NO321663B1 - Anvendelse av et lidokain for fremstilling av et preparat for a redusere fagocytose av spermatozoer. - Google Patents
Anvendelse av et lidokain for fremstilling av et preparat for a redusere fagocytose av spermatozoer. Download PDFInfo
- Publication number
- NO321663B1 NO321663B1 NO19993921A NO993921A NO321663B1 NO 321663 B1 NO321663 B1 NO 321663B1 NO 19993921 A NO19993921 A NO 19993921A NO 993921 A NO993921 A NO 993921A NO 321663 B1 NO321663 B1 NO 321663B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- lidocaine
- spermatozoa
- endometriosis
- fertility
- peritoneal fluid
- Prior art date
Links
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 54
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 title claims description 53
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 title claims description 21
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 title claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 17
- 230000035558 fertility Effects 0.000 claims abstract description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 claims description 10
- KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N hyaluronan Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H](C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N 0.000 claims description 8
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 8
- 229940099552 hyaluronan Drugs 0.000 claims description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 abstract description 20
- 230000036512 infertility Effects 0.000 abstract description 18
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 14
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 4
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 abstract 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 abstract 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 210000003567 ascitic fluid Anatomy 0.000 description 44
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 30
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 23
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 22
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 17
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 11
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 8
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 238000003744 In vitro fertilisation Methods 0.000 description 5
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 5
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 5
- 231100000502 fertility decrease Toxicity 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 210000003024 peritoneal macrophage Anatomy 0.000 description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 4
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 4
- 238000002357 laparoscopic surgery Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 4
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 3
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- ZKMNUMMKYBVTFN-HNNXBMFYSA-N (S)-ropivacaine Chemical compound CCCN1CCCC[C@H]1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C ZKMNUMMKYBVTFN-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-N-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-2-carboxamide Chemical compound CCCCN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000947178 Homo sapiens Platelet basic protein Proteins 0.000 description 2
- 208000029082 Pelvic Inflammatory Disease Diseases 0.000 description 2
- 102100036154 Platelet basic protein Human genes 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 210000001109 blastomere Anatomy 0.000 description 2
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 2
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 2
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 2
- INWLQCZOYSRPNW-UHFFFAOYSA-N mepivacaine Chemical compound CN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C INWLQCZOYSRPNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 2
- MVFGUOIZUNYYSO-UHFFFAOYSA-N prilocaine Chemical compound CCCNC(C)C(=O)NC1=CC=CC=C1C MVFGUOIZUNYYSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241001076388 Fimbria Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102000003896 Myeloperoxidases Human genes 0.000 description 1
- 108090000235 Myeloperoxidases Proteins 0.000 description 1
- 229920002274 Nalgene Polymers 0.000 description 1
- 241000337007 Oceania Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 238000001949 anaesthesia Methods 0.000 description 1
- 230000002513 anti-ovulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- 229960003150 bupivacaine Drugs 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 229960003608 clomifene Drugs 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical class C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 210000003717 douglas' pouch Anatomy 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000001733 follicular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940088592 immunologic factor Drugs 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229940071308 lidocaine 10 mg/ml Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 229960002409 mepivacaine Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940052264 other local anesthetics in atc Drugs 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000004681 ovum Anatomy 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- -1 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229960001807 prilocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003307 reticuloendothelial effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960001549 ropivacaine Drugs 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000019100 sperm motility Effects 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100001265 toxicological assessment Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940072358 xylocaine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Anvendelse av et lokalt anestetikum for fremstilling av et medikament for anvendelse mot infertilitet eller for økt fertilitet.Oppfinnelsen angår også et farmasøytisk preparat omfattende en farmasøytisk effektiv dose av et lokalt anestetikum sammen med en farmasøytisk akseptabel eksipiens. Den angår også en fremgangsmåte for økt fertilitet hos en kvinne med det farmasøytiske preparat.
Description
Teknisk område
Foreliggende oppfinnelse angår anvendelse av et lidokain for fremstilling av et preparat for å redusere fagocytose av spermatozoer for å øke fertilitet. Den angår også anvendelse av en farmasøytisk effektiv konsentrasjon av lidokain sammen med en farmasøytisk akseptabel eksipiens ved fremstilling av et medikament for å redusere fagocytose av spermatozoer for å øke en kvinnes fertilitet i forhold til kvinnens nåværende fertilitet.
Oppfinnelsen bakgrunn
Infertilitet eller subfertilitet kan være et problem for mennesker rammet av dette. En vanlig behandling av infertile kvinner er IVF ( in vitro fertilisering)-behandling. Grunnlaget for IVF-behandlingen er som følger: Stimulering av ovulasjon: daglige hormoninjeksjoner, ultralydundersøkelse og blodprøver.
Oocyttuttak: ultralydrettledet ovariepunksjon utført vaginalt under lokal anestesi.
Preparering av spermatozoer: "swim-up, swim-down"-spermieutvelgelse eller andre fremgangsmåter for å utvelge den optimale populasjon med den beste progressive motilitet.
In vitro fertilisering: inkubering av oocytter og den utvalgte populasjon av spermatozoer i en celleinkubator. Direkte mikroskopisk inspeksjon av celledeling og utvelgelse av den mest vitale blastocytt.
Embryooverføring: 2-3 blastocytter med den beste vitalitet avleveres i livmorhulen for forhåpentlig implan-tasjon i endometriet. IVF-behandling er en kostbar metode som for noen par initierer kompliserte psykologiske bieffekter. Den tekniske og kunstige måte å prøve å bli gravid på har ulempene for paret med å gå igjennom behandling som på en skadelig måte kan påvirke forholdet. Etter all den besværlige behandling er det bare en graviditetsfrekvens på 25 til 30 %, hvilket medfører at de som ikke lykkes sitter igjen med et ødelagt forhold og fortsatt ingen barn. Kostnadene med IVF-behandling er ca. 20 000 - 25 000 SEK per menstruasjonssyklus. På tross av mange tidligere studier er årsakene til infertilitet under endometriose ikke klarlagt, ei heller mangel på forbedret fertilitetsfrekvens etter behandling. Spesielt er forholdet uklart mellom mild endometriose og subfertilitet i fravær av adhesjon til bekkenet (Mahmood, TA, Templeton A. Patophysiology of mild endometriosis: review of literature. Human Reproduction 1990; 5:765-784).
Økt antall leukocytter er observert i peritonealvæsken (PF) hos pasienter med endometrielle peritoneale implantater og antas å være en pågående steril inflammasjon (Haney AF, Muscato JJ, Weinberg JB: Peritoneal fluid cell populations in infertility patients. Fertil Steril 1981, 35:696-698; Edelstam GAB, Lundkvist OE, Venge P, Laurent TC: Hyaluronan and myeloperoxidase in the peritoneal fluid during genital inflammation 1994, 18:13-21). Det økte antall leukocytter inneholder in vivo primede makrofager som sekrerer en makrofagavledet vekstfaktor (MDGF) som kan forklare prolifer-eringen av endometrievev (Halme J, White C, Kauma S, Esters J, Haskill S: Peritoneal macrophages from patients with endometriosis release growth factor activity in Vitro. J Clin Endcrin and Metabolism. 1988;66:1044-49). Andre sekretoriske produkter fra makrofagene, vekstfaktorer slik som TNF og interferon, har gamettoksisitet og kan også ha en skadelig innvirkning på fertilitetsprosessen (Halme J: Role of peritoneal inflammation in endometriosis -assosiated intertility. Ann N Y Acad Sei 1991; 622:266-74).
Også den cellefrie peritonealvæske er viktig ved redusert fruktbarhet, da det er vist at den betydelig reduserer evnen til å plukke opp egg fra egglederes fimbria (Suginami H, Yano K, Watanbe K, Matsnura S: A factor inhibiting ovum capture by the oviductal fimbriae present in endometriosis peritoneal fluid. Fertil Steril 1986; 46:1140-1146). I peritonealvæsken fra pasienter med endometriose og uforklarlig infertilitet er en redusert progressiv hastighet av spermatozoer blitt funnet (Makarand K, Oak M, Chantler EN, Vaughan Williams CA, Elstein M: Sperm survival studies in peritoneal fluid from infertile women with endometriosis and unexplained infertility. Clinical reproduction and fertility 1985; 3:297-303.). Enda mer interessant er den økte fagocytose av spermatozon som er blitt funnet ved in vitro inkubering i 24 timer med perionealvæske fra pasienter med endometriose (Muscato JJ, Haney AF, Weinberg JB: Sperm phagocytosis by human peritoneal macrophages: a possible cause of infertility in endometriosis. Am J Obstet Gynecol 1982; 144: 503-510). I den spesielle studie var det imidlertid flere forskjellige spermiedonorer og involverte immunologiske faktorer kan derfor ikke ekskluderes.
Teknikkens stand beskrives også i FR 2704147, S. J. Bennett et al., J. of Assisted Reprod. and Genetics, bind. 9, 1992, s. 271-273, P. Jha et al., Am. Journal of Reproductive Immunology, bind 36, 1996, s. 235-237 og I. M. Oda et al., Journal of Submicroscopic cytology, bind 14, 1982, s. 313-322.
Oppsummering av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse gjelder anvendelse av et lidokain for fremstilling av et preparat for å redusere fagocytose av spermatozoer for å øke fertilitet og anvendelse av en farmasøytisk effektiv konsentrasjon av lidokain sammen med en farmasøytisk akseptabel eksipiens ved fremstilling av et medikament for å redusere fagocytose av spermatozoer for å øke en kvinnes fertilitet i forhold til kvinnens nåværende fertilitet. Det er blitt funnet ved in vitro studier at fagocytose av spermatozoer reduseres av lidokain. Det antas at denne effekt av lidokain skyldes stabilisering av cellemembranen ved å forhindre økt Na<+->permeabilitet og muligens ved å interferere med ATP i cellemembranen. Kostnadene ved denne behandling vil være ca. 10 % av IVF-behandling, f.eks. 2 500 SEK per menstruasjonssyklus. Den er ingen teknisk fertili-seringsprosess som kan medføre psykologiske bieffekter. Denne behandling kan forsøkes hos pasienter med endometriose og/eller lette mekaniske årsaker til infertilitet. Den kan utføres mens det ventes på IVF og påvirker ikke muligheten av en senere vellykket IVF-behandling.
Så langt er ingen behandling av infertilitet med lidokain rapportert i litteraturen. Andre farmasøytiske effekter av lidokain er imidlertid kjent, som f.eks. i EP 507 160, der det beskrives et eksternt preparat for påføring på huden inneholdende; lidokain som omfatter et medikamentinneholdende lag plassert på et fundament. Preparatet bør anvendes for behandling av herpes zoster neuralgi og postherpetisk neuralgi.
Kort beskrivelse av figurene
Anvendt i figurene betyr "endometr" endometriose og "end-prob" mulig endometriose. Figur 1 er en skjematisk fremstilling som viser antall frie spermatozoer for hver dags inkubering; med cellemedium (A, kontroll), med cellemedium og lidokain (B), med peritonealvæske (C, kontroll) og med peritonealvæske og lidokain (D). Figur 2 er en skjematisk fremstilling av antall progressivt bevegende spermatozoer for hver dags inkubering; med cellemedium (A, kontroll), med cellemedium og lidokain (B), med peritonealvæske (C, kontroll) og med peritonealvæske og lidokain (D). Figur 3 er en skjematisk fremstilling av antall ikke-progressive men bevegelige spermatozoer for hver dags inkubering; med cellemedium (A, kontroll), med cellemedium og lidokain (B), med peritonealvæske (C, kontroll) og med peritonealvæske og lidokain (D). Figur 4 er en skjematisk fremstilling av antall levende men stasjonære spermatozoer vist for hver dags inkubering; med cellemedium (A, kontroll), med cellemedium og lidokain (B), med peritonealvæske (C, kontroll) og med peritonealvæske og lidokain (D). Figur 5 er en skjematisk fremstilling av antall døde spermatozoer vist per dags inkubering: med cellemedium (A, kontroll), med cellemedium og lidokain (B), med peritonealvæske (C, kontroll) og med peritonealvæske og lidokain (D).
Detaljert beskrivelse
Med henvisning til figurene 1-5, beskrives anvendelse av et lokalt anestetikum for fremstilling av et medikament for anvendelse mot infertilitet og for økt fertilitet. Eksempler på slike substanser er bupivakain (1-butyl-N-(2,6-dimetyl-fenyl)-2-piperidinkarboksamid), lidokain (2-(dietylamin)-N-(2,6-dimetylfenyl)acetamid), mepivakain (N-(2,6-dimetylfenyl)-1- metyl-2-piperidinkarboksamid), prilokain (N-(2-metylfenyl)-2- (propylamino)propanamid) og ropivakain ((S)-N-(2,6-dimetyl-fenyl)-l-propyl-2-piperidinkarboksamid). Andre lokalanestetika kan også anvendes. I denne oppfinnelsen anvendes lidokain.
Et annet trekk ifølge foreliggende oppfinnelse er en anvendelse av en farmasøytisk effektiv konsentrasjon av lidokain sammen med en farmasøytisk akseptabel eksipiens ved fremstilling av et medikament for å redusere fagocytose av spermatozoer for å øke en kvinnes fertilitet i forhold til kvinnens nåværende fertilitet. Konsentrasjonen er en konsentrasjon som har en effekt på infertilitet hos en kvinne eller en konsentrasjon som øker fertiliteten hos en kvinne. Dosen og konsentrasjonen kan bestemmes av legen. Konsentrasjonen av lidokain er minst 5 ug/ml. Det kan anvendes 100-2000 ug i 1-20 ml, fortrinnsvis ca. 118 jig. Dosen som administreres er minst 100 ug, helst ca. 1000 ug.
Lidokain kan blandes med eksipienser som er farma-søytisk akseptable og kompatible med lidokainet og i mengder egnet for anvendelse. I tillegg kan, om ønskelig, preparatet inneholde små mengder hjelpestoffer som fukte- eller emul-geringsmidler, pH-buffermidler og lignende som øker effek-tiviteten av den aktive ingrediens.
Det farmasøytiske preparat ifølge oppfinnelsen kan omfatte farmasøytisk akseptable salter av komponentene. Farmasøytisk akseptable salter omfatter syreaddisjonssalter som dannes med uorganiske syrer, slik som f.eks. saltsyre eller fosforsyrer, eller slike organiske syrer som eddiksyre, vinsyre og mandelsyre.
Fysiologisk tolererbare bærere er vel kjente innen teknikken. Eksempler på bærere i væskeform er sterile vandige løsninger som ikke inneholder stoffer i tillegg til de aktive ingredienser og vann, eller inneholder en buffer slik som natriumfosfat ved fysiologisk pH-verdi, fysiologisk saltvann eller begge, slik som fosfatbufret saltvann. Videre kan vandige bærere inneholde mer enn ett buffersalt, så vel som salter slik som natriumklorid og kaliumklorid, dekstrose, propylenglykol, polyetylenglykol og andre oppløselige stoffer.
Preparatet kan også omfatte hyaluronan som er en viskøs substans f.eks. i gelform. Hyaluronan gir en langsom frigivelse av den aktive substans hvilket er fordelaktig fordi befruktning kan finne sted opp til 24 timer etter ovulasjon og behandling ifølge oppfinnelsen. En annen fordel er at hyaluronan har en stimulerende effekt på spermiene (Zimmerman ER, Drobnis E, Robertson KR, Nakajima ST, Kim H: Semen preparation with the Sperm Select system versus a washing technique. Fertil Steril 1994; 61:269-275).
Infertilitet er vanligvis ikke ansett som en sykdom. Det beskrives også en fremgangsmåte for behandling av infertilitet hos en kvinne med et farmasøytisk preparat ifølge oppfinnelsen, kjennetegnet ved at det farmasøytiske preparat settes inn ved perturbasjon.
Det omtales spesielt en kosmetisk eller en ikke-terapeutisk fremgangsmåte mot infertilitet og for økt fertilitet der a)ovulasjon diagnostiseres, b)en behandling med et lokalt anestetikum gis når ovulasjon forventes ifølge trinn
a) .
Behandlingen utføres fortrinnsvis ved perturbasjon.
Helst er trinnene som følger:
Spontan ovulasjon: primær behandling under normal menstruasjonssyklus. Stimulering bare hos anovulatoriske pasienter og primært med Clomifen (tabletter) som er lette og billige. En blodprøve er nødvendig etter ovulasjon for å bekrefte at det har vært en ovulasjon under behandlings-syklusen.
LH (luteiniserende hormon)-test: LH-toppen 24-36 timer før ovulasjon diagnostiseres ved en hjemmetest av en urinprøve.
Perturbasjon: Når LH-testen er positiv gis en pertubasjonsbehandling med f.eks. 10 ml av 100 ug/ml lidokain i fysiologisk NaCl eller Ringer-løsning under en normal gynekologisk undersøkelse. Det behøves ingen bedøvelse.
Fertilisering: Ingen kunstig behandling. Paret vil prøve å oppnå graviditet på normal måte ved samleie hjemme etter pertubasjonsbehandlingen er gitt.
Fravær av skadelige effekter på spermieoverlevelser viser at spermatozoene er upåvirket av lidokain hvilket også er vist i andre studier (Bennett SJ, Bolton V, Parsons J. The effects of lignocain on human sperm motility. J. Assisted Reprod. & Genetics 1992; 9:271-3). Dette ser ut til å være tilfelle også for oocyttene da høye nivåer av lidokain er blitt målt uten noen problemer med fertilisering eller embryo-utvikling (Bailey-Pridham DD, Cook CL. Reshef E, Hurst HE, Drury K, Yussman MA. Follicular fluid lidocain levels during transvaginal oocyte retrieval. Fertil Steril 1990; 53:171-173). Det høyeste nivå var 118 ug/ml hvilket betyr at dosen på 1000 ug lidokain gitt ved in vitro inkubering bør kunne anvendes fortynnet til f.eks. 100 ug/ml i 10 ml isoton væske. Denne konsentrasjon vil nå anvendes i en klinisk studie av graviditetsresultat etter perturbasjon utført 24 timer før ovulasjon for å øke spermieoverlevelse.
Lidokain er blitt anvendt i mange år uten noen rapporter på skadelige effekter under-svangerskap hvilket også er blitt vist ved dyrestudier (Ramazzotto J, Curro FA, Paterson JA, Tanner P, Coleman M. Toxicological Assessment of Lidocaine in the Pregnant Rat. J Dent Res 1985; 64:1214-1218 og bør derfor være mulig å anvende ved behandling av infertilitet hos pasienter med endometriose.
Oppfinnelsen illustreres ved det følgende eksempel. Alle tekniske og vitenskapelige betegnelser som anvendes, dersom ikke annet er definert, har til hensikt å ha den samme betydning som vanligvis forstås av fagpersoner innen teknikken. Teknikkene anvendt i dokumentet er de teknikker som er kjent for fagpersoner innen teknikken dersom ikke annet er beskrevet.
Eksempel 1 - reduksjon av fagocytose av spermatozoer i PF (peritonealvæske) hos kvinner med endometriose.
Denne studie ble gjenstand for ytterligere analyse av leukocyttfunksjonen ved redusert fertilitet under endometriose og også leting etter en potensiell terapeutisk tilnærming. For å ekskludere immunologisk påvirkning deltok bare en spermie-donor i eksperimentene. Tilberedte spermieprøver ble inkubert med usentrifugert peritonealvæske fra friske kvinner og kvinner med endometriose for å evaluere betydningen av fagocytose av spermatozoer på den reduserte fruktbarhet under endometriose. Antall levedyktige spermatozoer i inkuberingene ble telt daglig i fem dager med eller uten nærvær av lokale anestetika som ble tilsatt for å finne en fremgangsmåte for å redusere aktiviteten til de peritoneale leukocyttpopulasjoner.
Materialer og metoder
Pasienter
Kvinner: Pasientene ble inndelt i tre ulike grupper. Kontrollmaterialet {n = 9, gjennomsnittsalder - 38,5 år) bestod av kvinner som gjennomgikk laparoskopisterilisering eller kvinner med diffuse magesmerter. Kontrolltilfellene hadde laparoskopiske funn ansett som normale med anatomisk normal livmor og eggledere.
Undersøkelsesgruppen var kvinner som gjennomgikk laparoskopi for å finne årsaken til infertilitet eller magesmerter og der diagnosen var endometriose (N = 11, gjennomsnittsalder = 34,5 år). I denne gruppen var diagnosen lapara-skopisk hos 8 pasienter og anamnestisk mulig endometriose hos 3 pasienter, men disse hadde ennå ikke utviklet noen endometriotiske implantater som kunne ses ved laparoskopi.
Mann: Spermiedonoren var en frisk 38 år gammel mann med normal fertilitet med en kontinensperiode på 2-3 dager før hver spermieprøve. Spermieprøvene ble preparert ved "svømme-opp-teknikken" for å utvelge den optimale populasjon (Russel LD, Rogers BK. Improvement in the quality and fertilization potential of a human sperm population using the rise technique. J Androl 1987; 8:25).
Prøver av peritonealvæske innsamlet ved laparoskopi
Etter at pasientene var blitt anestesert, ble blod-prøver tatt for senere analyser av hyaluronan, som kan være en markør i PF for pågående inflammasjon for å ekskludere en PID {pelvis inflammatorisk sykdom). Ved begynnelsen av laparo-skopien med instrumentene forsvarlig i abdominal hull, ble all peritonealvæske som kunne frembringes i Douglas-posen aspirert med en sugende enhet gjennom et teflon-kateter (diameter 1,7 mm, Optinova, Godby, Finland) og blandet med 10 IU heparin per ml (Olive DL, Weinberg JB, Haney AF. Peritoneal macrophages and infertility: the association between cell number and pelvic pathology. Fertil Steril 1985; 44:772-777) i en teflonflaske (Nalgene, Brochester, NY, USA) og umiddelbart tatt hånd om. Mengden peritonealvæske ble bestemt ved veiing på en elektrisk vekt. Teflon var det valgte materiale for inn-samling av PF på grunn av dets lave adhesjon til pattedyr-celler (Grinnell F, Milam M, Srere PA. Studies on cell adhesion. Arch Biochem Biophys 1972; 153:193-198). Heparin ble anvendt som antikoagulasjonsmiddel for å forhindre aggregering av leukocytter (Makarand et. al. 1985). Tidligere er sitrat blitt anvendt (Edelstam et al. 1994) som har skadelige effekter på spermieviabiliteten under spermieinkuberingen. Alle prøver ble tatt etter tillatelse fra pasientene og innsamlingsprosedyren var godkjent av den etiske komité, det medisinske fakultet, Uppsala universitet, Sverige.
Inkubering av spermatozoer og peritonealvæske
Teflonampuller ble anvendt ved alle inkuberinger som ble utført i en fuktig celleinkubator som følger: a) cellemedium (1 ml), spermatozoer (IO<6> i 1 ml cellemedium) og 0,1 ml NaCl. b) cellemedium (1 ml), spermatozoer (IO<6> i 1 ml cellemedium) og 0,1 ml lidokain 10 mg/ml ("Xylocain", ASTRA). c) spermatozoer (IO<6> i ml cellemedium), peritonealvæske (1 ml) og 0,1 ml NaCl. d) spermatozoer (IO<6> i 1 ml cellemedium), 0,1 ml lidokain (10 mg/ml) og peritonealvæske (1 ml).
Earls cellemedium (Sigma) med 0,35 % BSA (bovint serumalbumin). Resten av peritonealvæsken ble sentrifugert og supernatanten fryst (-20 °C) for senere analyse av hyaluronan (Edelstam et al. 1994). Ampullene ble analysert daglig i løpet av fem dager og følgende ble telt i alle A-D-inkuberingene opp til 100 spermatozoer: antall frie spermatozoer ikke-adherente til leukocytter
antall spermatozoer med progressiv motilitet
antall spermatozoer med ikke-progressiv bevegelse antall spermatozoer som er stasjonære og levende antall døde spermatozoer
Også prosent levende peritoneale leukocytter ble registrert daglig ved anvendelse av trypanblått.
Resultater
Hovedfunnet var at det var statistisk signifikant færre fagocyterte spermatozoer (p < 0,02) i ampullene når de ble inkubert med peritonealvæske og lidokain. Spermatozoer ble observert fanget i store aggregater av leukocytter og noen gjennomgikk tilsynelatende fagocytose følgelig ble antall frie funksjonelle spermatozoer redusert.
Spermieoverlevelse med og uten endometriose. Etter to dagers inkubering var det statistisk signifikant flere frie spermatozoer i inkuberingene med peritonealvæske fra normal-gruppen sammenlignet med endometriosegruppen (Kruskal Wallis p<0,014). Spermieoverlevelse med og uten lidokain. Ingen skadelige effekter ble funnet på spermieoverlevelse og det var statistisk ingen signifikant forskjell mellom inkuberinger av spermatozoer med eller uten lidokain etter 24 eller 48 timer. P-verdien ifølge Wilcoxon vises henholdsvis i tabell I og II.
Spermieoverlevelse med og uten PF ( peritonealvæske) og lidokain, uavhengig av diagnose. Den progressive motilitet reduseres raskere uten nærvær av peritonealvæske (fig. 2) sammenlignet med inkubering av spermatozoer alene. Spermieoverlevelse med og uten PF og lidokain, i endometriosegruppen. I nærvær av peritonealvæske og lidokain var det signifikant flere frie spermatozoer, spesielt etter to dagers inkubering i endometriosegruppen. Figur 1 og tabell II.
Det var flere døde spermatozoer i inkuberingene med lidokain over tid i begge diagnosegruppene. Figur 5, tabell
II.
Hyaluronankonsentrasjonene i peritonealvæsken viser ingen indikasjoner på pågående inflammatorisk prosess, dvs. bekrefter at alle pasientene var friske.
Denne studie sammenligner effekten av lidokain på spermieoverlevelse og effekten på peritoneal leukocytt-fagocytose av spermatozoer in vitro under inkubering i fem dager. Studien omfatter bare en donor av spermatozoer for å unngå ulike immunologiske kombinasjoner som kunne ha vært ukontrollerte faktorer i eksperimentene. Denne studie følger også spermieoverlevelsen i opptil fem dager mens tidligere studier har undersøkt spermieoverlevelse i løpet av en 24 timers periode. Videre ble ikke bare antall frie ikke-fagocytterte spermatozoer telt, men også hvordan mange som viste progressiv eller stasjonær bevegelse så vel som antall levende, døde eller frie (dvs. ikke bundet til leukocytter) spermatozoer.
I denne studie ble tidligere funn beskrevet av Muscato et al. 1982 som angår redusert fertilitet hos endo-metriosepasienter på grunn av spermiefagocytose bekreftet. Økt fagocytosekapasitet hos peritoneale makrofager fra pasienter med endometriose er også blitt vist med fluorescente kuler (Samejima T, Masuzaki H, Ishimaru T, Yamabe T. Activity of Peritoneal Macrophages in Endometriosis. Asia Oceania J Obstet Gynaecol 1989, 15:175-181).
Andre studier av spermiefagocytose har ikke betraktet problemet med tap av leukocytter som adhererer til noe materiale mer enn til andre (Grinnell et al. 1972). Makarand et al. 1985 anvendte glassbeholdere for lagring av peritonealvæske. Glass har den høyeste adhesjon av leukocytter (Grinell et al. 1972) og er blitt anvendt for å separere makrofager (Smedsroed B, Pertoft H. Preparation of pure hepatocytes and reticuloendothelial cells in high yield from a single rat liver by means of Percoll centrifugation and selective adherence. J Leukocyte Biol. 1985; 38). Muscato et al. 1989 valgte polypropylen som er et bedre alternativ enn glass med hensyn på celleadhesjonsproblemet, men mindre optimalt enn teflon.
Funnet av flere døde spermatozoer i inkuberingene med lidokain over tid må anses som en effekt av redusert spermiefagocytose i nærvær av lidokain, siden det ikke ble funnet noen skadelige effekter på spermatozoene i inkuberinger av spermatozoer alene med eller uten lidokain. Dette må også være forklaringen på funnet av økt ikke-progressivt bevegende spermatozoer i lidokaininkuberingene (figur 3). Reduksjonen av progressiv motilitet uten nærvær av peritonealvæske kan være en indikasjon på at PF (peritonealvæske) inneholder substanser nødvendig for at spermatozoene skal bibeholde sin funksjon. Som nevnt i introduksjonen fuktes fimbria i egglederen konstant av peritonealvæske som reduserer evnen til å plukke opp egget hos pasienter med endometriose (Suginami et al. 1986). Som vist i denne og tidligere studier er leukocyttene i peritonealvæsken hos pasienter med endometriose mer effektive til å fagocytere spermatozoer (Muscato et al. 1982). Følgelig kan kvinner med endometriose ha to faktorer som bidrar til deres reduserte fertilitet. Denne studie antyder også muligheten av å anvende effekten av lidokain for å redusere fagocytosen av spermatozoer.
Kort oppsummert har denne studie vist en redusert fagocytose av spermatozoer i nærvær av lidokain. Dette fenomen må følges opp med randomiserte kliniske studier av pertubasjon med saltvann eller lidokain/saltvannsløsninger preovulatorisk (tidspunkt for LH-topp).
Mens foreliggende oppfinnelse er blitt beskrevet i henhold til foretrukne preparater og utførelsesformer, skal det forstås at spesielle substitusjoner og endringer kan gjøres i forhold til dette uten å avvike fra ånden og rammen av de følgende krav.
Claims (4)
1. Anvendelse av et lidokain for fremstilling av et preparat for å redusere fagocytose av spermatozoer for å øke fertilitet.
2. Anvendelse av en farmasøytisk effektiv konsentrasjon av lidokain sammen med en farmasøytisk akseptabel eksipiens ved fremstilling av et medikament for å redusere fagocytose av spermatozoer for å øke en kvinnes fertilitet i forhold til kvinnens nåværende fertilitet.
3. Anvendelse ifølge krav 2, der den farmasøytisk effektive konsentrasjon er minst 5 ug/ml og lidokainet anvendes sammen med et fysiologisk NaCl og et hyaluronan.
4. Anvendelse ifølge krav 2, der medikamentet administreres til en kvinne før kvinnens ovulasjon.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/800,737 US5977143A (en) | 1997-02-15 | 1997-02-15 | Medicament against infertility which reduces phagocytosis of spermatozoa in women |
| PCT/US1998/002267 WO1998035676A1 (en) | 1997-02-15 | 1998-02-09 | A medicament against infertility and for increasing fertility |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO993921L NO993921L (no) | 1999-08-13 |
| NO993921D0 NO993921D0 (no) | 1999-08-13 |
| NO321663B1 true NO321663B1 (no) | 2006-06-19 |
Family
ID=25179227
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19993921A NO321663B1 (no) | 1997-02-15 | 1999-08-13 | Anvendelse av et lidokain for fremstilling av et preparat for a redusere fagocytose av spermatozoer. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5977143A (no) |
| EP (1) | EP1001771B1 (no) |
| JP (1) | JP3497513B2 (no) |
| KR (1) | KR20000071053A (no) |
| CN (1) | CN1248915A (no) |
| AT (1) | ATE295169T1 (no) |
| AU (1) | AU743346B2 (no) |
| BR (1) | BR9807370A (no) |
| CA (1) | CA2280685C (no) |
| DE (1) | DE69830176T2 (no) |
| EE (1) | EE9900346A (no) |
| ES (1) | ES2245022T3 (no) |
| HU (1) | HUP0001342A3 (no) |
| IL (1) | IL131267A0 (no) |
| IS (1) | IS5152A (no) |
| LT (1) | LT4661B (no) |
| LV (1) | LV12450B (no) |
| NO (1) | NO321663B1 (no) |
| NZ (1) | NZ337504A (no) |
| PL (1) | PL335419A1 (no) |
| SK (1) | SK110599A3 (no) |
| TR (1) | TR199901958T2 (no) |
| WO (1) | WO1998035676A1 (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE305784T1 (de) * | 1997-02-15 | 2005-10-15 | Edelstam Inc | Medikament gegen dysmenorrhoe und premenstruelles syndrom enthaltend lidocain |
| US20030114394A1 (en) * | 2001-10-29 | 2003-06-19 | Levine Howard L. | Vaginally administered anti-dysrhythmic agents for treating pelvic pain |
| US8425892B2 (en) | 2001-10-29 | 2013-04-23 | Columbia Laboratories, Inc. | Extended, controlled-release pharmaceutical compositions using charged polymers |
| WO2011145993A1 (en) * | 2010-05-19 | 2011-11-24 | Isifer Ab | Treatment for reducing inflammation |
| AU2016340769B2 (en) * | 2015-10-23 | 2018-07-12 | Isifer Ab | Composition for treatment of infertility in a female subject |
| KR101802090B1 (ko) | 2016-09-26 | 2017-11-27 | 서울대학교산학협력단 | 탈락막 자궁내막 세포를 포함하는 자궁내막 손상의 치료용 조성물 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3115625B2 (ja) | 1991-03-30 | 2000-12-11 | 帝國製薬株式会社 | リドカイン含有外用貼付剤 |
| FR2704147B1 (fr) * | 1993-04-22 | 1995-07-21 | Leguern Jacques | Composition régénératrice des cellules et son application en milieu médical, vétérinaire et agricole. |
-
1997
- 1997-02-15 US US08/800,737 patent/US5977143A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-02-09 PL PL98335419A patent/PL335419A1/xx unknown
- 1998-02-09 IL IL13126798A patent/IL131267A0/xx unknown
- 1998-02-09 WO PCT/US1998/002267 patent/WO1998035676A1/en not_active Ceased
- 1998-02-09 JP JP53582598A patent/JP3497513B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-09 KR KR1019997007322A patent/KR20000071053A/ko not_active Ceased
- 1998-02-09 DE DE69830176T patent/DE69830176T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-09 BR BR9807370-2A patent/BR9807370A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-02-09 ES ES98904958T patent/ES2245022T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-09 SK SK1105-99A patent/SK110599A3/sk unknown
- 1998-02-09 HU HU0001342A patent/HUP0001342A3/hu unknown
- 1998-02-09 AU AU62703/98A patent/AU743346B2/en not_active Expired
- 1998-02-09 EP EP98904958A patent/EP1001771B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-09 NZ NZ337504A patent/NZ337504A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-02-09 AT AT98904958T patent/ATE295169T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-02-09 CA CA002280685A patent/CA2280685C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-09 CN CN98802557A patent/CN1248915A/zh active Pending
- 1998-02-09 TR TR1999/01958T patent/TR199901958T2/xx unknown
- 1998-02-09 EE EEP199900346A patent/EE9900346A/xx unknown
-
1999
- 1999-08-11 IS IS5152A patent/IS5152A/is unknown
- 1999-08-12 LT LT99-101A patent/LT4661B/lt not_active IP Right Cessation
- 1999-08-13 NO NO19993921A patent/NO321663B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-09-08 LV LVP-99-119A patent/LV12450B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TR199901958T2 (xx) | 1999-12-21 |
| AU743346B2 (en) | 2002-01-24 |
| IL131267A0 (en) | 2001-01-28 |
| JP3497513B2 (ja) | 2004-02-16 |
| EE9900346A (et) | 2000-02-15 |
| SK110599A3 (en) | 2000-11-07 |
| LT99101A (en) | 2000-03-27 |
| LT4661B (lt) | 2000-05-25 |
| CA2280685C (en) | 2004-06-29 |
| LV12450A (lv) | 2000-04-20 |
| EP1001771B1 (en) | 2005-05-11 |
| HUP0001342A2 (hu) | 2000-09-28 |
| CN1248915A (zh) | 2000-03-29 |
| JP2000513737A (ja) | 2000-10-17 |
| HUP0001342A3 (en) | 2000-10-30 |
| CA2280685A1 (en) | 1998-08-20 |
| KR20000071053A (ko) | 2000-11-25 |
| AU6270398A (en) | 1998-09-08 |
| BR9807370A (pt) | 2000-03-14 |
| NO993921L (no) | 1999-08-13 |
| ES2245022T3 (es) | 2005-12-16 |
| ATE295169T1 (de) | 2005-05-15 |
| NZ337504A (en) | 2001-01-26 |
| EP1001771A1 (en) | 2000-05-24 |
| US5977143A (en) | 1999-11-02 |
| WO1998035676A1 (en) | 1998-08-20 |
| DE69830176T2 (de) | 2006-01-26 |
| DE69830176D1 (de) | 2005-06-16 |
| LV12450B (en) | 2000-10-20 |
| IS5152A (is) | 1999-08-11 |
| EP1001771A4 (en) | 2000-09-27 |
| PL335419A1 (en) | 2000-04-25 |
| NO993921D0 (no) | 1999-08-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Marrs et al. | Clinical applications of techniques used in human in vitro fertilization research | |
| Tsai et al. | Progesterone elevation on the day of human chorionic gonadotropin administration is not the only factor determining outcomes of in vitro fertilization | |
| Wallach et al. | Early miscarriage and fetal malformations after induction of ovulation (by clomiphene citrate and/or human menotropins), in vitro fertilization, and gamete intrafallopian transfer | |
| Liu et al. | Comparing the pregnancy rates of one versus two intrauterine inseminations (IUIs) in male factor and idiopathic infertility | |
| EP1158978B1 (en) | Medicament against dysmenorrhoea and premenstrual syndrome comprising lidocaine | |
| NO321663B1 (no) | Anvendelse av et lidokain for fremstilling av et preparat for a redusere fagocytose av spermatozoer. | |
| Ishii et al. | Identifying a possible factor for the increased newborn size in singleton pregnancies after assisted reproductive technology using cryopreserved embryos, in comparison with fresh embryos | |
| Lannou et al. | Andrology: Strategies in frozen donor semen procreation | |
| MXPA99007534A (en) | A medicament against infertility and for increasing fertility | |
| CZ280699A3 (cs) | Lék proti neplodnosti a ke zvýšení plodnosti | |
| HK1025054A (en) | A medicament against infertility and for increasing fertility | |
| Lucchini et al. | Comparison of intrafollicular sperm injection and intrauterine insemination in the treatment of subfertility | |
| Hassan et al. | Twenty four hours sperm survival test after sperms preparation with and without Pentoxifylline adding | |
| Dugwekar | Scope and limitations of hormone therapy in animal reproduction and production | |
| US20250367262A1 (en) | Compositions and methods for intrauterine insemination (iui) | |
| DE60022988T2 (de) | Medikament gegen dysmenorrhoe und premenstruelles syndrom enthaltend lidocain | |
| Karthigayeni et al. | Intrauterine Insemination | |
| Zuluaga Velez | Pre-and post-synchronization methodologies to enhance the efficiency of fixed timed artificial insemination in pharmacologically-controlled breeding systems with Bos indicus-influenced cattle | |
| WO2017092178A1 (zh) | C-型钠肽在制备外用避孕药和精子功能检测中的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |