NO311869B1

NO311869B1 - Use of IGF-II or its Effective Analogs for the Preparation of a Medication for the Prevention or Treatment of Gastrointestinal or Gastrointestinal Diseases

Info

Publication number: NO311869B1
Application number: NO19940384A
Authority: NO
Inventors: Peter David Gluckman; David James Mellor
Original assignee: Pharmacia Ab
Priority date: 1992-06-08
Filing date: 1994-02-07
Publication date: 2002-02-11
Also published as: NO940384L; NO940384D0

Description

Anvendelse av IGF-II eller effektive analoger derav til fremstilling av et medikament for forebyggelse eller behandling av ernærings- eller mage-tarmsykdommer. Use of IGF-II or effective analogues thereof for the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of nutritional or gastrointestinal diseases.

Introduksjon og kjent teknikk Introduction and prior art

Insulinlignende vekstfaktor 2 (IGF-II) er et peptid tilstedeværende i plasma og andre kroppsvæsker. Dens primære sekvens viser 64 % homologi med IGF-I og omfatter 67 amino-syrer, inkludert 3 disulfidbindinger. Den kan stimulere vekst hos mange forskjellige celletyper. IGF-II er renset fra humant plasma og dens komplette aminosyresekvens er kjent. Sekvenser med omfattende homologier med human IGF-II er tilstedeværende i IGF-II renset fra plasma fra andre arter. IGF-II har både systemiske og lokale effekter og synes for det meste å være forbundet med forskjellige spesifikke bindingsproteiner, av hvilke 6 er sekvensert og betegnet IGFBP1, IGFBP2, IGFBP3, IGFBP4, IGFBP5 og IGFBP6. Disse synes å modulere de biologiske funksjoner og tilgjengelighet av IGF-II på både en positiv og negativ måte. IGF-II synes hovedsakelig å virke ved interak-sjoner med IGF-type 1-reseptoren beliggende på den ytre over-flate av plasmamembraner hos mange forskjellige celletyper - imidlertid kan relativ virkningsspesifisitet finnes på grunn av påvirkningen av bindingsproteiner. IGF-II kan dessuten ha bestemte virkninger fordi den binder seg til en distinkt og ubeslektet type 2-reseptor som også finnes på cellemembraner. Binding av IGF-II til insulinreseptorer synes dessuten også å være av viktighet. Insulin-like growth factor 2 (IGF-II) is a peptide present in plasma and other body fluids. Its primary sequence shows 64% homology with IGF-I and comprises 67 amino acids, including 3 disulfide bonds. It can stimulate growth in many different cell types. IGF-II has been purified from human plasma and its complete amino acid sequence is known. Sequences with extensive homologies to human IGF-II are present in IGF-II purified from plasma of other species. IGF-II has both systemic and local effects and appears mostly to be associated with various specific binding proteins, of which 6 have been sequenced and designated IGFBP1, IGFBP2, IGFBP3, IGFBP4, IGFBP5 and IGFBP6. These seem to modulate the biological functions and availability of IGF-II in both a positive and negative way. IGF-II appears to act mainly through interactions with the IGF-type 1 receptor located on the outer surface of plasma membranes in many different cell types - however, relative specificity of action can be found due to the influence of binding proteins. IGF-II can also have specific effects because it binds to a distinct and unrelated type 2 receptor that is also found on cell membranes. Binding of IGF-II to insulin receptors also seems to be of importance.

På grunn av knappheten på renset plasma-IGF-II forelå det et stort behov for å utvikle en metodikk for produksjon av IGF-II i kommersiell skala. I våre dager kan en slik produksjon i stor skala lett oppnås ved anvendelse av rekombinante DNA-teknikker. IGF-II er vist eksperimentelt å redusere den katabolske tilstand hos sultende dyr og motvirke noen meta-bolske virkninger av IGF-I (Koeda et al Endocrinology (1992). 130, 2423-2425). Disse observasjoner av Koeda et al samt det forskjellige reseptorspesifisitetsområde for IGF-II i forhold til IGF-I, betyr at det ikke foreligger noen selvklarhet for Due to the scarcity of purified plasma IGF-II, there was a great need to develop a methodology for the production of IGF-II on a commercial scale. Nowadays, such large-scale production can be easily achieved using recombinant DNA techniques. IGF-II has been shown experimentally to reduce the catabolic state in starved animals and counteract some metabolic effects of IGF-I (Koeda et al Endocrinology (1992). 130, 2423-2425). These observations by Koeda et al as well as the different receptor specificity range for IGF-II in relation to IGF-I mean that there is no certainty for

noen virkning av IGF-II på mage-tarmkanalen. any effect of IGF-II on the gastrointestinal tract.

Det er tidligere vist at både type 1 og type 2 IGF-reseptorer er tilstedeværende i mage-tarmkanalen og at oral IGF-I og IGF-II påvirker jejunum-enzymer etter gjentatt administrering til eldre diende rotter, men ingen effekt på tarmvekst ble observert. (Young et al. Digestion 46, 1990, Suppl. 2, 240-252). It has previously been shown that both type 1 and type 2 IGF receptors are present in the gastrointestinal tract and that oral IGF-I and IGF-II affect jejunum enzymes after repeated administration to older lactating rats, but no effect on intestinal growth was observed. (Young et al. Digestion 46, 1990, Suppl. 2, 240-252).

Ballard et al, WO 91/12018 har beskrevet den tera-peutiske anvendelse av IGF-I ved mage-tarmsykdom, eller behandling av den avkortede tarm etter operasjon. Ballard tilveiebringer ikke noe bevis for aktivitet etter oral administrering . Ballard et al, WO 91/12018 have described the therapeutic use of IGF-I in gastrointestinal disease, or treatment of the shortened intestine after surgery. Ballard provides no evidence of activity after oral administration.

Heinze-Eran et al, Endocrinology, vol. 129, nr. 1, 1769, 1991 rapporterer at begge IGF-reseptorer spiller en vesentlig rolle ved reguleringen av cellemitogenese og vekst. Grey V et al, Mol-Cell-Endocrinol, 1991, mars, vol. 75 (3), 221-7 antyder at IGF-II/M6P-reseptor kan spille en rolle ved tarmepitelets adaptive regenerative respons. Heinze-Eran et al., Endocrinology, vol. 129, No. 1, 1769, 1991 reports that both IGF receptors play an essential role in the regulation of cell mitogenesis and growth. Gray V et al, Mol-Cell-Endocrinol, 1991, March, Vol. 75 (3), 221-7 suggests that IGF-II/M6P receptor may play a role in the adaptive regenerative response of the intestinal epithelium.

Det var imidlertid på forhånd ingen grunn til å anta at IGF-II kunne være virkningsfull i den normale, premature eller neonatale tarmkanal, og kjent teknikk viser ingen kjent virkning av IGF-II på mage-tarmsystemet. However, there was no prior reason to assume that IGF-II could be effective in the normal, premature or neonatal intestinal tract, and the prior art shows no known effect of IGF-II on the gastrointestinal system.

Ingen undersøkelse av effektene av oral administrering av IGF-II på det neonatale mage-tarmsystem, ernæringsstatus eller vekst er tidligere antydet. No investigation of the effects of oral administration of IGF-II on the neonatal gastrointestinal system, nutritional status or growth has previously been suggested.

Det foreligger et behov for et medikament for forebyggelse eller behandling av ernærings- eller mage-tarmsykdommer. There is a need for a drug for the prevention or treatment of nutritional or gastrointestinal diseases.

Det er nå overraskende funnet at IGF-II eller effektive analoger derav kan anvendes for fremstilling av et slikt medikament som også kan anvendes for å fremme veksten hos ny-fødte mennesker eller dyr. It has now surprisingly been found that IGF-II or effective analogues thereof can be used for the production of such a drug which can also be used to promote growth in newborn humans or animals.

Foreliggende oppfinnelse angår anvendelse av IGF-II eller effektive analoger derav til fremstilling av et medikament for forebyggelse eller behandling av ernærings-eller mage-tarmsykdommer. The present invention relates to the use of IGF-II or effective analogues thereof for the preparation of a drug for the prevention or treatment of nutritional or gastrointestinal diseases.

Medikamentet fremmer f.eks. vekst av tarmslimhinnen og celleproliferasjon, vekst av tarm- og mage-tarmmuskel etter operasjon eller ved sykdommer i mage-tarmkanalen. The medication promotes e.g. growth of the intestinal mucosa and cell proliferation, growth of the intestine and gastrointestinal muscle after surgery or in diseases of the gastrointestinal tract.

Medikamentet kan gjenopprette eller opprettholde mage-tarmfunksjonen etter perioder med parenteral ernæring eller etter mage-tarmsykdom inkludert gastroenteritt, inflammatorisk tarmsykdom, etter tarmkirurgi av sår på tolvfinger-tarmen eller for å akselerere restitusjon. The drug can restore or maintain gastrointestinal function after periods of parenteral nutrition or after gastrointestinal disease including gastroenteritis, inflammatory bowel disease, after intestinal surgery of duodenal ulcer or to accelerate recovery.

Medikamentet fremmer også vekst av tarmtotter og for-høyer ernæringsstatus hos pasienter med slimhinne-tarmtottsyk-dommer som cøliaki, tarmtottatrofi etter infeksjon og avkortet tarm-syndromer. Andre aspekter er anvendelsen hvori medikamentet fremmer vekst av nyfødte og for tidlige fødte mennesker eller dyr, slik som vekst av for tidlig fødte barn, reduserer risikoen for nekrotiserende enterokolitt og reduserer risikoen for infeksjon i mage-tarmkanalen. The drug also promotes the growth of intestinal tufts and increases the nutritional status of patients with mucosal intestinal tuft diseases such as celiac disease, intestinal tuft atrophy after infection and truncated bowel syndromes. Other aspects are the application in which the drug promotes the growth of newborns and prematurely born humans or animals, such as the growth of prematurely born children, reduces the risk of necrotizing enterocolitis and reduces the risk of infection in the gastrointestinal tract.

Medikamentet fremmer vekst av tarmtotter og forhøyer ernæringsstatus hos for tidlig fødte barn eller hos veksthemmede barn, og reduserer risikoen for tarmsykdommer, slik som enteritt hos nyfødte. Human eller animalsk IGF-II kan anvendes og kan gis alene eller i kombinasjon med andre vekstfaktorer, slik som IGF-I og epidermal vekstfaktor (EGF), for å forhøye eller forbedre den ønskede effekt (effekter) av IGF-II eller dens effektive analoger. The drug promotes the growth of intestinal tufts and raises the nutritional status of prematurely born children or growth-retarded children, and reduces the risk of intestinal diseases, such as enteritis in newborns. Human or animal IGF-II may be used and may be administered alone or in combination with other growth factors, such as IGF-I and epidermal growth factor (EGF), to enhance or enhance the desired effect(s) of IGF-II or its effective analogs .

A. Angående anvendelser ved forebyggelse eller behandling av ernærings- eller mage- tarmsykdommer skal det følgende fremheves : A. Regarding applications in the prevention or treatment of nutritional or gastrointestinal diseases, the following must be highlighted:

I. Hos menneske: I. In humans:

1) Stimulering av vekst av tarmtotter hos eldre personer. 1) Stimulation of the growth of intestinal tracts in elderly people.

Ved sykdommer forbundet med tarmtottatrofi, utflat-ing, eller der hvor det foreligger mangelfull absorpsjon, inkludert cøliaki, cystisk fibrose, inflammatorisk tarmsykdommer (f.eks. Crohns sykdom), etter gastroenteritt, etter tarmkirurgi inkludert reseksjon. 2) Behandling av inflammatoriske tarmsykdommer (f.eks. Crohns sykdom). In diseases associated with intestinal tuft atrophy, flattening, or where there is insufficient absorption, including celiac disease, cystic fibrosis, inflammatory bowel diseases (e.g. Crohn's disease), after gastroenteritis, after intestinal surgery including resection. 2) Treatment of inflammatory bowel diseases (e.g. Crohn's disease).

3) Behandling av postinflammatorisk tarmtottatrofi. 3) Treatment of post-inflammatory bowel atrophy.

4) Behandling av mangelfull absorpsjon-sykdommer. 4) Treatment of malabsorption diseases.

5) Behandling av avkortet tarm-syndromer. 5) Treatment of truncated bowel syndromes.

6) Akselerering av tarmrestitusjon etter bakteriell, virus-eller amøbisk enteritt eller giardiasis. 6) Acceleration of intestinal recovery after bacterial, viral or amoebic enteritis or giardiasis.

7) Profylakse mot nekrotiserende enterokolitt. 7) Prophylaxis against necrotizing enterocolitis.

8) Opprettholdelse av mage-tarmfunksjon hos parenteralt matede pasienter, spesielt nyfødte. 8) Maintenance of gastrointestinal function in parenterally fed patients, especially newborns.

9) Akselerering av vekst hos veksthemmede barn. 9) Acceleration of growth in stunted children.

II. Hos dyr: II. In animals:

1) Profylakse eller behandling av inflammatoriske sykdommer i mage-tarmkanalen, spesielt i tidlig alder. 2) Stimulering av vekst hos dyreunger ved å supplere kunstig eller naturlig melk gitt til dyreavkom. 3) Behandling av mage-tarmsykdommer eller forstyrrelser ved avvenning. 4) Stimulering av vekst av tarmens glatte muskulatur. I situa-sjoner som etter tarmkirurgi kan fullstendig tarmernærings-funksjon gjenopprettes hurtigere dersom muskelveksten økes. Primært ved forstoppelse, eller sekundært ved sykdommer med neural innervasjon av mage-tarmsystemet kan øket muskelmasse være av verdi. 1) Prophylaxis or treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract, especially at an early age. 2) Stimulation of growth in young animals by supplementing artificial or natural milk given to animal offspring. 3) Treatment of gastrointestinal diseases or disturbances during weaning. 4) Stimulation of growth of intestinal smooth muscle. In situations such as after intestinal surgery, complete intestinal nutritional function can be restored more quickly if muscle growth is increased. Primarily in the case of constipation, or secondarily in diseases with neural innervation of the gastrointestinal system, increased muscle mass can be of value.

Til dyr kan rekombinant human IGF-I eller IGF-II fra andre arter (f.eks. storfe, gris) anvendes enten som en flytende oral dose eller som et supplement til kunstig flytende eller fast næring. For animals, recombinant human IGF-I or IGF-II from other species (e.g. cattle, pig) can be used either as a liquid oral dose or as a supplement to artificial liquid or solid nutrition.

B. Angående anvendelse for å fremme vekst av nyfødte mennesker eller dyr skal de følgende fremheves uten å begrenses dertil: 1) Stimulering av proliferasjon av tarmslimhinneceller og vekst av tarmtotter og/eller økning av innbuktningsdybden hos nyfødte. B. Regarding application to promote the growth of newborn humans or animals, the following shall be emphasized without being limited thereto: 1) Stimulation of proliferation of intestinal mucosal cells and growth of intestinal tufts and/or increase of the indentation depth in newborns.

Egenskapen til IGF-II eller dens effektive analoger, når administrert oralt til det nyfødte barn, er anvendelig for den forebyggende behandling av mange forskjellige primære eller sekundære neonatale ernærings- og mage-tarmsykdommer, og for å forbedre behandlingen av det nyfødte avkom. 2) Stimulering av vekst, utvikling av tarm og pankreas hos veksthemmede nyfødte. 3) Fremskyndelse av starten for oral mating av for tidlig The property of IGF-II or its effective analogs, when administered orally to the newborn child, is useful for the preventive treatment of many different primary or secondary neonatal nutritional and gastrointestinal diseases, and for improving the treatment of the newborn offspring. 2) Stimulation of growth, development of the intestine and pancreas in growth-retarded newborns. 3) Accelerating the start of oral feeding from too early

fødte barn. gave birth to children.

4) Reduksjon av risikoen for nekrotiserende enterokolitt hos det for tidlig fødte barn. 4) Reduction of the risk of necrotizing enterocolitis in the prematurely born child.

5) Forbedring av ernæringsstatus hos det veksthemmede barn. 5) Improvement of the nutritional status of the stunted child.

6) Opprettholdelse av mage-tarmfunksjon og vekst hos barn uten oral næringstilførsel i lange perioder (f.eks. ved ekstrem for tidlig fødsel eller etter mage-tarmkirurgi) eller fremskyndelse av overgang fra parenteral til oral mating av slike barn. 7) Som et supplement til behandlingen av de nyfødte barn, spedbarn eller barn med mangelfull vekst eller helse forbundet med forringet oral ernæring, f.eks. etter mage-tarminfeksjon, eller forbundet med spesifikke sykdommer i mage-tarmkanalen, slik som etter nekrotiserende enterokolitt, etter mage-tarmkirurgi eller forbundet med primær eller sekundær tarmtott-atrof i . 6) Maintenance of gastrointestinal function and growth in children without oral nutrition for long periods (e.g. in extreme premature birth or after gastrointestinal surgery) or acceleration of transition from parenteral to oral feeding of such children. 7) As a supplement to the treatment of newborn children, infants or children with insufficient growth or health associated with impaired oral nutrition, e.g. after gastrointestinal infection, or associated with specific diseases of the gastrointestinal tract, such as after necrotizing enterocolitis, after gastrointestinal surgery or associated with primary or secondary intestinal tuft atrophy in .

8) Fremskyndelse av normal vekst hos dyreavkom. 8) Acceleration of normal growth in animal offspring.

Til mennesker anvendes fortrinnsvis human IGF-II alene eller i kombinasjon med IGF-I. Den gitte dose kan være 0,01-100 (ig/kg kroppsvekt pr. dag. Den foretrukne administrer-ingsmåte er via munnen, enten i vandig buffer eller en annen farmakologisk blanding, eller tilsatt til kunstig næring, kunstig eller naturlig melk. Alternativt kan dosen innføres mer distalt i mage-tarmkanalen, f.eks. ved hjelp av en nese-magesonde eller en duodenalsonde. For humans, human IGF-II is preferably used alone or in combination with IGF-I. The dose given can be 0.01-100 (ig/kg body weight per day. The preferred method of administration is by mouth, either in an aqueous buffer or another pharmacological mixture, or added to artificial nutrition, artificial or natural milk. Alternatively the dose can be introduced more distally in the gastrointestinal tract, for example by means of a nasogastric tube or a duodenal tube.

C. Farmasøytisk preparat omfattende IGF- II. C. Pharmaceutical preparation comprising IGF-II.

Ved anvendelsen fremstilles et farmasøytisk preparat som inkluderer en effektiv mengde av et peptid eller en effektiv analog av IGF-II og en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel, fortrinnsvis tilpasset oral, gastrisk eller intern administrasjon. Peptidet kan være til stede i mengder tilstrekkelig til å tilveiebringe en dose på tilnærmet 0,01 til 100 |ig/kg kroppsvekt pr. dag, for- In the application, a pharmaceutical preparation is prepared which includes an effective amount of a peptide or an effective analogue of IGF-II and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent, preferably suitable for oral, gastric or internal administration. The peptide may be present in amounts sufficient to provide a dose of approximately 0.01 to 100 µg/kg body weight per day, for-

trinnsvis 0,1-10 ug/kg pr. dag. incrementally 0.1-10 ug/kg per day.

Preparatet kan anvendes som et supplement til næringsmidler. The preparation can be used as a supplement to foodstuffs.

Næringsmidlet er fortrinnsvis melk for å fremme ernæring og vekst og redusere virkningen av mage-tarminfek- The nutrient is preferably milk to promote nutrition and growth and reduce the impact of gastrointestinal infections

sjon. tion.

Dette er ønskelig for menneskebarn med vekstsvikt, for tidlig fødsel, der hvor det er vanskelig å etablere oral næringstilførsel. This is desirable for human children with growth failure, premature birth, where it is difficult to establish oral nutrition.

Anvendelsen er spesielt ønskelig for dyreunger fra store kull matet ved kunstig ernæring, eller der hvor det foreligger veksthemming. The application is particularly desirable for young animals from large litters fed by artificial nutrition, or where there is stunted growth.

Foreliggende oppfinnelse angår også et ernærings-messig akseptabelt preparat som supplement til naturlig eller kunstig melk for mennesker eller dyr, slik at det tilveie-bringes IGF-II, eller analoger derav. The present invention also relates to a nutritionally acceptable preparation as a supplement to natural or artificial milk for humans or animals, so that IGF-II, or analogues thereof, is provided.

Peptidet kan være til stede i mengder tilstrekkelig til å tilveiebringe en dose på tilnærmet 0,01 til 100 |ig/kg kroppsvekt pr. dag, fortrinnsvis 0,1-10 |ig/kg pr. dag. The peptide may be present in amounts sufficient to provide a dose of approximately 0.01 to 100 µg/kg body weight per day, preferably 0.1-10 µg/kg per day.

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen Detailed description of the invention

De foretrukne utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse beskrives i det etterfølgende med referanse til de ikke-begrensende eksempel. The preferred embodiments of the present invention are described in the following with reference to the non-limiting examples.

Eksempel Example

Undersøkelser ble utført på nyfødte grisunger som ble foret i 24 timer etter fødselen med en kommersiell barnemelk-formulering (SMA Gold Cap; John Wyeth & Bro (NZ) Ltd) inne-holdende upåviselige (< 1 ng/ml) nivåer av IGF-I eller IGF-II, eller med den samme formulering supplert med enten 2 rø/ml rekombinant human IGF-I eller rekombinant human IGF-II (til-veiebrakt av Kabi Pharmacia AB, Sverige). Syv grisunger mottok hver behandling. Grisungene var fra syv forskjellige kull og fra hvert kull ble én grisunge foret med melkeformulering og én ble foret med melkeformulering + IGF-II. Grisungene hadde statistisk like fødselsvekter. Etter fødselen ble grisungene ved hjelp av en tåteflaske foret med 20 ml/kg hver annen time i de første 12 timer, deretter med 40 ml/kg hver fjerde time inntil de ble slaktet. Dyrene ble slaktet for histologisk evaluering 24 timer etter fødselen. Studies were performed on newborn piglets fed for 24 hours after birth a commercial infant milk formulation (SMA Gold Cap; John Wyeth & Bro (NZ) Ltd) containing undetectable (< 1 ng/ml) levels of IGF-I or IGF-II, or with the same formulation supplemented with either 2 r/ml recombinant human IGF-I or recombinant human IGF-II (provided by Kabi Pharmacia AB, Sweden). Seven piglets received each treatment. The piglets were from seven different litters and from each litter one piglet was fed milk formulation and one was fed milk formulation + IGF-II. The piglets had statistically similar birth weights. After birth, the piglets were fed using a feeding bottle with 20 ml/kg every two hours for the first 12 hours, then with 40 ml/kg every four hours until they were slaughtered. The animals were slaughtered for histological evaluation 24 hours after birth.

I tillegg ble celleproliferasjonshastigheten bestemt ved administrering av bromdeoksyuridin (BRDU) intraperitonealt til grisungene i fire like doser på 5 mg/kg i intervaller på 3 0 minutter mellom 120 og 30 minutter før slakting. BRDU-merking kan påvises histologisk og indikerer aktiv celleproliferasjon. Nettovekten av de rengjorte mage-tarmkanalkompo-nenter ble sammenlignet (se tabeller 1 til 3). Vevsbiter ble tatt fra den midtre duodenum, den proksimale og distale jejunum og den proksimale og distale ileum, og histologiske målinger ble utført ved anvendelse av avbildninger projisert på en digitalisatorpute og kvantifisert ved hjelp av data-program (Sigma Sean). Ytterligere analyse med hensyn til RNA-, DNA- og proteininnhold ble utført på proksimal jejunumslim-hinne (tabell 4). In addition, the rate of cell proliferation was determined by intraperitoneal administration of bromodeoxyuridine (BRDU) to the piglets in four equal doses of 5 mg/kg at 30 min intervals between 120 and 30 min before slaughter. BRDU labeling can be detected histologically and indicates active cell proliferation. The net weight of the cleaned gastrointestinal tract components was compared (see Tables 1 to 3). Tissue pieces were taken from the middle duodenum, the proximal and distal jejunum, and the proximal and distal ileum, and histological measurements were performed using images projected onto a digitizer pad and quantified using computer software (Sigma Sean). Further analysis for RNA, DNA and protein content was performed on proximal jejunal mucosa (Table 4).

Disse observasjoner tilveiebringer klart bevis på at hos nyfødte dyr er oral administrering av IGF-II selektivt aktiv for å stimulere mitose av kryptceller i tynntarmen. Disse celler er kilden for enterocytter som danner det absor-berende lag på tynntarmtottene. IGF-II vil også fremme vekst av tarmtottenes slimhinner og fremme muskelvekst. These observations provide clear evidence that, in newborn animals, oral administration of IGF-II is selectively active in stimulating mitosis of crypt cells in the small intestine. These cells are the source of enterocytes which form the absorptive layer of the small intestinal tufts. IGF-II will also promote growth of the intestinal mucosa and promote muscle growth.

Claims

1. Use of IGF-II or effective analogues thereof for the preparation of a medicament for the prevention or treatment of nutritional or gastrointestinal diseases.

2. Use according to claim 1, in which the drug promotes growth of the intestinal mucosa.

3. Use according to claim 1, in which the drug promotes growth of gastrointestinal muscles after surgery, or in diseases of the gastrointestinal tract.

4. Use according to claim 1, in which the drug restores or restores gastrointestinal function after periods of parenteral nutrition, or after gastrointestinal disease including gastroenteritis, inflammatory bowel disease, intestinal surgery of duodenal ulcers, or to accelerate recovery.

5. Use according to claim 1, in which the drug promotes the growth of intestinal tufts and increases the nutritional status of patients with intestinal tuft mucosa diseases, such as celiac disease, atrophy of intestinal tufts after infection and truncated bowel syndromes.

6. Use according to claim 1, in which the drug reduces the risk of necrotizing enterocolitis and infection in the gastrointestinal tract.

7. Use according to claim 1, in which the drug promotes the growth of intestinal tufts and increases the nutritional status of prematurely born children or growth-retarded children.

8. Use according to claim 1, in which the drug reduces the risk of intestinal diseases, such as enteritis in newborns.

9. Use according to any one of claims 1-8, in which human IGF-II is used.

10. Use according to any one of claims 1-8, in which animal IGF-II is used.