etter tilsetning av n-heptan etylacetat 6 1 Etter ytterligere omkrystallisenng fra n-heptan etyl-acetat oppnås produktet 3a (cis-enantiomerblanding) Transenantiomer-blandingen 3b oppnås fra moderniten etter lnndamping og kromatografi DC n-heptan etylacetat 11 Rf 3a (cis) = 0,2, Rf3b (trans) = 0,3
Ci6H18FN03 (291,33)
MS(ESI) 292 (M + H<+>)
Separering av enantiomerparet 3a skjer ved kiral HPLC Derved elueres først den høyredreiende (+)enantiomer (+)3a og deretter den venstredreiende (-)enantiomer (-)3a
(Chiralpak AD 250 x 4,6, acetonitnl metanol 9 1)
Tilordningen av den absolutte stereokjemi skjer via røntgenstrukturanalyse av kamfansyreesteren av de separerte diastereomerer 3
Cis-2-(3-(2-(4-fluorfenyl)-oksazol-4-ylmetoksy)-cykloheksyloksy-metyl)-6-metyl-benzosyremetylester 5b
1,05 g (3,6 mmol) (-)3a, 1,3 g (5,4 mmol) 4 og 130 mg Kl oppløses 112 ml tørr DMF Etter tilsetning av 140 mg (5,7 mmol) 95 % NaH omrøres det hele 11 time ved romtemperatur For a oppnå bedre utbytter med henblikk pa eduktet (-)3a tilsettes ytterligere 2 ganger den samme mengde av 4 og NaH og det hele omrøres hver gang 1 time Deretter settes det hele hen over natten Reaksjonsoppløsmngen fortynnes med 150 ml etylacetat og helles pa 50 ml vann Etter ytterligere 2 gangers vasking med NaCl-opp-løsmng filtreres den organiske fase over sihkagel, dampes inn og resten renses ved flashkromatografi med n-heptan etylacetat 1 1 Man oppnår 5b som farveløs, amorft faststoff
DC n-heptan etylacetat (1 1) Rf=0,5
C2<sH28FN05 (453,52)
MS(ESI) 454 (M + H<4>)
(+)-cis 2-(3-(2-(4-fluorfenyl)-oksazol-4-ylmetoksy)-cykloheksy benzosyre 6b
4,2 g (9,2 mmol) 5b oppløses 1120 ml t-BuOH Etter tilsetning av 50 ml 50 % vandig KOH kokes det hele 124 timer ved 100 °C For opparbeiding avkjøles det hele og fortynnes sa med 100 ml etylacetat Ved tilsetning av 2 N vandig HC1 gjøres den vandige fase lett sur og den ekstraheres ytterligere 2 ganger med 100 ml etylacetat Den organiske fase tørkes over MgSd, filtreres, dampes mn og resten renses ved flashkromatografi med metylenklond metanol konsentrert ammoniakk 30 5 1 Man oppnår 6b som hvitt, amorft faststoff DC metylenklond metanol konsentrert ammoniakk 30 5 1 Rf =0,3
Omkrystallisenng fra toluen
C25H26FN05 (432,42)
MS(ESI) 433 (M + H<+>)
Eksempel III
(-)-cis-2-{3-[2-(4-fluor-fenyl)-oksazol-4-ylmetoksy]-cykloheksyloksymetyl}-6-metylbenzosyre 6a
Fra (+)3a og 2-brommetyl-6-metyl-berizosyremetylester 4 oppnås analogt eksempel 1 produktet 6a med molekylvekten 432,42, (C25H26FNO5),
MS(ESI) 433 (M + H<+>)
Eksempel IV
cis-2-(3-(2-4-metoksyfenyl)-oksazol-4-ylmetoksy)cykloheksyloksy-metyl)-6-metyl-benzosyre 7b
170 mg (0,39 mmol) 6b oppvarmes 14 ml 5,6 M NaOMe MeOH-oppløsning 120 timer ved oljebadtemperatur 120 °C Etter tilsetning av etylacetat og 2 N HC1 opparbeides det hele analogt syntesen av 6b Man oppnår 7b som et farveløst, amorft faststoff DC (metylenklond metanol konsentrert ammoniakk 30 5 1) Rf ~ 0,3
C26H29NO6 (451,52)
MS(ESI) 452 (M + H<+>)
Pa samme mate oppnås fra 6a stereoisomeren 7a
DC (Metylenklond metanol konsentrert ammoniakk 30 5 1) Rf ~ 0,3
C26H29N06 (451,52)
MS(ESI) 452 (M + H<+>)
Eksempel V (lia) og eksempel VI (11b)
5 cis-3-(2-fenyl-oksazol-4-ylmetoksy)-cykloheksanol 12a,b
Fra 1,3-cykloheksandiol og 4-jodmetyl-2-fenyl-oksazol oppnås racematet 12 med molekylvekt 273,33 (Ci6Hi9N03),
MS(ESI) 274 (M + H<+>)
Separenngen av enantiomerene skjer ved HPLC pa en kiral søyle Derved elueres først (+)-enantiomeren 12a og deretter (-)-enantiomeren 12b (Chiralpak OD 250x4,6, n-heptan etanol acetomtnl 110 2 1 + 0,05 % tnfluoreddiksyre)
Cis-2-metyl-6-[3-(2-fenyl-oksazol-4-ylmetoksy)-cykloheksyloksymetyl]-benzosyremetylester 13a
Fra 12a og 2-brommetyl-6-rnetyl-benzosyremetylesteren oppnår man 13a med molekylvekt 435,52 (C26H29NO5), MS(ESI) 436 (M + Ff*) Cis-2-metyl-6-[3,(2-fenyl-oksazol-4-ylmetoksy)-cykloheksyloksymetyl]-benzosyremetylester 13b
Fra 12b og 2-brommetyl-6-metyl-benzosyremetylester oppnås 13b med molekylvekt 435,52 (C26H29N05),
MS(ESI) 436 (M + H<4>)
Cis-2-metyl-6-[3-(2-fenyl-oksazol-4-ylmetoksy) cykloheksyloksymetyl]-benzosyre lia Fra 13a oppnår man ved forsapning lia med molekylvekt 421,50 (C25H27NO5),
MS(ESI) 422 (M + H<4>)
Cis-2-metyl-6- [3 -(2-fenyl-oksazol-4-ylmetoksy)-cykloheksyloksymetyl] -benzosyre 11b
Fra 13b oppnår man analogt 11b med molekylvekt 421,50 (C25H27NO5),
MS(ESI) 422 (M + Ef*)
Eksempel VII (14a) og eksempel VIII (14b)
Cis-3-(2-p-tolyl-oksazol-4-ylmetoksy)-cykloheksanol 15a,b
Fra cykloheksandiol og 4-jodmetyl-2-p-tolyl-oksazol oppnås racematet 15 med molekylvekt 287,36 (C17H21NO3),
MS(ESI) 288 (M + H<4>)
Separenng av enantiomerene skjer ved HPLC pa en kiral søyle Derved elueres først (+)-enamomeren 15a og deretter (-)-enantiomeren 15b (Chiralpak OD 250x4,6, n-heptan etanol acetomtnl 110 5 1 + 0,05 % tnfluoreddiksyre)
Cis-2-metyl-6-[3-(2-p-tolyl-oksazol-4-ylmetoksy)-cykloheksyloksymetyl]-benzosyremetylester 16a
Fra 15a og 2-brommetyl-6-metyl-benzosyremetylester oppnår man 16a med molekylvekt 449,55 (C27H31NO5), MS(ESI) 450 (M + H<+>) Cis-2-metyl-6-[3-(2-p-tolyl-oksazol-4-ylmetoksy)-cykloheksyloksymetyl]-benzosyremetylester 16b
Fra 15b og 2-brommetyl-6-metyl-benzosyremetylester oppnås 16b med molekylvekt 449,55 (C27H3,N05),
MS(ESI) 450 (M + H<+>)
Cis-2-metyl-6-[3-(2-p-tolyl-oksazol-4-ylmetoksy)-cykloheksyloksymetyl]-benzosyre 14a
Fra 16a oppnår man 14a med molekylvekt 435,52 (C26H29NO5),
MS(ESI) 436 (M + Ff)
Cis-2-metyl-6-[3-(2-p-tolyl-oksazol-4-ylmetoksy)-cykloh^^ 14b
Fra 16b oppnår man det ønskede produkt med molekylvekt 435,52 (C26H29NO5),
MS(ESI) 436 (M + F<f>)
Eksempel IX (17a) og eksempel X (17b)
5 cis-3-[2-(4-fluor-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-cykloheksanol 18a,b
Fra cykloheksandiol og 2-(4-fluofrenyl)-4-jodmetyl-5-metyloksazol oppnår man racematet 18 med molekylvekt 305,35 (C17H20FNO3),
MS(ESI) 306 (M + H+)
Separeringen av enantiomerene skjer ved HPLC pa en kiral søyle Derved elueres først (+)-enantiomeren 18a og deretter (-)-enantiomeren 18b (Chiralpak OD 250x4,6, n-heptan etanol-acetomtnl 110 2 1 + 0,05 % tnfluoreddiksyre)
Cis-2-{3-[2-(4-fluorfenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-cyWoheksyloksymetyl}-6-metyl-benzosyremetylester 19a
Fra 18a og 2-brommetyl-6-metyl-benzosyremetylester oppnår man 19a med molekylvekt 467,54 (C27H30FNO5), MS(ESI) 468 (M+H<+>) Cis-2-{3-[2-(4-fluorfenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-cykloheksyloksymetyl}-6-metyl-benzosyremetylester 19b
Fra 18b og 2-brommetyl-6-metyl-benzosyremetylester oppnås 19b med molekylvekt 467,54 (C27H30FNOS),
MS(ESI) 468 (M+Ff<*>)
Cis-2-(3 - [2-(4-fluor-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy] -cykloheksyloksymetyl} -6-metyl-benzosyre 17a
Fra 19a oppnår man ved forsapning 17a med molekylvekt 453,52 (C26H28FNO5),
MS(ESI) 454 (M+H<+>)
Cis-2-(3-[2-(4-fluor-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy] -cykloheksyloksymetyl} -6-metyl-benzosyre 17b
Fra 19b oppnår man pa analog mate 17b med molekylvekt 453,52 (C26H28FNO5),
MS(ESI) 454 (M+H<4>)
Eksempel XI (20) og eksempel XII (21)
5-brommetyl-2-metyl-benzosyreetylester 22 og 2-brommetyl-5-metyl-benzosyreetylester 23
En oppløsning av 3,5 g 2,5-dimetyl-benzosyreetylester, 3,15 g N-bromsuccinimid og 100 ml karbontetraklond oppvarmes 13 timer til tilbakeløp under bestråling med en 300 watt fotolampe Det dannede precipitat filtreres av og det lnndampede filtrat kromato-graferes pa sihkagel Man oppnår pa denne mate en tilnærmet 2 3 (22 23) blanding av de regioisomere benzylbromid 22 og 23 med molekylvekt 257,13 (CnHnBrCh),
MS (ESI+) 257 (M+H<+>)
Rac-cis 5-{3 [2 (4-fluor-fenyl)-oksazol-4-ylmetoksy]-cykloheksyloksymetyl }-2-metyl-benzosyreetylester 24 og rac-cis-2-{3-[2 (4-fluor-fenyl)-oksazol-4-ylmetoksy]-cykloheksyloksymetyl}-5-metyl-benzosyreetylester 25
Til en suspensjon av 40 mg natnumhydnd (55 65 % i parafinolje) 11 ml dimetylformamid dryppes ved 0 °C en oppløsmng av 150 mg rac cis-3-[2-(4-fluor-fenyl)-oksazol-4-ylmetoksy]-cykloheksanol 3a 10,5 ml dimetylformamid Etter avsluttet gassutvikling tilsettes 198 mg av en 2 3 blanding av 5-brommetyl-2-metyl-benzosyreetylester 22 og 2-brommetyl-5-metyl-benzosyreetylester 23 Etter 30 minutter ved 0 °C lar man det hele reagere ytterligere 1 time ved romtemperatur Det hele helles i ammomumklondoppløs-ning og ekstraheres to ganger med MTBE Etter tørking over magnesiumsulfat, filtrering og lnndamping pa en rotasjonsfordamper renses produktet ved kromatografi pa sihkagel og elueres med n-heptan etylacetat 3 1 Man oppnår pa denne mate det hurtigere eluerende produkt rac-cis-2-{3-[2-(4-fluor fenyl)-oksazol-4-ylmetoksy]-cykloheksyloksymetyl}-5-metyl-benzosyreetylester 25 med molekylvekt 467,54 (C27H3oFN05),
MS (ESI+) 468 (M+H<4>)
Videre isolerer man det senere eluerende product rac cis-5-{3-[2-(4-fluor-fenyl)-oksazol-4-ylmetoksy]-cykloheksyloksymetyl}-2-metyl-benzosyreetylester 24 med molekylvekt 467,54 (C27H30FNO5),
MS (ESI+) 468 (M+H<+>)
Rac-cis-5-{3 [2-(4-fluorfenyl)-oksazol-4-ylmetoksy]-cykloheksyloksymetyl}-2-metyl-benzosyre 20
En suspensjon av 47 mg rac-cis-5-{3-[2-(4-fluorfenyl)-oksazol-4-ylmetoksy]-cykloheksyloksymetyl}-2-metyl-benzosyreetylester 24,2 ml 1,1-dimetyletanol og 50 vekt-% kaliumhydroksyd oppvarmes 12 timer til 85 °C pa et oljebad Det hele innstilles til pH 3 med fortynnet saltsyre og ekstraheres to ganger med MTBE Etter tørking over magnesiumsulfat, filtrering og lnndamping pa en rotasjonsfordamper renses produktet ved kromatografi Man oppnår pa denne mate produktet 20 med molekylvekt 439,49 (C25H26FN05),
MS(ESI+) 440 (M+H<4>)
Analogt 20 fremstilles
Rac-cis-2-{3-[2-(4-lfuorfenyl)-oksazol-4-ylmetoksy]-cykloheksyloksymetyl}-5-metyl-benzosyre 21
Frarac-cis-2-{3-[2-(4-fluorfenyl)-oksazol-4-ylmetoksy]-cykloheksyloksymetyl}-5-metyl-benzosyreetylester 25
Eksempel XIII
Rac-trans-2-{3-[2-(4-fluor-fenyl)-oksazol-4-ylmetoksy]-cykloheksyloksymetyl}-6-metyl-benzosyre 26
Fra rac trans 3b og 2 brommetyl-6-metyl-benzosyremetylester oppnår man produktet 26 med molekylvekt 439,49 (C25H26FNO5),
MS(ESI) 440 (M+H<+>)
Eksempel XIV
5-(2-(4-fluorfenyl)-oksazol-4-ylmetoksymet<y>l)-l,3-dioksan-5-yl-metanol 28
1,0 g (6,7 mmol) 5-hydroksymetyl-(l,3-)dioksan-5-yl-metanol og 0,5 g (16,5 mmol) 2 oppløses 120 ml tørr DMF Etter tilsetning av 300 mg 55 % NaH 1 parafinolje omrøres det hele 11 time ved romtemperatur Opparbeidingen skjer analogt syntesen av forbindelsen 5b Man oppnår 28 som et hvitt, amorft faststoff
DC(n-heptan etylacetat 12) Rf = 0,4
Ci6H18FN05 (323,33)
MS 324,2 M + H+
2-{5-[2 (4-fluorfenyl)-oksazol-4-ylmetoksymetyl] [1,3] dioksan-5-ylmetoksymetyl}-6-metyl-benzosyremetylester 29
Forbindelse 29 fremstilles analogt syntesen av 5b fra 28 og 4
2-{5-[2-(4-fluorfenyl)-oksazol-4-ylmetoksymetyl]-[l,3]dioksan-5-ylmetoksymetyl}-6-metyl-benzosyre 27
Forbindelse 27 fremstilles analogt syntesen av 6b fra 29 ved forsapning
Eksempel XV
2- {1 [2-(4-fluorfenyl)-oksazol-4-ylmetoksymetyl] -cykloheks-3 -enylmetyloksymetyl} - 6-metyl-benzosyre 31
Ved a ga ut fra (l-hydroksymetyl)-cykloheks-3-enyl)-metanol, jodidet 2 og bromidet 4 oppnår man produktet 31 som beskrevet for 27, med molekylvekten 465,53 (C27H28FN05),
MS(ESI) 466 (M+H<+>)
Eksempel XVI
2-{l-[2-(4-fluorfenyl)-oksazol-4-ylmetoksymetyl]-cykloheksylmetoksymetyl}-6-metyl-benzosyre 32
Ved a ga ut fra (1 hydroksymetyl-cykloheksyl)-metanol, jodidet 2 og bromidet 4 oppnår man analogt som for 27, produktet 32 med molekylvekt 467,53 (C27H30FNO5),
MS(ESI) 468 (M+F<f>)
Eksempel XVII
rac-trans-2- {2- [2 (4-fluorfenyl)-oksazol-4-ylmetoksy] -cykloheksyloksymetyl} -6-metyl-benzosyre 33
Fra trans-1,2-dihydroksy-cykloheksanol, jodidet 2 og bromidet 4 oppnår man analogt med 27 det ønskede produkt med molekylvekt 439,49 (C25H26FNO5),
MS(ESI) 440 (M+H<4>)
Eksempel XVIII
2-{4-[2-(4-fluorfenyl)-oksazol-4-ylmetoksy]-cykloheksyloksymetyl}-6-metyl-benzosyre 34
Fra 1,4-cykloheksandiol, jodidet 2 og bromidet 4 oppnår man 34 med molekylvekt 439,49 (C25H26FNOs),
MS(ESI) 440 (M+H4)
Eksempel XIX
2 {4 [2-(4-fluorfenyl)-oksazol-4-ylmetoksy] -cyklopent-2-enyloksymetyl} -6-metyl-benzosyre 35
Fra cyklopent-2-en-l,4-diol, jodidet 2 og bromidet 4 oppnår man produktet 35 med molekylvekt 423,45 (C24H22FNO5),
Ms(ESI) 424 (M+H<+>)
Eksempel XX
2-{5-[2-(4-fluorfenyl)-oksazol-4-yl]metoksy}-cyklooktyloksymetyl}-6 metyl-benzosyre 36
Fra 1,5-cyklooktandiol, jodid 2 og bromid 4 oppnår man 36 med molekylvekt 467,54 (C27H30FNO5),
MS(ESI) 468 (M+F<f>)
Eksempel XXI
rac-trans-2-{2-[2-(4-fluor fenyl)-oksazol-4-ylmetoksy] cyklooktyloksymetyl}-6-metyl-benzosyre 37
Fra trans-1,2-cyklooktandiol, jodid 2 og bromid 4 oppnår man det ønskede produkt med molekylvekt 467,54 (C27H30FNO5),
MS(ESI) 468 (M+H<+>)
Eksempel XXII
rac-trans-2-{2-[2-(4-fluor-fenyl)-oksazol-4-ylmetoksy]metyl-cykloheksylmetoksy-metyl}-6-metyl-benzosyre 38
Fra cis-(2-hydroksymetyl-cykloheksyl)-metanol, jodid 2 og bromid 4 oppnår man produktet 38 med molekylvekt 467,54 (C27H30FNO5),
MS(ESI) 468 (M+H<+>)
Eksempel XXIII
2- {2-[2-(4-fluorfenyl)-oksazol-4-ylmetoksy]metyl-cykloheksylmetoksymetyl} -6-metyl-benzosyre 39
Fra (3-hydroksymetyl cykloheksyl)-metanol, jodid 2 og bromid 4 oppnår man produkt 39 med molekylvekt 467,54 (C27H30FNO5),
MS(ESI) 468 (M+H<4>)
Eksempel XXIV
rac-cis 2-{3-2-(4-fluorfenyl)-oksazol-4-ylmetoksymetyl]-cykloheksyloksymetyl}-6-metyl-benzosyre 40
Fra cis-3-hydroksymetylcykloheksanol, jodid 2 og bromid 4 oppnår man 40 med molekylvekt 453,52 (C26H28FNO5),
MS(ESI) 454 (M+H4)
Eksempel XXV
rac-cis-2-{3-[2-(4-fluorfenyl)-oksazol-4-ylmetoksy]-cykloheksylmetoksymetyl}-6-metyl-benzosyre 41
Fra cis-3-hydroksymetylcykloheksanol, bromid 4 og jodid 2 (omvendt reaksjonsrekke-følge) oppnår man produkt 41 med molekylvektk 453,52 (C26H28FNOs),
MS(ESI) 454 (M+H<+>)
Eksempel XXVI
rac-cis-2-{3-[2-(4-lfuorfenyl)-oksazol-4-ylmetoksy]-cykloheksylmetoksy}-6-metyl-benzosyre 42
Fra cis-3-hydroksymetylcykloheksanol, jodid 2 og 2-hydroksy-6-metyl-benzosyreetylester oppnår man produktet 42 med molekylvekt 439,49 (C25H26FNO5),
MS(ESI) 440 (M+H<+>)
Eksempel XXVII
rac-trans-2- {4-[2-(4-fluorfenyl)-oksazol-4-ylmetoksy] -cykloheksylmetoksy} -6-metyl-benzosyre 43
Fra trans-4-hydroksymetylcykloheksanol, jodid 2 og 2-hydroksy-6-metyl-benzosyreetylester oppnår man produktet 43 med molekylvekt 439,49 (C25H26FNO5),
MS(ESI) 440 (M+H<+>)
Eksempel XXVIII
rac cis-2-(2-{3-[2-(4-lfuorfenyl)-oksazol-4-ylmetoksy]-cykloheksyl}etyl)-6-metyl-benzosyre 44
Fra cis-3 -ehnyl-cykloheks-2-enol, 2-metyl-6-tnfluormetansulfonyloksy-benzosyreetylester og jodid 2 oppnår man produktet 44 med molekylvekt 437,52 (C26H28FNO4),
MS(ESI) 438 (M+H<4>)
Eksempel XXIX
rac-trans-2-(2-{3-[2-(4-fluorfenyl)-oksazol-4-ylmetoksy]-cykloheksyl}-etyl)-6-metyl-benzosyre 45
Fratrans-3-etinyl-cykloheks-2-enol, 2-metyl-6-tnfluormetansulfonyloksybenzosyre-etylester og jodid 2 oppnår man produktet 45 med molekylvekt 437,52 (C26H2sFN04),
MS(ESI) 438 (M+H<4>)
Eksempel XXX
rac-trans-2-(3-(2-(4-fluorfenyl)-oksazol-4-ylmetoksy)-cykloheksyloksy-metyl)-6-metylbenzosyre 46
Fra den racemiske trans-enantiomerblanding 3b (se eksempel I) og 2-brommetyl-6-metyl benzosyremetylester 4 oppnår man det ønskede produkt med molekylvekt 439,49 (C25H26FN05),
MS(ESI) 440 (M+H+)
Eksempel XXXI
2-(cis-3 -hydroksy-cykloheksyloksymetyl)-6-metyl-benzosyremetylester 47 og 2-(trans)-3-hydroksy-cykloheksyloksymetyl)-6-metyl-benzosyremetylester 48
8,7 g 1,3-cykloheksandiol oppløses med 12 g dibutyltinnoksyd 1600 ml toluen og oppvarmes under tilbakeløp pa en vannseparator til koking Reaksjonsvolumet reduseres i løpet av reaksjonen til det halve Etter 4 timer avkjøles reaksjonsblandingen til romtemperatur og det tilsettes 300 ml DMF, 9,0 g 2-brommetyl-6-metyl-benzosyremetylester og 9,4 g cesiumfluorid Det hele omrøres 112 timer ved romtemperatur Reaksjonsblandingen fortynnes ved tilsetning av etylacetat og vaskes med mettet NaCl-oppløsmng Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, oppløsningsmidlet fjernes under vakuum og resten renses ved flashkromatografi pa silikagel med n-heptan etyl-acetat 50 1 -> 1 2 Man oppnår cirka 6 g av alkoholen 47 (cis-racemat) som en olje
CieFtøCU (278,35),
MS(ESI) 279 (M + H<+>)
Den ikke-omsatte trans-l,3-cykloheksandiol elueres likeledes fra kromatografisøylen Denne alkyleres analogt eksempel 1 under anvendelse av natnumhydnd og 2-brom-metyl-6-metyl-benzosyremetylester Etter analog opparbeiding og kromatografi som for cis-racematet oppnår man trans-racematet 48
C16H22O4 (278,35),
MS(ESI) 279 (M + H<+>)
Racematene 47 og 48 separeres ved kromatografi pa kiral fase (Chiralpak AD/2 250x4,6, n-heptan etanol methanol 25 1 0,5 + 0,1 % tnfluoreddiksyre, Rt (47a) = 8,9 min, retensjonstid for enantiomeren Rt (47b) = 9,9 minutter Absolutte retensjonstider varierer med de angjeldende kromatografibetingelser)
De 1 de følgende beskrevne reaksjoner kan gjennomføres bade med rene stereoisomerer og ogsa med blandinger av stereoisomerene
2-{3-[2-(4-brom-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-cykloheksyloksy-metyl}-6-metyl-benzosyremetylester 49
Til en oppløsning av 200 mg 2-(3-hydroksy-cykloheksyloksymetyl)-6-metyl-benzosyremetylester 15 ml dimetylformamid settes det ved romtemperatur 50 mg 60 % natnumhydndsuspensjon og deretter 408 mg 2-(4-brom-fenyl)-4-jodmetyl-5-metyl-oksazol Etter en time tilsettes metyl-tert -butyleter og det hele ekstraheres med vann Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, oppløsningsmidlet fjernes under vakuum og resten renses ved RP-HPLC Man oppnår 49 som lysegul olje C27H3oBrN05 (528,45), MS(ESI) 528,2, 530,2 (M + H<+>) 2-{3-[2-(4-brom-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-cykloheksyloksy-metyl}-6-metyl-benzosyre 50
117 mg 49 omrøres i en blanding av 10 ml tert -butanol og 1 ml 10 N kaliumhydroksyd ved 90 °C Etter to dager surgjøres blandingen med saltsyre og ekstraheres med etyl-acetat De forenede organiske faser tørkes over magnesiumsulfat hvoretter oppløsnings-midlet fjernes under vakuum og resten renses ved RP-HPLC Man oppnår 50 som et amorft faststoff
C26H28BrN05 (514,52),
MS(ESI) 514,29, 516,29 (M + H<+>)
Eksempel XXXII
2 {3-[2-(3-brom-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-cykloheksyloksy-metyl} -6-metyl-benzosyre 51
Fra 2-(3-hydroksy-cykloheksyloksymetyl)-6-metyl-benzosyremetylester og 2-(3-brom-fenyl)-4-jodmetyl-5-metyl-oksazol oppnår man analogt med eksempel 50 produktet 51 med molekylvekt 514,42
Eksempel XXXIII
2-{3-[2-(3 -fluor-fenyl)-5 -metyl-oksazol-4-ylmetoksy] -cykloheksyloksy-metyl} -6-metyl-benzosyre 52
Fra 2-(3-hydroksy-cykloheksyloksymetyl)-6-metyl-benzosyremetylester og 2-(3-fluor-fenyl)-4-jodmetyl-5-metyl-oksazol oppnår man analogt med 50 produktet 52 med molekylvekt 453,52 (C26H28FNO5),
MS(ESI) 454,35 (M + H<+>)
Eksempel XXXIV
2-{3-[2 (3-metoksy-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-cykloheksyloksy-metyl}-6-metyl-benzosyre 53
Fra 2-(3 hydroksy-cykloheksyloksymetyl)-6-metyl-benzosyremetylester og 2-(3-metoksy-fenyl)-4-jodmetyl-5-metyl-oksazol oppnår man analogt med 50 produktet 53 med molekylvekt 465,55 (C27H31NO6),
MS(ESI) 466,37 (M + H<+>)
Eksempel XXXV
2-{3-[2-(3-tnfluormetyl-fenyl)-5-metyl-otø 6-metyl-benzosyre 54
Fra 2-(3-hydroksy-cykloheksyloksymetyl)-6-metyl-benzosyremetylester og 2-(3-tn-fluormetyl-fenyl)-4-jodmetyl-5-metyl-oksazol oppnår man analogt med 50 produktet 54 med molekylvekt 503,52 (C27H28F3NO5),
MS(ESI) 504,37 (M + H<4>)
Eksempel XXXVI
2-{3-[2-(3-klor-fenyl)-5-metyl oksazol-4-ylmetoksy]-cykloheksyloksy-metyl }-6-metyl-benzosyre 57
Fra 2-(3-hydroksy-cykloheksyloksymetyl)-6-metyl benzosyremetylester og 2-(3-klor-fenyl)-4-jodmetyl-5-metyl-oksazol oppnår man analogt med 50 produktet 57 med molekylvekt 469,97 (C26H28CINO5),
MS(ESI) 470,43 (M + FT)
Eksempel XXXVII
2-{3-[2-(4-klor-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-cykloheksyloksy-metyl}-6-metyl-benzosyre 58
Fra 2-(3-hydroksy-cykloheksyloksymetyl)-6-metyl-benzosyremetylester og 2-(4-klor-fenyl)-4-jodmetyl-5-metyl-oksazol oppnår man analogt med 50 produktet 58 med molekylvekt 469,97 (C26H28CINO5),
MS(ESI) 470,40 (M + Ff4)
Eksempel XXXVIII
2-{3-[2-(3-metyl-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-cykloheksyloksy-metyl}-6-metyl-benzosyre 59
Fra 2-(3-hydroksy-cykloheksyloksymetyl)-6-metyl-benzosyremetylester og 2-(3-metyl-fenyl)-4-jodmetyl-5-metyl-oksazol oppnår man analogt med 50 produktet 59 med molekylvekt 449,55 (C27H31NO5),
MS(ESI) 450,53 (M + H<+>)
Eksempel XXXIX
2-{3-[2 (3,4-dimetyl-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-cyloheksyloksy-metyl}-6-metyl-benzosyre 61
Fra 2-(3-hydroksy cykloheksyloksymetyl)-6-metyl-benzosyremetylester og 2-(3,4-dimetyl-fenyl)-4-jodmetyl-5-metyl-oksazol oppnår man analogt med 50 produktet 61 med molekylvekt 463,58 (C28H33NO5),
MS(ESI) 464,22 (M + H<4>)
Eksempel XL
2-{3-[2-(2,4-dimetyl-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-cykloheksyloksy-metyl}-6-metyl-benzosyre 62
Fra 2-(3-hydroksy-cykloheksylsoksymetyl)-6-metyl-benzosyremetylester og 2-(2,4-dimetyl-fenyl)-4-jodmetyl-5metyl-oksazol oppnår man analogt med 50 produktet 62 med molekylvekt 463,58 (C28H33N05),
MS(ESI) 464,22 (M + H<1>)
Eksempel XLI
2- {3-[2-(2 metyl-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-cykloheksyloksy-metyl}-6-metyl-benzosyre 63
Fra 2-(3-hydroksy-cykloheksyloksymetyl)-6-metyl-benzosyremetylester og 2-(2-metyl-fenyl)-4-jodmetyl-5-metyl-oksazol oppnår man analogt med 50 produktet 63 med molekylvekt 449,55 (C27H31NO5),
MS(ESI) 450,20 (M + H<+>)
Eksempel XLII
2- {3-[2-(3-tnfluormetoksy fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy] cykloheksyloksy-metyl }-6-metyl-benzosyre 64
Fra 2-(3-hydroksy cykloheksyloksymetyl)-6-metyl-benzosyremetylester og 2-(3-tnfluormetoksy-fenyl)-4-jodmetyl-5-metyl-oksazol oppnår man analogt med 50 produktet 64 med molekylvekt 519,52 (C27H28F3NO6),
MS(ESI) 520,20 (M + H<+>)
Eksempel XLIII
2-{3-[2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-cykloheksyloksy-metyl}-6-metyl-benzosyre 67
Fra 2-(3-hydroksy-cykloheksyloksymetyl)-6-metyl-benzosyremetylester og 2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-4-jodmetyl-5-metyl-oksazol oppnår man analogt med 50 produktet 67 med molekylvekt 495,58 (C28H33NO7),
MS(ESI) 496,20 (M + H<4>)
Eksempel XLIV 2-{3-[2-(3-cyano-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-cykloheksyloksy-metyl}-6-metyl-benzosyre 68
13 mg 2 {3-[2-(3-brom-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-cykloheksyloksy-metyl}-6-metyl-benzosyre og 25 mg sinkcyanid oppløses i 5 ml dimetylformamid Reaksjonsblandingen avgasses, argon bobles gjennom og det tilsettes 20 mg tetrakistnfenylfosfin-palladium Det hele omrøres 112 timer ved 100 °C Etter avkjøling til romtemperatur settes det vann til reaksjonsblandingen og det ekstraheres med etylacetat De forenede, organiske faser tørkes over magnesiumsulfat hvoretter oppløsningsmidlet fjernes under vakuum og resten renses ved RP-HPLC Man oppnår 68 som et amorft, lysegult faststoff
C27H28N205 (460,53),
MS(ESI) 461,20 (M + H<+>)
Eksempel XLV
2-metyl-6-[3-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-ylmetoksy)-cykloheksyloksymetyl]-benzosyr^ 69
Fra 2-(3-hydroksy-cykloheksyloksymetyl)-6-metyl-benzosyremetylester og 2-fenyl)4-jodmetyl-5-metyl-oksazol oppnår man analogt med 50 produktet 69 med molekylvekt 435,52 (C26H29N05),
MS(ESI) 436,32 (M + F<f>)
Eksempel XLVI
2-metyl-6-[3-(5-metyl-2-p-tolyl oksazol-4-ylmetoksy)-cykloheksyloksymetyl]-benzosyre 70
Fra 2-(3-hydroksy-cykloheksyloksymetyl)-6-metyl benzosyremetylester og 2-(4-metyl-fenyl)-4-jodmetyl-5-metyl-oksazol oppnår man analogt med 50 produktet 70 med molekylvekt 449,55 (C27H3iN05),
MS(ESI) 450,36 (M + FJ+)
Eksempel XLVII
2-{3-[2-(4-metoksy-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-cykloheksyloksymetyl}-6-metyl-benzosyre 71
Fra 2-(3-hydroksy-cykloheksyloksymetyl)-6-metyl-benzosyremetylester og 2-(4-metoksy-fenyl)-4-jodmetyl-5-metyl-oksazol oppnår man analogt med 50 produktet 71 med molekylvekt 465,55 (C27H31NO6),
MS(ESI) 466,37 (M + H<+>)
Ytterligere eksempler
EKSEMPEL XLVIII
[001] Metyl-2-{lR,3S-3-[2-(3-fluor-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-cykloheksyloksymetyl} -6-metylbenzoat (72)
[002] Ved romtemperatur ble 50 mg av en 60 % natnumhydndsuspensjon og sa 1,08 mmol 2 (3-fluorfenyl)-4-jodmetyl-5-metyloksazol satt til en oppløsning av 200 mg metyl-2-(lR,3S-3-hydroksycykloheksyloksymetyl)-6-metylbenzoat ( 47a) i 5 ml dimetylformamid Etter at reaksjonen var bedømt ferdig ved TLC (cirka en time) ble cirka 30 ml metyl-tert-butyl-eter tilsatt og blandingen ble ekstrahert med vann Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat og oppløsningsmidlene fjernet under redusert trykk hvoretter resten ble renset ved RP-HPLC Dette ga 72 som en lysegul olje
C27H3oFN05 (467,54),
MS(ESI) 468 (M + H<+>)
2-{lR,3S-3-[2-(3 -fluor-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy] -cykloheksyloksymetyl} -6-metylbenzosyre ( 73)
[003] lOOmg 72 ble omrørt i en blanding av 10 ml tert-butanol og 1 ml 10 N vandig kaliumhydroksydoppløsning ved 90 °C Etter at reaksjonen var ferdig, bedømt ved TLC (opp til to dager) ble blandingen surgjort med saltsyre og sa ekstrahert med etylacetat De kombinerte, organiske faser ble tørket over magnesiumsulfat, oppløsmngsmidlene fordampet under redusert trykk og resten renset ved RP-HPLC Dette ga som amorft faststoff produktet 73 med molekylvekt 453,52 (C26H28FN05),
MS(ESI) 454,35 (M + H<+>)
EKSEMPEL XLIX
2-{lR,3S-3-[2-(3-metoksy-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-cykloheksyloksy-metyl}-6-metylbenzosyre (74)
[004] Metyl 2-(lR,3S-3-hydroksycykloheksyloksymetyl)-6-metylbenzoat og 2-(3-metoksyfenyl)-4-jodmetyl-5metyloksazol ga under de samme betingelser som beskrevet for 72 og 73, produktet 74 med molekylvekt 465,55 (C27H31NO6),
MS(ESI) 466,37 (M + H<+>)
EKSEMPEL L
2- {1 R,3 S-3 [2-(3-tnfluormetylfenyl)-5-metyloksazol-4-ylmetoksy]cykloheksyloksymetyl }-6-metylbenzosyre (75)
[005] Metyl 2 (lR,3S-3-hydoksycykloheksyloksymetyl)-6-metylbenzoat og 2 (3-tnfluormetylfenyl)-4-jodmetyl-5-metyloksazol ga under samme betingelser som beskrevet for 72 og 73 produktet 75 med molekylvekt 503,52 (C27H28F3NO5),
MS(ESI) 504,37 (M + H<+>)
EKSEMPEL LI
2- {1 R,3 S-3 -[2-(3 -klorfenyl)-5-metyloksazol-4-ylmetoksy] cykloheksyloksymetyl} -6-metylbenzosyre (76)
[006] Metyl 2-(lR,3S-3-hydroksycykloheksyloksymetyl)-6-metylbenzoat og 2-(3-klorfenyl)-4-jodmetyl-5-metyloksazol ga under samme betingelser som beskrevet for 72 og 73 produktet 76 med molekylvekt 469,97 (C26H28CINO5),
MS(ESI) 470,43 (M + H<+>)
EKSEMPEL LII
2-{lR,3S-3-[2-(4-klorfenyl)-5-metyloksazol-4-ylmetoksy]cykloheksyloksymety^ metylbenzosyre (77)
[007] Metyl 2 (lR,3S-3-hydroksycykloheksyloksymetyl)-6-metylbenzoat og 2-(4-klorfenyl)-4-jodmetyl-5-metyloksazol ga under de samme betingelser som beskrevet for 72 og 73 produktet 77 med molekylvekt 469,97 (C26H28CINO5),
MS(ESI) 470,40 (M + Ff*)
EKSEMPEL LIII
2-{lR,3S-3-[2-(3-metylfenyl)-5-metyloksazol-4-ylmetoksy]cykloheksyloksymetyl}-6-metylbenzosyre ( 78)
[008] Metyl 2-(lR,3S-3-hydroksycykloheksyloksymetyl)-6-metylbenzoat og 2-(3-metylfenyl)-4-jodmetyl-5-metyloksazol ga under de samme betingelser som beskrevet for 72 og 73 produktet 78 med molekylvekt 449,55 (C27H31NO5),
MS(ESI) 450,53 (M + H<+>)
EKSEMPEL LIV
2- {1 R,3S-3-[2-(3,4-dimetylfenyl)-5-metyloksazol-4-ylmetoksy]cykloheksyloksymetyl}-6-metylbenzosyre 79
[009] Metyl 2-( 1 R,3 S-3-hydroksycykloheksyloksymetyl)-6-metylbenzoat og 2-(3,4-dimetylfen<y>l)-4-jodrnetyl-5-metyloksazol ga under de samme betingelser som beskrevet for 72 og 73 produktet 79 med molekylvekt 463,58 (C28H33NO5),
MS(ESI) 464,22 (M + Ff)
EKSEMPEL LV
2-{lR,3S-3-[2 (2,4-dimetylfenyl)-5-metyloksazol 4
ylmetoksy]cykloheksyloksymetyl}-6-metylbenzosyre (80)
[010] Metyl 2-(lR,3S-3-hydroksycykloheksyloksymetyl)-6-metylbenzoat og 2-(2,4-dimetylfenyl)-4-jodmetyl-5-metyloksazol ga under de same betingelser som beskrevet for 72 og 73 produktet 80 med molekylvekt 463,58 (C28H33NO5),
MS(ESI) 464,22 (M + H<+>)
EKSEMPEL LVI
2-{lR,3S-3-[2 (2-metylfenyl)-5-metyloksazol-4-ylmetoksy]cykloheksyloksymetyl}-6-metylbenzosyre (81)
[011] Metyl 2-(lR,3S-3-hydroksycykloheksyloksymetyl)-6-metylbenzoat og 2-(2-metylfenyl)-4-jodmetyl-5-metyloksazol ga under de same betingelser som beskrevet for 72 og 73 produktet 81 med molekylvekt 449,55 (C27H31NO5),
MS(ESI) 450,20 (M + H<+>)
EKSEMPEL LVII
2-{lR,3S-3-[2-(3-tnfmormetoksyfenyl)-5-metylok^ oksymetyl}-6-metylbenzosyre (82)
[012] Metyl 2-(lR,3S-3-hydroksycykloheksyloksymetyl)-6-metylbenzoat og 2-(3-tnfluormetoksyfenyl)-4-jodmetyl-5-metyloksazol ga under de samme betingelser som beskrevet for 72 og 73 produktet 82 med molekylvekt 519,52 (C27H28F3NO6),
MS(ESI) 520,20 (M + H<4>)
EKSEMPEL LVIII
2-{1 R,3 S-3-[2-(3,4-dmetoksyfenyl)-5-m oksymetyl}-6-metylbenzosyre (83)
[013] Metyl 2-( 1 R,3 S-3 -hydroksycykloheksyloksymetyl)-6-metylbenzoat og 2-(3,4-dimetoksyfenyl)-4-jodmetyl-5-metyloksazol ga under de samme betingelser som beskrevet for 72 og 73 produktet 83 med molekylvekt 495,58 (C28H33NO7),
MS(ESI) 496,20 (M + Ff)
EKSEMPEL LIX
2-metyl-6-[lR,3S-3-(5-metyl-2-fenyloksazol-4-ylmetoksy)cykloheksyloksy-metyl]benzosyre (84)
[014] Metyl 2 (lR,3S-3-hydroksycykloheksyloksymetyl)-6-metylbenzoat og 2-fenyl-4-jodmetyl-5-metyloksazol ga under de samme betingelser som beskrevet for 72 og 73 produktet 84 med molekylvekt 435,52 (C26H29NO5),
MS(ESI) 436,32 (M + H<4>)
EKSEMPEL LX
2-metyl-6-[lS,3R-3-(5-metyl-2-fenyloksazol-4-ylmetoksy)cykloheksyloksy-metyl]benzosyre (85)
[015] Metyl 2 (lS,3R-3-hydroksycykloheksyloksymetyl)-6-metylbenzoat ( 47b) og 2-fenyl-4-jodmetyl-5-metyloksazol ga under de samme betingelser som beskrevet for 72 og 73 produktet 85 med molekylvekt 435,52 (C26H29NO5),
MS(ESI) 436,32 (M + H<4>)
EKSEMPEL LXI
2-metyl-6-[lR,3S-3-(5-metyl-2-p-tolyloksazol-4-ylmetoksy)cykloheksyloksy-metyl]benzosyre (86)
[016] Metyl 2-(lR,3S-3-hydroksycykloheksyloksymetyl)-6-metylbenzoat og 2-(4-metylfenyl)-4-jodmetyl-5-metyloksazol ga under de samme betingelser som beskrevet for 72 og 73 produktet 86 med molekylvekt 449,55 (C27H31NO5),
MS(ESI) 450,36 (M + H<4>)
EKSEMPEL LXII
2-metyl-6-[ 1 S,3R-3-(5-metyl-2 p-tolyloksazol-4-ylmetoksy)cykloheksyloksy-metyljbenzosyre (87)
[017] Metyl 2 (lS,3R-3-hydroksycykloheksyloksymetyl)-6-metylbenzoat og 2-(4-metylfenyl)-4-jodmetyl-5-metyloksazol ga under de samme betingelser som beskrevet for 72 og 73 produktet 87 med molekylvekt 449,55 (C27H31NO5),
MS(ESI) 450,36 (M + H<+>)
EKSEMPEL LXIII
2- {1 R,3 S-3-[2 (4-metoksyfenyl)-5-metyloksazol-4-ylmetoksy]cykloheksyloksymetyl} - 6-metylbenzosyre (88)
[018] Metyl 2-(lR,3S-3-hydroksycykloheksyloksymetyl)-6-metylbenzoat og 2-(4-metoksyfenyl)-4-jodmetyl-5-metyloksazol ga under de samme betingelser som beskrevet for 72 og 73 produktet 88 med molekylvekt 465,55 (C27H3iN06),
MS(ESI) 466,37 (M + H<4>)
EKSEMPEL LXIV
2- {1 S3R-3-[2-(4-metoksyfenyl)-5-metyloksazol-4-ylmetoksy]cykloheksyloksym 6-metylbenzosyre (89)
[019] Metyl 2-(l S,3R 3-hydroksycykloheksyloksymetyl)-6-metylbenzoat og 2-(4-metoksyfenyl)-4-jodmetyl-5-metyloksazol ga under de samme betingelser som beskrevet for 72 og 73 produktet 89 med molekylvekt 465,55 (C27H3iN06),
MS(ESI) 466,37 (M + H<+>)
EKSEMPEL LXV
2-{lR,3S-3-[2-(3 bromfenyl)-5 metyloksazol 4-ylmetoksy] cykloheksyloksymetyl}-6-metylbenzosyre (90)
[020] Metyl 2-(lR,3S-3-hydroksycykloheksyloksymetyl)-6-metylbenzoat og 2-(3-bromfenyl)-4-jodmetyl-5-metyloksazol ga under de samme betingelser som beskrevet for 72 og 73 produktet 90 med molekylvekt 514,42, (C26H28BrN05),
MS(ESI) 514,30, 516,30 (M + H<+>)
EKSEMPEL LXVI
2-{lR,3S-3-[2 (4-bromfenyl)-5-metyloksazol-4-ylmetoksy]cykloheksyloksymetyl}-6-metylbenzosyre (91)
[021] Metyl 2-(lR,3S 3-hydroksycykloheksyloksymetyl)-6-metylbenzoat og 2-(4-bromfenyl)-4-jodmetyl-5-metyloksazol ga under de samme betingelser som beskrevet for 72 og 73 produktet 91 med molekylvekt 514,42, (C26H28BrN05),
MS(ESI) 514,29, 516,29 (M + H<+>)
EKSEMPEL LXVII
Fremgangsmåte
Metyl-[2-(lS,4R-4-tert-butyldimetylsilanyloksycyklopent-2-enyloksymetyl)-6-metyl]benzoat
8,2 g lS,4R-4-tert-butyldimetylsilanyloksycyklopent-2-enol 120 ml tørr dimetylformamid (DMF) settes drapevis og under en argonatmosfære ved 0 °C til en suspensjon av
1,6 g 60 % NaH 112 ml tørr DMF Deretter tilsettes 20 ml 60 % (2-brommetyl-6-metyl)-metyl-benzoat ved 0 °C Etter at tilsetningen er ferdig fjernes isbadet og blandingen omrøres ved romtemperatur 16 timer 200 ml metyl-t-butyl-eter (MTBE) tilsettes sa og den organiske fase vaskes med 200 ml vann og 200 ml mettet NaCl opp løsning Det organiske sjikt tørkes over MgS04 og oppløsningsmidlene fjernes Den gjenværende rest renses ved kromatografi over S1O2 med n-heptan MTBE 8 1 ->• 3 1 og man oppnår produktet metyl-[2-(lS,4R,4-tert-butyldimetylsilanyloksycyklopent-2-enyl-oksymetyl)-6-metyl]benzoat som en gul olje
C21H32O4S1 (376,57), LCMS (ESI) 377 (MH<+>)
Metyl-[2-(lS,4R-4-hydroksycyklopent-2-enyloksymetyl)-6-metyl]benzoat
Til en oppløsning av 2,3 g metyl-[2-(lS,4R-4-tert-butyldimetylsilanyloksycyklopent-2 enyloksymetyl)-6-metyl]benzoat 120 ml THF settes 10 ml IM oppløsmng av tetrabutyl-ammomumfluond 1 THF og det hele omrøres 120 minutter ved romtemperatur Blandingen fortynnes med 100 ml MTBE og vaskes 3 ganger med 100 ml vann og sa med 50 ml mettet NaCl-oppløsning Det organiske sjikt tørkes over MgSCU og oppløsnings midlet fjernes Den gjenværende rest renses ved kromatografi over S1O2 med n-heptan MTBE 1 1 og man oppnår produktet metyl-[2-(l S,4R-4-hydroksycyklopent-2-enyloksy-metyl) 6-metyl]benzoat som en gulaktig olje
Ci5H1804 (262,31) LCMS (ESI) 263 (MH<+>)
Metyl- {2-metyl-6-[ 1 S,4R-4-(5 metyl-2-fenyloksazol-4-ylmetoksy)-cyklopent-2-enyloksymetyl] }benzoat
300 mg metyl-[2-(lS,4R-4-hydroksycyklopent-2-enyloksymetyl)-6-metyl]benzoat 12 ml tørr DMF settes drapevis, under argon, til en suspensjon av 55 mg 60 % NaH 13 ml tørr DM Etter 20 minutters omrøring ved romtemperatur tilsettes en oppløsning av 320 mg 5-metyl-2-fenyloksazol-4-ylmetylklond 11 ml DMF Blandingen omrøres 190 minutter ved romtemperatur hvoretter 0,5 ml isopropanol tilsettes, fulgt av 20 ml MTBE Oppløsmngen vaskes 3 ganger med 20 ml vann og sa med 20 ml mettet NaCl-oppløsmng, det organiske sjikt tørkes over MgS04 og oppløsningsmidlene fjernes Den gjenværende rest renses ved kromatografi over S1O2 med n-heptan MTBE 5 1 Fraksjoner inneholdende produktet samles og underkastes nok en gang, etter fjerning av oppløsningsmidlene, kromatografi over S1O2 med n-heptan etylacetat 10 1 hvorved man
oppnår produktet metyl-{2 metyl-6-[lS,4R-4-(5-metyl-2-fenyloksazol-4-ylmetoksy)-cyklopent-2-enyloksymetyl]}benzoat som en gulaktig olje
C25H25NO5 (419,48) LCMS (ESI) 420 (MH<+>)
2-metyl-6-[ 1 S,4R-4-(5-metyl-2-fenyloksazol 4-ylmetoksy)-cyklopent-2-enyloksy metyl] -benzosyre
60 mg metyl- {2-metyl-6-[ 1 S,4R-4-(5-metyl-2-fenyloksazol-4-ylmetoksy)-cyklopent-2-enyloksymetyl]}benzoat 11 ml 10 M vandig KOH og 1 ml tert-butanol omrøres 14 dager ved 100 °C Blandingen fortynnes med 10 ml vann og ekstraheres 3 ganger med 10 ml etylacetat De kombinerte, organiske sjikt tørkes over MgS04 og oppløsnings-midlene fjernes Rensing av den gjenværende rest med HPLC gir 2-metyl-6-[lS,4R-4-(5-metyl-2-fenyloksazol-4-ylmetoksy)-cyklopent 2-enyloksymetyl]-benzosyre som en farveløs olje
C24H23NO5 (405,45) LCMS (ESI) 406 (MH<+>)

Claims (21)

1 Forbindelser, karakterisert ved formel I hvori Ring A er 1,3-cycloheksyl, RI er H, F, Cl, CN, CF3, OCF3, (d-C6)-alkyl eller 0-(Ci-C6)-alkyl, R2 er H, (Ci-C6)-alkyl eller 0-(C,-C6)-alkyl, R3 erH, R4 erH,(Ci-C6)-alkyl, R5 er (Ci-C6)-alkyl, X erCH2-0,CH2-0-CH2, Y er 0-CH2, CH2-O-CH2, CH2-CH2, og fysiologisk godtagbare salter derav
2 Forbindelser av formel I ifølge krav 1, karakterisert v e d at og fysiologisk godtakbare salter derav
3 Legemiddel, karakterisert ved at det inneholder en eller flere av forbindelsene ifølge et eller flere av kravene 1 til 2
4 Legemiddel, karakterisert ved at det inneholder en eller flere av forbindelsene ifølge et eller flere av kravene 1 til 2 og en eller flere aktivbestanddeler
5 Legemiddel, karakterisert ved at det inneholder en eller flere av forbindelsene ifølge et eller flere av kravene 1 til 2 og en eller flere hpid-eller triglyceridsenkende aktivbestanddeler
6 Anvendelse av forbindelsene ifølge et eller flere av kravene 1 til 2 for fremstilling av et medikament for behandling av hpidstoffskifteforstyrrelser
7 Anvendelse av forbindelser ifølge et eller flere av kravene 1 hl 2 for fremstilling av et medikament for behandling av type II diabetes
8 Anvendelse av forbindelser ifølge et eller flere av kravene 1 til 2 for fremstilling av et medikament for behandling av syndrom X
9 Anvendelse av forbindelser ifølge et eller flere av kravene 1 til 2 for fremstilling av et medikament for behandling av forstyrret glykosetoleranse
10 Anvendelse av forbindelser ifølge et eller flere av kravene 1 til 2 for fremstilling av et medikament for behandling av spiseforstyrrelser
11 Anvendelse av forbindelser ifølge et eller flere av kravene 1 til 2 for fremstilling av et medikament for behandling av fedme
12 Anvendelse av forbindelser ifølge et eller flere av kravene 1 til 2 for fremstilling av et medikament for behandling av kardiomyopati
13 Anvendelse av forbindelser ifølge et eller flere av kravene 1 til 2 for fremstilling av et medikament for behandling av hjerteinsuffisiens
14 Anvendelse av forbindelser ifølge et eller flere av kravene 1 til 2 for fremstilling av et medikament for behandling av osteoporose
15 Anvendelse av forbindelser ifølge et eller flere av kravene 1 til 2 for fremstilling av et medikament for behandling av aterosklerose
16 Anvendelse av forbindelser ifølge et eller flere av kravene 1 til 2 for fremstilling av et medikament for behandling av Morbus Alzheimer
17 Anvendelse av forbindelser ifølge et eller flere av kravene 1 til 2 for fremstilling av et medikament for behandling av betennelser
18 Anvendelse av forbindelser ifølge et eller flere av kravene 1 til 21 kombinasjon med minst en ytterligere bestanddel for fremstilling av et medikament for behandling av hpidstoffskifteforstyrrelser
19 Anvendelse av forbindelser ifølge et eller flere av kravene 1 til 2 i kombinasjon med minst en ytterligere bestanddel for fremstilling av et medikament for behandling av type II diabetes
20 Anvendelse av forbindelser ifølge et eller flere av kravene 1 til 21 kombinasjon med minst en ytterligere bestanddel for fremstilling av et medikament for behandling av syndrom X
21 Fremgangsmåte for fremstilling av et legemiddel inneholdende en eller flere av forbindelsene ifølge et eller flere av kravene 1 til 2, karakterisert ved at aktivbestanddelen blandes med en farmasøytisk egnet bærer og at denne blanding bringes til en form egnet for administrering
NO20040811A 2002-05-24 2004-02-24 Diarylcykloalkylderivater, anvendelse derav, legemiddel inneholdende en eller flere slike forbindelser samt fremgangsmate for fremstilling av legemiddel NO327067B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2002123273 DE10223273A1 (de) 2002-05-24 2002-05-24 Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
PCT/EP2002/009221 WO2003020269A1 (de) 2001-08-31 2002-08-17 Diarylcycloalkylderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als ppar-aktivatoren

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20040811L NO20040811L (no) 2004-05-19
NO327067B1 true NO327067B1 (no) 2009-04-14

Family

ID=29414152

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20040811A NO327067B1 (no) 2002-05-24 2004-02-24 Diarylcykloalkylderivater, anvendelse derav, legemiddel inneholdende en eller flere slike forbindelser samt fremgangsmate for fremstilling av legemiddel

Country Status (2)

Country Link
DE (1) DE10223273A1 (no)
NO (1) NO327067B1 (no)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ555683A (en) 2004-12-14 2010-09-30 Astrazeneca Ab Oxadiazole derivatives as dgat inhibitors
AR058562A1 (es) 2005-12-22 2008-02-13 Astrazeneca Ab Derivados de pirimido [4,5 b] (1,4) oxazinas , procedimientos de obtencion y su uso como inhibidores de acetil coa y dgat 1
WO2007138304A1 (en) 2006-05-30 2007-12-06 Astrazeneca Ab 1, 3, 4 -oxadiazole derivatives as dgat1 inhibitors
ES2356097T3 (es) 2006-05-30 2011-04-04 Astrazeneca Ab Ácidos 5-fenilamino-1,3,4-oxadiazol-2-ilcarbonilamino-4-fenoxi-ciclohexancarboxílico sustituidos como inhibidores de la acetil coenzima a diacilglicerol aciltransferasa.
GB0611507D0 (en) * 2006-06-10 2006-07-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
ES2535083T3 (es) 2007-12-20 2015-05-05 Astrazeneca Ab Compuestos de carbamoilo como inhibidores 190 de DGAT1
WO2010146395A1 (en) 2009-06-19 2010-12-23 Astrazeneca Ab Pyrazine carboxamides as inhibitors of dgat1

Also Published As

Publication number Publication date
NO20040811L (no) 2004-05-19
DE10223273A1 (de) 2003-12-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6624185B2 (en) Diarylcycloalkyl derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
US6884812B2 (en) Diarylcycloalkyl derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
CN100439347C (zh) 作为ppar调节剂用于治疗2型糖尿病和动脉粥样硬化的4-(3-(2-苯基噁唑-4-基甲氧基)-环己氧基)-丁酸衍生物及相关化合物
DE60128239T2 (de) Oxazolylarylpropionsäure derivate und ihre verwendung als ppar agonisten
DE10308353A1 (de) Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
NO327067B1 (no) Diarylcykloalkylderivater, anvendelse derav, legemiddel inneholdende en eller flere slike forbindelser samt fremgangsmate for fremstilling av legemiddel
US7399777B2 (en) Diarylcycloalkyl derivatives, processes for their preparation and their use as pharmceuticals
DE10308351A1 (de) 1,3-substituierte Cycloalkylderivate mit sauren, meist heterocyclischen Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10308352A1 (de) Arylcycloalkylderivate mit verzweigten Seitenketten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
EP1902039B1 (de) 6-oxazol-4-ylmethoxyalkoxymethyl-substituierte benzoesäurederivate als ppar liganden, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung als arzneimittel
DE10308356A1 (de) Cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
EP1601671B1 (de) Cycloalkylderivate mit bioisosteren carbonsäure - gruppen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees