NO323265B1

NO323265B1 - Process for the preparation of 6- (4-chlorophenyl) -2,2-dimethyl-7-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-5-yl acetic acid, such compound, pharmaceutical composition comprising the compound and its use in preparation of the preparation.

Info

Publication number: NO323265B1
Application number: NO20023565A
Authority: NO
Inventors: Stefan Laufer; Hans-Guenter Striegel; Thomas Kammermeier; Philipp Merckle
Original assignee: Merckle Gmbh
Priority date: 2000-01-28
Filing date: 2002-07-26
Publication date: 2007-02-19
Also published as: IL150752A0; IL150752A; NO20023565D0; NO20023565L

Description

Den foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av 6-(4-klorfenyl)-2,2-dimetyl-7-fenyl-2,3-dihydro- lH-pyrrolizin-5-yleddiksyre (ML 3000), og en ny polymorf av ML 3000 som er betegnet polymorf A. Oppfinnelsen angår også slike forbindelser, farmasøytiske preparater omfattende forbindelsene, og anvendelse av forbindelsene til fremstilling av preparatene. The present invention relates to a method for the production of 6-(4-chlorophenyl)-2,2-dimethyl-7-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-5-ylacetic acid (ML 3000), and a new polymorph of ML 3000, which is designated polymorph A. The invention also relates to such compounds, pharmaceutical preparations comprising the compounds, and use of the compounds for the preparation of the preparations.

ML 3000 er en lovende inhibitor for syklooksygenase og 5-lipoksygenase og er således egnet for behandling av lidelser av reumatisk type og for preventiv behandling av allergisk induserte lidelser, se f.eks. Drugs of the Future, 1995,20(10):1007-1009. I denne publikasjonen finnes også en mulig fremstillingsvei. Ytterligere fremstillings-muligheter er beskrevet i EP-A-39175; WO 95/32970; WO 95/32971; WO 95/32972; Archiv der Pharmazie, 312, 896-907 (1979), og 321, 159-162 (1988); J. Med. Chem., 1994, 37, 1894-1897; Arch. Pharm. Med. Chem., 330, 307-312 (1997). I alle disse synteser utføres oppbyggingen av pyn-olizingninnstrukturen i henhold til fremgangsmåten vist med reaksjonsskjemaet: ML 3000 is a promising inhibitor of cyclooxygenase and 5-lipoxygenase and is thus suitable for the treatment of disorders of the rheumatic type and for the preventive treatment of allergic-induced disorders, see e.g. Drugs of the Future, 1995,20(10):1007-1009. In this publication there is also a possible manufacturing route. Further manufacturing possibilities are described in EP-A-39175; WO 95/32970; WO 95/32971; WO 95/32972; Archiv der Pharmazie, 312, 896-907 (1979), and 321, 159-162 (1988); J. Med. Chem., 1994, 37, 1894-1897; Arch. Pharm. With. Chem., 330, 307-312 (1997). In all these syntheses, the build-up of the pynolizing internal structure is carried out according to the procedure shown with the reaction scheme:

Omsetningen skjer i metylenklorid, etanol eller dietyleter. Hydrogenbromidet dannet ved reaksjonen fanges ved å tilsette en vannløsning av natriumbikarbonat. The reaction takes place in methylene chloride, ethanol or diethyl ether. The hydrogen bromide formed by the reaction is captured by adding an aqueous solution of sodium bicarbonate.

Innføringen av eddiksyreradikaler i posisjon 5 utføres så ved omsetning med etyldiazoacetat eller etyloksalylklorid og påfølgende hydrolyse, eller hydrolyse og reduksjon av ketogruppen med hydrazin. The introduction of acetic acid radicals in position 5 is then carried out by reaction with ethyl diazoacetate or ethyl oxalyl chloride and subsequent hydrolysis, or hydrolysis and reduction of the keto group with hydrazine.

I Arch. Pharm., 312, 896-907 (1979), beskrives følgende reaksjon: In Arch. Pharm., 312, 896-907 (1979), the following reaction is described:

Omsetningen skjer i benzen som løsningsmiddel. COCOCl-gruppen blir så ikke omdannet til eddiksyregruppen, men omsatt med dietylamin. The reaction takes place in benzene as solvent. The COCOCl group is then not converted to the acetic acid group, but reacted with diethylamine.

I WO 95/32970, WO 95/32971 og WO 95/32972 beskrives innføringen av eddiksyreradikalet i forbindelser som er strukturelt beslektet med ML 3000 ved å omsette disse pyrrolizinforbindelser med oksalylklorid eller etyloksalylklorid, og påfølgende redusering med hydrazin og kaliumhydroksid (Huang-Minlon-varianten av Wolff-Kishner-reduksjonen). En nærmere beskrivelse av den eksperimentelle utførelse finnes kun i eksempel 5C i WO 95/32971. Omsetningen av pyrrolizinforbindelsen med oksalylklorid utføres så i THF. Vann og hydrazinhydrat tilsettes til reaksjonsproduktet, tetrahydrofuran destilleres av, residuet behandles med dietylenglykol og med kaliumhydroksid og oppvarmes til 140 °C med samtidig fjerning av vannet. Reaksjonsblandingen blandes så med vann, surgjøres, og den utfelte karboksylsyre tas opp i dietyleter. Produktet renses ved å omrøre eterløsningen over et tørkemiddel, så som vannfritt natriumsulfat eller magnesiumsulfat, i en viss tid og får så hvile, deretter frafiltreres det vann-mettede sulfat, og til slutt avdampes eteren varmt. Substansen som krystalliserer fra modervæsken ved konsentrering, samles opp og tørkes. WO 95/32970, WO 95/32971 and WO 95/32972 describe the introduction of the acetic acid radical into compounds structurally related to ML 3000 by reacting these pyrrolizine compounds with oxalyl chloride or ethyl oxalyl chloride, and subsequent reduction with hydrazine and potassium hydroxide (Huang-Minlon- variant of the Wolff-Kishner reduction). A more detailed description of the experimental design can only be found in example 5C in WO 95/32971. The reaction of the pyrrolizine compound with oxalyl chloride is then carried out in THF. Water and hydrazine hydrate are added to the reaction product, tetrahydrofuran is distilled off, the residue is treated with diethylene glycol and with potassium hydroxide and heated to 140 °C with simultaneous removal of the water. The reaction mixture is then mixed with water, acidified, and the precipitated carboxylic acid is taken up in diethyl ether. The product is purified by stirring the ether solution over a desiccant, such as anhydrous sodium sulfate or magnesium sulfate, for a certain time and is then allowed to rest, then the water-saturated sulfate is filtered off, and finally the ether is evaporated hot. The substance that crystallizes from the mother liquor during concentration is collected and dried.

For industriell fremstilling av ML 3000 foretrekkes å innføre eddiksyreradikalet ved å anvende oksalylklorid. Imidlertid har det vist seg at etter omsetningen ved den tidligere fremgangsmåten for isolasjon og rensing av råmaterialet avtar utbyttet kraftig, og en rekke spaltingsprodukter dannes på nytt i rensetrinnet og også under tørkingen, slik at en ytterligere besværlig rensing av ML 3000, f.eks. ved rekrystalli-sering, er nødvendig for å oppnå farmasøytisk kvalitet. For the industrial production of ML 3000, it is preferred to introduce the acetic acid radical by using oxalyl chloride. However, it has been shown that after the turnover in the previous method for isolation and purification of the raw material, the yield decreases sharply, and a number of cleavage products are formed again in the purification step and also during drying, so that a further difficult purification of ML 3000, e.g. by recrystallization, is necessary to achieve pharmaceutical quality.

Ved den allerede nevnte fremstillingsmetode ble forbindelser som var strukturmessig analoge med ML 3000, renset og krystallisert med følgende metoder. In the already mentioned production method, compounds which were structurally analogous to ML 3000 were purified and crystallized using the following methods.

IJ. Med. Chem., 1994, 37,1894-1897, ble den etanolisk-alkaliske løsning av natriumsaltet av ML 3000 oppnådd ved hydrolyse av etylesteren, surgjort med fosforsyre og ekstrahert med en blanding av tre deler dietyleter og én del metylenklorid. Det faste stoff som var tilbake etter tørking over natriumsulfat og avdriving av løsnings-middelblandingen, ble resuspendert i diisopropyleter, filtrert fra og tørket. Angående fremstillingen av ML 3000 henvises til Arch. Pharm., 321, 159-162 (1988) (angående diskusjon: se nedenfor). IJ. With. Chem., 1994, 37,1894-1897, the ethanolic-alkaline solution of the sodium salt of ML 3000 was obtained by hydrolysis of the ethyl ester, acidified with phosphoric acid and extracted with a mixture of three parts diethyl ether and one part methylene chloride. The solid material remaining after drying over sodium sulfate and stripping off the solvent mixture was resuspended in diisopropyl ether, filtered off and dried. Regarding the production of ML 3000, see Arch. Pharm., 321, 159-162 (1988) (for discussion: see below).

I Arch. Pharm. Med. Chem., 330, 307-312 (1997), ble heterosykliske strukturanaloger til ML 3000, som var dannet av 2-oksoeddiksyreforløpere ifølge Huang-Minlon-metoden, oppnådd ved å konsentrere eluatene som ble oppnådd med en kort silikakolonne ved anvendelse av dietyleter. In Arch. Pharm. With. Chem., 330, 307-312 (1997), heterocyclic structural analogs of ML 3000, which were formed from 2-oxoacetic acid precursors according to the Huang-Minlon method, were obtained by concentrating the eluates obtained with a short silica column using diethyl ether.

I Arch. Pharm., 321,159-162 (1988), ble etylesterne av noen syrer som var strukturmessig beslektet med ML 3000, hydrolysert i etanolisk KOH. Etter hydrolysen ble syrene frigjort fra den vandig-etanoliske modervæske med kaliumsaltene ved hjelp av 6 %-ig fosforsyre og tatt opp i dietyleter. Etter volumreduksjon ble syrene adsorbert på nøytralt aluminiumoksid. Etter etereluering av de nøytrale forurensninger ble karboksyl-syrene desorbert fra mineralbæreren ved innvirkning av en vannløsning med natrium-dihydrogenfosfat og så igjen tatt opp i dietyleter. Denne andre dietyleterekstrakt ble konsentrert inntil krystallisering, krystallene ble skilt fra, og etter tilsetning av pentan for å felle ut en andre krystallfraksjon ble volumet av den eteriske modervæske igjen redusert. In Arch. Pharm., 321,159-162 (1988), the ethyl esters of some acids structurally related to ML 3000 were hydrolyzed in ethanolic KOH. After the hydrolysis, the acids were released from the aqueous-ethanolic mother liquor with the potassium salts using 6% phosphoric acid and taken up in diethyl ether. After volume reduction, the acids were adsorbed on neutral aluminum oxide. After elution of the neutral impurities with ether, the carboxylic acids were desorbed from the mineral carrier by the action of a water solution with sodium dihydrogen phosphate and then taken up again in diethyl ether. This second diethyl ether extract was concentrated until crystallization, the crystals were separated, and after addition of pentane to precipitate a second crystal fraction, the volume of the ethereal mother liquor was again reduced.

I doktoravhandlingen til Kiefer (Frankfurt, 1992) angående fremstillingen av en analog pyrrolizin-5-yleddiksyre ble den korresponderende 2-oksoeddiksyre behandlet ved Huang-Minlon-reduksjonsmetoden. Før frigjøringen av pyrrolizin-5-yleddiksyren som var i reaksjonsblandingen som et kaliumsalt, ble nøytrale til alkaliske følgestoffer og forurensninger fjernet med en forekstrahering av den vandig-alkaliske produktfase med etylacetat. Først da ble karboksylsyren felt ut ved hjelp av 6 N HC1 og tatt opp i dietyleter. Dietyleterekstraktene ble vasket med vann, tørket, og løsningsmidlet ble fjernet fullstendig inntil det forelå et krystallinsk, fast stoff, som så ble vasket med kald dietyleter. In the doctoral thesis of Kiefer (Frankfurt, 1992) regarding the preparation of an analogous pyrrolizin-5-ylacetic acid, the corresponding 2-oxoacetic acid was treated by the Huang-Minlon reduction method. Before the liberation of the pyrrolizin-5-yl acetic acid which was in the reaction mixture as a potassium salt, neutral to alkaline byproducts and impurities were removed by a pre-extraction of the aqueous-alkaline product phase with ethyl acetate. Only then was the carboxylic acid precipitated using 6 N HCl and taken up in diethyl ether. The diethyl ether extracts were washed with water, dried, and the solvent was completely removed until a crystalline solid was present, which was then washed with cold diethyl ether.

De krystallinske pulverprøver av ML 3000, fremstilt i henhold til de tidligere kjente fremgangsmåter, ble målt røntgenograflsk i pulverrefraktometere, og refraktogrammene, pulverspektrene, ble sammenlignet med hverandre. Substansprøvene ble i tillegg undersøkt ved å anvende metoden med differensiell skanningskalorimetri (DSC) eller ved å anvende den termogravimetriske metode (TGA). De pulverrefrakto-metriske målinger og DSC-målingene viste at etter krystallisering fra dietyleter var substansen først et etersolvat formet som krystallinske staver. Ved krystallisering fra etylacetat ble det tilsvarende dannet et etylacetatsolvat formet som romber. Det har vist seg at disse solvater er ustabile. De spaltes i vakuum og/eller ved forhøyede temperaturer med kun ufullstendig frigivelse av bundet løsningsmiddel og gir stort sett amorfe sub-stanser, som imidlertid fortsatt inneholder rester av løsningsmidlet, og hvor økte mengder spaltingsstoffer kan påvises etter tørking. For solvatene er det ved hjelp av DSC-tekno-logi funnet karakteristiske overgangstemperaturer for desolvatisering. The crystalline powder samples of ML 3000, prepared according to the previously known methods, were measured X-ray in powder refractometers, and the refractograms, the powder spectra, were compared with each other. The substance samples were additionally examined by using the method with differential scanning calorimetry (DSC) or by using the thermogravimetric method (TGA). The powder refractometric measurements and the DSC measurements showed that after crystallization from diethyl ether, the substance was first an ether solvate shaped like crystalline rods. Upon crystallization from ethyl acetate, an ethyl acetate solvate shaped like rhombuses was correspondingly formed. It has been shown that these solvates are unstable. They are decomposed in vacuum and/or at elevated temperatures with only incomplete release of bound solvent and give mostly amorphous substances, which, however, still contain residues of the solvent, and where increased amounts of decomposition substances can be detected after drying. For the solvates, characteristic transition temperatures for desolvation have been found using DSC technology.

Rå-ML 3000, som oppnås som et kaliumsalt ved hydrazinfremgangsmåten og som så utfelles fra reaksjonsblandingen ved å gjøre denne sur med mineralsyre, inneholder også hydrazin, biprodukter og spaltingsprodukter (dekarboksyleringsprodukt og også dimer) som forurensninger i tillegg til de svakt vannløselige kaliumsalter. Dette gjør ytterligere renseoperasjoner nødvendig. For å fjerne hydrazinkomponentene må således den rå krystallinske syre bli vasket flere ganger med fortynnede mineralsyrer, eller oppløsningen må ekstraheres for at hydrazininnholdet i det rene stoff skal bli minsket til ufarlige restmengder. Raw ML 3000, which is obtained as a potassium salt by the hydrazine process and which is then precipitated from the reaction mixture by making it acidic with mineral acid, also contains hydrazine, by-products and cleavage products (decarboxylation product and also dimer) as impurities in addition to the slightly water-soluble potassium salts. This makes further cleaning operations necessary. In order to remove the hydrazine components, the raw crystalline acid must therefore be washed several times with diluted mineral acids, or the solution must be extracted so that the hydrazine content in the pure substance is reduced to harmless residual amounts.

Ingen av fremgangsmåtene publisert til nå gir et materiale som uten begrensning er egnet for administrering til mennesker. None of the methods published to date provide a material suitable without limitation for administration to humans.

Målet med den foreliggende oppfinnelse er derfor å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av ML 3000, hvor ML 3000 oppnås i høyt utbytte og i ren, definert krystallinsk form. The aim of the present invention is therefore to provide a method for the production of ML 3000, where ML 3000 is obtained in high yield and in pure, defined crystalline form.

Det er nå uventet funnet at dette mål kan oppnås dersom den korresponderende pyrrolizinforbindelse omsettes med oksalylklorid og hydrazin og reaksjonsproduktet underkastes en spesiell opparbeidelse. Videre er det funnet at under opparbeidelsen dannes en ny polymorf 3000 (polymorf A). It has now unexpectedly been found that this goal can be achieved if the corresponding pyrrolizine compound is reacted with oxalyl chloride and hydrazine and the reaction product is subjected to a special work-up. Furthermore, it has been found that during processing a new polymorph 3000 (polymorph A) is formed.

Den foreliggende oppfinnelse angår derfor en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen med formel I (ML 3000) The present invention therefore relates to a method for producing the compound of formula I (ML 3000)

hvor forbindelsen med formel III where the compound of formula III

omsettes med oksalylklorid, og det oppnådde produkt behandles med hydrazin og et alkalimetallhydroksid i vannfasen ved 120-180 °C i nærvær av en alifatisk mono- eller dialkohol som har kokepunkt på minst 140 °C, og etter at behandlingen er ferdig, blir det ved tilsetning av en eter dannet et 3-fasesystem, og forbindelsen med formel I oppnås ved å surgjøre den midterste fase. is reacted with oxalyl chloride, and the product obtained is treated with hydrazine and an alkali metal hydroxide in the aqueous phase at 120-180 °C in the presence of an aliphatic mono- or dialcohol having a boiling point of at least 140 °C, and after the treatment is finished, it becomes at addition of an ether formed a 3-phase system, and the compound of formula I is obtained by acidifying the middle phase.

Oppfinnelsen angår også en forbindelse som har formel II The invention also relates to a compound having formula II

Videre angår oppfinnelsen forbindelsen med formel I, hvor forbindelsen i krystallinsk form har en enkelt endoterm i DSC-diagrammet og denne er i området 155-70 °C. Furthermore, the invention relates to the compound of formula I, where the compound in crystalline form has a single endotherm in the DSC diagram and this is in the range 155-70 °C.

Med oppfinnelsen tilveiebringes også et farmasøytisk preparat som er kjennetegnet ved at det omfatter de ovennevnte forbindelsene, om hensiktsmessig sammen med vanlige eksipienser. The invention also provides a pharmaceutical preparation which is characterized in that it comprises the above-mentioned compounds, if appropriate together with common excipients.

Videre angår oppfinnelsen anvendelse av de ovennevnte forbindelsene til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av lidelser av reumatisk type. Furthermore, the invention relates to the use of the above-mentioned compounds for the production of a pharmaceutical preparation for the treatment of disorders of the rheumatic type.

Med oppfinnelsen tilveiebringes også en fremgangsmåte for fremstilling av de ovennevnte forbindelser, kjennetegnet ved at det til en eterløsning av forbindelsen med formel I tilsettes et alifatisk eller sykloalifatisk hydrokarbon som koker høyere enn eteren, og eventuelt blir eteren minst delvis fjernet ved destillasjon, og forbindelsen med formel I oppnås. The invention also provides a method for producing the above-mentioned compounds, characterized in that an aliphatic or cycloaliphatic hydrocarbon which boils higher than the ether is added to an ether solution of the compound of formula I, and where appropriate the ether is at least partially removed by distillation, and the compound with formula I is obtained.

Kort beskrivelse av tegninger: Brief description of drawings:

Figur 1 viser DSC-diagrammet av en krystallinsk polymorf (polymorf A) av ML 3000. Figure 1 shows the DSC diagram of a crystalline polymorph (polymorph A) of ML 3000.

Figur 2 viser IR-spekteret av polymorf A. Figure 2 shows the IR spectrum of polymorph A.

Figur 3 viser røntgendiffraksjonsspekteret av polymorf A. Figure 3 shows the X-ray diffraction spectrum of polymorph A.

Figur 4 viser DSC-diagrammet av etylacetatsolvatet av ML 3000 (polymorf Figure 4 shows the DSC diagram of the ethyl acetate solvate of ML 3000 (polymorph

C). C).

Figur 5 viser IR-spekteret av polymorf C. Figure 5 shows the IR spectrum of polymorph C.

Figur 6 viser røntgendiffraksjonsdiagrammet av polymorf C. Figure 6 shows the X-ray diffraction pattern of polymorph C.

Figur 7 viser DSC-diagrammet av dietyleteratet av ML 3000 (polymorf E). Figure 7 shows the DSC diagram of the diethyl etherate of ML 3000 (polymorph E).

Figur 8 viser IR-spekteret av polymorf E. Figure 8 shows the IR spectrum of polymorph E.

Figur 9 viser røntgendiffraksjonsdiagrammet av polymorf E. Figure 9 shows the X-ray diffraction pattern of polymorph E.

Fremstillingen av 6-(4-klorfenyl)-2,2-dimetyl-7-fenyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolizin-5-yleddiksyre (ML 3000) ved å anvende fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan vises med følgende reaksjonsligninger ved å starte med forbindelsen som har formel The production of 6-(4-chlorophenyl)-2,2-dimethyl-7-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-5-ylacetic acid (ML 3000) by using the method according to the invention can be shown with the following reaction equations by start with the compound that has formula

IV IV

Forbindelsen med formel IV er kjent. Den er blant annet beskrevet i Arch. Pharm., 321,159-162 (1988). Den kan fremstilles ved å omsette benzylmagnesiumklorid med 3,3-dimetyl-4-klorbutyronitril, som beskrevet i J. Med. Chem., 37, 1894-1897 The compound of formula IV is known. It is described, among other things, in Arch. Pharm., 321,159-162 (1988). It can be prepared by reacting benzylmagnesium chloride with 3,3-dimethyl-4-chlorobutyronitrile, as described in J. Med. Chem., 37, 1894-1897

(1994). Omsetningen foregår i et inert løsningsmiddel, så som eter, eller et hydrokarbon som toluen. Forbindelsen med formel IV omsettes så med et ©-brom-4-kloracetofenon V. Forbindelsen o-brom-4-kloracetofenon og fremstillingen av denne er kjent, blant annet er de beskrevet i Bull. Soc. Chim. Fr., 21, 69 (1899). (1994). The reaction takes place in an inert solvent, such as ether, or a hydrocarbon such as toluene. The compound of formula IV is then reacted with a β-bromo-4-chloroacetophenone V. The compound o-bromo-4-chloroacetophenone and its preparation are known, among other things they are described in Bull. Soc. Chim. Fr., 21, 69 (1899).

Omsetningen foregår generelt i et polart, organisk løsningsmiddel. Egnede polare, organiske løsningsmidler er spesielt Ci-C4-alkoholer, så som metanol, etanol eller isopropanol, eller etere som dietyleter, THF eller dioksan. Reaksjonskomponentene kan benyttes i ekvimolare mengder. Generelt anvendes imidlertid ca-brom-4-kloracetofenon i overskudd, f.eks. i en mengde på opptil 40 mol%. The reaction generally takes place in a polar, organic solvent. Suitable polar organic solvents are especially C1-C4 alcohols, such as methanol, ethanol or isopropanol, or ethers such as diethyl ether, THF or dioxane. The reaction components can be used in equimolar amounts. Generally, however, ca-bromo-4-chloroacetophenone is used in excess, e.g. in an amount of up to 40 mol%.

For å fange opp frigjort hydrogenbromid ved reaksjonen foregår omsetningen i nærvær av en base. Fortrinnsvis anvendes en uorganisk base, spesielt et alkali-metallhydrogenkarbonat eller et alkalimetallkarbonat, og særlig foretrukket er de korresponderende natrium- og kaliumforbindelser. En uorganisk base kan benyttes i form av en vannløsning. Det har imidlertid vist seg å være særlig foretrukket å anvende en uorganisk base i fast form. Dette gjør fraskillelsen av de uorganiske reaksjonsprodukter lettere og reduserer spekteret med biprodukter. En uorganisk base benyttes generelt i ekvimolare mengder, basert på mengden frigjort hydrogenbromid. Hensiktsmessig anvendes en uorganisk base, men imidlertid i overskudd, f.eks. opptil 1,8 ekvivalenter. Videre har det vist seg hensiktsmessig å utføre omsetningen i fravær av lys. Reaksjonstemperaturen kan varieres innen et bredt område. Fortrinnsvis arbeider man imidlertid innen et område fra 0 til 50 °C. In order to capture the hydrogen bromide released during the reaction, the reaction takes place in the presence of a base. An inorganic base is preferably used, especially an alkali metal hydrogen carbonate or an alkali metal carbonate, and the corresponding sodium and potassium compounds are particularly preferred. An inorganic base can be used in the form of a water solution. However, it has proven to be particularly preferred to use an inorganic base in solid form. This makes the separation of the inorganic reaction products easier and reduces the range of by-products. An inorganic base is generally used in equimolar amounts, based on the amount of hydrogen bromide released. Appropriately, an inorganic base is used, but in excess, e.g. up to 1.8 equivalents. Furthermore, it has proven appropriate to carry out the turnover in the absence of light. The reaction temperature can be varied within a wide range. Preferably, however, one works within a range from 0 to 50 °C.

Forbindelsen med formel III kan oppnås på vanlig måte ved å fjerne de dannede salter og løsningsmidlet. Forbindelsen med formel III oppnås på denne måten i et utbytte på minst 40 % og med en renhet på minst 97 %. Spesielt vil innholdet av isomeren med 4-klorfenylgruppen i 5-posisjon ikke utgjøre mer enn ca. 1,5 % og i allmennhet ca. 1 %. The compound of formula III can be obtained in the usual way by removing the formed salts and the solvent. The compound of formula III is thus obtained in a yield of at least 40% and with a purity of at least 97%. In particular, the content of the isomer with the 4-chlorophenyl group in the 5-position will not amount to more than approx. 1.5% and in general approx. 1%.

Forbindelsen med formel III omsettes så med oksalylklorid. I allmennhet anvendes et inert løsningsmiddel som en eter, spesielt dietyleter, metyl-t-butyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, et hydrokarbon som toluen eller et klorert hydrokarbon som metylenklorid. Det foretrekkes å anvende tetrahydrofuran. The compound of formula III is then reacted with oxalyl chloride. In general, an inert solvent such as an ether, especially diethyl ether, methyl-t-butyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, a hydrocarbon such as toluene or a chlorinated hydrocarbon such as methylene chloride is used. It is preferred to use tetrahydrofuran.

I allmennhet er reaksjonstemperaturen innen området fra -20 °C til +30 °C. For å oppnå dette kontrolleres den eksoterme reaksjon gjennom tilsetningshastigheten med oksalylklorid og/eller ved å kjøle reaksjonsblandingen. På denne måten oppnås forbindelsen med formel II. In general, the reaction temperature is within the range from -20 °C to +30 °C. To achieve this, the exothermic reaction is controlled through the addition rate of oxalyl chloride and/or by cooling the reaction mixture. In this way, the compound of formula II is obtained.

Reaksjonsblandingen bringes så i kontakt med vann for å hydrolysere overskuddet av oksalylklorid. Uventet vil hydrolyse av forbindelsen med formel II til den korresponderende karboksylsyre ikke skje her. The reaction mixture is then contacted with water to hydrolyze the excess oxalyl chloride. Unexpectedly, hydrolysis of the compound of formula II to the corresponding carboxylic acid will not occur here.

Reaksjonsblandingen behandles så med et reagens som er egnet for reduksjon av ketokarbonylgruppen i 5-posisjon under dannelse av eddiksyregruppen. Anvendelse av hydrazin (Wolff-Kishner-reduksjon) foretrekkes for dette formål. Huang-Minlon-varianten, hvor omsetningen med hydrazin utføres i en høytkokende alkohol i nærvær av et alkalimetallhydroksid, har vist seg å være særlig hensiktsmessig. Hensiktsmessig anvendes en fremgangsmåte hvor løsningsmidlet anvendt for omsetningen med oksalylklorid blir minst delvis fjernet før eller etter tilsetning av den høytkokende alkohol. Hydrazin, spesielt hydrazinhydrat, tilsettes så, og reaksjonstemperaturen økes til ca. 70-80 °C for ved destillasjon å fjerne eventuelt løsningsmiddel som kan være tilbake. Etter dette økes reaksjonstemperaturen til 120-180 °C, spesielt 130-160 °C. Alkalimetallhydroksidet tilsettes i fast form eller som en konsentrert vandig væske, men fortrinnsvis i fast form. Tidspunktet for tilsetningen er ikke kritisk, men hensiktsmessig tilsettes det etter at gjenværende løsningsmiddel anvendt for omsetningen med oksalylklorid er fjernet. Fortrinnsvis anvendes kaliumhydroksid. The reaction mixture is then treated with a reagent suitable for reduction of the ketocarbonyl group in the 5-position to form the acetic acid group. The use of hydrazine (Wolff-Kishner reduction) is preferred for this purpose. The Huang-Minlon variant, where the reaction with hydrazine is carried out in a high-boiling alcohol in the presence of an alkali metal hydroxide, has proven to be particularly suitable. Appropriately, a method is used in which the solvent used for the reaction with oxalyl chloride is at least partially removed before or after the addition of the high-boiling alcohol. Hydrazine, especially hydrazine hydrate, is then added, and the reaction temperature is increased to approx. 70-80 °C to remove any remaining solvent during distillation. After this, the reaction temperature is increased to 120-180 °C, especially 130-160 °C. The alkali metal hydroxide is added in solid form or as a concentrated aqueous liquid, but preferably in solid form. The timing of the addition is not critical, but it is conveniently added after the remaining solvent used for the reaction with oxalyl chloride has been removed. Potassium hydroxide is preferably used.

Som en høytkokende alkohol anvendes spesielt en alifatisk mono- eller dialkohol som har et kokepunkt på minst 140 °C. Egnede alkoholer er etylenglykol, etylenglykolmonometyleter etc, og spesielt dietylenglykol. An aliphatic mono- or dialcohol which has a boiling point of at least 140 °C is used in particular as a high-boiling alcohol. Suitable alcohols are ethylene glycol, ethylene glycol monomethyl ether, etc., and especially diethylene glycol.

Reaksjonstiden er generelt i området fra 30 til 300 minutter. The reaction time is generally in the range from 30 to 300 minutes.

Bestanddelene som er flyktige ved reaksjonstemperaturen, som hoved-sakelig er vann, hydrazin og eventuelt fortsatte rester av løsningsmidlet anvendt ved omsetningen med oksalylklorid, fjernes hensiktsmessig, f.eks. ved destillasjon. The components which are volatile at the reaction temperature, which are mainly water, hydrazine and any remaining residues of the solvent used in the reaction with oxalyl chloride, are appropriately removed, e.g. by distillation.

Etter avsluttet omsetning blandes reaksjonsblandingen med en eter (eterisk løsningsmiddel) og med vann eller elektrolyttholdig (f.eks. NaCl-holdig) vann. Fortrinnsvis anvendes en eter som har begrenset blandbarhet med vann. Anvendelige etere er f.eks. metyl-t-butyleter, tetrahydrofuran og spesielt dietyleter. After completion of the reaction, the reaction mixture is mixed with an ether (etheric solvent) and with water or electrolyte-containing (e.g. NaCl-containing) water. Preferably, an ether is used which has limited miscibility with water. Useful ethers are e.g. methyl t-butyl ether, tetrahydrofuran and especially diethyl ether.

Som et resultat av tilsetningen av eter dannes et 3-fasesystem. Den øverste fase er en eterfase som inneholder de tilstedeværende organiske forurensninger. Den nederste fase er en sterkt alkalisk vannfase som inneholder de uorganiske bestanddeler. Den midterste fase er en oljefase som i det vesentlige består av saltet av ML 3000 med alkalimetallhydroksidet anvendt ved omsetningen, som er dårlig løselig i den dietylen-glykolholdige alkaliske vannfase. Det har uventet vist seg at den midterste fase inneholder saltet av ML 3000 med høy renhet. As a result of the addition of ether, a 3-phase system is formed. The upper phase is an ether phase containing the organic contaminants present. The bottom phase is a strongly alkaline water phase containing the inorganic constituents. The middle phase is an oil phase which essentially consists of the salt of ML 3000 with the alkali metal hydroxide used in the reaction, which is poorly soluble in the diethylene glycol-containing alkaline water phase. It has unexpectedly been found that the middle phase contains the salt of ML 3000 with high purity.

Fasene separeres, og den midterste fase behandles med en blanding av vann og en eter som er bare begrenset blandbar med vann, f.eks. dietyleter eller metyl-t-butyleter, og dette surgjøres til ca. pH 1-2 ved å anvende en uorganisk eller organisk syre, som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, oksalsyre eller sitronsyre. ML 3000 oppløses så i eterfasen. Om ønsket kan denne eterfase så underkastes ytterligere ekstraheringstrinn med en syre eller vann på vanlig måte. Om ønsket kan det tilføyes et ytterligere rense-trinn som behandling med aktivt karbon eller med andre adsorbenter (f.eks. bentonitt etc.). The phases are separated, and the middle phase is treated with a mixture of water and an ether which is only partially miscible with water, e.g. diethyl ether or methyl-t-butyl ether, and this is acidified to approx. pH 1-2 by using an inorganic or organic acid, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, oxalic acid or citric acid. ML 3000 is then dissolved in the ether phase. If desired, this ether phase can then be subjected to a further extraction step with an acid or water in the usual way. If desired, a further cleaning step can be added such as treatment with active carbon or with other adsorbents (e.g. bentonite etc.).

Mengden eter og vann som tilsettes for å danne 3-fasesystemet, er ikke kritisk. I allmennhet anvendes tilstrekkelig eter og vann til at fasene kan dannes og bli atskilt på en enkel måte. I allmennhet anvendes 5-10 vektdeler vann og 3-20 vektdeler eter pr. vektdel utgangsforbindelse. The amount of ether and water added to form the 3-phase system is not critical. In general, sufficient ether and water are used so that the phases can be formed and separated in a simple way. In general, 5-10 parts by weight of water and 3-20 parts by weight of ether are used per weight part output connection.

Utvinningen av ML 3000 fra eterfasen kan utføres på forskjellige måter. For eksempel kan eteren bli dampet av og ML 3000 utvunnet ved krystallisering fra etylacetat eller isopropanol. Ved fordampingen av eter vil det krystallisere et etersolvat som i tilfellet dietyleter inneholder 1 molekyl løsningsmiddel pr. 2 molekyler ML 3000. Med etylacetat vil det oppnås et motsvarende solvat som inneholder 1 molekyl etylacetat pr. 2 molekyler ML 3000. The recovery of ML 3000 from the ether phase can be carried out in different ways. For example, the ether can be evaporated off and the ML 3000 recovered by crystallization from ethyl acetate or isopropanol. During the evaporation of ether, an ether solvate will crystallize which, in the case of diethyl ether, contains 1 molecule of solvent per 2 molecules of ML 3000. With ethyl acetate, a corresponding solvate will be obtained which contains 1 molecule of ethyl acetate per 2 molecules ML 3000.

Det foretrekkes imidlertid å tilsette til eterfasen minst ett hydrokarbon som koker høyere enn eteren, eventuelt i det minste delvis destillere av eteren, og utfelt ML 3000 i fast, krystallinsk form skilles fra modervæsken, f.eks. ved filtrering eller sentrifugering, hvoretter det tørkes i forsiktig vakuum ved svakt forhøyet temperatur. Det anvendes fortrinnsvis et hydrokarbon som koker ved minst 30 °C, spesielt minst 40 °C, høyere enn eteren. Det anvendes tilstrekkelig hydrokarbon til at dette er til stede i ca. 2-15 ganger overskudd (volum), eventuelt etter at eteren er destillert av. However, it is preferred to add to the ether phase at least one hydrocarbon which boils higher than the ether, optionally at least partially distill the ether, and precipitate ML 3000 in solid, crystalline form is separated from the mother liquid, e.g. by filtration or centrifugation, after which it is dried in a careful vacuum at a slightly elevated temperature. A hydrocarbon is preferably used which boils at at least 30 °C, especially at least 40 °C, higher than the ether. Sufficient hydrocarbon is used so that this is present for approx. 2-15 times excess (volume), possibly after the ether has been distilled off.

Hydrokarbonet kan være et rettkjedet eller forgrenet, alifatisk hydrokarbon som fortrinnsvis har 6-12 karbonatomer. Eksempler er n-heksan, n-heptan, n-oktan, isooktan, n-dekan, sykloheksan, sykloheptan. Det foretrekkes n-heptan eller en blanding av isomere heptaner, og også sykloheksan. The hydrocarbon can be a straight-chain or branched, aliphatic hydrocarbon which preferably has 6-12 carbon atoms. Examples are n-hexane, n-heptane, n-octane, isooctane, n-decane, cyclohexane, cycloheptane. Preferred is n-heptane or a mixture of isomeric heptanes, and also cyclohexane.

Det har uventet vist seg at ved behandling av en eterløsning av ML 3000, f.eks. den nevnte eterfase, med hydrokarbonet oppnås en ny, i det vesentlige løsnings-middelfri, krystallmodifikasjon av ML 3000, nemlig polymorf A. I DSC-diagrammet (fra 50 °C til 200 °C) har Polymorf A en eneste endoterm topp, som er i området 155-170 °C. DSC-diagrammet er vist på figur 1. It has unexpectedly turned out that when treating an ether solution of ML 3000, e.g. the aforementioned ether phase, with the hydrocarbon a new, essentially solvent-free, crystal modification of ML 3000 is obtained, namely polymorph A. In the DSC diagram (from 50 °C to 200 °C) Polymorph A has a single endothermic peak, which is in the range 155-170 °C. The DSC diagram is shown in Figure 1.

Polymorf A kan oppnås fra amorf ML 3000 eller andre krystallinske modifikasjoner derav (polymorfer G og E, se eksempler 4 og 5) ved behandling med hydrokarbonet ved forhøyet temperatur, f.eks. ved en temperatur i området 40-110 °C. Behandlingen med hydrokarbonet utføres hensiktsmessig ved ekstrahering med omrøring (digerering). Polymorph A can be obtained from amorphous ML 3000 or other crystalline modifications thereof (polymorphs G and E, see examples 4 and 5) by treatment with the hydrocarbon at elevated temperature, e.g. at a temperature in the range 40-110 °C. The treatment with the hydrocarbon is conveniently carried out by extraction with stirring (digestion).

Polymorf A har videre følgende signifikante topper i IR-spekteret (tri-turering med KBr i forholdet 1:3; "Spectrum 2000 FT-IR"-spektrometer fra Perkin Eimer; apparaturstyring med programmet Spektrum 2.00; målingene ble utført med diffus refleksjon): bølgetall (cm-<1>): 1706,1601,1536, 1487,1463,1450,1441,1413,1395, 1383, 1369, 1293, 1219, 1177, 1099,1013, 836, 765,698. Polymorph A also has the following significant peaks in the IR spectrum (trituration with KBr in the ratio 1:3; "Spectrum 2000 FT-IR" spectrometer from Perkin Eimer; instrument control with the program Spektrum 2.00; the measurements were performed with diffuse reflection): wave number (cm-<1>): 1706,1601,1536, 1487,1463,1450,1441,1413,1395, 1383, 1369, 1293, 1219, 1177, 1099,1013, 836, 765,698.

IR-spekteret er vist på figur 2. The IR spectrum is shown in Figure 2.

Røntgendiffraksjonsdiagrammet (pulverrefraktogrammet) for polymorf A er vist på figur 3. Polymorf A har følgende karakteristiske d-verdier: 11,9,4,2,4,0 (2 ®: 7,5,21,2,22,4). The X-ray diffraction diagram (powder refractogram) for polymorph A is shown in figure 3. Polymorph A has the following characteristic d values: 11.9.4.2.4.0 (2 ® : 7.5.21.2.22.4).

Polymorf A har en smal partikkelstørrelsesfordeling, den midlere partikkel-størrelse (bestemt ved hjelp av laserdiffraksjonsspektra med systemet fra Helios-Sym-patec: "Dry disperser RODOS; focal length 50mm") var i området 30-50 um. Solvatene hadde imidlertid en bred partikkelstørrelsesfordeling med en høy andel finkornet materiale på ca. 10 Jim og et høyt innhold med grove korn på ca. 1 mm, og den midlere partikkelstørrelse var i området ca. 100-150 um. Polymorph A has a narrow particle size distribution, the average particle size (determined by means of laser diffraction spectra with the system from Helios-Sym-patec: "Dry disperser RODOS; focal length 50mm") was in the range 30-50 µm. However, the solvates had a broad particle size distribution with a high proportion of fine-grained material of approx. 10 Jim and a high content of coarse grains of approx. 1 mm, and the average particle size was in the range of approx. 100-150 µm.

Sammenlignet med kjente solvater og den amorfe form av ML 3000 har polymorf A vesentlige fordeler. På grunn av den krystallinske struktur er polymorf A stabil ved tørking og lagring. Ingen faseoverganger og ingen sekundær aggregering er blitt observert slik som for den amorfe form. Videre har polymorf A høyere renhet fordi ingen forurensninger er innlemmet i lcrystallstrukturen under gjenvinningen. Compared to known solvates and the amorphous form of ML 3000, polymorph A has significant advantages. Due to the crystalline structure, polymorph A is stable during drying and storage. No phase transitions and no secondary aggregation have been observed as for the amorphous form. Furthermore, polymorph A has a higher purity because no impurities are incorporated into the crystal structure during recycling.

Polymorf A har et kompakt krystallsystem med et forholdsvis lite overflateareal. Overflatefenomener som elektrostatisk ladning, adhesjon, adsorpsjon etc. forekommer kun i liten utstrekning sammenlignet med amorf ML 3000. Krystall-strukturen krever videre en høy kjemisk stabilitet, mens den amorfe ML 3000 har et høyt overflateareal og er derfor utsatt for forholdsvis alvorlig oksidativ spalting. Polymorph A has a compact crystal system with a relatively small surface area. Surface phenomena such as electrostatic charge, adhesion, adsorption etc. only occur to a small extent compared to amorphous ML 3000. The crystal structure also requires a high chemical stability, while the amorphous ML 3000 has a high surface area and is therefore exposed to relatively severe oxidative decomposition.

Solvatene er ikke stabile ved lagring fordi de avgir løsningsmiddel ved romtemperatur. Den derved forekommende faseovergang til den løsningsmiddelfrie, amorfe form foregår ikke entydig. Under aldringen av solvatene blir det tilbake kaviteter i krystallsystemet. Stoffet vil derfor være utsatt for en forholdsvis alvorlig oksidativ degradering. Under aldringen vil man dessuten få et produkt med en bred partikkel-størrelsesfordeling, og dette har ugunstige innvirkninger på flytegenskapene og den videre bearbeidbarhet. The solvates are not stable on storage because they release solvent at room temperature. The resulting phase transition to the solvent-free, amorphous form is not unambiguous. During the aging of the solvates, cavities remain in the crystal system. The substance will therefore be exposed to relatively serious oxidative degradation. During ageing, you will also get a product with a wide particle size distribution, and this has unfavorable effects on the flow properties and further workability.

Med fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen oppnås ML 3000 i utmerket utbytte på minst 70 % ved å starte med forbindelsen som har formel III. Dette betyr en vesentlige forbedring sammenlignet med kjent teknikk. Ifølge eksempel 5C i WO 95/32971 oppnås en forbindelse som er analog med ML 3000 med bare 29 %. Uventet oppnås ML 3000 med høy renhet i en løsningsmiddelfri, krystallinsk form. Konsentrasjonen, bestemt ved titrering med tetrabutylammoniumhydroksid, er 100 %. Konsentrasjonen av tungmetaller er < 10 ppm, og mengden aske er 0 %. Summen av isomerer og derivater av ML 3000 er < 0,2 % (bestemt ved hjelp av HPLC), og konsentrasjonen av gjenværende løsningsmiddel er under 0,2 % (bestemt med "head space"-gasskromatografimetoden). With the method according to the invention, ML 3000 is obtained in an excellent yield of at least 70% by starting with the compound of formula III. This means a significant improvement compared to known technology. According to Example 5C in WO 95/32971, a compound analogous to ML 3000 is obtained with only 29%. Unexpectedly, high purity ML 3000 is obtained in a solvent-free, crystalline form. The concentration, determined by titration with tetrabutylammonium hydroxide, is 100%. The concentration of heavy metals is < 10 ppm, and the amount of ash is 0%. The sum of isomers and derivatives of ML 3000 is < 0.2% (determined by HPLC), and the concentration of residual solvent is below 0.2% (determined by the head space gas chromatography method).

Forbindelsen ifølge oppfinnelsen (polymorf A) har vist seg å være en potent syklooksygenase- og/eller lipoksygenaseinhibitor. Den utmerker seg ved en sterk analgetisk virkning og ved en jevn inhiberende virkning på enzymene syklooksygenase The compound according to the invention (polymorph A) has been shown to be a potent cyclooxygenase and/or lipoxygenase inhibitor. It is distinguished by a strong analgesic effect and by a uniform inhibitory effect on the enzymes cyclooxygenase

(CO) og lipoksygenase (LO) (IC50LO/IC5oCO ~ 1). Den er derfor anvendelig ved behandlingen av lidelser som følges av en endring i metabolismen av arakidonsyre. Spesielt kan nevnes lidelser av reumatisk type og forhindring av allergisk induserte lidelser. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen er således et effektivt betennelseshemmende, analgetisk, antipyretisk og antiallergisk middel og har antibronkokonstriktoraktivitet og er videre anvendelig for tromboseprofylakse og for profylakse av anafylaktisk og septisk sjokk, og også for behandling av dermatologiske lidelser, så som psoriasis, urticaria, akutt og kronisk eksantem av allergisk og ikke-allergisk opprinnelse. Den er videre anvendelig til behandling av hyperkolesterolemi. (CO) and lipoxygenase (LO) (IC50LO/IC5oCO ~ 1). It is therefore applicable in the treatment of disorders which are followed by a change in the metabolism of arachidonic acid. In particular, rheumatic-type disorders and the prevention of allergic-induced disorders can be mentioned. The compound according to the invention is thus an effective anti-inflammatory, analgesic, antipyretic and antiallergic agent and has antibronchoconstrictor activity and is furthermore applicable for thrombosis prophylaxis and for the prophylaxis of anaphylactic and septic shock, and also for the treatment of dermatological disorders, such as psoriasis, urticaria, acute and chronic exanthema of allergic and non-allergic origin. It is also useful for the treatment of hypercholesterolemia.

Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan administreres enten som en indivi-duell, terapeutisk aktiv forbindelse eller som en blanding med andre terapeutisk aktive forbindelser. Den kan administreres som sådan, men administreres i allmennhet i form av et farmasøytisk preparat, dvs. en blanding av den aktive forbindelse og farmasøytisk akseptable eksipienser, spesielt bærere eller fortynningsmidler og/eller additiver. Forbindelsen eller preparatet kan administreres enterisk, f.eks. oralt eller rektalt, eller parenteralt, f.eks. subkutant, intravenøst eller intramuskulært, men de gis fortrinnsvis i orale doseringsformer. The compound according to the invention can be administered either as an individual therapeutically active compound or as a mixture with other therapeutically active compounds. It can be administered as such, but is generally administered in the form of a pharmaceutical preparation, i.e. a mixture of the active compound and pharmaceutically acceptable excipients, especially carriers or diluents and/or additives. The compound or preparation can be administered enterally, e.g. orally or rectally, or parenterally, e.g. subcutaneously, intravenously or intramuscularly, but they are preferably given in oral dosage forms.

Typen farmasøytisk preparat og farmasøytisk bærer eller fortynningsmiddel avhenger av den ønskede type administrering. Orale preparater kan foreligge f.eks. som The type of pharmaceutical preparation and pharmaceutical carrier or diluent depends on the desired type of administration. Oral preparations may be available, e.g. as

tabletter eller kapsler, og de kan inneholde vanlige eksipienser, så som bindemidler (f.eks. sirup, akasie, gelatin, sorbitol, tragant eller polyvinylpyrrolidon), fyllstoffer (f.eks. laktose, sukker, maisstivelse, kalsiumfosfat, sorbitol eller glysin), smøremidler (f.eks. magnesiumstearat, talkum, polyetylenglykol eller silika), desintegrerende midler (f.eks. stivelse) eller fuktemidler (f.eks. natriumlaurylsulfat). Orale, flytende preparater kan foreligge i form av vannbaserte eller oljebaserte suspensjoner, oppløsninger, emulsjoner, siruper, eliksirer eller sprayer etc., og de kan foreligge som et tørt pulver for rekonsti-tuering med vann eller en annen egnet bærer. Flytende preparater av denne typen kan inneholde vanlige additiver, f.eks. suspensjonsmidler, smaksstoffer, fortynningsmidler eller emulgatorer. For parenteral administrasjon kan det benyttes oppløsninger eller suspensjoner med vanlige farmasøytiske bærere. tablets or capsules, and they may contain common excipients, such as binders (eg syrup, acacia, gelatin, sorbitol, tragacanth or polyvinylpyrrolidone), fillers (eg lactose, sugar, corn starch, calcium phosphate, sorbitol or glycine) , lubricants (eg magnesium stearate, talc, polyethylene glycol or silica), disintegrants (eg starch) or wetting agents (eg sodium lauryl sulphate). Oral, liquid preparations can be in the form of water-based or oil-based suspensions, solutions, emulsions, syrups, elixirs or sprays, etc., and they can be in the form of a dry powder for reconstitution with water or another suitable carrier. Liquid preparations of this type may contain common additives, e.g. suspending agents, flavourings, diluents or emulsifiers. For parenteral administration, solutions or suspensions with common pharmaceutical carriers can be used.

Behandlingen med forbindelsen ifølge oppfinnelsen finner sted ved å administrere en effektiv mengde av forbindelsen, som regel formulert i henhold til farmasøytisk praksis, til individet som skal behandles, fortrinnsvis et pattedyr, spesielt et menneske. Om en slik behandling er angitt, og i hvilken form den skal finne sted, avhenger av det enkelte tilfellet og er basert på medisinsk undersøkelse (diagnose), tegn, symptomer og/eller dysfunksjoner som foreligger og risikoer for å utvikle spesifikke tegn, symptomer og/eller dysfunksjoner, samt ytterligere faktorer som tas i betraktning. The treatment with the compound according to the invention takes place by administering an effective amount of the compound, usually formulated according to pharmaceutical practice, to the individual to be treated, preferably a mammal, especially a human. Whether such treatment is indicated, and in what form it should take place, depends on the individual case and is based on medical examination (diagnosis), existing signs, symptoms and/or dysfunctions and risks of developing specific signs, symptoms and /or dysfunctions, as well as additional factors taken into account.

Som regel utføres behandlingen med en enkelt, daglig administrering eller med gjentatte daglige administreringer, om hensiktsmessig sammen eller vekselvis med andre aktive forbindelser eller preparater som inneholder aktive forbindelser, slik at individet som skal behandles får administrert en daglig dose fra ea. 0,1 mg til ca. 1000 mg, og spesielt fra 0,5 mg til ca. 100 mg, pr. kg kroppsvekt. As a rule, the treatment is carried out with a single, daily administration or with repeated daily administrations, if appropriate together or alternately with other active compounds or preparations containing active compounds, so that the individual to be treated receives a daily dose from ea. 0.1 mg to approx. 1000 mg, and especially from 0.5 mg to approx. 100 mg, per kg body weight.

De følgende eksempler belyser oppfinnelsen. The following examples illustrate the invention.

DSC-diagrammene og røntgendiffraksjonsspektrene (pulverrefrakto-grammer) angitt i sammenheng med den foreliggende oppfinnelse, ble oppnådd som følger: DSC-analyser ble utført ved å anvende et "TA 4000"-system fra Mettler (målecelle DSC-20, prosessor Tl 1, bedømmelser ved å anvende programmet TA-72). Oppvarmingshastigheten var 5 °C/minutt, i smelteområdet 2 °C/minutt. The DSC diagrams and X-ray diffraction spectra (powder refractograms) indicated in connection with the present invention were obtained as follows: DSC analyzes were carried out using a "TA 4000" system from Mettler (measuring cell DSC-20, processor Tl 1, assessments using the program TA-72). The heating rate was 5 °C/minute, in the melting range 2 °C/minute.

Pulverrefraktogrammene ble bestemt ved å anvende et "STOE"-pulverdif-fraksjonssystem med et pulverdiffraktometer fra Stoe, Darmstadt, ved å anvende mono-kromatisk CuKal-stråling. The powder refractograms were determined using a "STOE" powder diffraction system with a powder diffractometer from Stoe, Darmstadt, using monochromatic CuKal radiation.

Eksempel 1 Example 1

6-( 4- klorfenvn- 2, 2- dimetyl- 7- fenyl- 2, 3- dihvdro- 1 H- pyrrolizin 6-( 4- chlorophenvn- 2, 2- dimethyl- 7- phenyl- 2, 3- dihydro- 1 H- pyrrolizine

I en 250 1 reaktor ble det etter tre gangers evakuering og spyling med N2 tilsatt i rekkefølge 4,64 g (190,9 mol) magnesium og 18,8 kg dietyleter. Eteren ble brakt til refluks. Med røreren avslått ble 0,03 kg jod og 0,5 kg (4 mol) benzylklorid tilsatt, hvoretter reaksjonen mellom magnesium og halogenidet startet umiddelbart (avfarging og turbiditet). Med røreren slått på ble det fra et tilførselskar i løpet av 2 timer tilsatt en oppløsning av 23,5 kg (185,6 mol) benzylklorid i 37,8 kg dietyleter, og den gråsvarte blanding reflukserte kraftig. Etter at tilsetningen var ferdig, ble Grignard-løsningen holdt under tilbakeløp i ytterligere 2 timer. Fra et tilførselskar ble det så i løpet av 1,5 time tilsatt en oppløsning av 17,7 kg (134,6 mol) destillert 4-klor-3,3-dimetylbutyronitril i 48,5 kg dietyleter ved tilbakeløpstemperaturen. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i ytterligere 2 timer. Dietyleteren ble deretter destillert av fra den blekgrå suspensjonen ved normalt trykk. 54-59 kg av destillatet ble fjernet (nødvendig tid 2 timer), slik at reaksjonsblandingen fortsatt var rørbar. In a 250 1 reactor, after three evacuations and flushing with N2, 4.64 g (190.9 mol) magnesium and 18.8 kg of diethyl ether were added in order. The ether was brought to reflux. With the stirrer turned off, 0.03 kg of iodine and 0.5 kg (4 mol) of benzyl chloride were added, after which the reaction between magnesium and the halide started immediately (discoloration and turbidity). With the stirrer switched on, a solution of 23.5 kg (185.6 mol) of benzyl chloride in 37.8 kg of diethyl ether was added from a feed vessel over the course of 2 hours, and the grey-black mixture refluxed strongly. After the addition was complete, the Grignard solution was kept under reflux for another 2 hours. A solution of 17.7 kg (134.6 mol) of distilled 4-chloro-3,3-dimethylbutyronitrile in 48.5 kg of diethyl ether was then added over the course of 1.5 hours at the reflux temperature. The reaction mixture was heated to reflux for an additional 2 hours. The diethyl ether was then distilled off from the pale gray suspension at normal pressure. 54-59 kg of the distillate was removed (necessary time 2 hours), so that the reaction mixture was still stirrable.

Til den gjenværende rest ble det tilsatt 106,3 kg toluen. Temperaturen i reaksjonsblandingen var 43 °C. En eter-/toluenblanding ble deretter destillert av inntil en indre temperatur på 85-90 °C var nådd (ca. 36-40 kg destillat). To the remaining residue was added 106.3 kg of toluene. The temperature of the reaction mixture was 43 °C. An ether/toluene mixture was then distilled off until an internal temperature of 85-90 °C was reached (approx. 36-40 kg of distillate).

Den gjenværende rest ble til en tykk, men fortsatt rørbar suspensjon uten skorpe. Denne suspensjonen ble så overført til en reaktor hvor det på forhånd var fylt 76,7 kg is og 38,5 kg 32 %-ig saltsyre. Ved tilsetning økte den indre temperatur i fasene fra 0 °C til 23 °C. pH i vannfasen bør være mellom 0,5 og 1,5 (pH = 1,0). Etter oppvarming av reaktoren til en indre temperatur på 40-45 °C ble fasene kraftig omrørt i ytterligere 1,75-2 timer. De fikk så hvile ved denne temperaturen, og med omrøringen slått av i 10-IS minutter for å oppnå faseseparasjon. Vannfasen som inneholdt produktet, ble skilt fra (147 kg). The remaining residue became a thick but still stirrable suspension with no crust. This suspension was then transferred to a reactor where 76.7 kg of ice and 38.5 kg of 32% hydrochloric acid had previously been filled. Upon addition, the internal temperature increased in the phases from 0 °C to 23 °C. The pH in the water phase should be between 0.5 and 1.5 (pH = 1.0). After heating the reactor to an internal temperature of 40-45 °C, the phases were vigorously stirred for a further 1.75-2 hours. They were then allowed to rest at this temperature and with the stirring turned off for 10-IS minutes to achieve phase separation. The water phase containing the product was separated from (147 kg).

Vannfasen ble avkjølt til -8 °C til 0 °C i en ekstraheringsapparatur og deretter gjort basisk med 33,2 kg 24 %-ig ammoniakk, idet tilførselshastigheten for ammoniakken ble regulert slik at den indre temperatur ikke overskred et maksimum på 5 °C.pH var 10,5-11. The water phase was cooled to -8°C to 0°C in an extraction apparatus and then basified with 33.2 kg of 24% ammonia, the feed rate of the ammonia being regulated so that the internal temperature did not exceed a maximum of 5°C. pH was 10.5-11.

Vannfasen som var gjort basisk,.ble grundig omrørt med 106,3 kg dietyleter i 30-40 minutter ved 10-25 °C og fikk så hvile i 25-30 minutter for å oppnå fasesepa-rering. Den klare, svakt gule vannfasen (170 kg) ble skilt fra og kastet. Den klare, gulgrønne eterfasen ble konsentrert fullstendig i vakuum (0,7-0,8 mbar), og det ble oppnådd 95 kg eterdestillat (1,40 timer). Som destillasjonsrest ble det oppnådd 20,6 kg blekgrønn olje, som inneholdt 86,7 % 2-benzyl-4,4-dimetyl-l-pyrrolin. 20,6 kg av residuet (86,7 %-ig), tilsvarende 17,9 kg (95,5 mol) 2-benzyl-4,4-dimetyl-l-pyrrolin, 29,7 kg (127,2 mol, 1,33 ekv.) ©-brom-4-kloracetofenon og 226,6 kg metanol ble fylt i en reaktor (500 ml). Etter tilsetning av 12,7 kg (151,2 mol, 1,58 ekv.) natriumhydrogenkarbonat ble blandingen omrørt i fravær av lys ved 17-24 °C, og det ble dannet en beige suspensjon. Reaksjonen fikk pågå inntil restinnholdet med pyrrolinforbindelse i blandingen var < 5 %. Etter 17 timer ble det tatt en prøve og testet med hensyn til innhold av pyrrolinforbindelse ved hjelp av gasskromatografi. Analysen viste en konsentrasjon på 2 %. Suspensjonen ble så sentrifugert ved en indre temperatur på 18-22 °C, og det faste stoff oppnådd ved sentrifugering ble vasket ut ved anvendelse av 14,4 kg metanol i til porsjoner. Det fortsatt fuktige, svakt gule produkt veide 25,8 kg. The water phase, which had been made basic, was thoroughly stirred with 106.3 kg of diethyl ether for 30-40 minutes at 10-25°C and then allowed to rest for 25-30 minutes to achieve phase separation. The clear, slightly yellow aqueous phase (170 kg) was separated and discarded. The clear yellow-green ether phase was completely concentrated in vacuo (0.7-0.8 mbar) and 95 kg of ether distillate was obtained (1.40 h). As a distillation residue, 20.6 kg of pale green oil was obtained, which contained 86.7% 2-benzyl-4,4-dimethyl-1-pyrroline. 20.6 kg of the residue (86.7%-ig), corresponding to 17.9 kg (95.5 mol) of 2-benzyl-4,4-dimethyl-1-pyrroline, 29.7 kg (127.2 mol, 1.33 eq.) of β-bromo-4-chloroacetophenone and 226.6 kg of methanol were charged into a reactor (500 ml). After addition of 12.7 kg (151.2 mol, 1.58 eq.) of sodium bicarbonate, the mixture was stirred in the absence of light at 17-24°C and a beige suspension was formed. The reaction was allowed to continue until the residual content of pyrroline compound in the mixture was < 5%. After 17 hours, a sample was taken and tested for pyrroline compound content by means of gas chromatography. The analysis showed a concentration of 2%. The suspension was then centrifuged at an internal temperature of 18-22°C, and the solid obtained by centrifugation was washed out using 14.4 kg of methanol in portions. The still moist, slightly yellow product weighed 25.8 kg.

Det fortsatt fuktige råprodukt (25,8 kg) ble suspendert i 150 kg vann og deretter varmet til en indre temperatur på 50-60 °C i løpet av 15 minutter og omrørt ved denne temperaturen i 40 minutter. Suspensjonen avkjølt til 40 °C (40 minutter) ble sentrifugert, og det blekgule, krystallinske, faste stoff oppnådd ved sentrifugeringen ble deretter vasket med 27 kg vann i til porsjoner. Produktet ble tørket i vakuum ved 50-60 °C i 12-24 timer. Det ble oppnådd 18,6 kg 6-(4-klorfenyl)-2,2-dimetyl-7-fenyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolizin, som inneholdt 0,33 % aske og hadde et isomerinnhold av (5-(4-klorfenyl)-2,2-dimetyl-7-fenyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolizin) på 1,0 %. The still moist crude product (25.8 kg) was suspended in 150 kg of water and then heated to an internal temperature of 50-60°C over 15 minutes and stirred at this temperature for 40 minutes. The suspension cooled to 40°C (40 minutes) was centrifuged and the pale yellow crystalline solid obtained by centrifugation was then washed with 27 kg of water in portions. The product was dried in vacuum at 50-60 °C for 12-24 hours. 18.6 kg of 6-(4-chlorophenyl)-2,2-dimethyl-7-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizine were obtained, which contained 0.33% ash and had an isomer content of (5- (4-chlorophenyl)-2,2-dimethyl-7-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizine) of 1.0%.

Eksempel 2 .. 6-( 4- klorfenvl)- 2, 2- dimetvl- 7- fenvl- 2, 3- dihvdro- lH- pvrrolizin- 5- vleddiksvre Example 2 .. 6-(4-chlorophenyl)-2,2-dimethyl-7-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-5-diethylacetic acid

I en 250 1 reaktor ble det etter tre gangers evakuering og spyling med N2 fylt 11,5 kg (35,7 mol) 6-(4-klorfenyl)-2,2-dimetyl-7-fenyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolizin i 60 kg tetrahydrofuran (THF). Den gulfargede oppløsning ble avkjølt til 10-15 °C under en 0,5 bar nitrogentilførsel (N2). Fra et tilførselskar ble det deretter under N2 i løpet av 35 minutter dosert inn 6,8 kg (54,7 mol) oksalylklorid, slik at den indre temperatur ikke overskred 20 °C. In a 250 1 reactor, after three evacuations and purging with N2, 11.5 kg (35.7 mol) of 6-(4-chlorophenyl)-2,2-dimethyl-7-phenyl-2,3-dihydro- 1H-pyrrolizine in 60 kg of tetrahydrofuran (THF). The yellow colored solution was cooled to 10-15 °C under a 0.5 bar nitrogen supply (N2). From a supply vessel, 6.8 kg (54.7 mol) of oxalyl chloride were then metered in under N2 over the course of 35 minutes, so that the internal temperature did not exceed 20 °C.

Etter at tilsetningen var ferdig, ble den nå mørkegrønne, tynne suspensjon omrørt ved en indre temperatur på 18-25 °C i 20-30 minutter. After the addition was complete, the now dark green thin suspension was stirred at an internal temperature of 18-25°C for 20-30 minutes.

I en 5001 reaktor ble det fylt 18 kg isflak. Den varme suspensjon (25 °C) ble tilsatt til isen i løpet av 5 minutter, slik at den indre temperatur i blandingen ikke overskred 20 °C. In a 5001 reactor, 18 kg of ice flakes were filled. The warm suspension (25°C) was added to the ice over 5 minutes so that the internal temperature of the mixture did not exceed 20°C.

Reaksjonsblandingen ble omrørt ved en indre temperatur på 25-35 °C i ytterligere 10-20 minutter. Den fortsatt grønne oppløsning ble fortynnet med 62,2 kg dietylenglykol ved 25-35 °C. Fra et tilførselskar ble det så tilsatt 14,9 kg (298 mol) hydrazinhydrat i løpet av 10-15 minutter. Den indre temperatur økte til høyst 40-45 °C. Ved å øke temperaturen trinnvis i løpet av 1,5 time ble den nå beigefargede suspensjon oppvarmet til en indre temperatur på 70-75 °C, og THF ble avdestillert. Inntil det var nådd en indre temperatur på 75 °C var det samlet opp 45,4 kg THF-destillat. The reaction mixture was stirred at an internal temperature of 25-35°C for an additional 10-20 minutes. The still green solution was diluted with 62.2 kg of diethylene glycol at 25-35°C. From a supply vessel, 14.9 kg (298 mol) of hydrazine hydrate were then added over the course of 10-15 minutes. The internal temperature increased to a maximum of 40-45 °C. By increasing the temperature stepwise over 1.5 hours, the now beige colored suspension was heated to an internal temperature of 70-75 °C, and the THF was distilled off. Until an internal temperature of 75 °C had been reached, 45.4 kg of THF distillate had been collected.

Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 50-55 °C og i løpet av 45 minutter behandlet med totalt 26,4 kg kaliumhydroksidflak (KOH) fordelt på 8-10 porsjoner. Den indre temperatur steg til 65-70 °C allerede med de første 5 kg KOH, og den opprinnelig tykke suspensjon skiftet farge til gult, ble lettflytende og det oppstod raskt et svakt tilbakeløp. The reaction mixture was cooled to 50-55 °C and within 45 minutes treated with a total of 26.4 kg of potassium hydroxide flakes (KOH) divided into 8-10 portions. The internal temperature rose to 65-70 °C already with the first 5 kg of KOH, and the initially thick suspension changed color to yellow, became easy flowing and a weak reflux quickly occurred.

Denne suspensjon ble nå med en temperaturstigning på 15 °C varmet til 90 °C. Fra 85 °C startet en svak skumming, og suspensjonen tyknet. Med en temperatur-økning på 2 °C/time ble den indre temperatur nå økt videre til 102 °C, og samtidig ble nitrogen blåst gjennom reaksjonsblandingen gjennom et dypperør og ved en økt rører-hastighet. Som følge av sterk skumming og i tillegg utvikling av gass økte volumet av innholdet i reaktoren til det dobbelte. Om nødvendig ble reaksjonstemperaturen senket ved kjøling. Ved en indre temperatur på 100-105 °C begynte skummet å kollapse, og det ble dannet en rødbrun, tynn suspensjon som så ble oppvarmet videre med en oppvarm-ingshastighet på 15 °C/time til en indre temperatur på 140-145 °C. Ved for sterk skumming ble reaksjonstemperaturen hurtig senket ved kjøling. Samtidig ble det samlet opp flere vandige destillater på totalt 44 kg. This suspension was now heated to 90 °C with a temperature increase of 15 °C. From 85 °C, a slight foaming started, and the suspension thickened. With a temperature increase of 2 °C/hour, the internal temperature was now further increased to 102 °C, and at the same time nitrogen was blown through the reaction mixture through a dip tube and at an increased stirrer speed. As a result of strong foaming and, in addition, the evolution of gas, the volume of the contents in the reactor doubled. If necessary, the reaction temperature was lowered by cooling. At an internal temperature of 100-105 °C the foam began to collapse and a reddish-brown, thin suspension was formed which was then heated further at a heating rate of 15 °C/hour to an internal temperature of 140-145 °C . If foaming was too strong, the reaction temperature was quickly lowered by cooling. At the same time, several aqueous distillates totaling 44 kg were collected.

Satsen ble holdt ved 120-145 °C i 2-2,5 timer. Reaktortemperaturen ble så senket til 30-40 °C, og det ble tilsatt 74,7 kg vann og 56,7 kg dietyleter. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 10-15 minutter ved en indre temperatur på 30-33 °C, hvoretter fasene fikk komme til ro. Det resulterende 3-fasesystem ble separert. Den nederste, sterkt basiske vannfase veide 154,9 kg og var fargeløs og bare svakt turbid. Den ble fjernet som avløpsvann. Den midterste gulfargede, turbide fase med oljeaktig konsistens veide 29,6 kg og inneholdt hovedmengden av produktet i form av kaliumsalt. Den øverste klare, gulfargede eterfase ble i en ekstraheringsapparatur omrørt kraftig med 10 kg vann i 10 minutter ved en indre temperatur på 30 °C. 10 minutter etter at røringen var stanset, ble vannfasen skilt fra. Den midterste fase (29,6 kg) og den vandige ekstrakt av eterfasen The batch was held at 120-145 °C for 2-2.5 hours. The reactor temperature was then lowered to 30-40 °C, and 74.7 kg of water and 56.7 kg of diethyl ether were added. The reaction mixture was stirred for 10-15 minutes at an internal temperature of 30-33 °C, after which the phases were allowed to settle. The resulting 3-phase system was separated. The bottom, strongly alkaline water phase weighed 154.9 kg and was colorless and only slightly turbid. It was removed as wastewater. The middle yellow-colored, turbid phase with an oily consistency weighed 29.6 kg and contained the bulk of the product in the form of potassium salt. The top clear, yellow-coloured ether phase was vigorously stirred in an extraction apparatus with 10 kg of water for 10 minutes at an internal temperature of 30 °C. 10 minutes after the stirring was stopped, the water phase was separated. The middle phase (29.6 kg) and the aqueous extract of the ether phase

(10,9 kg) ble i en ekstraheringsapparatur blandet med 126,2 kg dietyleter og 59,7 kg vann, og blandingen ble avkjølt til en indre temperatur på 0-5 °C. (10.9 kg) was mixed in an extraction apparatus with 126.2 kg of diethyl ether and 59.7 kg of water, and the mixture was cooled to an internal temperature of 0-5 °C.

Ved hjelp av et tilførselskar ble en blanding av 6,0 kg 32,5 %-ig saltsyre og 6,0 kg vann dosert inn i løpet av 15 minutter, slik at en maksimal indre temperatur på 10 °C ikke ble overskredet og en pH på 1-2 ble nådd. Dersom denne pH ikke ble nådd, ble det tilsatt ytterligere 0,2 kg 32,5 %-ig saltsyre i blanding med 0,2 kg vann. Etter at denne pH var nådd, ble fasene grundig omrørt i ytterligere 5-10 minutter, og med omrøringen avslått fikk de hvile i 10-20 minutter for faseseparasjon. Using a feed vessel, a mixture of 6.0 kg of 32.5% hydrochloric acid and 6.0 kg of water was dosed in over 15 minutes, so that a maximum internal temperature of 10 °C was not exceeded and a pH of 1-2 was reached. If this pH was not reached, a further 0.2 kg of 32.5% hydrochloric acid was added in a mixture with 0.2 kg of water. After this pH was reached, the phases were thoroughly stirred for a further 5-10 minutes, and with the stirring turned off they were allowed to rest for 10-20 minutes for phase separation.

Den HCl-sure vannfase ble fjernet. Eterfasen ble igjen behandlet med en blanding av 9,5 kg saltsyre og 19 kg vann via tilførselskaret og grundig omrørt ved en indre temperatur som ikke overskred 10 °C i 5-10 minutter. Fasene ble separert, og HC1-behandlingen ble om ønsket gjentatt opptil tre ganger. The HCl-acidic aqueous phase was removed. The ether phase was again treated with a mixture of 9.5 kg of hydrochloric acid and 19 kg of water via the feed vessel and thoroughly stirred at an internal temperature that did not exceed 10 °C for 5-10 minutes. The phases were separated, and the HCl treatment was repeated up to three times if desired.

Eterfasen ble så behandlet med 30 kg demineralisert vann, grundig omrørt i 10-20 minutter og varmet til 15-20 °C. Fasene ble separert og ekstraheringen gjentatt. The ether phase was then treated with 30 kg of demineralized water, thoroughly stirred for 10-20 minutes and heated to 15-20 °C. The phases were separated and the extraction repeated.

Eterfasen vasket fri for spor av syre ble behandlet med 6,5 kg vannfritt magnesiumsulfat og 0,4 kg aktivt kull ("Acticarbon 2S") som var suspendert i 1 kg dietyleter, og omrørt ved 18 °C i 30-45 minutter. Suspensjonen ble filtrert klar gjennom et trykkfilter belagt med 0,5 kg filtreringshjelpemiddel ("Cell Flock") i en destillasjons-apparatur. Filteret.bg apparaturen ble skylt med 8 kg dietyleter. The ether phase, washed free of traces of acid, was treated with 6.5 kg of anhydrous magnesium sulfate and 0.4 kg of activated carbon ("Acticarbon 2S") which were suspended in 1 kg of diethyl ether, and stirred at 18 °C for 30-45 minutes. The suspension was filtered clear through a pressure filter coated with 0.5 kg of filter aid ("Cell Flock") in a distillation apparatus. The Filteret.bg apparatus was rinsed with 8 kg of diethyl ether.

Det ble tilsatt 95,6 kg n-heptan til eterfasen, og eteren ble ved en indre temperatur på 15-20 °C destillert av under vakuum. Etter at eteren var destillert av, ble den dannede krystallsuspensjon avkjølt til en indre temperatur på 13-18 °C og omrørt ved denne temperaturen i 0,5-1,5 timer, hvoretter krystallene ble fjernet ved sentrifugering. Det oppnådde fuktige produkt ble vasket med 23,0 kg n-heptan i til porsjoner. Det fuktige produktet ble tørket over natten i en vakuumtørkeovn ved 50-60 °C, og om ønsket malt. Det ble oppnådd 10,5 kg (77,2 %) ML 3000. 95.6 kg of n-heptane was added to the ether phase, and the ether was distilled off under vacuum at an internal temperature of 15-20 °C. After the ether was distilled off, the formed crystal suspension was cooled to an internal temperature of 13-18°C and stirred at this temperature for 0.5-1.5 hours, after which the crystals were removed by centrifugation. The moist product obtained was washed with 23.0 kg of n-heptane in portions. The moist product was dried overnight in a vacuum drying oven at 50-60 °C and, if desired, ground. 10.5 kg (77.2%) of ML 3000 was obtained.

Beskrivelse av produktet Description of the product

Produktet hadde en svakt gulaktig til elfenbensfarget farge. Oppløsningen i tetrahydrofuran var fargeløs (Y7) og klar. Smeltepunktet bestemt med DSC-metoden (under andre betingelser enn angitt ovenfor) var 157 °C. En andre bestemmelse av smeltepunktet under betingelsene angitt ovenfor, ga DSC-diagrammet vist på figur 1. The product had a slightly yellowish to ivory color. The solution in tetrahydrofuran was colorless (Y7) and clear. The melting point determined by the DSC method (under conditions other than stated above) was 157 °C. A second determination of the melting point under the conditions indicated above gave the DSC diagram shown in Figure 1.

IR-spekteret og pulverrefraktogrammet er vist på figurer 2 og 3. Gitter-avstandene (d-verdier) var som følger (alle topper opp til 2 © = 34 ble tatt i betraktning): The IR spectrum and powder refractogram are shown in Figures 2 and 3. The lattice spacings (d values) were as follows (all peaks up to 2 © = 34 were considered):

Innholdet bestemt ved titrering med tetrabutylammoniumhydroksid var 100,9 %. The content determined by titration with tetrabutylammonium hydroxide was 100.9%.

Eksempel 3 Example 3

Fremstilling av pol<y>morf A av 6-( 4- klorfenvl)- 2t2- dimetvl- 7- fenvl- 2, 3- dihvdro- lH-pvrrolizin- 5- vleddiksvre ved krystallisasjon fra dietvleter/ svkloheksan Preparation of polymorph A from 6-(4-chlorophenyl)-2t2-dimethyl-7-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolysine-5- acetic acid by crystallization from diethyl ether/cyclohexane

Den vannfuktige rå 6-(4-klorfenyl)-2,2-dimetyl-7-fenyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolizin-5-yleddiksyre (500 g) ble fullstendig oppløst i dietyleter (13 1) under omrøring ved forhøyet temperatur (40-50 °C), filtrert gjennom aluminiumoksid, A1203, og løsningsmidlet ble fjernet fra filtratet. Råkrystallrfaksjonen oppnådd som en gjenværende rest ble suspendert i sykloheksan (3,61) og digerert varmt. Etter avkjøling til romtemperatur ble krystallene filtrert fra, vasket med kaldt sykloheksan, deretter med kald metanol og så tørket ved 50-60 °C i flere timer. Det ble oppnådd 470 g (73 % av utgangs-forbindelsene) polymorf A av 6-(4-klorfenyl)-2,2-dimetyl-7-fenyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolizin-5-yleddiksyre med 99,69 % renhet. The aqueous crude 6-(4-chlorophenyl)-2,2-dimethyl-7-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-5-ylacetic acid (500 g) was completely dissolved in diethyl ether (13 L) with stirring at elevated temperature (40-50 °C), filtered through alumina, Al 2 O 3 , and the solvent was removed from the filtrate. The crude crystal fraction obtained as a residual residue was suspended in cyclohexane (3.61) and digested hot. After cooling to room temperature, the crystals were filtered off, washed with cold cyclohexane, then with cold methanol and then dried at 50-60 °C for several hours. 470 g (73% of the starting compounds) of polymorph A of 6-(4-chlorophenyl)-2,2-dimethyl-7-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-5-ylacetic acid were obtained with 99, 69% purity.

Eksempel 4 Example 4

Fremstilling av 6-( 4- klorfenylV2. 2- dimetvl- 7- fenvl- 2. 3- dihvdro- lH- pvrrolizin- 5- yl-eddiksvre- 1/ 2 et<y>lacetat ( polymorf C) Preparation of 6-(4-chlorophenylV2.2-dimethyl-7-phenyl-2.3-dihydro-1H-pyrrolizin-5-yl-acetic acid-1/2 ethyl acetate (polymorph C)

Denrå6-(4-klorfenyl)-2,2-dimetyl-7-fenyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolizin-5-yl-eddiksyre (33 kg) suspendert i etylacetat (1151) ved forhøyet temperatur (40-50 °C) ble brakt i oppløsning under tilbakeløp. Den nå klare oppløsning ble filtrert gjennom en oppvarmet filtertrakt og så under omrøring avkjølt med en kjølehastighet på 0,5 The crude 6-(4-chlorophenyl)-2,2-dimethyl-7-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-5-yl-acetic acid (33 kg) suspended in ethyl acetate (1151) at elevated temperature (40-50 °C) was dissolved under reflux. The now clear solution was filtered through a heated filter funnel and then cooled with stirring at a cooling rate of 0.5

°C/minutt til 15-20 °C i løpet av 2-2,5 timer. Med omrøringen slått av i 20 minutter fikk krystallene falle ut ved denne temperatur, og de ble sentrifugert og vasket med kald etylacetat (331). Etylacetatinnholdet i friskt fremstilte krystallrfaksjoner etter klemming og lufttørking ble bestemt ved hjelp av 1H-NMR (CDC13) Den forventede teoretiske verdi på 10,38 vekt% for 2:l-solvatet (hemisolvat) ble tilnærmet oppnådd. Mellom integralet over resonanslinjen for acetylmetylgruppen i etylacetatet (d = 2,04, 3 H) og integralet over resonanslinjen for metylengruppen i ML 3000 ved d (ppm) = 2,85 (2 H) °C/minute to 15-20 °C within 2-2.5 hours. With the stirring switched off for 20 minutes, the crystals were allowed to precipitate at this temperature, and they were centrifuged and washed with cold ethyl acetate (331). The ethyl acetate content of freshly prepared crystal fractions after squeezing and air drying was determined by means of 1H-NMR (CDCl 3 ). The expected theoretical value of 10.38% by weight for the 2:1-solvate (hemisolvate) was approximately achieved. Between the integral over the resonance line for the acetylmethyl group in the ethyl acetate (d = 2.04, 3 H) and the integral over the resonance line for the methylene group in ML 3000 at d (ppm) = 2.85 (2 H)

var det et numerisk forhold på 3:4, som forventet for hemisolvatet. there was a numerical ratio of 3:4, as expected for the hemisolvate.

DSC-diagrammet, IR-spekteret og pulverrefraktogrammet er vist på figurer The DSC diagram, IR spectrum and powder refractogram are shown in figures

4, 5 og 6. 4, 5 and 6.

Eksempel 5 Example 5

Fremstilling av 6-( 4- klorfenvlV2. 2- dimetvl- 7- fenvl- 2, 3- dihvd^ o- lH- pvrrolzin- 5- vl-eddiksyre- dietvleter ( polymorf E) Preparation of 6-(4-chlorophenylV2.2-dimethyl-7-phenyl-2,3-dihvd^o-1H-pyrrolizine-5-vl-acetic acid diethyl ether (polymorph E)

6<4-klorfenyl)-2,2-dimetyl-7-fenyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolizin-5-yl-eddiksyre (2 g) ble fullstendig oppløst i dietyleter (36 ml) under tilbakeløp. Under utelukkelse av lys ble oppløsningen sakte avkjølt til romtemperatur i løpet av 7 timer. Ved å senke temperaturen videre til 0 °C fant det sted dannelse av krystaller fira 15 °C. For å oppnå krystallvekst ble oppløsningen lagret ved 0 °C i 2 dager, deretter ble modervæsken dekantert fra krystallene. 6<4-Chlorophenyl)-2,2-dimethyl-7-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-5-yl-acetic acid (2 g) was completely dissolved in diethyl ether (36 ml) under reflux. Under the exclusion of light, the solution was slowly cooled to room temperature over 7 hours. By lowering the temperature further to 0 °C, formation of crystals took place at 15 °C. To achieve crystal growth, the solution was stored at 0 °C for 2 days, then the mother liquor was decanted from the crystals.

Dietyletérinnholdet i friskt fremstilte krystaller etter dekantering og luft-tørking ble bestemt ved hjelp av 1H-NMR (CDC13). Den forventede teoretiske verdi på The diethyl ether content in freshly prepared crystals after decantation and air-drying was determined by means of 1H-NMR (CDCl3). The expected theoretical value of

8,87 vekt% for 2:l-solvatet (hemisolvat) ble omtrentlig oppnådd. Mellom integralet over tripletten for etylmetylgruppene i dietyleteren (5 = 1,21, 6 H) og integralet over resonanslinjen for den geminale dimetylgruppe i ML 3000 (8 = 1,29, 6 H) ble det for hemisolvatet oppnådd det forventede numeriske forhold på 1:2. 8.87% by weight for the 2:1 solvate (hemisolvate) was approximately obtained. Between the integral over the triplet for the ethyl methyl groups in the diethyl ether (5 = 1.21, 6 H) and the integral over the resonance line for the geminal dimethyl group in ML 3000 (8 = 1.29, 6 H), the expected numerical ratio of 1 was obtained for the hemisolvate :2.

DSC-diagrammet, IR-spekteret og pulverrefraktogrammet er vist på figurer 7,8 og 9. The DSC diagram, IR spectrum and powder refractogram are shown in Figures 7, 8 and 9.

Eksempel 6 Example 6

Fremstillin<g> av enkeltkrystaller av polymorf E Preparation<g> of single crystals of polymorph E

6-(4-klorfenyl)-2,2-dimetyl-7-fenyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolizin-5-yleddik-syre (250 mg) ble oppløst i dietyleter (5 ml) med tilsetning av 1,4-diklorbenzen (0,5 ml). Under utelukkelse av lys ble løsningen i 1 time kjølt ved 4 °C, deretter avkjølt til -25 °C. I løpet av én dag krystalliserte stoffet i form av store, velformede, fargeløs staver. 6-(4-Chlorophenyl)-2,2-dimethyl-7-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-5-ylacetic acid (250 mg) was dissolved in diethyl ether (5 ml) with the addition of 1, 4-dichlorobenzene (0.5 mL). Under the exclusion of light, the solution was cooled for 1 hour at 4 °C, then cooled to -25 °C. Within a day, the substance crystallized in the form of large, well-shaped, colorless rods.

Eksempel 7 Example 7

Fremstilling av polymorf A av 6-( 4- klorfenyl)- 2, 2- dimetvl- 7- fenvl- 2. 3- dihvdro- lH-pyrrolizin- 5- vleddiksyre ved kr<y>stalliserin<g> fra metyl- tert.- butyleter ( MTBVn- heptan Preparation of polymorph A of 6-(4-chlorophenyl)-2,2-dimethyl-7-phenyl-2.3-dihydro-1H-pyrrolizine-5-acetic acid by crystallization from methyl tert. - butyl ether (MTBVn- heptane

I en 100 ml tohalskolbe utstyrt med tilbakeløpskjøler og magnetrørerstav, og innpakket i aluminiumfolie for beskyttelse mot innfallende lys, ble ML 3000 (1 g) suspendert i metyl-tert-butyleter (14 ml) og under oppvarming til koketemperatur under argonatmosfære (1,2 atm) oppløst fullstendig. Etter omrøring (200 rpm) og med tilbakeløp i 15 minutter ble n-heptan tilsatt til den klare oppløsningen inntil den begynte å bli turbid (30 ml), deretter ble det under betingelser med varme tilsatt mer n-heptan (40 ml) inntil det ble dannet en suspensjon (65 °C), som så under omrøring fikk avkjøles til romtemperatur. Etter 3 timer ble suspensjonen lagret i et kjøleskap ved 4 °C i ytterligere 15 timer. Krystallene ble filtrert fra modervæsken med suging gjennom et G4-glassinter-filter ved å.anvende svakt vakuum (500 mbar). Krystallkaken ble resuspendert (5 ganger) i n-heptan (10 ml) og suget tørr (1 minutt), og deretter uten ytterligere tørking lagret i en forseglet glassbeholder. Utbyttet av krystaller var 81 %, og de hadde en ren, hvit farge. Krystallene viste pulverrefraktogrammet for ren polymorf A. In a 100 mL two-necked flask equipped with a reflux condenser and magnetic stir bar, and wrapped in aluminum foil for protection from incident light, ML 3000 (1 g) was suspended in methyl tert-butyl ether (14 mL) and, while heating to reflux under an argon atmosphere (1.2 atm) dissolved completely. After stirring (200 rpm) and refluxing for 15 minutes, n-heptane was added to the clear solution until it became turbid (30 mL), then under warm conditions more n-heptane (40 mL) was added until the a suspension (65 °C) was formed, which was then allowed to cool to room temperature with stirring. After 3 hours, the suspension was stored in a refrigerator at 4 °C for a further 15 hours. The crystals were filtered from the mother liquor by suction through a G4 glass sinter filter using low vacuum (500 mbar). The crystal cake was resuspended (5 times) in n-heptane (10 mL) and suctioned dry (1 minute), then without further drying stored in a sealed glass container. The yield of crystals was 81% and they had a pure white color. The crystals showed the powder refractogram of pure polymorph A.

Claims

1. Process for producing a compound of formula I, characterized in that the compound of formula III is reacted with oxalyl chloride, and the product obtained is treated with hydrazine and an alkali metal hydroxide in the aqueous phase at 120-180 °C in the presence of an aliphatic mono- or dialcohol having a boiling point of at least 140 °C, and after the treatment is finished, it becomes at addition of an ether formed a 3-phase system, and the compound of formula I is obtained by acidifying the middle phase.

2. Method according to claim 1, where the ether used is diethyl ether, methyl-t-butyl ether or tetrahydrofuran.

3. Method according to claim 1 or 2, where the treatment with hydrazine and the alkali metal hydroxide is carried out in the presence of ethylene glycol, ethylene glycol monomethyl ether or diethylene glycol.

4. Method according to claim 3, where the treatment with hydrazine and the alkali metal hydroxide is carried out in the presence of diethylene glycol.

5. Process according to claims 1-4, where the product obtained by the reaction with oxalyl chloride is first treated with hydrazine and then with alkali metal hydroxide.

6. Method according to claim S, where the treatment with the alkali metal hydroxide is carried out at a temperature in the range 120-180 °C.

7. Method according to claim 6, where the components that are volatile at the treatment temperature are at least partially removed during the treatment.

8. Method according to claims 1-7, where the middle phase is treated with a mixture of water and an ether which is not miscible with water, before the acidification.

9. Process according to claim 8, where the desired product is obtained from the ether phase by adding to the ether phase an aliphatic or cycloaliphatic hydrocarbon which has a higher boiling point than the ether.

10. Method according to claim 8 or 9, where at least part of the ether is distilled off to obtain the desired product.

11. Process according to claims 1-10, where the preparation of the compound of formula III takes place by reacting 2-benzyl-4,4-dimethyl-1-pyrroline with a β-halo-4-chloroacetophenone in the presence of a polar organic solvent of an alkali metal hydrogen carbonate and/or an alkali metal carbonate in solid form.

12. Method according to claim 11, where methanol is used as polar organic solvent.

13. Method according to claim 11 or 12, where the reaction is carried out in the presence of solid sodium bicarbonate.

14. Connection, characterized in that it has formula II

15. Compound, characterized in that it has formula I where the compound in crystalline form has a single endotherm in the DSC diagram and this is in the range 155-170 °C.

16. Compound according to claim 15, where the compound has the following significant peaks in the IR spectrum (wave number, cm"<1>): 1706, 1601, 1536, 1487, 1463, 1450, 1441, 1413, 1395, 1383, 1369, 1293 , 1219, 1177, 1099, 1013, 836, 765,698.

17. Compound according to claim 15 or 16, where the compound essentially has the IR spectrum shown in Figure 2.

18. A compound according to claims 15-17, wherein the compound has the following characteristic d-values (lattice spacing) in the X-ray diffraction diagram: 11.9, 4.2 and 4.0.

19. Compound according to claim 18, where the compound has the following d-values: 11.9, 8.2,7.9,6.4, 5.9, 5.8, 5.6, 5.3, 5.0 ,4,9,4,7,4,5,4,4,4,3, 4,2,4,05,4,0,3,9,3,7, 3,6,3,55, 3 ,5,3,4, 3,3, 3,25, 3,2, 3,1,2,95,2,9,2,85,2,8, 2,75,2,7,2,65 ,2,6.

20. Pharmaceutical preparation, characterized in that it comprises the compound according to claims 15-19, if appropriate together with usual excipients.

21. Use of the compounds according to claims 15-19, for the production of a pharmaceutical preparation for the treatment of disorders of the rheumatic type.

22. Process for producing the compounds according to claims 15-19, characterized in that an aliphatic or cycloaliphatic hydrocarbon which boils higher than the ether is added to an ether solution of the compound of formula I, and optionally the ether is at least partially removed by distillation, and the compound with formula I is obtained.