NO175185B

NO175185B -

Info

Publication number: NO175185B
Application number: NO885682A
Authority: NO
Priority date: 1987-04-22
Filing date: 1988-12-21
Publication date: 1994-06-06
Also published as: NO885682L; KR890701086A; NO885682D0; KR960006061B1; NO175185C

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk aktiv, homogen tablett eller tablettlag med langvarig frigivningsvirkning. Det oppnås derved en farmasøytisk aktiv substans anbragt i en matrise dannet av granulater av aktiv substans blandet med inaktive pulverformige eksipienser pluss etylcellulose. Det anvendes en vandig alkoholisk oppløsning av povidon U.S.P. (polyvinylpyrrolidon -PVP) som granuleringsfluid, og granulatene tørkes, males, blandes med ytterligere inaktive pulverformige eksipienser, og deretter foretas sammenpressing til en The present invention relates to a method for producing a pharmaceutically active, homogeneous tablet or tablet layer with a prolonged release effect. A pharmaceutical active substance placed in a matrix formed by granules of active substance mixed with inactive powdered excipients plus ethyl cellulose is thereby obtained. An aqueous alcoholic solution of povidone U.S.P. is used. (polyvinylpyrrolidone -PVP) as granulation fluid, and the granules are dried, ground, mixed with additional inactive powdery excipients, and then compacted into a

tablett. tablet.

Terapeutisk behandling med mange oralt administrerte farmasøytiske forbindelser og blandinger derav krever at en pasient inntar suksessive doser av forbindelsene hver 4. time. Nødvendigheten av et slikt doseringssystem er en funksjon av normal kroppsmetabolisme av de aktive bestanddeler i farmasøytiske forbindelser. F.eks. krever behandling med ibuprofen over en lang tidsperiode, f.eks. over 12 timer, at en pasient typisk tar en 200 mg tablett eller kapselformet tablett, en annen 4 timer senere og en tredje 4 timer etter dette. Ved å gjøre dette vil nivåene av ibuprofen i blodplasma nå toppnivåer kort etter at ibuprofentablettene er inntatt, og deretter vil plasmanivåene avta temmelig hurtig. Det er ønskelig å redusere antallet av topper og bunner for oppnåelse av en mer jevn frigivningshastighet av oralt administrerte farmasøytiske i blodplasma ledende til mer ensartede eller konstante konsentrasjoner av farmasøytisk aktiv substans i plasmaet. Ved anvendelse av foreliggende oppfinnelse kan f.eks. en enkelt 600 mg aktiv tablett eller kapselformet tablett formuleres og gis en langvarig frigivningshastighet av aktiv substans resulterende i meget jevnere plasmanivåer over 12 timer i motsetning til tre 200 mg tabletter eller kapselformede tabletter. I tillegg kan mengden av matrisen justeres opp eller ned til dannelse av tabletter for langvarig frigivning som har mer eller mindre enn 600 mg av farmasøytisk aktiv substans. F.eks., en tablett med en langvarig frigivning analog med 600 mg tabletten, men inneholdende 800 mg farmasøytisk aktiv substans, kan fremstilles fra den samme matrisesammensetningen ved på enkel måte å øke størrelsen og vekten på slutt-tabletten med et multiplum av 4/3. Foreliggende oppfinnelse kan anvendes for oppnåelse av farmasøytisk aktive tabletter med langvarig frigivende effekt av mange forskjellige tidsdoseringer, f.eks. en 800 mg tablett med langvarig frigivende effekt som resulterer i ønskede blodplasmanivåer over 12 timer, eller en 400 mg tablett ble et likt blodplasmanivå over en kortere tidsperiode, f.eks. 6 timer. Fra et praktisk synspunkt kan 12 timer være det mest ønskede intervall på grunn av pasienters normale metabolismehastigheter og sovecykler. Therapeutic treatment with many orally administered pharmaceutical compounds and mixtures thereof requires a patient to ingest successive doses of the compounds every 4 hours. The necessity of such a dosage system is a function of normal body metabolism of the active ingredients in pharmaceutical compounds. E.g. requires treatment with ibuprofen over a long period of time, e.g. over 12 hours, that a patient typically takes a 200 mg tablet or capsule-shaped tablet, another 4 hours later and a third 4 hours after this. By doing this, the levels of ibuprofen in the blood plasma will reach peak levels shortly after the ibuprofen tablets are taken, and then the plasma levels will decrease rather quickly. It is desirable to reduce the number of peaks and troughs in order to achieve a more uniform release rate of orally administered pharmaceuticals in blood plasma leading to more uniform or constant concentrations of pharmaceutical active substance in the plasma. When using the present invention, e.g. a single 600 mg active tablet or capsule is formulated and provides a sustained release rate of active substance resulting in much more consistent plasma levels over 12 hours as opposed to three 200 mg tablets or capsules. Additionally, the amount of matrix can be adjusted up or down to form sustained release tablets having more or less than 600 mg of pharmaceutically active substance. For example, a sustained-release tablet analogous to the 600 mg tablet, but containing 800 mg of pharmaceutical active substance, can be prepared from the same matrix composition by simply increasing the size and weight of the final tablet by a multiple of 4/ 3. The present invention can be used to obtain pharmaceutically active tablets with a long-term releasing effect of many different time dosages, e.g. an 800 mg tablet with a prolonged release effect resulting in desired blood plasma levels over 12 hours, or a 400 mg tablet became a similar blood plasma level over a shorter period of time, e.g. 6 hours. From a practical standpoint, 12 hours may be the most desirable interval due to patients' normal metabolic rates and sleep cycles.

Foreliggende matrise kan anvendes for fremstilling av farmasøytiske preparater med langvarig frigivende effekt i sammenpresset tablettform. Matrisematerialene som benyttes sammenpresses til en formet tablett. Den heri benyttede betegnelse "tablett" inkluderer tabletter av en hvilken som helst form og inkluderer kapselformede tabletter. The present matrix can be used for the production of pharmaceutical preparations with a long-term releasing effect in compressed tablet form. The matrix materials used are compressed into a shaped tablet. As used herein, the term "tablet" includes tablets of any shape and includes capsule-shaped tablets.

Noen formuleringer for tabletter med regulert frigivning er kjente. Dunn et al., US-patent 4.308.251 (se eksempel 38) beskriver ibuprofentabletter med regulert frigivning inneholdende i nøye regulerte mengder, både et erosjon-promotormiddel, spesielt maisstivelse, og et frigivningsregulerende middel, spesielt celluloseacetatftalat. Den beskrevne fremgangsmåte går ut på intim blanding av ibuprofen med. maisstivelse og tilsetning til denne blandingen av en oppløsning av etanol og metylenklorid inneholdende celluloseftalat til dannelse av granuler som tørkes, blandes med kolloidalt silisiumdioksyd og sammenpresses til tabletter. Dunn et al.-patentet angir i spalte 5 at (1) mens det foretrukne frigivningsregulerende middel er celluloseftalat, så kan forskjellige andre egnede midler benyttes, inkludert etylcellulose, og (2) mens det foretrukne erosjonsfremmende middel er maisstivelse, så kan forskjellige andre egnede midler benyttes inkludert forskjellige vegetabilske stivel-ser, cellulosederivater og tverrbundet polyvinylpyrrolidon. Foreliggende oppfinnelse anvender lignende alternative bestanddeler, men en forskjellig måte. I foreliggende oppfinnelse blir etylcellulosen blandet med ibuprofen som et tørt pulver, mens et ikke-tverrbundet PVP, som er et materiale som er fullstendig forskjellig fra og har helt andre egenskaper enn det tverrbundede materialet i Dunn et al., blir oppløst i alkohol, som heller ikke læres i Dunn et al. Videre benyttes forskjellige andeler av bestanddeler for fremstilling av en annen type tablett med regulert frigivningseffekt enn Dunn et al. Some formulations for controlled release tablets are known. Dunn et al., US Patent 4,308,251 (see Example 38) discloses controlled release ibuprofen tablets containing, in carefully controlled amounts, both an erosion-promoting agent, particularly corn starch, and a release-regulating agent, particularly cellulose acetate phthalate. The described procedure involves intimate mixing of ibuprofen with corn starch and adding to this mixture a solution of ethanol and methylene chloride containing cellulose phthalate to form granules which are dried, mixed with colloidal silica and compressed into tablets. The Dunn et al. patent states in column 5 that (1) while the preferred release control agent is cellulose phthalate, various other suitable agents may be used, including ethyl cellulose, and (2) while the preferred erosion promoting agent is corn starch, various other suitable agents may be used agents are used including various vegetable starches, cellulose derivatives and cross-linked polyvinylpyrrolidone. The present invention uses similar alternative ingredients, but in a different way. In the present invention, the ethyl cellulose is mixed with ibuprofen as a dry powder, while a non-cross-linked PVP, which is a material completely different from and has completely different properties than the cross-linked material of Dunn et al., is dissolved in alcohol, which also not taught in Dunn et al. Furthermore, different proportions of ingredients are used to produce a different type of tablet with a regulated release effect than Dunn et al.

Bhutani, US-patent 4.684.516 beskriver farmasøytiske Bhutani, US Patent 4,684,516 describes pharmaceuticals

tabletter med langvarig frigivende effekt fremstilt ved sammenpressing av et agglomerat av forskjellige sett av belagte aktive partikler med tidsbestemt frigivende effekt. Aktive partikler blir f.eks. brutt opp i tre forskjellige sett og hvert sett belegges med en foreskreven mengde belegningsmateriale med tidsbestemt frigivning for tilveiebringelse av tre separate frigivningstider for de aktive materialene. De tre settene av belagte partiklene presses deretter sammen til en enkelt pille for oppnåelse av en tidsintervallavpasset frigjøringseffekt for det aktive materialet. "Aggiomereringen" i Bhutani-patentet gir ikke en gradvis og konstant langvarig frigjøring av aktiv substans, men i steden en ujevn frigivning av aktiv substans over et bestemt antall intervaller. Metoden av Bhutani-typen av separat belegning av partikler er dessuten tungvint og kostbar og gir piller av høy masse med ufordelaktig lave forhold for legemiddel/inaktiv eksipiens. tablets with a prolonged release effect produced by compressing an agglomerate of different sets of coated active particles with a timed release effect. Active particles are e.g. broken up into three different sets and each set is coated with a prescribed amount of timed release coating material to provide three separate release times for the active materials. The three sets of coated particles are then pressed together into a single pill to achieve a timed release effect for the active material. The "aggiomerization" in the Bhutani patent does not provide a gradual and constant prolonged release of active substance, but instead an uneven release of active substance over a certain number of intervals. Moreover, the Bhutani-type method of separate coating of particles is cumbersome and expensive and produces pills of high mass with disadvantageously low drug/inactive excipient ratios.

Etylcellulose benyttes ofte som et belegg for partikler eller i kombinasjon med en annen polymer. Etylcellulose og PVP har blitt benyttet sammen i matvaretilsetninger, f.eks. beskriver DE off.skrift 3.331.262A1 publisert 1. mars 1984, aminosyre-næringsmiddelsupplement belagt med PVP og etylcellulose. PVP og etylcellulosebelegget derpå virker som en barriere mot frigivning og fordøyelse av næringsmiddelsupplementet i visse deler av mage/tarmkanalen og sikrer frigjøring ved et senere tidspunkt i et målområde i mage/tarmkanalen. Dette produktet gir ikke en gradvis og ensartet frigjøring av næringsmiddelmaterialer, men snarere en forsinket og samtidig frigjøring av næringsmiddelmaterialer ved et ønsket sted i kroppen. Ethyl cellulose is often used as a coating for particles or in combination with another polymer. Ethyl cellulose and PVP have been used together in food additives, e.g. describes DE official publication 3,331,262A1 published March 1, 1984, amino acid nutritional supplement coated with PVP and ethyl cellulose. The PVP and the ethyl cellulose coating thereon acts as a barrier against release and digestion of the nutritional supplement in certain parts of the gastrointestinal tract and ensures release at a later time in a target area of the gastrointestinal tract. This product does not provide a gradual and uniform release of nutritional materials, but rather a delayed and simultaneous release of nutritional materials at a desired location in the body.

Det er derfor et formål ved foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en ny fremgangsmåte og matrise for langvarig, gradvis og ensartet frigivning av farmasøytiske aktive bestanddeler i en homogen form av liten masse. It is therefore an object of the present invention to provide a new method and matrix for long-term, gradual and uniform release of pharmaceutical active ingredients in a homogeneous form of small mass.

Dette formål med tilveiebringelse av en ny fremgangsmåte for fremstilling av en matrise for farmasøytisk aktive preparater med langvarig frigivende effekt har nå blitt oppnådd ved bruk av en homogen legemiddel/bindemiddelmatrise i overensstemmelse med de preparater og fremgangsmåter ifølge oppfinnelsen som er beskrevet heri. This purpose of providing a new method for the production of a matrix for pharmaceutically active preparations with a long-term releasing effect has now been achieved by using a homogeneous drug/binder matrix in accordance with the preparations and methods according to the invention described herein.

Ifølge foreliggende oppfinnelse er det således tilveiebragt en fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk aktiv homogen tablett eller tablettlag med lagvaring frigjørings-virkning hvorved det oppnås en langvarig langsom og relativt regelmessig inkrementell frigjøring av den farmasøytisk aktive bestanddel ved administrasjon, karakterisert ved følgende trinn: A) dannelse av et granuleringsmiddel ved oppløsning av 5-30 deler, beregnet på vekt av totale ikke-aktive komponenter i tabletten, av povidon i alkohol eller en alkohol-vann-blanding; B) sammenblanding av følgende bestanddeler i tørr pulverform: en effektiv mengde av farmasøytisk aktiv bestanddel som er According to the present invention, a method for the production of a pharmaceutically active homogeneous tablet or tablet layer with a sustained release effect is thus provided, whereby a long-term slow and relatively regular incremental release of the pharmaceutically active ingredient upon administration is achieved, characterized by the following steps: A) forming a granulating agent by dissolving 5-30 parts, calculated by weight of total non-active components of the tablet, of povidone in alcohol or an alcohol-water mixture; B) admixture of the following ingredients in dry powder form: an effective amount of pharmaceutical active ingredient which is

tilstrekkelig til å omfatte fra ca. 66 til 96 vekt-# av den totale tablettsammensetning; og følgende område for mengder av ikke-aktive bestanddeler gitt i et vektdel-område for de totale ikke-aktive komponentene i tabletten: sufficient to include from approx. 66 to 96% by weight of the total tablet composition; and the following range for amounts of inactive ingredients given in a part by weight range for the total inactive ingredients in the tablet:

C) tilsetning av granuleringsmidlet fra trinn A til de blandede pulvere fra trinn B, og dannelse av et fuktig granulat; D) tørking av det fuktige granulatet i trinn C; E) maling av det tørkede granulatet fra trinn D; F) grundig blanding av det malte, tørkede granulatet fra trinn E med følgende bestanddeler i tørr pulverform: G) sammenpressing av sluttgranulatet fra trinn F til en tablett eller tablettlag hvori forholdet for aktiv komponent til ikke-aktiv komponent er minst ca. 2:1. C) adding the granulating agent from step A to the mixed powders from step B, and forming a moist granule; D) drying the moist granulate in step C; E) grinding the dried granulate from step D; F) thorough mixing of the ground, dried granulate from step E with the following components in dry powder form: G) compression of the final granulate from step F into a tablet or tablet layer in which the ratio of active component to non-active component is at least approx. 2:1.

Granuleringsmidlet og eksipiensene vil innbefatte en kombinasjon av to polymerer, etylcellulose og povidon, og hvor den totale mengde av granuleringsmiddel og eksipienser er tilstrekkelig til på effektiv måte å tilveiebringe en fast matrise med langvarig frigivende virkning, men generelt mer enn 4%, men mindre enn 1/3 og fortrinnsvis fra 10 til 20 vekt-# av nevnte preparat. The granulating agent and excipients will include a combination of two polymers, ethyl cellulose and povidone, and where the total amount of granulating agent and excipients is sufficient to effectively provide a solid matrix with sustained release action, but generally more than 4% but less than 1/3 and preferably from 10 to 20 weight-# of said preparation.

Det terapeutiske preparatet kan være et formet og sammenpresset tolags preparat med umiddelbar og langvarig frigivende effekt innbefattende et terapeutisk aktivt legemiddel i begge lag. Laget med umiddelbar frigivning omfatter da legemidlet og farmasøytisk akseptable eksipienser og laget med langvarig frigivning innbefatter et granuleringsmiddel og eksipienser kombinert i en matrise. Ved administrasjon av preparatet oppnås en kjennetegnet ved en langvarig langsom og relativt regelmessig inkrementell frigivning av legemiddel. Granuleringsmidlet og eksipiensene inkluderer en kombinasjon av to polymerer, etylcellulose og povidon, og hvor den totale mengde av granuleringsmiddel og eksipienser er mindre enn 1/3 av vekten av laget med langvarig frigivende effekt i nevnte formede og sammenpressede tolags preparat. The therapeutic preparation can be a shaped and compressed two-layer preparation with an immediate and long-term releasing effect including a therapeutically active drug in both layers. The immediate release layer then comprises the drug and pharmaceutically acceptable excipients and the sustained release layer comprises a granulating agent and excipients combined in a matrix. When administering the preparation, a characteristic is achieved by a prolonged slow and relatively regular incremental release of drug. The granulating agent and excipients include a combination of two polymers, ethyl cellulose and povidone, and where the total amount of granulating agent and excipients is less than 1/3 of the weight of the layer with long-term releasing effect in said shaped and compressed two-layer preparation.

Flerlags preparater kan omfatte ett eller flere preparatlag med umiddelbar frigivningseffekt og ett eller flere preparatlag med langvarig frigivningseffekt. Multi-layer preparations may comprise one or more preparation layers with an immediate release effect and one or more preparation layers with a long-term release effect.

Den medfølgende tegning er en grafisk illustrasjon av konsentrasjonen av ibuprofen i blodplasmaet til testpersoner over en periode på 12 timer. The accompanying drawing is a graphic illustration of the concentration of ibuprofen in the blood plasma of test subjects over a period of 12 hours.

Foretrukne utførelser. Preferred designs.

Farmasøytiske matrisetablettene med langvarig frigivningseffekt tilberedes ved tilsetning av granuleringsfluid til en tørr pulverblanding av aktivt legemiddel og inaktive eksipienser til dannelse av våte granulater, som deretter tørkes og findeles, f.eks. ved maling til pulverform og deretter blanding med ytterligere inaktive formige eksipienser og sammenpresses til tabletter. De kan lett fremstilles ved bruk av konvensjonell tabletteringsapparatur. The sustained-release pharmaceutical matrix tablets are prepared by adding granulation fluid to a dry powder mixture of active drug and inactive excipients to form wet granules, which are then dried and ground, e.g. by grinding into powder form and then mixing with further inactive form excipients and compressing into tablets. They can be easily prepared using conventional tableting equipment.

Tablettene som fremstilles ifølge oppfinnelsen har mange fordelaktige trekk. De er bioeroderbare når de svelges, og etterlater ingen uoppløselig tablettformet anordning som skal utskilles eller fjernes fra kroppen. Matrisen med langvarig frigivningseffekt benytter etylcellulose (etylcellulose NF) og povidon (povidon USP, f.eks. Plasdone<*> K29/32) som matrise-bindingsmidler for oppnåelse av den langvarige frigivningseffekten. Den unike kombinasjon av to relativt, billige farmasøytisk akseptable polymerer i de relative mengdeforhold og på den måte som er benyttet heri, represen-terer et nytt hovedtrekk ved foreliggende oppfinnelse. I de fleste foretrukne utførelser av oppfinnelsen er mengden av benyttet etylcellulose av generell størrelsesorden på 2$ eller mindre av mengden av farmasøytisk aktiv substans, mens mengden av povidon er av generell størrelsesorden på 4$ eller mindre av mengden av benyttet farmasøytisk aktiv substans. Dette betyr at matrisen med langvarig frigivningseffekt er i stand til å avgi doseringsformer som har meget høye forhold for legemiddel/matrisebindingsmiddel. The tablets produced according to the invention have many advantageous features. They are bioerodible when swallowed, leaving no insoluble tablet-shaped device to be excreted or removed from the body. The matrix with prolonged release effect uses ethyl cellulose (ethyl cellulose NF) and povidone (povidone USP, e.g. Plasdone<*> K29/32) as matrix binding agents to achieve the prolonged release effect. The unique combination of two relatively cheap pharmaceutically acceptable polymers in the relative proportions and in the manner used herein, represents a new main feature of the present invention. In most preferred embodiments of the invention, the amount of ethyl cellulose used is generally of the order of 2$ or less of the amount of pharmaceutically active substance, while the amount of povidone is of the general order of 4$ or less of the amount of pharmaceutically active substance used. This means that the matrix with a prolonged release effect is capable of delivering dosage forms that have very high drug/matrix binder ratios.

Foreliggende fremgangsmåte tilveiebringer tabletter med langvarig frigivningseffekt med en generelt konstant erosjons- og frigivningshastighet av aktiv bestanddel i en form med overraskende lav masse. Tablettene har høye forhold for legemiddel til bindingsmatrise hvilket kan gi virknings-fulle tabletter av en gunstig og svelgbar størrelse. Det er derfor nå mulig å tilveiebringe opptil 800 mg aktiv bestanddel i en enkelt tablett med langvarig f rigivningseffekt som lett kan svelges. Fordeler med en enkelt tablett, tatt en gang pr. dag, som gir en profil av aktiv bestanddel i blodet som er lik eller overlegen i forhold til den som oppnås ved inntagelse av mindre doser av legemidler 3 til 6 dager daglig, er mange. Økonomisk; administrasjon av tabletter av helsepersonell til invalider, barn og lignende, kan skjæres ned fra 3 til 6 dager pr. dag til 1 gang pr. dag. Ytterligere fordeler ligger i geriatrisk behandling hvor inntagelse av 1 tablett pr. dag er lettere og greie å huske enn å innta så mange som 3 til 6 tabletter flere ganger pr. dag. Videre, menneskenaturen synes å bevirke en ulyst til inntagelse av for mange piller for mange ganger pr. dag og de ifølge oppfinnelsen fremstilte tabletter med langvarig frigivningseffekt vil bidra til å avhjelpe pasienters problemer med hensyn til ikke å ønske inntagelse av for mange piller og således de korrekte mengder av daglig medikering. The present method provides tablets with a prolonged release effect with a generally constant erosion and release rate of active ingredient in a surprisingly low mass form. The tablets have a high ratio of drug to binding matrix, which can provide effective tablets of a favorable and swallowable size. It is therefore now possible to provide up to 800 mg of active ingredient in a single tablet with a long-lasting release effect that can be easily swallowed. Benefits of a single tablet, taken once per day, which gives a profile of active ingredient in the blood that is equal or superior to that obtained by taking smaller doses of drugs 3 to 6 days a day, are many. Economic; administration of tablets by healthcare personnel to invalids, children and the like can be cut from 3 to 6 days per day to 1 time per day. Further advantages lie in geriatric treatment where taking 1 tablet per day is easier and easier to remember than taking as many as 3 to 6 tablets several times a day. day. Furthermore, human nature seems to produce an unwillingness to take too many pills too many times per day. day and the tablets produced according to the invention with a prolonged release effect will help to remedy patients' problems with regard to not wanting to take too many pills and thus the correct amounts of daily medication.

De fremstilte tabletter kan også gi terapeutiske nyttevirk-ninger for administrasjon av farmasøytisk aktive bestanddeler som fordelaktig absorberes av legemet på en langsom (lang dosering/tid), men kontinuerlig måte. Eksempler på farmasøy-tika som best gis ved lav dosering/tid er de som kan være toksiske dersom plasmanivåer overskrider akseptable sikre nivåer, f.eks. aminofyllin, teofyllin. The manufactured tablets can also provide therapeutic benefits for the administration of pharmaceutically active ingredients which are advantageously absorbed by the body in a slow (long dosage/time) but continuous manner. Examples of pharmaceuticals that are best given at a low dosage/time are those that can be toxic if plasma levels exceed acceptable safe levels, e.g. aminophylline, theophylline.

En fordel ved det fremstilte produkt er at matriseerosjonshastigheten når tabletten er svelget kan modifiseres slik at graden og/eller lengden av den langvarige frigivningseffekten til matrisen lett kan modifiseres ved på enkel måte å forandre nivåene av de andre eksipiensene, bortsett fra etylcellulosen og povidon (PVP). Således kan frigivningshastigheten av farmasøytisk aktiv substans fra tabletten for absorpsjon i blodstrømmen modifiseres til å avpasses til den ønskede profil for blodplasmakonsentrasjon mot tid ved å øke de relative mengder av middel med vekeeffekt og/eller erosjonspromotor for å øke frigivning over tid eller ved å nedsette de relative mengder av disse bestanddelene for å nedsette frigivningshastigheten. Omvendt kan frigivningshastigheten av de aktive bestanddeler økes ved å nedsette de relative mengder av etylcellulose og/eller PVP eller hastigheten kan nedsettes ved å øke de relative mengder av etylcellulose og/eller PVP i bindemiddelmatrisen. An advantage of the manufactured product is that the rate of matrix erosion when the tablet is swallowed can be modified so that the degree and/or length of the prolonged release effect of the matrix can be easily modified by simply changing the levels of the other excipients, apart from the ethyl cellulose and povidone (PVP ). Thus, the release rate of pharmaceutical active substance from the tablet for absorption into the blood stream can be modified to match the desired profile of blood plasma concentration versus time by increasing the relative amounts of wetting agent and/or erosion promoter to increase release over time or by decreasing the relative amounts of these components to reduce the release rate. Conversely, the release rate of the active ingredients can be increased by reducing the relative amounts of ethyl cellulose and/or PVP or the rate can be decreased by increasing the relative amounts of ethyl cellulose and/or PVP in the binder matrix.

Matrisen med langvarig frigivende virkning er pH-uavhengig. Hydratisering av matrisen av fluider i mage/tarmkanalen bioeroderer matrisen hvilket gjør at den farmasøytisk aktive bestanddel kan eksponeres gjennom bioerosjon. Erosjonshastigheten og således oppløsningshastigheten regulerer absorp-sjonen av den farmasøytisk aktive bestanddel og de resulterende profiler for plasmakonsentrasjon mot tid. Bare endring av mengden av hvilke som helst av bestanddelen som benyttes for erosjonsfremmende virkning vil resultere i en endring av erosjonshastigheten for den sluttelige tabletten. The matrix with long-term release action is pH-independent. Hydration of the matrix by fluids in the gastrointestinal tract bioerodes the matrix which allows the pharmaceutically active ingredient to be exposed through bioerosion. The rate of erosion and thus the rate of dissolution regulates the absorption of the pharmaceutically active ingredient and the resulting profiles of plasma concentration versus time. Merely changing the amount of any of the ingredients used for erosion promoting action will result in a change in the rate of erosion of the final tablet.

Matriseerosjonshastigheten og således den effektive frigiv-ningstiden av den farmasøytisk aktive bestanddel i en pasients legeme kan manipuleres over et bredt tidsområde. Den fullstendige frigivningstid for aktive materialer kan være en Vi time eller mindre, opptil 12 timer eller mer. Det er aktuelt at den fullstendige frigivningstid skal være justerbar i overensstemmelse med den ønskede kjemoterapeutiske dosering/tid-behandling som er foreskrevet. Generelt er tider over 12 timer ikke foretrukket, fordi en uoppløst del av matrisen kan utskilles fra kroppen ved normale kropps-metabolismefunksjoner over tidsperioder i overkant av 12 timer. Matrisen med langvarig frigivningseffekt kan anvendes alene som en tablett (eller kapselformet tablett), eller som en del av en flerlags tablett. Enkelte ganger er det ønskelig å ha en flerlags tablett med et lag med umiddelbar eller hurtig frigivning for på relativt hurtig måte å begynne å heve blodnivåene av farmasøytisk aktiv bestanddel inntil tablettens del som har langvarig frigivningsvirkning kan begynne å overta effekten. Man kan således benytte foreliggende oppfinnelse for å fremstille tabletter med to eller flere lag, hvert med en signifikant forskjellig frigjørings-hastighet av den samme komponenten eller forskjellige komponenter hvor en kombinasjon av legemidler er ønsket. The matrix erosion rate and thus the effective release time of the pharmaceutically active ingredient in a patient's body can be manipulated over a wide time range. The complete release time of active materials can be a Vi hour or less, up to 12 hours or more. It is relevant that the complete release time should be adjustable in accordance with the desired chemotherapeutic dosage/time treatment that is prescribed. In general, times in excess of 12 hours are not preferred, because an undissolved portion of the matrix may be excreted from the body by normal body metabolic functions over time periods in excess of 12 hours. The matrix with prolonged release effect can be used alone as a tablet (or capsule-shaped tablet), or as part of a multi-layered tablet. Sometimes it is desirable to have a multi-layered tablet with an immediate or rapid release layer in order to relatively quickly begin to raise the blood levels of the pharmaceutical active ingredient until the part of the tablet that has a prolonged release effect can begin to take over the effect. One can thus use the present invention to produce tablets with two or more layers, each with a significantly different release rate of the same component or different components where a combination of drugs is desired.

Farmasøytisk aktive substanser som kan benyttes i foreliggende oppfinnelse innbefatter alle de som med fordel administreres på en gradvis måte og/eller på en måte med langvarig frigivende virkning. Slike kjemoterapeutika inkluderer, men er ikke begrenset til, analgetika, (f.eks. ibuprofen, kodein), antidepressiva (f.eks. amitriptylin), apetittundertrykkende midler (f.eks. fenylpropanolamin), antiartrittmidler (f.eks. naproksen, indometacin), anti-histaminer (f.eks. klorfeniraminmaleat), anti-inflammatoriske midler (f.eks. tolmetin), antiulcusmidler (f.eks. cimetidin), antihostemidler (f.eks. dekstrometorfan), dekongestionsmidler (f.eks. pseudoefedrin), antiastmatiske midler (f.eks. aminofyllin), antianginale midler (f.eks. isosorbiddinitrat), antibiotika (f.eks. ampicillin), antipsykotika (f.eks. tioridazin) og farmasøytisk akseptable salter derav. Pharmaceutically active substances which can be used in the present invention include all those which are advantageously administered in a gradual manner and/or in a manner with a prolonged releasing effect. Such chemotherapeutic agents include, but are not limited to, analgesics (eg, ibuprofen, codeine), antidepressants (eg, amitriptyline), appetite suppressants (eg, phenylpropanolamine), antiarthritic agents (eg, naproxen, indomethacin ), anti-histamines (e.g. chlorpheniramine maleate), anti-inflammatories (e.g. tolmetin), anti-ulcer agents (e.g. cimetidine), antitussives (e.g. dextromethorphan), decongestants (e.g. pseudoephedrine ), antiasthmatics (eg aminophylline), antianginal agents (eg isosorbide dinitrate), antibiotics (eg ampicillin), antipsychotics (eg thioridazine) and pharmaceutically acceptable salts thereof.

I tillegg til de ovenfor omtalte etylcellulose- og PVP-polymerer som er matrisebindingsmidler, inkluderer de vanlig benyttede eksipiensene som granuleres med den farmasøytisk aktive bestanddel, et middel med vekeeffekt (for med vekevirkning å lede fluider inn i matrisen) slik som mikrokrystallinsk cellulose og en "erosjonspromotor" slik som forgelatinert stivelse. Midlet med vekevirkning og erosjons-promotoren samvirker for å gjøre erosjon av den faste matrisen og frigivning av farmasøytisk aktiv substans dispergert deri lettere. Ytterligere eksipienser som tilsettes til de granulerte og tørkede bestanddelene innbefatter et smøremiddel slik som magnesiumstearat og et flytefremmende middel slik som kolloidalt silisiumdioksyd. Smøremidlet og det flytefremmende midlet kan eventuelt sløyfes, men er for tiden foretrukne bestanddeler som er nyttige i fremgangsmåten for fremstilling av de formede og sammenpressede tablettpreparatene. In addition to the above-mentioned ethyl cellulose and PVP polymers which are matrix binding agents, the commonly used excipients which are granulated with the pharmaceutically active ingredient include a wicking agent (to wick fluids into the matrix) such as microcrystalline cellulose and a "erosion promoter" such as pregelatinized starch. The softening agent and the erosion promoter cooperate to facilitate erosion of the solid matrix and release of the pharmaceutically active substance dispersed therein. Additional excipients added to the granulated and dried ingredients include a lubricant such as magnesium stearate and a flow-promoting agent such as colloidal silicon dioxide. The lubricant and the flow-promoting agent can optionally be omitted, but are currently preferred components that are useful in the process for producing the shaped and compressed tablet preparations.

I aktuelle foretrukne utførelser inneholder matrisetablettene med langvarig frigivningseffekt ca. 1,4$ etylcellulose og ca. 2,8$ PVP, idet resten består av forskjellige farmasøytisk akseptable, vanlige eksipienser. De fremstilte tablettene har et meget høyt forhold for legemiddel til eksipienser av størrelsesorden på minst 2:1 farmasøytisk aktiv bestanddel til eksipienser beregnet på vekt og fortrinnsvis ved minst 5:1, men opptil mer enn 10:1 av farmasøytisk aktiv bestanddel til eksipienser beregnet på vekt. Det foretrukne forhold vil forandre seg for forskjellige farmasøytisk aktive bestanddeler som har forskjellige tabletteringsegenskaper, eller for meget sterktvirkende farmasøytisk aktive substanser som bare krever små doseringsmengder slik som f.eks. teofyllin. Disse forholdene kan også manipuleres som beskrevet ovenfor for fremstilling av preparater med spesielle dosering/tid-profiler. In current preferred embodiments, the matrix tablets with prolonged release effect contain approx. 1.4$ ethyl cellulose and approx. 2.8$ PVP, with the remainder consisting of various pharmaceutically acceptable, common excipients. The manufactured tablets have a very high drug to excipient ratio of at least 2:1 pharmaceutically active ingredient to excipient by weight and preferably at least 5:1 but up to more than 10:1 pharmaceutically active ingredient to excipient by weight weight. The preferred ratio will change for different pharmaceutically active ingredients that have different tableting properties, or for very potent pharmaceutically active substances that only require small dosage amounts such as e.g. theophylline. These conditions can also be manipulated as described above to produce preparations with special dosage/time profiles.

For hver av bestanddelene som benyttes i matrisen med langvarig frigivningseffekt, bortsett fra den farmasøytisk aktive substans, etylcellulosen og PVP-materialet, så forekommer det mindre foretrukne alternative eller ekvivalente materialer som kan benyttes i steden. Følgende tabell 1 angir: hver av de forskjellige foretrukne bestanddeler, formålet med bestanddelen, det foretrukne brukbare vektområdet for den foretrukne bestanddel, andre mindre foretrukne alternativer eller ekvivalenter som kan benyttes istedenfor den foretrukne bestanddel og det foretrukne brukbare vektområdet for en slik alternativ bestanddel for et lag med langvarig frigivningseffekt inneholdende 440 mg farmasøytisk aktiv bestanddel. For tabletter (kapsler med tablettform) med høyere eller lavere nivå av farmasøytisk aktiv bestanddel vil de ønskede vektområder eller mengdene av bestanddeler og deres områder bli proporsjonalt øket eller minsket. For each of the ingredients used in the sustained release matrix, except for the pharmaceutically active substance, the ethyl cellulose and the PVP material, there are less preferred alternative or equivalent materials that can be used instead. The following Table 1 sets forth: each of the various preferred ingredients, the purpose of the ingredient, the preferred usable weight range of the preferred ingredient, other less preferred alternatives or equivalents that may be used in place of the preferred ingredient, and the preferred usable weight range of such alternative ingredient for a layer with prolonged release effect containing 440 mg of pharmaceutical active ingredient. For tablets (tablet-shaped capsules) with higher or lower levels of pharmaceutical active ingredient, the desired weight ranges or amounts of ingredients and their ranges will be proportionally increased or decreased.

Bestanddelene er angitt i tabell 1 under del I eksipienser, del II granuleringsmiddel, og del II eksipienser, fordi de er benyttet på denne måten i den foretrukne fremgangsmåte ved hjelp av hvilken tablettene fremstilles. Den i det nedenstående benyttede betegnelse "stivelse NF" omfatter mais-, hvete- og potetstivelse dersom ikke annet er angitt. Den foretrukne fremgangsmåte som anvendes for fremstilling av den mest foretrukne matrisen med langvarig frigjøringseffekt er å sammenblande det tørre pulverformige aktive legemidlet, den tørre pulverformige matrise-bindingspolymeren, etylcellulose, og de tørre pulverformige eksipiensene, mikrokrystallinsk cellulose og forgelatinert stivelse i en blander/granulator. Et granuleringsmiddel (fluid eller oppløsning) dannes ved blanding av alkohol (etanol) og vann for oppnåelse av en l:l-blanding hvori povidon oppløses til oppnåelse av en 12, 25% vekt/vekt-oppløsning. Det resulterende granuleringsmiddel sprøytes på ovennevnte sammenblandede pulvere, mens de blandes i blander/granulatoren for dannelse av et fuktig granulat. Det således oppnådde fuktige granulat tørkes og males. Ved dette punkt blir en liten mengde tørre pulverformige eksipienser slik som forgelatinert stivelse, mikrokrystallinsk cellulose, magnesiumstearat og kolloidalt silisiumdioksyd tilsatt og blandet med det malte granulatet, hvoretter de sammenpresses for derved å danne matrisen med langvarig frigivningseffekt. The ingredients are listed in Table 1 under Part I Excipients, Part II Granulating Agent, and Part II Excipients, because they are used in this way in the preferred method by which the tablets are prepared. The designation "starch NF" used below includes corn, wheat and potato starch unless otherwise stated. The preferred method used to prepare the most preferred sustained release matrix is to blend the dry powdered active drug, the dry powdered matrix binding polymer, ethyl cellulose, and the dry powdered excipients, microcrystalline cellulose and pregelatinized starch in a mixer/granulator. A granulating agent (fluid or solution) is formed by mixing alcohol (ethanol) and water to obtain a 1:1 mixture in which povidone is dissolved to obtain a 12.25% w/w solution. The resulting granulating agent is sprayed onto the above blended powders, while they are mixed in the mixer/granulator to form a moist granule. The moist granules thus obtained are dried and ground. At this point, a small amount of dry powdered excipients such as pregelatinized starch, microcrystalline cellulose, magnesium stearate and colloidal silicon dioxide are added and mixed with the ground granulate, after which they are compressed to form the sustained release matrix.

Om ønsket kan et ønsket farmasøytisk akseptabelt fargestoff tilsettes til ett eller flere av tablettens lag. En måte å gjøre dette på er å tilsette et tørt pulverformig substrat-pigment til del III av tabletten med langvarig frigivningsvirkning. If desired, a desired pharmaceutically acceptable dye may be added to one or more of the tablet's layers. One way to do this is to add a dry powdery substrate pigment to part III of the sustained release tablet.

Om ønsket kan den sammenpressede tabletten belegges med et farmasøytisk akseptabelt polymer-, gelatin- eller sukker-belegg. Kaffein eller andre forenelige additiver kan også innbefattes i tablettmatrisen. If desired, the compressed tablet can be coated with a pharmaceutically acceptable polymer, gelatin or sugar coating. Caffeine or other compatible additives can also be included in the tablet matrix.

Mens forskjellige bestanddeler som er angitt heri har suffikset "U.S.P." (United States Pharmacopia) eller "NF" While various ingredients listed herein have the suffix "U.S.P." (United States Pharmacopia) or "NF"

(National Formulary), så er dette kun ment for bedre å identifisere bestanddelen eller dens renhet, og ikke for å begrense oppfinnelsen på noen måte til anvendelse av bestanddeler som er merket på denne måten, fordi identiske (National Formulary), then this is only intended to better identify the ingredient or its purity, and not to limit the invention in any way to the use of ingredients so marked, because identical

materialer er tilgjengelige under andre betegnelser, f.eks. i andre land. materials are available under other designations, e.g. in other countries.

De følgende eksempler illustrerer de mest foretrukne utførelser av foreliggende oppfinnelse. Hvilke som helst av de alternative eller ekvivalente bestanddeler som er vist i tabell 1 kan om ønsket benyttes isteden. The following examples illustrate the most preferred embodiments of the present invention. Any of the alternative or equivalent ingredients shown in Table 1 may, if desired, be used instead.

EKSEMPLEB EXAMPLE BOOK

Eksempel I - Tolags ibuprofentablett med langvarig Example I - Two-layer long-acting ibuprofen tablet

frigivningseffekt. release effect.

Dette eksempel illustrerer en tolags tablett hvori det både er et lag med umiddelbar frigivningsvirkning og et lag med langvarig frigivningsvirkning. Laget med umiddelbar frigivningsvirkning har analog sammensetning og fremstillingsmåte som for tiden tilgjengelige ibuprofentabletter med ikke langvarig f rigivningsef fekt og som kan fås kjøpt over disk, men unntagelse av at mengden av ibuprofen i dette laget i eksemplet er 160 mg istedenfor 200 mg. Det er laget med langvarig frigivningsvirkning som benytter den fremstilte matrisen. This example illustrates a two-layer tablet in which there is both a layer with immediate release action and a layer with prolonged release action. The layer with an immediate release effect has an analogous composition and manufacturing method to the currently available ibuprofen tablets with no long-term release effect and which can be bought over the counter, with the exception that the amount of ibuprofen in this layer in the example is 160 mg instead of 200 mg. It is made with prolonged release action that utilizes the manufactured matrix.

Tolags tabletten benytter følgende bestanddeler: The two-layer tablet uses the following ingredients:

B. Lag med langvarig frigivningsvirkning B. Sustained-release formulation

De ovenfor angitte bestanddeler benyttes for fremstilling av en tolags tablett i overensstemmelse med nedenstående arbeidsretningslinjer: The above-mentioned ingredients are used for the production of a two-layer tablet in accordance with the following working guidelines:

ARBEIDSRETNINGSLINJER WORK GUIDELINES

A. Lag med - umiddelbart frigivningsvirkning A. Layer with - immediate release effect

1. Vei komponentene i del I og forbland dem i en blander med høy skjaervirkning (Fielder: propellhastighet på ca. 118 omdr./min. i 3 minutter). 2. Fremstill granuleringsmidlet (del II) ved oppløsning av hydroksypropylmetylcellulose 2910 USP i det rensede vannet USP (et forhold på 3,2 g hydroksypropylmetylcellulose til 200 g vann). 3. Tilfør granuleringsmidlet til pulvrene i del II, i blanderen med høy skjaervirkning. Granuler blandingen i 20 minutter (Fielder: propellhastighet ca. 118 omdr./min. ). 4. Fjern det fullførte fuktige granulat fra blanderen med høy skjaervirkning og anbring det i produktskålen i et virvelsjiktapparat (f.eks. Aeromatic eller Glatt). Med en innløpslufttemperatur på ca. 60°C, tørk granulatet til et fuktighetsnivå på 0,5-1,1% som bestemt ved tap ved tørking (f.eks. Computrac). Det våte granulatet kan også tørkes på brett i tørkeovner. 5. Sikt det tørkede granulatet (f.eks. Glatt Quick Sieve: Stator nr. 3, sikt nr. 1,5 mm, 1000 omdr./min.). Annen apparatur slik som Fitzpatrick-findelingsmølle kan benyttes. 6. Bland det siktede og tørkede granulatet med pulvrene i del III ved bruk av en egnet blandeanordning slik som en heliks- eller planetblander med dobbelt kappe. 1. Weigh the components of Part I and premix them in a high shear mixer (Fielder: propeller speed of about 118 rpm for 3 minutes). 2. Prepare the granulating agent (Part II) by dissolving hydroxypropyl methylcellulose 2910 USP in the purified water USP (a ratio of 3.2 g hydroxypropyl methyl cellulose to 200 g water). 3. Add the granulating agent to the powders in part II, in the mixer with high shearing action. Granulate the mixture for 20 minutes (Fielder: propeller speed approx. 118 rpm). 4. Remove the finished moist granulate from the high shear mixer and place it in the product bowl of a fluidized bed apparatus (eg Aeromatic or Glatt). With an inlet air temperature of approx. 60°C, dry the granules to a moisture level of 0.5-1.1% as determined by loss on drying (eg Computrac). The wet granulate can also be dried on trays in drying ovens. 5. Sieve the dried granulate (e.g. Glatt Quick Sieve: Stator No. 3, Sieve No. 1.5 mm, 1000 rpm). Other equipment such as a Fitzpatrick grinding mill can be used. 6. Mix the sieved and dried granules with the powders in Part III using a suitable mixing device such as a double jacket helical or planetary mixer.

B. Lag med langvarig frigivningsvirkning B. Sustained-release formulation

1. Vei komponentene i del I og forbland dem i en blander med høy skjaervirkning (Fielder: propellhastighet på ca. 250 omdr./min. i 1 minutt). 2. Fremstill granuleringsmidlet (del II) ved oppløsning av povidon USP i en l:l-blanding av alkohol USP og renset vann USP (et forhold på 12,25 g povidon til 100 g alkohol/vann). 3. Sprøyt granuleringsmidlet ved en hastighet på 600 ml/min. på del I i blanderen med høy skjaervirkning. Granuler blandingen i 1 minutt etter tilsetningen av del II (Fielder: propellhastighet ca. 250 omdr./min.). 4. Fjern det ferdige våte granulatet fra blanderen med høy skjaervirkning og anbring det i produktskålen i et virvelsjiktapparat (f.eks. Aeromatic eller Glatt). Med en innløpslufttemperatur på ca. 60°C, tørk granulatet til et fuktighet sn i vå på 0,3-0,8% som bestemt ved tap ved tørking (f.eks. Computrac). Det våte granulatet kan også tørkes på brett i tørkeovner. 5. Sikt det tørkede granulatet (Fitzpatrick-findelings-mølle, modell D6: middels hastighet, kniver fremover, 0,093 sikt). Annen apparatur slik som Glatt Quick Sieve kan også anvendes. 6. Bland det siktede og tørkede granulatet med pulvrene i del III ved bruk av en egnet blander slik som en heliks- eller planetblander med dobbelt kappe. C. Sammenpressing av tabletter eller tabletter med kapselform 1. Anbring granulatet av laget med umiddelbar frigivningsvirkning i en trakt og granulatet av laget med langvarig frigivningsvirkning i den andre trakten i en tolags tabletteringsmaskin (f.eks. Stokes Versapress). Sammenpress tabletter ved bruk av 0,749 x 0,281 x 0,060 ekstra dypt, konkavt, kapselformet verktøy (tablett-verktøy av andre former slik som oval eller rund kan også benyttes). Laget med langvarig frigivningsvirkning har en målverdi på 523,3 mg og laget med umiddelbar frigivningsvirkning har en målverdi på 250,4 mg. Ideell tabletthardhet umiddelbart etter sammenpressing er 11-12 Kp. Tablettene i eksempel I ble testet av tolv voksne menn og sammenlignet med tabletter av ikke-langvarig frigivningsvirkning (kun umiddelbar frigivningsvirkning) i et "cross-over"-system. En enkelt tablett fra eksempel I, som inneholdt 600 mg ibuprofen, ble dosert ved tid = 0 timer. Tabletter med ikke-langvarig frigivningsvirkning, hver inneholdende 200 mg ibuprofen, ble dosert ved tid = 0 timer, 4 timer og 8 timer. Personer ble fastet i 8 timer før administrasjon av den første dosen. Blodprøver ble tatt fra hver person, i hvert doseringssystem ved 0, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 5,5, 6, 8, 9, 9,5, 10, 12, 16 og 24 timer. Plasma ble separert fra blodet og konsentrasjonen av ibuprofen i hver prøve ble bestemt. Resultatene er vist numerisk i tabellene 2a og 2b og grafisk på tegningen. Resultatene viser at en tolags tablett i eksempel I reduserer antall topper og bunner i profilen for plasmakonsentrasjonen mot tid og gir ekvivalent areal under kurven (AUC) sammenlignet med tre tabletter med ikke-langvarig frigivningsvirkning, hver inneholdende 200 mg ibuprofen. 1. Weigh the components in Part I and premix them in a high shear mixer (Fielder: propeller speed of approx. 250 rpm for 1 minute). 2. Prepare the granulating agent (Part II) by dissolving povidone USP in a 1:1 mixture of alcohol USP and purified water USP (a ratio of 12.25 g povidone to 100 g alcohol/water). 3. Spray the granulating agent at a rate of 600 ml/min. on part I in the mixer with high shearing effect. Granulate the mixture for 1 minute after the addition of part II (Fielder: propeller speed approx. 250 rpm). 4. Remove the finished wet granulate from the high shear mixer and place it in the product bowl of a fluid bed apparatus (e.g. Aeromatic or Glatt). With an inlet air temperature of approx. 60°C, dry the granulate to an average moisture content of 0.3-0.8% as determined by loss on drying (e.g. Computrac). The wet granulate can also be dried on trays in drying ovens. 5. Sieve the dried granulate (Fitzpatrick fine-milling mill, model D6: medium speed, knives forward, 0.093 sieve). Other equipment such as Glatt Quick Sieve can also be used. 6. Mix the sieved and dried granules with the powders in Part III using a suitable mixer such as a double jacket helical or planetary mixer. C. Compression of Tablets or Capsules 1. Place the granules of the immediate-release layer in one hopper and the granules of the extended-release layer in the other hopper in a two-layer tableting machine (eg, Stokes Versapress). Compress tablets using 0.749 x 0.281 x 0.060 extra deep, concave, capsule-shaped tool (tablet tools of other shapes such as oval or round can also be used). The layer with prolonged release action has a target value of 523.3 mg and the layer with immediate release action has a target value of 250.4 mg. Ideal tablet hardness immediately after compression is 11-12 Kp. The tablets of Example I were tested on twelve adult males and compared to tablets of non-prolonged release action (immediate release action only) in a "cross-over" system. A single tablet from Example I, containing 600 mg of ibuprofen, was dosed at time = 0 hours. Non-prolonged release tablets, each containing 200 mg ibuprofen, were dosed at time = 0 hours, 4 hours and 8 hours. Subjects were fasted for 8 hours before administration of the first dose. Blood samples were taken from each subject, in each dosing system at 0, 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 5.5, 6, 8, 9, 9.5, 10, 12, 16 and 24 hours. Plasma was separated from the blood and the concentration of ibuprofen in each sample was determined. The results are shown numerically in tables 2a and 2b and graphically in the drawing. The results show that a bilayer tablet in Example I reduces the number of peaks and troughs in the plasma concentration versus time profile and provides an equivalent area under the curve (AUC) compared to three non-prolonged release tablets, each containing 200 mg of ibuprofen.

Eksempel II - Tolags ibuprofentablett med langvarig frigivningsvirkning inneholdende et totale av 800 mg Example II - Two-layer ibuprofen tablet with prolonged release action containing a total of 800 mg

ibuprofen ibuprofen

Dette eksemplet illustrerer en tolags tablett som er analog med tabletten beskrevet i eksempel I med unntagelse for at alle mengder av bestanddeler pr. tablett og sluttvekten av tabletten er 4/3 ganger mengdene og sluttvekten i eksempel I. Arbeidsretningslinjene for laget med umiddelbar frigivningsvirkning og laget med langvarig frigivningsvirkning er analoge med retningslinjene beskrevet i eksempel I. Tabletter kan sammenpresses ved bruk av kapselformet, ovalt, rundt eller annet passende formet verktøy. Laget med langvarig frigivningsvirkning har en målverdi på 697,8 mg og laget med umiddelbar frigivningsvirkning har en målverdi på 333,8 mg. This example illustrates a two-layer tablet which is analogous to the tablet described in example I with the exception that all amounts of constituents per tablet and the final weight of the tablet are 4/3 times the amounts and final weight of Example I. The working guidelines for the immediate-release layer and the sustained-release layer are analogous to the guidelines described in Example I. Tablets can be compressed using capsule-shaped, oval, round or other appropriately shaped tool. The layer with prolonged release action has a target value of 697.8 mg and the layer with immediate release action has a target value of 333.8 mg.

Eksempel III - Ibuprofentablett med langvarig frigivningsvirkning inneholdende 600 mg ibuprofen 1 Example III - Ibuprofen tablet with prolonged release action containing 600 mg ibuprofen 1

matriseform matrix form

Dette eksempel illustrerer en monolag (fullstendig matrise)-tablett hvori det bare et lag med langvarig frigivningsvirkning. Arbeidsretningslinjene er analoge med arbeidsretningslinjene for laget med langvarig frigivningsvirkning beskrevet i eksempel I med unntagelse for at mengdene av alle bestanddeler er proporsjonalt forøket slik at slutt-tabletten inneholder 600 mg ibuprofen. Tabletter kan sammenpresses ved bruk av kapselformet, ovalt, rundt eller annet passende formet verktøy. Den sluttelig målvekten for den sammenpressede tabletten er 713,6 mg. This example illustrates a monolayer (complete matrix) tablet in which there is only one layer of sustained release action. The working guidelines are analogous to the working guidelines for the layer with prolonged release action described in example I with the exception that the quantities of all components are proportionally increased so that the final tablet contains 600 mg of ibuprofen. Tablets can be compressed using capsule-shaped, oval, round or other suitable shaped tools. The final target weight for the compressed tablet is 713.6 mg.

Eksempel IV - Ibuprofentablett med langvarig frigivningsvirkning inneholdende 800 mg Ibuprofen 1 Example IV - Ibuprofen tablet with prolonged release effect containing 800 mg Ibuprofen 1

matriseform. matrix form.

Dette eksemplet illustrerer en monolag (fullstendig matrise)-tablett hvori det bare et lag med langvarig frigivningsvirkning. Arbeidsretningslinjene er analoge med de for laget med langvarig frigivningsvirkning i eksempel I med unntagelse for at mengdene av alle bestanddeler er proporsjonalt forøket slik at slutt-tabletten inneholder 800 mg ibuprofen. This example illustrates a monolayer (complete matrix) tablet in which there is only one layer of sustained release action. The working guidelines are analogous to those for the prolonged release formulation in example I with the exception that the quantities of all ingredients are proportionally increased so that the final tablet contains 800 mg of ibuprofen.

Tabletter kan sammenpresses ved bruk av kapselformet, ovalt, rundt eller annet passende formet verktøy. Den totale tablettvekten for den sammenpressede tabletten er 951,5 mg. Tablets can be compressed using capsule-shaped, oval, round or other suitable shaped tools. The total tablet weight for the compressed tablet is 951.5 mg.

Eksempler V - XII Examples V - XII

Eksempler V - XII fremstilles ifølge arbeidsretningslinjene beskrevet i eksempel I, men ved bruk av følgende kombinasjon av bestanddeler: Den fremstilte matrise kan benyttes med praktisk talt hvilken som helst farmasøytisk aktiv bestanddel eller kombinasjoner av slike. Andre additiver kan inkluderes i matrisesammensetningen med langvarig frigivningsvirkning slik som f.eks. smaksstoff eller andre additiver som kan øke tablettenes estetiske kvaliteter eller gi dem andre ønskede egenskaper. Examples V - XII are prepared according to the working guidelines described in Example I, but using the following combination of ingredients: The prepared matrix can be used with practically any pharmaceutically active ingredient or combinations thereof. Other additives can be included in the matrix composition with prolonged release action such as e.g. flavoring or other additives that can increase the tablets' aesthetic qualities or give them other desired properties.

Anvendelse av de fremstilte produkter fremstilt ved hjelp av disse er aktuelle på forskjellige områder slik det forstås av fagfolk på området. Bruk av disse produkter til medisinske anvendelser kan oppnås gjennom en hvilken som helst egnet terapeutisk metode og teknikk slik som den kjemoterapeutiske fagmann kjenner til. Application of the manufactured products produced using these are relevant in various areas as understood by professionals in the field. Use of these products for medical applications can be achieved through any suitable therapeutic method and technique known to the chemotherapeutic practitioner.

Claims

1. Process for the production of a pharmaceutically active, homogeneous tablet or tahlet layer with a long-term release effect, whereby a long-term slow and relatively regular incremental release of the pharmaceutically active ingredient upon administration is achieved, characterized by the following steps: A) formation of a granulating agent upon dissolution of 5-30 parts, calculated by weight of total non-active components in the tablet, of povidone in alcohol or an alcohol-water mixture; B) mixing of the following ingredients in dry powder form: an effective amount of pharmaceutical active ingredient which is sufficient to comprise from approx. 66 to 96% by weight of the total tablet composition; and the following range for amounts of non-active ingredients given in a part by weight range for the total non-active ingredients in the tablet: C) adding the granulating agent from step A to the mixed powders from step B, and forming a moist granule; D) drying the moist granulate in step C; E) grinding the dried granulate from step D; F) thorough mixing of the ground, dried granulate from step E with the following components in dry powder form: G) compression of the final granulate from step F into a tablet or tablet layer in which the ratio of active component to non-active component is at least approx. 2:1.

2. Method according to claim 1, characterized by that in step A, an alcohol selected from the group consisting of ethanol, dehydrated ethanol, and methyl alcohol, and isopropyl- <;> alcohol; in step B, an agent with a wicking effect is used which is microcrystalline cellulose or powdered cellulose and that an erosion promoter is used which is pregelatinized starch or maize, wheat, potato or rice starch; and in step C, a moist granule is formed by mixing in a granulator with a high shearing effect; and in stage F an erosion promoter is used which is 3-20 parts by weight of either pregelatinized starch or corn, wheat, potato or rice starch or is 1-15 parts by weight of sodium starch glycolate or croscarmellose sodium or crospovidone; the lubricant used is magnesium stearate or stearic acid; and the flow-promoting agent used is colloidal silica or vapor-precipitated silica.

3. Method according to claim 2, characterized in that it in step A ethanol is used as alcohol; in stage B, microcrystalline cellulose is used as an agent with a wicking effect, and pregelatinized starch is used as an erosion promoter; in step F pregelatinized starch is used as an erosion promoter; magnesium stearate is used as a lubricant; and colloidal silicon dioxide is used as a flow-promoting agent.

4. Method according to claim 1, characterized in that the pharmaceutically active ingredient is selected from the group consisting of codeine, amitriptyline, phenylpropanolamine, chlorpheniramine maleate, naproxen, indomethacin, ampicillin, thioridazine, cimetidine, theophylline, aminophylline, isosorbide dinitrate, tolmetine, pseudoephedrine, dextromethorphan, ibuprofen and caffeine , and other combinations thereof.

5. Method according to claim 1, characterized in that at least one further layer comprising a pharmaceutical active ingredient is combined with the homogeneous composition with a long-term release effect to form a multi-layered tablet.