NO321433B1 - One-step and two-step methods for stress testing the heart, a method for detecting a disease and using a physiologically acceptable manganese compound to prepare a contrast agent for use in the method. - Google Patents
One-step and two-step methods for stress testing the heart, a method for detecting a disease and using a physiologically acceptable manganese compound to prepare a contrast agent for use in the method. Download PDFInfo
- Publication number
- NO321433B1 NO321433B1 NO20043742A NO20043742A NO321433B1 NO 321433 B1 NO321433 B1 NO 321433B1 NO 20043742 A NO20043742 A NO 20043742A NO 20043742 A NO20043742 A NO 20043742A NO 321433 B1 NO321433 B1 NO 321433B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- stress
- heart
- imaging
- manganese
- procedure
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 61
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 title claims description 21
- 238000009662 stress testing Methods 0.000 title claims description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims description 5
- 150000002697 manganese compounds Chemical class 0.000 title claims description 4
- 239000011572 manganese Substances 0.000 claims description 111
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 52
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 claims description 36
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 28
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 claims description 22
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 claims description 20
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 14
- 229910001437 manganese ion Inorganic materials 0.000 claims description 12
- WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N Manganese(2+) Chemical compound [Mn+2] WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 8
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 claims description 8
- 230000006870 function Effects 0.000 claims description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000035899 viability Effects 0.000 claims description 5
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 claims description 4
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims description 4
- JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N Dobutamine Chemical compound C=1C=C(O)C(O)=CC=1CCNC(C)CCC1=CC=C(O)C=C1 JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 3
- 229960001089 dobutamine Drugs 0.000 claims description 3
- 230000005415 magnetization Effects 0.000 claims description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 2
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 claims description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims description 2
- 238000001208 nuclear magnetic resonance pulse sequence Methods 0.000 claims description 2
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 claims 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 claims 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 claims 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 claims 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 claims 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 14
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 14
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 13
- 210000002064 heart cell Anatomy 0.000 description 13
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 13
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 7
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 7
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 6
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 230000010016 myocardial function Effects 0.000 description 5
- 238000010915 one-step procedure Methods 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 4
- 230000004700 cellular uptake Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 4
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 2
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 238000002075 inversion recovery Methods 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 2
- 235000002867 manganese chloride Nutrition 0.000 description 2
- -1 manganese dipyridoxyl diphosphate Chemical compound 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 230000004898 mitochondrial function Effects 0.000 description 2
- 235000016236 parenteral nutrition Nutrition 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 102000006404 Mitochondrial Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010058682 Mitochondrial Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 238000013184 cardiac magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000036978 cell physiology Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 239000004020 conductor Substances 0.000 description 1
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 1
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 238000013399 early diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000006266 hibernation Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 210000005061 intracellular organelle Anatomy 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 230000031852 maintenance of location in cell Effects 0.000 description 1
- 150000002696 manganese Chemical class 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 210000001700 mitochondrial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 238000012895 mono-exponential function Methods 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012633 nuclear imaging Methods 0.000 description 1
- 238000009206 nuclear medicine Methods 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 231100000683 possible toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 210000000518 sarcolemma Anatomy 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 229910021654 trace metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/05—Detecting, measuring or recording for diagnosis by means of electric currents or magnetic fields; Measuring using microwaves or radio waves
- A61B5/055—Detecting, measuring or recording for diagnosis by means of electric currents or magnetic fields; Measuring using microwaves or radio waves involving electronic [EMR] or nuclear [NMR] magnetic resonance, e.g. magnetic resonance imaging
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/0004—Screening or testing of compounds for diagnosis of disorders, assessment of conditions, e.g. renal clearance, gastric emptying, testing for diabetes, allergy, rheuma, pancreas functions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
- A61K49/101—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals
- A61K49/103—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being acyclic, e.g. DTPA
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- High Energy & Nuclear Physics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
Description
OPPFINNELSESOMRÅDE FIELD OF INVENTION
Foreliggende oppfinnelse vedrører en ett-trinns- og to-trinnsfremgangsmåte for stresstesting av hjertet, og anvendelse av en fysiologisk akseptabelt manganforbindelse for fremstilling av et kontrastmiddel til bruk i fremgangsmåten. The present invention relates to a one-step and two-step method for stress testing the heart, and the use of a physiologically acceptable manganese compound for the production of a contrast agent for use in the method.
Foreliggende oppfinnelse beskriver følgelig en ny fremgangsmåte hvor magnetisk resonansavbildning (MRI) av hjertet til pasienter med iskemisk hjertesykdom eller hjertesvikt, kan forbedres ved intravenøs (iv) infusjon av kontrastmiddel som frigir paramagnetiske mangan- (Mn) ioner. The present invention therefore describes a new method in which magnetic resonance imaging (MRI) of the heart of patients with ischemic heart disease or heart failure can be improved by intravenous (iv) infusion of a contrast medium that releases paramagnetic manganese (Mn) ions.
BAKGRUNN BACKGROUND
Iskemisk hjertesykdom (IHD) manifestert ved angina pectoris, myokardinfarkt og påfølgende hjertesvikt, utgjør majoriteten av dødsfall i den vestlige verden. Ved iskemisk hjertesykdom innsnevrer arteriosklerose, inflammasjon og trombose, krans-arterier gradvis eller plutselig og reduserer blodtilførselen til hjertemuskelen. Dersom iskemien blir alvorlig, utvikles myokardinfarkt med nedsatt hjertefunksjon og tap av cellulær levedyktighet. Celledød kan forhindres dersom blodstrømmen gjenopprettes ved medikamentbehandling, perkutan koronar behandling eller kirurgi før inntreden av myokardinfarkt. Ischemic heart disease (IHD), manifested by angina pectoris, myocardial infarction and subsequent heart failure, accounts for the majority of deaths in the Western world. In ischemic heart disease, arteriosclerosis, inflammation and thrombosis narrow the coronary arteries gradually or suddenly and reduce the blood supply to the heart muscle. If the ischemia becomes severe, myocardial infarction develops with impaired cardiac function and loss of cellular viability. Cell death can be prevented if blood flow is restored by drug treatment, percutaneous coronary treatment or surgery before the onset of myocardial infarction.
Alvoret og den epidemiske natur av iskemisk hjertesykdom fordrer effektive diagnosemetoder for på et tidlig trinn å identifisere de enkelte risikopasienter og for å forbedre oppfølgingen av deres behandling. Det er videre et behov for å diagnostisere hjertesvikt forårsaket av iskemisk hjertesykdom eller en hvilken som helst annen form av hjertesykdom, og for å overvåke effekten av medikamentbehandling ved hjertesvikt. Det er i denne sammenheng at avbildningsmodaliteter og metoder er mest avgjørende for generell pasientbehandling og for planlegging og oppfølging av terapien. The seriousness and epidemic nature of ischemic heart disease require effective diagnostic methods to identify the individual risk patients at an early stage and to improve the follow-up of their treatment. There is further a need to diagnose heart failure caused by ischemic heart disease or any other form of heart disease, and to monitor the effect of drug therapy in heart failure. It is in this context that imaging modalities and methods are most crucial for general patient care and for planning and following up the therapy.
Magnetisk resonans- (MR) avbildning (MRI) er en ung hjerteavbildningsteknikk i rask utvikling. Ved intravenøs infusjon av kontrastmidler som frigir toverdige og paramagnetiske mangan- (Mn) ioner, vil disse lett bli tatt opp i hjerteceller og virke som intracellulære kontrastmidler. Magnetic resonance (MR) imaging (MRI) is a rapidly developing young cardiac imaging technique. In the case of intravenous infusion of contrast agents that release divalent and paramagnetic manganese (Mn) ions, these will be easily taken up by heart cells and act as intracellular contrast agents.
Diagnostisk avbildning og stresstesting Diagnostic imaging and stress testing
Ved hjerteavbildning ved bruk av ultralyd, nukleærmedisinske teknikker og nå også magnetisk resonans (MR) (se Nagel E. Left ventricular function in ischemic heart disease. I Higgens CB., de Roos A: Cardiovascular MRI. Lippincott Williams & Wilkins. Philadelphia 2003, s. 190-208), er stresstester særlig nyttige. Stresstester utvikles for å gjøre defekter i funksjon og perfusjon i iskemiske regioner i myokardet mer synlige, siden disse ikke lett påvises under hvilebetingelser. Stress kan utløses av en hvilken som helst fysisk anstrengelse, som f.eks. ergometersykling og EKG-testing, eller ved bruk av farmasøytika. Intravenøs infusjon av medikamenter som øker hjertets arbeid eller nedsetter myokardets blodstrøm til det iskemiske området er vanlig anvendt uansett avbildningsmodalitet. Avbildning eller intravenøs injeksjon av en myokardmarkør foretas ved stressmaksimum. In cardiac imaging using ultrasound, nuclear medicine techniques and now also magnetic resonance (MR) (see Nagel E. Left ventricular function in ischemic heart disease. In Higgens CB., de Roos A: Cardiovascular MRI. Lippincott Williams & Wilkins. Philadelphia 2003, pp. 190-208), stress tests are particularly useful. Stress tests are being developed to make defects in function and perfusion in ischemic regions of the myocardium more visible, since these are not easily detected under resting conditions. Stress can be triggered by any physical effort, such as ergometer cycling and EKG testing, or using pharmaceuticals. Intravenous infusion of drugs that increase the work of the heart or decrease myocardial blood flow to the ischemic area is commonly used regardless of the imaging modality. Imaging or intravenous injection of a myocardial marker is performed at the stress maximum.
I henhold til foreliggende oppfinnelse kombineres hjerte-MRI og intracellulære Mn-ioner optimalt med fysisk eller farmasøytisk stress. Mn-ionene er sterkt paramagnetiske og induserer endringer i grunnleggende MR-parametere, som relaksasjonstider, longitudinell Ti og transversal T2 eller relaksasjonsratene (Ri=1/Ti; R2=1/T2) av protoner i vann og lipider. Dette fører igjen til endringer i signalintensitet og kontrast i avbildninger. According to the present invention, cardiac MRI and intracellular Mn ions are optimally combined with physical or pharmaceutical stress. The Mn ions are strongly paramagnetic and induce changes in basic MR parameters, such as relaxation times, longitudinal Ti and transverse T2 or the relaxation rates (Ri=1/Ti; R2=1/T2) of protons in water and lipids. This in turn leads to changes in signal intensity and contrast in images.
Celleopptak og egenskaper av Mn-ioner ved MRI av hjertet Cellular uptake and properties of Mn ions in MRI of the heart
Mn er et spormetall og Mn-ioner er viktige for normal intracellulær biokjemi. Bruken av frie Mn-ioner i kroppen er imidlertid begrenset av deres potensielle toksisitet i hjernen. Kompleksering av disse kationene med et utvalg av ligander for å forsinke frigjøringen av Mn-ioner tjener til sterk reduksjon av deres toksisitet samtidig som de bibeholder deres paramagnetiske egenskaper. Mn is a trace metal and Mn ions are important for normal intracellular biochemistry. However, the use of free Mn ions in the body is limited by their potential toxicity in the brain. Complexation of these cations with a variety of ligands to delay the release of Mn ions serves to greatly reduce their toxicity while retaining their paramagnetic properties.
WO 99/01162 beskriver enkelte grunnleggende prinsipper for hvorledes Mn-holdige og Mn-ione-firgjørende forbindelser kan benyttes som kontrastmidler for hjertet Mn-ione-frigjørende og opptaksbaserte MRI, MnMRI, ble vist (Jynge, P. et al., Myocardial manganese elevation and proton relaxivity enhancement with manganese dipyridoxyl dipfosphate. Ex vivo assessments in normally and ischemic guinea pig hearts. NMR Biomed 1999; 12:364-372) å være særlig lovende for diagnostiseringen av myokardfunksjon og levedyktighet ved iskemisk hjertesykdom. Denne var basert på kjennskapet til at celleopptak av Mn-ioner skjer via fysiologiske cellemembrankanaler for kalsium- (Ca) ioner som er dirigenter for cellens fysiologi og metabolisme. Videre på at den intracellulære Mn-ione-retensjon varer i timer og at Mn-ioner induserer paramagnetiske effekter inne i hjertecellene. WO 99/01162 describes some basic principles for how Mn-containing and Mn-ion-releasing compounds can be used as contrast agents for the heart Mn-ion-releasing and recording-based MRI, MnMRI, was shown (Jynge, P. et al., Myocardial manganese elevation and proton relaxivity enhancement with manganese dipyridoxyl dipphosphate. Ex vivo assessments in normally and ischemic guinea pig hearts. NMR Biomed 1999; 12:364-372) to be particularly promising for the diagnosis of myocardial function and viability in ischemic heart disease. This was based on the knowledge that cell uptake of Mn ions takes place via physiological cell membrane channels for calcium (Ca) ions, which are conductors of the cell's physiology and metabolism. Furthermore, that the intracellular Mn-ion retention lasts for hours and that Mn-ions induce paramagnetic effects inside the heart cells.
Følgelig avhenger økning av relaksasjonsrater, særlig av Ri, og derved av signalintensitet og kontrast i T-i-veide avbildninger i stor grad av Ca-kanaler i celle-membranen som tar Mn-ioner komme inn i hjerteceller. Siden aktiviteten av disse Ca-kanalene og Mn-ione-inngangene er følsomme for endringer i hjertets normale fysiologi og metabolisme, avdekker MnMRI fundamental informasjon angående myokardfunksjon og levedyktighet, og indirekte også angående myokardiell blodtilførsel som perfusjon. En ytterligere faktor som favoriserer celleopptak og retensjon, er virkningen av mitokondrier, som er ansvarlige for cellens energi-produksjon og også virker som et intracellulært avløp for cellulær Mn. Consequently, the increase in relaxation rates, especially in Ri, and thereby in signal intensity and contrast in T-weighted images depends to a large extent on Ca channels in the cell membrane that allow Mn ions to enter heart cells. Since the activity of these Ca channels and Mn ion inputs are sensitive to changes in the heart's normal physiology and metabolism, MnMRI reveals fundamental information regarding myocardial function and viability, and indirectly also regarding myocardial blood supply such as perfusion. A further factor favoring cellular uptake and retention is the action of mitochondria, which are responsible for the cell's energy production and also act as an intracellular sink for cellular Mn.
Angående avbildning av hjertefunksjon i intakte dyr, bie en ytterligere indikasjon på disse grunnleggende MnMRI-prinsippene beskrevet i WO 99/01162. Regarding imaging of cardiac function in intact animals, a further indication of these basic MnMRI principles is described in WO 99/01162.
Etter celleopptak i cytosolet, hovedforrådet av cellevann, kan Mn-ioner for-deles på forskjellige intracellulære organeller og kompartmenter (se Keen CL. et al., Frieden (red) Biochemistry of the Essential Uttra-trace Elements. New York. Plenum Press 1984; s. 89-132). Fra cytosolet entrer og oppfanges en stordel Mn-ioner forbigående i normalt funksjonerende mitokondrier. Denne Mn-ione-innstrømming skjer via Ca-kanaler i mitokondriemembranen som aktiveres ved en økning i cytosol-Ca, ved en økning i hjertes arbeid og/eller ved en adrenerg stimulus. Andelen av cellens Mn-innhold i mitokondrier økte betydelig etter infusjon av den jl-adrenerge agonist isoprenalin i isolerte perfunderte rottehjerter (se Hunter DR et a/., Cellular manganese uptake by the isolated perfused rat hearts: a probe for the sarcolemma calcium channel. J. Mol. Cell Cardiol. 1981; 13:823-832). After cell uptake in the cytosol, the main store of cell water, Mn ions can be distributed to different intracellular organelles and compartments (see Keen CL. et al., Frieden (ed) Biochemistry of the Essential Ultra-trace Elements. New York. Plenum Press 1984 ; pp. 89-132). From the cytosol, a large proportion of Mn ions enter and are temporarily captured in normally functioning mitochondria. This Mn-ion influx occurs via Ca channels in the mitochondrial membrane which are activated by an increase in cytosol Ca, by an increase in the work of the heart and/or by an adrenergic stimulus. The proportion of the cell's Mn content in mitochondria increased significantly after infusion of the jl-adrenergic agonist isoprenaline in isolated perfused rat hearts (see Hunter DR et a/., Cellular manganese uptake by the isolated perfused rat hearts: a probe for the sarcolemma calcium channel. J. Mol. Cell Cardiol. 1981; 13:823-832).
Intracellulær effektivitet av Mn-ioner Intracellular efficiency of Mn ions
Etter opptak bindes Mn-ioner til forskjellige molekyler inne i cellen. Binding tit små molekyler kan redusere proton Ri sammenlignet med ikke-liganderte Mn-aqua-ioner. Binding til store molekyler som proteiner eiler til andre biomolekyler øker imidlertid proton Ri ved å redusere rotasjonskorrelasjonstiden (m). Dersom Mn-ionene dessuten er bundet til et molekylsted som tillater hurtigere vannutskiftning og indre pluss ytre sfærisk relaksasjon, kan ytterligere forsterkning av Ri og signalintensitet forventes (se Aime S. ef al., Relaxometric evaluation of novel manganese(ll) complexes for application as contrast agents in magnetic resonance imaging. J. Biol. Inorg. Chem., 2002; 7:58-67). After uptake, Mn ions are bound to different molecules inside the cell. Binding tit small molecules can reduce proton Ri compared to unliganded Mn aqua ions. Binding to large molecules such as proteins to other biomolecules, however, increases proton Ri by decreasing the rotational correlation time (m). If the Mn ions are also bound to a molecular site that allows faster water exchange and inner plus outer spherical relaxation, further amplification of Ri and signal intensity can be expected (see Aime S. et al., Relaxometric evaluation of novel manganese(ll) complexes for application as contrast agents in magnetic resonance imaging. J. Biol. Inorg. Chem., 2002; 7:58-67).
Den generelle grad som den intracellulære hovedmengde Mn-ioner påvirker protonrelaksasjon med i myokardiet, har nylig vært beskrevet (se Jynge P. et al., Manganese ions as intracellular contrast agents: Proton relaxation and catcium interactions in rat myocardium, NMR in Biomedicine, 2003; 16(2):82-95) og (se Jynge, P. et al., Intracellular manganese ions provide strong Ti relaxation in rat myocardium. Experience with manganese dipyridoxyl diphosphat (MnDPDP). Magn Reson Med.). Ti ble her målt ved MR-relaksografi (20 MHz, 37°C) av myokardvev uttatt fra isolerte rottehjerter, perfundert med Mn-ione-frigjørende forbindelser. Den longitudinale molare relaksivitet (n), en indeks på paramagnetisk effekt, av Mn-ioner i intracellulært vann, ble deretter beregnet. Bemerkelsesverdig høye n-verdier på 60 (mMs)"1 og 57 (mMs)"<1> med intracellulære Mn-ioner i Mn-anrikede hjerter, ble observert. Disse n-verdiene er ca. én størrelsesorden høyere enn in vitro verdiene av Mn-ioner i rent vann, og er like høye som de mest effektive protein-liganderte Ti kontrastmidler som hittil er beskrevet av den farmasøytiske industri. Disse resultatene viste at Mn-ioner inne i hjerteceller binder til spesifikke molekyler som sterkt forsterker T-t relaksasjon. Mitokondrieproteiner og andre store biomolekyler er de mest sannsynlige kandidater for disse effektene. The general degree to which the intracellular bulk of Mn ions affects proton relaxation in the myocardium has recently been described (see Jynge P. et al., Manganese ions as intracellular contrast agents: Proton relaxation and calcium interactions in rat myocardium, NMR in Biomedicine, 2003 ; 16(2):82-95) and (see Jynge, P. et al., Intracellular manganese ions provide strong Ti relaxation in rat myocardium. Experience with manganese dipyridoxyl diphosphate (MnDPDP). Magn Reson Med.). Ti was measured here by MR relaxography (20 MHz, 37°C) of myocardial tissue taken from isolated rat hearts, perfused with Mn ion-releasing compounds. The longitudinal molar relaxivity (n), an index of paramagnetic effect, of Mn ions in intracellular water was then calculated. Remarkably high n values of 60 (mMs)"1 and 57 (mMs)"<1> with intracellular Mn ions in Mn-enriched hearts were observed. These n-values are approx. one order of magnitude higher than the in vitro values of Mn ions in pure water, and are as high as the most effective protein-liganded Ti contrast agents so far described by the pharmaceutical industry. These results showed that Mn ions inside heart cells bind to specific molecules that strongly enhance T-t relaxation. Mitochondrial proteins and other large biomolecules are the most likely candidates for these effects.
Ovennevnte viser at den totale cellehåndtering av Mn-ioner, og derved av Ti relaksasjonsforsterkning avhenger både av cellemembranens Ca-kanalfunksjon og sannsynligvis også av den totale mitokondriefunksjon. Det er videre i rikelig grad demonstrert at protonrelaksasjonsforsterkning også avhenger av optimale intracellulære ligander for Mn-ioner. The above shows that the total cell handling of Mn ions, and thereby of Ti relaxation enhancement, depends both on the cell membrane's Ca channel function and probably also on the total mitochondrial function. It has further been amply demonstrated that proton relaxation enhancement also depends on optimal intracellular ligands for Mn ions.
En ytterst viktig konsekvens er at etter et initialt celleopptak i cytosol, kan den etterfølgende omfordeling av Mn-ioner fra cytosol tit mitokondrier øke de generelle Mn-protein-vann-relaksasjonsegenskapene til hjerteceller. En økning i mitokondriers Mn-innhold kan således øke TVveid signalintensitet og kontrast. Ved iskemi eller sviktende myokard, kan slik kontrastforsterkning deretter reduseres eller endog mangle. An extremely important consequence is that after an initial cellular uptake into the cytosol, the subsequent redistribution of Mn ions from the cytosol to mitochondria can increase the general Mn-protein-water relaxation properties of heart cells. An increase in mitochondria's Mn content can thus increase TV-weighted signal intensity and contrast. In case of ischemia or failing myocardium, such contrast enhancement can then be reduced or even missing.
SAMMENFATNING AV OPPFINNELSEN SUMMARY OF THE INVENTION
Foreliggende oppfinnelse beskriver følgelig en to-trinnsfremgangsmåte for dynamisk stresstesting av hjertet i en menneske- eller dyrekropp, kjennetegnet ved at den omfatter separat administrering av en formulering av mangan fra en stressprosedyre, ved først under hvilebetingelser å foreta en langsom intravenøs infusjon til nevnte kropp av en fysiologisk akseptabel manganione- (Mn) holdig og -frigjørende forbindelse, hvor mangan langsomt frigjøres fra et organisk chelateringsmiddel eller en ligand, og deretter påføre stress og tilslutt underkaste nevnte kropp for en avbildningsprosedyre. The present invention therefore describes a two-step procedure for dynamic stress testing of the heart in a human or animal body, characterized in that it comprises the separate administration of a formulation of manganese from a stress procedure, by first under resting conditions making a slow intravenous infusion into said body of a physiologically acceptable manganese ion (Mn) containing and releasing compound, wherein manganese is slowly released from an organic chelating agent or ligand, and then applying stress and finally subjecting said body to an imaging procedure.
Fremgangsmåten omfatter følgelig administrering til nevnte kropp en fysiologisk akseptabel manganione- (Mn) holdig og frigjørende forbindelse i en langsom infusjon ved påføring av stress, og underkaste nevnte kropp for en avbildningsprosedyre. Accordingly, the method comprises administering to said body a physiologically acceptable manganese ion (Mn)-containing and releasing compound in a slow infusion upon application of stress, and subjecting said body to an imaging procedure.
Foreliggende oppfinnelse beskriver videre en ett-trinnsfremgangsmåte for dynamisk stresstesting av hjertet i en menneske- eller dyrekropp, kjennetegnet ved at den omfatter administrering av en formulering av mangan under stressprosedyren, ved å påføre stress og samtidig foreta en langsom intravenøs infusjon til nevnte kropp av en fysiologisk akseptabel manganione- (Mn) holdig og -frigjørende forbindelse, hvor mangan langsomt frigjøres fra et organisk chelateringsmiddel, og tilslutt underkaste nevnte kropp for en avbildningsprosedyre. The present invention further describes a one-step method for dynamic stress testing of the heart in a human or animal body, characterized in that it comprises the administration of a formulation of manganese during the stress procedure, by applying stress and at the same time making a slow intravenous infusion into said body of a physiologically acceptable manganese ion (Mn) containing and -releasing compound, where manganese is slowly released from an organic chelating agent, and finally subjecting said body to an imaging procedure.
Et annet aspekt ved foreliggende oppfinnelse er en fremgangsmåte Another aspect of the present invention is a method
for påvisning av en sykdom eller forstyrrelse i en menneske- eller dyrekropp, kjennetegnet ved at den omfatter administrering av en fysiologisk akseptabel manganione- (Mn) holdig og manganione- (Mn) frigjørende forbindelse, eller et salt derav, påføre stress og underkaste nevnte kropp for en avbildningsprosedyre. for the detection of a disease or disorder in a human or animal body, characterized in that it comprises the administration of a physiologically acceptable manganese ion (Mn)-containing and manganese ion (Mn)-releasing compound, or a salt thereof, inflicting stress and subjecting said body for an imaging procedure.
Videre beskriver foreliggende oppfinnelse anvendelse av en fysiologisk akseptabel manganforbindelse eller et salt derav, for fremstillingen av et kontrastmiddel til bruk i fremgangsmåten ifølge et hvilket som helst av kravene 1-16. Øvrige aspekter av forbindelsen fremgår av kravene. Furthermore, the present invention describes the use of a physiologically acceptable manganese compound or a salt thereof, for the production of a contrast agent for use in the method according to any one of claims 1-16. Other aspects of the connection appear in the requirements.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Særlig beskriver fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse hvorledes magnetisk resonansavbildning (MRI) med paramagnetiske Mn-ioner kan optimaliseres ved dynamisk stresstesting. Hjertemuskelen underkastes derved øket arbeidsbelastning, slik at eksisterende svikt i myokardfunksjon og perfusjon kan avdekkes mer effektivt i MR-avbildninger. In particular, the method according to the present invention describes how magnetic resonance imaging (MRI) with paramagnetic Mn ions can be optimized by dynamic stress testing. The heart muscle is thereby subjected to increased workload, so that existing failure in myocardial function and perfusion can be revealed more effectively in MR imaging.
Testene kan foretas i en ett- eller totrinns prosedyre. Ett-trinns prosedyren foretas ved samtidig Mn-infusjon og stresspåføring. I den foretrukne to-trinns prosedyre utgjør det første trinn intravenøs infusjon av det Mn-ione-firgjørende kontrastmiddel, og i det andre trinn påføres fysisk anstrengelse eller intravenøs infusjon av en farmakologisk stressfaktor. The tests can be carried out in a one- or two-step procedure. The one-step procedure is performed by simultaneous Mn infusion and stress application. In the preferred two-step procedure, the first step is intravenous infusion of the Mn-ion-depleting contrast agent, and the second step involves physical exertion or intravenous infusion of a pharmacological stressor.
Avbildning kan foretas på alle trinn, fortrinnsvis under, og mest foretrukket, etter påføring av stress. Avbildningen kan dessuten foretas umiddelbart etter, eller i løpet av 6 timer, fortrinnsvis i løpet av 4 timer, og mest foretrukket i løpet av 2 timer. Videre skjer avbildningsprosedyren ved MRI, ved radionuklid skanning og fortrinnsvis MRI. Ved proton MRI involverer avbitdningsteknikken påføring av radiofrekvens (rf) pulssekvenser for proton longitudinal (Ti) og transversal (T2) relaksasjon, for relaksasjon i rotating frame referansen (Tip) og for MT (magnetization transfer). Disse rf-teknikkene frembringer endringer i signalintensitet og derved kontrast i avbildningene av myokardiet. Fremgangsmåten er således basert på vår nye kunnskap angående den bemerkelsesverdige høye intracellulære relaksivitet og omfattende makromolekylære binding av Mn-ioner. Imaging can be done at any stage, preferably during, and most preferably, after the application of stress. The imaging can also be carried out immediately after, or within 6 hours, preferably within 4 hours, and most preferably within 2 hours. Furthermore, the imaging procedure takes place by MRI, radionuclide scanning and preferably MRI. In proton MRI, the ablation technique involves the application of radiofrequency (rf) pulse sequences for proton longitudinal (Ti) and transverse (T2) relaxation, for relaxation in the rotating frame reference (Tip) and for MT (magnetization transfer). These rf techniques produce changes in signal intensity and thereby contrast in the images of the myocardium. The method is thus based on our new knowledge regarding the remarkably high intracellular relaxivity and extensive macromolecular binding of Mn ions.
Fremgangsmåten kan ha stor klinisk anvendelse for bestemmelse av myokardfunksjon og levedyktighet, og indirekte også for myokardperfusjon ved hjertesykdom. The procedure can have great clinical application for determining myocardial function and viability, and indirectly also for myocardial perfusion in heart disease.
Særlige fordeler ved fremgangsmåten i henhold til foreliggende oppfinnelse er at det første trinn, eller begge trinn, kan foretas utenfor magneten. På denne måte kan pasientens trygghet bedres betydelig og MR-undersøkelsestid og omkostninger kan reduseres. Dessuten kan alle typer Mn-ione-holdige og -frigjørende kontrast-medier eller -midler anvendes, enten ione-frigjøringen er hurtig, middels eller langsom. Fortrinnsvis er nevnte Mn-holdige og Mn-frigjørende forbindelse en langsomt Mn-ione-frigjører i likhet med Mn-dipyridoksyl-difosfat (MnDPDP) eller Mn-dipyridoksyl-etylendiamin (MnPLED), dets defosforylerte metabolitt (WO 99/011162). Nevnte Mn-holdige forbindelser administreres intravenøst i disse doseringene i fortrinnsvis 0,1 til 20,0, mer foretrukket 0,1 til 15,0 og mest foretrukket 0,1 til 10,0 iimol/kg kroppsvekt. Particular advantages of the method according to the present invention are that the first step, or both steps, can be carried out outside the magnet. In this way, the patient's safety can be significantly improved and MRI examination time and costs can be reduced. Moreover, all types of Mn ion-containing and -releasing contrast media or agents can be used, whether the ion release is fast, medium or slow. Preferably, said Mn-containing and Mn-releasing compound is a slow Mn ion releaser similar to Mn dipyridoxyl diphosphate (MnDPDP) or Mn dipyridoxyl ethylenediamine (MnPLED), its dephosphorylated metabolite (WO 99/011162). Said Mn-containing compounds are administered intravenously in these dosages in preferably 0.1 to 20.0, more preferably 0.1 to 15.0 and most preferably 0.1 to 10.0 iimol/kg body weight.
Sykdommen eller forstyrrelsen som kan påvises i henhold til foreliggende oppfinnelse er iskemisk hjertesykdom som angina pectoris, myokardinfarkt, myokard-lammelae (stunning) og hibernering etler post-iskemisk hjertesvikt eller en hvilken som helst annen form for hjertesvikt og hjertesykdom. The disease or disorder that can be detected according to the present invention is ischemic heart disease such as angina pectoris, myocardial infarction, myocardial lamellae (stunning) and hibernation or post-ischemic heart failure or any other form of heart failure and heart disease.
Fremgangsmåten i henhold til foreliggende oppfinnelse kan således benyttes til vurdering av funksjon, viabilitet eller indirekte av perfusjon av hjertemuskelen. The method according to the present invention can thus be used to assess function, viability or indirectly of perfusion of the heart muscle.
Stresstesting ved bruk av dynamisk MnMRI Stress testing using dynamic MnMRI
Den dynamiske stresstest i henhold til foreliggende oppfinnelse, hvor det for eksempel benyttes adrenerge agonister av både p- og a-type, fortrinnsvis p-adrenerge agonister som isoprenalin og dobutamin, sammen med infusjon av et Mn-ione-frigjørende kontrastmiddel, kan i stor grad utnytte disse fysiologiske egen-skapene enten testen foretas i en kombinert entrinnsprosedyre, som foreslått nedenfor, eller i en totrinnsprosedyre. The dynamic stress test according to the present invention, where, for example, adrenergic agonists of both p- and a-type are used, preferably p-adrenergic agonists such as isoprenaline and dobutamine, together with the infusion of a Mn-ion-releasing contrast agent, can largely degree utilize these physiological properties whether the test is carried out in a combined one-step procedure, as proposed below, or in a two-step procedure.
Ovennevnte tyder på at mitokondriefunksjon kan være avgjørende for resultatet av myokard-stresstester på mer enn én måte. Årsakene til en mulig forbedring av effekten av en stresstest er, som angitt ovenfor, basert på fem potensielt additive faktorer som virker sammen i normalt myokard (1-5). Disse omfatter aktiviteten av cellemembranens Ca-kanaler som er hovedfaktoren i celleopptak av Mn-ioner fra det ekstracellulære rom til cytosolet (1). Dessuten er Mn-inngang i mitokondrier av betydning. Økt innstramming av Mn i mitokondrier via Ca-kanaler, kan påskyndes ved en økning i hjertearbeid under anstrengelse eller under et adrenergt stimulus (2). En annen viktig faktor er at normalt funksjonerende mitokondrier virker som et cellulært avløp for Mn-ioner som lar fler Mn-ioner trekkes fra det ekstracellulære rom inn i hjertecellers cytosol og får Mn-ioner til å holdes intracellulært i timevis (3). Av betydning er dessuten de bemerkelsesverdige sterke Rrforsterkende egenskaper av Mn-proteinaddukter sammenlignet med frie Mn-ioner i vann. Dette kan være sammensatt av det høye protein- og biomolekylinnhold i mitokondrier (4). Og endelig kan mitokondrier oppta så mye som 1/3 av hjertecelle-volumet og 1/4 av myokardvev-volumet og ha en høyere tetthet, tettere pakking og tettere ordning enn i cytosolet (5). The above suggests that mitochondrial function may be crucial to the outcome of myocardial stress tests in more ways than one. The reasons for a possible improvement in the effect of a stress test are, as stated above, based on five potentially additive factors that work together in normal myocardium (1-5). These include the activity of the cell membrane's Ca channels, which are the main factor in cellular uptake of Mn ions from the extracellular space to the cytosol (1). Moreover, Mn entry into mitochondria is important. Increased tightening of Mn in mitochondria via Ca channels can be accelerated by an increase in cardiac work during exercise or during an adrenergic stimulus (2). Another important factor is that normally functioning mitochondria act as a cellular drain for Mn ions which allows more Mn ions to be drawn from the extracellular space into the cytosol of cardiac cells and causes Mn ions to be held intracellularly for hours (3). Also of importance are the remarkably strong Rr-enhancing properties of Mn-protein adducts compared to free Mn ions in water. This may be due to the high protein and biomolecule content in mitochondria (4). And finally, mitochondria can occupy as much as 1/3 of the heart cell volume and 1/4 of the myocardial tissue volume and have a higher density, tighter packing and tighter arrangement than in the cytosol (5).
I ett-trinnsprosedyren kan de intravenøse infusjonene av en Mn-ion-firgjørende forbindelse og en farmasøytisk stressfaktor forventes å virke samtidig ved å fremme cellens Mn-opptak til cytosol og den samtidige fordeling av Mn-ioner fra cytosol til mitokondrier. Sistnevnte fordrer anvendelse av tilstrekkelig høy grad av hjertearbeid eller dosering av stressfaktoren. Den samtidige virkning av Mn-infusjon og stress-påføring kan trekke flere Mn-ioner inn i hjerteceller ved å tillate direkte overføring av Mn-ioner inn i mitokondire-avløpet In the one-step procedure, the intravenous infusions of a Mn ion-supplementing compound and a pharmaceutical stressor can be expected to act simultaneously by promoting the cell's Mn uptake into the cytosol and the simultaneous distribution of Mn ions from the cytosol to the mitochondria. The latter requires the use of a sufficiently high degree of cardiac work or dosage of the stress factor. The simultaneous action of Mn infusion and stress application may draw more Mn ions into cardiac cells by allowing direct transfer of Mn ions into the mitochondrial efflux
Avbildning i en ett-trinnsprosedyre kan skje samtidig med Mn-infusjon og stressfaktor-infusjon, eller fortrinnsvis ved et definert senere intervall som følge av cellens retensjon av Mn-ioner. Den første mulighet fordrer at totalprosessen skjer i magneten. Med den andre muligheten for forsinket avbildning av myokardiet med en hukommelse for betingelsene ved høyden av stresset, kan Mn-infusjon og stresstest foretas utenfor magneten, hvilket er en stor fordel for pasientsikkerhet og av MR-økonomiske årsaker. Imaging in a one-step procedure can occur simultaneously with Mn infusion and stress factor infusion, or preferably at a defined later interval as a result of the cell's retention of Mn ions. The first possibility requires that the total process takes place in the magnet. With the second possibility of delayed imaging of the myocardium with a memory for the conditions at the height of the stress, Mn infusion and stress testing can be performed outside the magnet, which is a great advantage for patient safety and for MR economic reasons.
Det er under infusjon av MnCI2 til anesteserte mus som holdes inne i et MRI-instrument, beskrevet at samtidig infusjon av dobutamin økte myokardsignal-intensiteten betydelig (se Hu TCC. et al., Manganese-enhanced MRI of mouse heart during changes in inotropy. MRM 2001; 46:884-890). Det ble imidlertid ikke gjort forsøk på å identifisere og separere effekten av et primært Mn-opptak i cytosolet til hjerteceller fra de av en eventuell sekundær Mn-omfordeling til mitokondrier, og det ble ikke anvendt forsinket avbildning. Ved å benytte prinsippene beskrevet i foreliggende oppfinnelse er ett-trinnsprosedyren derfor betydelig forbedret og sikkerheten for pasienten økt. During the infusion of MnCI2 into anesthetized mice kept inside an MRI instrument, it was described that simultaneous infusion of dobutamine significantly increased the myocardial signal intensity (see Hu TCC. et al., Manganese-enhanced MRI of mouse heart during changes in inotropy. MRM 2001;46:884-890). However, no attempt was made to identify and separate the effects of a primary Mn uptake into the cytosol of heart cells from those of a possible secondary Mn redistribution to mitochondria, and no time-lapse imaging was used. By using the principles described in the present invention, the one-step procedure is therefore significantly improved and safety for the patient increased.
To-trinns-stresstesten i henhold til foreliggende oppfinnelse foretas således ved (Mn)-ionelading av myokardiet ved intravenøs infusjon av en Mn-ione-frigjørende forbindelse under hvilebetingelser, hvorpå det foretas infusjon av en stressfaktor eller foretas en påkjenningsbasert stresstest. The two-stage stress test according to the present invention is thus carried out by (Mn)-ion loading of the myocardium by intravenous infusion of a Mn-ion-releasing compound under resting conditions, after which an infusion of a stress factor is carried out or a strain-based stress test is carried out.
På denne måte kan mangan- (Mn) infusjon skilles fra de senere stress og bivirkninger som skriver seg fra begge inngrep, reduseres betydelig. I klinikken betyr dette at en pasient kan få en intravenøs infusjon av et Mn-ione-frigjørende kontrastmiddel utenfor magneten, som for eksempel på avdelingen eller i forberedelses-rommet. Deretter kan pasienten, fremdeles utenfor magneten, få en farmakologisk stressfaktor eller gjennomgå en fysisk stresstest ved mosjonering under lignende betingelser, med utmerket mulighet for pasientoppsikt og overvåkning. In this way, manganese (Mn) infusion can be separated from the later stress and side effects that arise from both interventions, can be significantly reduced. In the clinic, this means that a patient can receive an intravenous infusion of a Mn ion-releasing contrast agent outside the magnet, such as in the ward or in the preparation room. Afterwards, the patient, still outside the magnet, can receive a pharmacological stressor or undergo a physical stress test by exercising under similar conditions, with excellent opportunity for patient supervision and monitoring.
Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse representerer mange fordeler. Avbildningen kan foretas på forskjellige trinn under hele prosessen. Fortrinnsvis kan avbildningen foretas umiddelbart før og under det andre trinn for å følge kinetikken ved endringer av intensitet. Mer foretrukket kan avbildningen foretas til et valgt tidspunkt i løpet av timer etter det andre trinn. Siden den tid som fordres for intravenøs infusjon av kontrastmiddel betyr mindre, kan langsomt Mn-ione-frigjørende midler tilføres som kontrastmidler i en foretrukket lav dose. Dette igjen kan forbedre sikkerheten for pasienten og forhindre eventuelle kontrastmiddel-relaterte bivirkninger. Det er velkjent at parenteral ernæring med essensielle Mn-ioner overtid kan forårsake neurotoksiske symptomer (f.eks. Fell era/., Manganese toxicity in children receiving long-term parenteral nutrition. Lancet 1996; 84:295). Selv om den tilsvarende tolererbare dose av en relativt stabil Mn<2+->forbindelse, så som MnDPDP, selvsagt er høyere, kan gjentatte doser over tid representere økt risiko for uønskede bivirkninger. The method according to the present invention represents many advantages. The imaging can be done at different stages throughout the process. Preferably, the imaging can be done immediately before and during the second step to follow the kinetics of changes in intensity. More preferably, the imaging can be performed at a selected time within hours after the second step. Since the time required for intravenous infusion of contrast agent means less, slowly Mn-ion-releasing agents can be administered as contrast agents in a preferably low dose. This in turn can improve safety for the patient and prevent any contrast agent-related side effects. It is well known that parenteral nutrition with essential Mn ions overtime can cause neurotoxic symptoms (eg Fell era/., Manganese toxicity in children receiving long-term parenteral nutrition. Lancet 1996; 84:295). Although the corresponding tolerable dose of a relatively stable Mn<2+-> compound, such as MnDPDP, is of course higher, repeated doses over time may represent an increased risk of unwanted side effects.
Videre kan forskjellige farmakologiske stressfaktorer og doseringer av stressfaktorer tilføres, slik at disse kan frembringe en forutsigbar og gradert respons. Alternativt kan en mosjons- og ergometri-basert stresstest også innstilles på å frembringe en gradert respons. En ytterligere fordel er at den endelige MR-avbildning kan planlegges på forhånd, ta mindre tid og redusere undersøkelsesomkostninger. Furthermore, different pharmacological stress factors and dosages of stress factors can be added, so that these can produce a predictable and graded response. Alternatively, an exercise and ergometry-based stress test can also be set to produce a graded response. A further advantage is that the final MR imaging can be planned in advance, taking less time and reducing examination costs.
For både ett-trinns- og to-trinnstestene vil avbildning av hjertet, spesielt av myokardiet, av høyre og venstre ventrikkel og av septum, avdekke redusert signal-intensitetsforsterkning i de iskemiske regioner, hvor myokardfunksjon og perfusjon er truet. Tilsvarende kan cellefunksjonen ved sviktende hjerte reduseres regionalt eller globalt, og de ledsagende endringer bestemmes ved avbildning. Både for iskemisk hjertesykdom og hjertesvikt er de myokard-stresstester som her er beskrevet, særlig egnet for tidlig diagnose og langvarig oppfølging av sykdom og av behandling. For both the one-stage and two-stage tests, imaging of the heart, particularly of the myocardium, of the right and left ventricles, and of the septum, will reveal reduced signal-intensity enhancement in the ischemic regions, where myocardial function and perfusion are compromised. Similarly, cell function in a failing heart can be reduced regionally or globally, and the accompanying changes are determined by imaging. Both for ischemic heart disease and heart failure, the myocardial stress tests described here are particularly suitable for early diagnosis and long-term follow-up of disease and treatment.
Fremgangsmåten i henhold til foreliggende oppfinnelse er særlig anvendelig for Ti-veid avbildning. Transversal (T2) protonrelaksasjon er en meget hurtigere prosess, men oppviser en parallell respons på Mn-ione-anrikning i rottemyokard. Foreliggende oppfinnelse omfatter derfor den eventuelle bruk av T^veid avbildning ved hjerte MnMRI. Andre inkluderte avbildningsteknikker involverer relaksasjon t rotating frame referansen <T1p) og MT (magnetization transfer). Oppfinnelsen er ikke begrenset til noen bestemt instrument- eller maskinvareteknikk for MRI, men fordrer bruk av Mn-holdig kontrastmiddel som frigir Mn-ioner etter intravenøs infusjon. The method according to the present invention is particularly applicable for Ti-weighted imaging. Transverse (T2) proton relaxation is a much faster process, but shows a parallel response to Mn ion enrichment in rat myocardium. The present invention therefore includes the possible use of T^-weighted imaging in cardiac MnMRI. Other included imaging techniques involve relaxation (rotating frame reference <T1p) and MT (magnetization transfer). The invention is not limited to any particular instrument or hardware technique for MRI, but requires the use of Mn-containing contrast agent which releases Mn ions after intravenous infusion.
Foreliggende oppfinnelse av stresstester som ovenfor presentert for MRI, er også anvendelige for radionuklid skanning ved bruk av forskjellige Mn-isotoper og intravenøs injeksjon av markør ved stressmaksimum. Ved nukleær avbildning av myokardiet har Mn-52m isotopen vist seg effektiv i dyr (se Atkins HL et a/., Myocardial positron tomography with manganese-52m. Radiology 1979; 133:769-774). Present invention of stress tests as presented above for MRI, are also applicable for radionuclide scanning using different Mn isotopes and intravenous injection of marker at stress maximum. In nuclear imaging of the myocardium, the Mn-52m isotope has proven effective in animals (see Atkins HL et al., Myocardial positron tomography with manganese-52m. Radiology 1979; 133:769-774).
De etterfølgende eksempler tjerner kun som illustrasjon. The following examples are for illustration purposes only.
EKSEMPLER EXAMPLES
Forsøk ble foretatt ved bruk av isolerte perfunderte rottehjerter. Experiments were carried out using isolated perfused rat hearts.
Eksempel 1 Example 1
Hjerter isolert fra en Wistar-rotte ble kontinuerlig perfundert gjennom krans-arteriene med normalt perfusjonsmedium (Krebs-buffer) under normal strømnings-hastighet (10 mUmirt) ved 37°C. Det perfunderte hjertet ble holdt i sentrum av et 20 MHz relaksometer, og ble underkastet følgende perfusjons-sekvensintervaller:. Hearts isolated from a Wistar rat were continuously perfused through the coronary arteries with normal perfusion medium (Krebs buffer) under normal flow rate (10 mUmirt) at 37°C. The perfused heart was held in the center of a 20 MHz relaxometer, and was subjected to the following perfusion sequence intervals:
20 min kontroll-perfusjon. 20 min control perfusion.
15 min perfusjon med Krebs-buffer pluss MnCI2 7,5 jiM (Mn-innvasking). 15 min perfusion with Krebs buffer plus MnCl2 7.5 µM (Mn wash-in).
15 min perfusjon med kun Krebs-buffer (Mn-utvasking). 15 min perfusion with only Krebs buffer (Mn washout).
15 min perfusjon med Krebs-buffer pluss isoprenalin 2,0 \ iM. 15 min perfusion with Krebs buffer plus isoprenaline 2.0 µM.
Mn-ioner ble tatt opp i hjerteceller under innvaskingsperioden, og alle gjen-værende ekstracellulære Mn-ioner ble fjernet under den påfølgende utvasking. Mn ions were taken up into heart cells during the washout period, and any remaining extracellular Mn ions were removed during the subsequent washout.
Ti ble målt med inversjons-recovery direkte i myokardvevet. Analyse etter en monoeksponensiell funksjon viste disse T-i-verdiene under perfusjon: Kontroll-perfusjonsperiode 1100 ms. Ten were measured with inversion recovery directly in the myocardial tissue. Analysis by a monoexponential function showed these T-i values during perfusion: Control-perfusion period 1100 ms.
Etter trinnl, Mn-lading med innvasking og utvasking, 935 ms. After step l, Mn loading with wash-in and wash-out, 935 ms.
Etter trinn 2, isoprenalininfusjon, 760 ms. After step 2, isoprenaline infusion, 760 ms.
Forsøket viser en økning i intracellulært Mn-innhold etter trinn 1, som fører til Ti-reduksjon med 15% og Rrøkning med 18%. Dette gjenspeiler den totale effektivitet av hjertecellers opptak av Mn-ioner under hvilebetingelser og effektiviteten av Mn-ioner, mest sannsynlig lokalisert i cytosolet. The experiment shows an increase in intracellular Mn content after step 1, which leads to Ti reduction by 15% and R reduction by 18%. This reflects the overall efficiency of cardiac cell uptake of Mn ions under resting conditions and the efficiency of Mn ions, most likely located in the cytosol.
I trinn 2 ble det indusert en p-adrenerg stimulus, og arbeidsbelastningen på hjertet ble økt med isoprenalin. Sammenlignet med verdiene under kontrollperioden var Ti nå redusert med 31% og Ri var økt med 45%. Stresset i trinn 2 forårsaket således en ytterligere økning i relaksasjon sammenlignet med trinn 1 og Ti avtok nå med 16% og Ri økte med 30%. Disse endringene skjedde uten noen videre økning i totalinnhotdet av Mn-ioner i cellene. Dette demonstrerer tydelig effekten av Mn-ione-omfordeling til mitokondrier, som har et særlig høyt innhold av proteiner og andre biomolekyler som kan danne ytterst relaksasjonseffektive komplekser med Mn-ioner. In step 2, a β-adrenergic stimulus was induced, and cardiac workload was increased with isoprenaline. Compared to the values during the control period, Ti was now reduced by 31% and Ri was increased by 45%. The stress in stage 2 thus caused a further increase in relaxation compared to stage 1 and Ti now decreased by 16% and Ri increased by 30%. These changes occurred without any further increase in the total content of Mn ions in the cells. This clearly demonstrates the effect of Mn-ion redistribution to mitochondria, which have a particularly high content of proteins and other biomolecules that can form extremely relaxation-efficient complexes with Mn-ions.
Eksempel 2 Example 2
Hjerter isolert fra Wistar-rotter ble kontinuerlig perfundert gjennom krans-arteriene med normalt perfusjonsmedium (Krebs-buffer) under normal strømnings-hastighet (10 mL/min) ved 37°C. Den følgende perfusjonsrekkefølge ble anvendt: 20 min kontroll-perfusjon. Hearts isolated from Wistar rats were continuously perfused through the coronary arteries with normal perfusion medium (Krebs buffer) under normal flow rate (10 mL/min) at 37°C. The following perfusion sequence was used: 20 min control perfusion.
5 min perfusjon med Krebs-buffer pluss MnCI2 25 nM (Mn-innvasking). 5 min perfusion with Krebs buffer plus MnCl2 25 nM (Mn wash-in).
15 min perfusjon med kun Krebs-buffer (Mn-utvasking). 15 min perfusion with only Krebs buffer (Mn washout).
5 min perfusjon med Krebs-buffer pluss isoprenalin 2,0 pM. 5 min perfusion with Krebs buffer plus isoprenaline 2.0 pM.
På slutten av forsøkene ble ventrikulært myokard tatt hurtig ut for måling av Ti ved hjelp av inversjons-recovery ved 20 MHz og 37°C. Deretter ble Ti-data analysert ved bruk av en dobbelteksponensiell funksjon som viste den tilsynelatende intracellulære (/c) og ekstracellulære (ec) relaksasjonstid (Tr/c, Ti-ec) og relaksasjonsratene (Ri-/c, Rrec) som tidligere beskrevet (Jynge P. et al., Manganese ions as intracellular contrast agents: Proton relaxation and calcium interactions in rat myocardium. NMR in Biomedicine, 2003; 16(2):82-95). At the end of the experiments, ventricular myocardium was rapidly removed for measurement of Ti using inversion recovery at 20 MHz and 37°C. Then, Ti data were analyzed using a double-exponential function that displayed the apparent intracellular (/c) and extracellular (ec) relaxation time (Tr/c, Ti-ec) and the relaxation rates (Ri-/c, Rrec) as previously described ( Jynge P. et al., Manganese ions as intracellular contrast agents: Proton relaxation and calcium interactions in rat myocardium. NMR in Biomedicine, 2003; 16(2):82-95).
Tre grupper (n=4) ble inkludert: Three groups (n=4) were included:
Kontroll, med vev uttatt etter kontroll-perfusjon. Control, with tissue taken after control perfusion.
Mangan, med vev uttatt etter Mn-utvasking. Manganese, with tissue sampled after Mn leaching.
Mangan + stress, med vev uttatt etter perfusjon med isoprenalin. Manganese + stress, with tissue taken after perfusion with isoprenaline.
Gjennomsnittsverdier ±SD er vist. Forskjeller mellom grupper bestemt ved Students t-test. Mean values ±SD are shown. Differences between groups determined by Student's t-test.
T1-/C ble signifikant redusert i to trinn sammenlignet med kontroll: med 52% i trinn 1 med en økning i innholdet av Mn-ioner i hjerteceller; og etter stress i trinn 2 skjedde en ytterligere reduksjon med 17%. Endringer i T1-ec var mindre uttalt. En 24% reduksjon i T1-ec etter trinn 1 stemmer overens med langsom vann-utveksling gjennom hjertecellemembranen. T1-/C was significantly reduced in two stages compared to control: by 52% in stage 1 with an increase in the content of Mn ions in cardiac cells; and after stress in stage 2 there was a further reduction of 17%. Changes in T1-ec were less pronounced. A 24% reduction in T1-ec after step 1 is consistent with slow water exchange across the heart cell membrane.
Forsøkene viser at det med bestemte teknikker for å skille resonanser fra henholdsvis intracellulære og ekstracellulære vannkompartmenter, er mulig å påvise rater av en påført stressfaktor for å øke intracellulære relaksasjons- (R1 - ic) hastigheter, som mest sannsynlig er forårsaket av fordeling av Mn-ioner fra cytosol til mitokondrier. The experiments show that with certain techniques to separate resonances from intracellular and extracellular water compartments respectively, it is possible to detect rates of an applied stress factor to increase intracellular relaxation (R1 - ic) rates, which are most likely caused by distribution of Mn- ions from cytosol to mitochondria.
Claims (17)
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO20043742A NO321433B1 (en) | 2004-09-07 | 2004-09-07 | One-step and two-step methods for stress testing the heart, a method for detecting a disease and using a physiologically acceptable manganese compound to prepare a contrast agent for use in the method. |
| PCT/NO2005/000320 WO2006028380A1 (en) | 2004-09-07 | 2005-09-05 | Mri method for imaging of the heart |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO20043742A NO321433B1 (en) | 2004-09-07 | 2004-09-07 | One-step and two-step methods for stress testing the heart, a method for detecting a disease and using a physiologically acceptable manganese compound to prepare a contrast agent for use in the method. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20043742D0 NO20043742D0 (en) | 2004-09-07 |
| NO20043742L NO20043742L (en) | 2006-03-08 |
| NO321433B1 true NO321433B1 (en) | 2006-05-08 |
Family
ID=35057580
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20043742A NO321433B1 (en) | 2004-09-07 | 2004-09-07 | One-step and two-step methods for stress testing the heart, a method for detecting a disease and using a physiologically acceptable manganese compound to prepare a contrast agent for use in the method. |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| NO (1) | NO321433B1 (en) |
| WO (1) | WO2006028380A1 (en) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8414866B2 (en) * | 2007-12-17 | 2013-04-09 | Ge Healthcare As | Method of magnetic resonance imaging of the heart with paramagnetic MN2+ |
| WO2009123927A2 (en) * | 2008-03-31 | 2009-10-08 | Celtrast Llc | System and method for indirectly measuring calcium ion efflux |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE381352T1 (en) * | 1997-07-01 | 2008-01-15 | Ge Healthcare As | DIAGNOSTIC METHOD FOR DETECTING MYOCARDIAL ISCHEMIA |
| ES2393780T3 (en) * | 2002-12-16 | 2012-12-28 | Ge Healthcare As | Magnetic resonance imaging procedure and compounds for use in the procedure |
-
2004
- 2004-09-07 NO NO20043742A patent/NO321433B1/en unknown
-
2005
- 2005-09-05 WO PCT/NO2005/000320 patent/WO2006028380A1/en active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2006028380A1 (en) | 2006-03-16 |
| NO20043742D0 (en) | 2004-09-07 |
| NO20043742L (en) | 2006-03-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Cunningham et al. | Hyperpolarized 13C metabolic MRI of the human heart: initial experience | |
| Menichetti et al. | Assessment of real‐time myocardial uptake and enzymatic conversion of hyperpolarized [1‐13C] pyruvate in pigs using slice selective magnetic resonance spectroscopy | |
| Comment et al. | Hyperpolarized magnetic resonance as a sensitive detector of metabolic function | |
| Gallagher et al. | Imaging pH with hyperpolarized 13C | |
| CN101102799B (en) | Method of cardiac imaging with the use of hyperpolarized 13c-pyruvate | |
| Gutte et al. | The use of dynamic nuclear polarization 13C-pyruvate MRS in cancer | |
| Dall'Armellina et al. | CMR for characterization of the myocardium in acute coronary syndromes | |
| Flori et al. | Real‐time cardiac metabolism assessed with hyperpolarized [1‐13C] acetate in a large‐animal model | |
| Takado et al. | Hyperpolarized 13C magnetic resonance spectroscopy reveals the rate-limiting role of the blood–brain barrier in the cerebral uptake and metabolism of l-lactate in vivo | |
| Lau et al. | Reproducibility study for free‐breathing measurements of pyruvate metabolism using hyperpolarized 13C in the heart | |
| CN101506679B (en) | 13C-MR imaging or spectroscopy of cell death | |
| Joergensen et al. | Detection of increased pyruvate dehydrogenase flux in the human heart during adenosine stress test using hyperpolarized [1-13C] pyruvate cardiovascular magnetic resonance imaging | |
| Schwitter | Myocardial perfusion | |
| JP5587609B2 (en) | Nuclear magnetic resonance imaging | |
| Krishna et al. | Magnetic resonance imaging of tumor oxygenation and metabolic profile | |
| US7410634B2 (en) | Tissue metabolic stress monitoring | |
| NO321433B1 (en) | One-step and two-step methods for stress testing the heart, a method for detecting a disease and using a physiologically acceptable manganese compound to prepare a contrast agent for use in the method. | |
| Marco-Rius et al. | In Vivo Hyperpolarized 13CMRS and MRI Applications | |
| Chen et al. | Cardiovascular magnetic resonance imaging for sequential assessment of cardiac fibrosis in mice: technical advancements and reverse translation | |
| Zhang et al. | Effects of dobutamine on myocardial blood flow, contractile function, and bioenergetic responses distal to coronary stenosis: implications with regard to dobutamine stress testing | |
| Wen et al. | Accurate identification of myocardial viability after myocardial infarction with novel manganese chelate‐based MR imaging | |
| JP2011519554A (en) | Method for measuring alanine transaminase (ALT) activity by 13C-MR detection using hyperpolarized 13C-pyruvate | |
| Lau et al. | Cardiac metabolic imaging using hyperpolarized [1‐13C] lactate as a substrate | |
| Pamboucas et al. | Magnetic resonance imaging in the detection of myocardial viability: the role of delayed contrast hyperenhancement | |
| Comment | The benefits of not using exogenous substances to prepare substrates for hyperpolarized MRI |