NO175135B - Frozen, aqueous dispersion for pharmaceutical or veterinary use as carrier - Google Patents
Frozen, aqueous dispersion for pharmaceutical or veterinary use as carrierInfo
- Publication number
- NO175135B NO175135B NO901686A NO901686A NO175135B NO 175135 B NO175135 B NO 175135B NO 901686 A NO901686 A NO 901686A NO 901686 A NO901686 A NO 901686A NO 175135 B NO175135 B NO 175135B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- water
- copolymer
- dispersion
- self
- frozen
- Prior art date
Links
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 title claims description 47
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 claims description 7
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 37
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 37
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 18
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 18
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 13
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 8
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 8
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 5
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 5
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 3
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 3
- 229920001244 Poly(D,L-lactide) Polymers 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 2
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 2
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOZRCGLDOHDZBP-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexanoic acid;tin Chemical compound [Sn].CCCCC(CC)C(O)=O BOZRCGLDOHDZBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 108010049140 Endorphins Proteins 0.000 description 1
- 102000009025 Endorphins Human genes 0.000 description 1
- 108010092674 Enkephalins Proteins 0.000 description 1
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 108010026389 Gramicidin Proteins 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 1
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 1
- 108010040201 Polymyxins Proteins 0.000 description 1
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 108010086019 Secretin Proteins 0.000 description 1
- 102100037505 Secretin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 1
- 108010012944 Tetragastrin Proteins 0.000 description 1
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000002416 angiotensin derivative Substances 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000002790 bombesin antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000000748 compression moulding Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- JQZRVMZHTADUSY-UHFFFAOYSA-L di(octanoyloxy)tin Chemical compound [Sn+2].CCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCC([O-])=O JQZRVMZHTADUSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000000865 mononuclear phagocyte system Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000399 optical microscopy Methods 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 1
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 1
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 1
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229940041153 polymyxins Drugs 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000007151 ring opening polymerisation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002101 secretin Drugs 0.000 description 1
- OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N secretin human Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000010902 straw Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- RGYLYUZOGHTBRF-BIHRQFPBSA-N tetragastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 RGYLYUZOGHTBRF-BIHRQFPBSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Denne oppfinnelse vedrører en frossen, vandig dispersjon for anvendelse som bærer for farmasøytiske eller veterinærmedisinske formål. I dispersjonen inngår en biologisk nedbrytbar amfipatisk kopolymer, og spesielt en slik kopolymer som er hurtig selv-dispergerbar i vann slik at det dannes en stabil dispersjon. This invention relates to a frozen, aqueous dispersion for use as a carrier for pharmaceutical or veterinary medicinal purposes. The dispersion includes a biodegradable amphipathic copolymer, and in particular such a copolymer which is rapidly self-dispersible in water so that a stable dispersion is formed.
Slike kopolymerer er nyttige ved fremstilling av preparater med kontinuerlig frigivelse av medikamenter, og er spesielt nyttige ved fremstilling av slike sammenblandinger hvor medikamentet er følsomt overfor denaturering eller nedbryting ved utsettelse for organiske løsningsmidler, ikke-nøytral pH eller forhøyet temperatur, f.eks. mange polypeptid-medikamenter. Kopolymerene som her beskrives tillater fremstilling av preparater med kontinuerlig frigivelse av disse medikamenter under forhold hvorved ikke-nøytral pH og forhøyet temperatur unngås, og under slike forhold at utsettelse for organiske løsningsmidler unngås eller reduseres til minimalt nivå i løsningsmiddelblandinger som bare inneholder en liten andel av organisk løsningsmiddel. Such copolymers are useful in the production of preparations with continuous release of drugs, and are particularly useful in the production of such mixtures where the drug is sensitive to denaturation or degradation by exposure to organic solvents, non-neutral pH or elevated temperature, e.g. many polypeptide drugs. The copolymers described herein allow the preparation of continuous release preparations of these drugs under conditions whereby non-neutral pH and elevated temperature are avoided, and under such conditions that exposure to organic solvents is avoided or reduced to a minimal level in solvent mixtures containing only a small proportion of organic solvent.
Det skal forstås at i denne beskrivelse betyr uttrykket "selv-dispergerbar", når det anvendes om en kopolymer, en kopolymer som dispergeres for å danne en stabil dispersjon når den settes til vann, uten tilsetning av noe overflateaktivt middel eller annet additiv. I denne forbindelse er en "stabil" dispersjon én som ikke i betydelig grad agglomererer eller utfelles innen den tid som vanligvis kreves for å bearbeide kopolymeren til et preparat med kontinuerlig frigivelse, f.eks. 24 timer. It is to be understood that in this specification the term "self-dispersible", when applied to a copolymer, means a copolymer which disperses to form a stable dispersion when added to water, without the addition of any surfactant or other additive. In this context, a "stable" dispersion is one which does not agglomerate or precipitate to any significant extent within the time normally required to process the copolymer into a sustained release formulation, e.g. 24 hours.
I US-patentskrifter nr. 3.773.919 og 3.887.699 beskrives anvendelse av biologisk nedbrytbare polymerer, spesielt polylaktid og poly(laktid-ko-glykolid), ved fremstilling av farmasøytiske preparater med forsinket frigivelse, og selv om deres åpenbarelse inkluderer visse polypeptid-medikamenter, så har vi funnet at fremstillingsforholdene, som innebærer en temperatur på minst 130°C, er slik at de nesten fullstendig spalter mange polypeptid-medikamenter, slik at tilfredsstillende preparater med kontinuerlig frigivelse ikke er oppnåelige ved anvendelse av tekno-logien fra disse US-patentskrifter. US Patent Nos. 3,773,919 and 3,887,699 describe the use of biodegradable polymers, particularly polylactide and poly(lactide-co-glycolide), in the manufacture of sustained-release pharmaceutical compositions, and although their disclosure includes certain polypeptide- drugs, we have found that the manufacturing conditions, which involve a temperature of at least 130°C, are such that they almost completely cleave many polypeptide drugs, so that satisfactory continuous-release preparations are not achievable using the technology from these US - patent documents.
Videre angir europeisk patentpublikasjon nr. 58481 at kopolymerene som er beskrevet i de ovennevnte US-patentskrifter, endog om de bearbeides forskjellig, f.eks. for å unngå spaltning av polypeptid-medikamentet, ikke kan anvendes for å oppnå tilfredsstillende preparater med kontinuerlig frigivelse av polypeptider. Videre var frigivelsesprofilen snarere bifaset og diskontinuerlig, idet en innledende frigivelsesperiode som kom av overflate-utluting av polypeptidet, ble fulgt av en forlenget "død-fase", i hvilken intet eller svært lite ble frigitt, og denne ble på sin side fulgt av hovedfrigivelsen av polypeptidet med den følge at kopolymermatriksen absorberte vann og ble biologisk nedbrutt. Furthermore, European Patent Publication No. 58481 indicates that the copolymers described in the above-mentioned US patents, even if they are processed differently, e.g. to avoid cleavage of the polypeptide drug, cannot be used to obtain satisfactory preparations with continuous release of polypeptides. Furthermore, the release profile was rather biphasic and discontinuous, in that an initial release period resulting from surface leaching of the polypeptide was followed by a prolonged "dead-phase" in which nothing or very little was released, and this in turn was followed by the main release of the polypeptide with the consequence that the copolymer matrix absorbed water and was biodegraded.
EP 58481 åpenbarte imidlertid at det kunne dannes tilfredsstillende preparater med kontinuerlig frigivelse av visse polypeptider ved anvendelse av polylaktid eller poly(laktid-ko-glykolid) med generelt lavere molekylvekter enn dem som ble åpenbart i de nevnte US-patenter, og ved lavere temperaturer, men det var fremdeles nødvendig ved bearbeidningen å anvende organiske løsningsmidler, overfor hvilke mange polypeptider er ustabile. However, EP 58481 disclosed that satisfactory continuous release preparations of certain polypeptides could be formed using polylactide or poly(lactide-co-glycolide) with generally lower molecular weights than those disclosed in the aforementioned US patents, and at lower temperatures, but it was still necessary during the processing to use organic solvents, against which many polypeptides are unstable.
Europeisk patentpublikasjon nr. 92918 beskriver anvendelse av biologisk nedbrytbare amfipatiske kopolymerer av den generelle type som anvendes ved foreliggende oppfinnelse, ved fremstilling av preparater med kontinuerlig frigivelse. Kopolymerene som er beskrevet der er imidlertid ikke selv-dispergerbare i vann for å danne stabile dispersjoner, men behøver anvendele av organiske løsningsmidler, som, som angitt ovenfor, kan være denaturerende for polypeptider ved den etterfølgende bearbeidning til preparater med kontinuerlig frigivelse. European patent publication no. 92918 describes the use of biodegradable amphipathic copolymers of the general type used in the present invention, in the production of preparations with continuous release. However, the copolymers described there are not self-dispersible in water to form stable dispersions, but require the use of organic solvents, which, as indicated above, can be denaturing for polypeptides in the subsequent processing into sustained release preparations.
Ved foreliggende oppfinnelse benyttes en biologisk nedbrytbar kopolymer som er selv-dispergerbar i vann, og som derfor kan anvendes ved fremstilling av preparater med kontinuerlig frigivelse av medikamenter uten å ta tilflukt til anvendelse av høye temperaturer eller ikke-nøytral pH, og, for vannløselige medikamenter så som polypeptider, uten å utsette medikamentet for anvendelse av organiske løsningsmidler under fremstilling. Slike kopolymerer kan være selv-dispergerbare slik som de opprinnelig er syntetisert, eller kopolymerer som ikke i seg selv er selv-dispergerbare kan gjøres slik ved de fremgangsmåter som er beskrevet her. In the present invention, a biodegradable copolymer is used which is self-dispersible in water, and which can therefore be used in the production of preparations with continuous release of drugs without resorting to the use of high temperatures or non-neutral pH, and, for water-soluble drugs such as polypeptides, without exposing the drug to the use of organic solvents during manufacture. Such copolymers may be self-dispersible as originally synthesized, or copolymers which are not inherently self-dispersible may be made so by the methods described herein.
De biologisk nedbrytbare amfipatiske kopolymerer som anvendes i oppfinnelsen er også nyttige for fremstilling av innsprøytbare preparater med forsinket kontinuerlig frigivelse av medikamenter som, i motsetning til polypeptider, har lav molekylvekt og lav vannløselighet. For slike medikamenter virker de her beskrevne kopolymerer som meget effektive dispergeringsmidler, og de kan gi kolloidale suspensjoner som kan administreres ved innsprøyting for å gi forsinket kontinuerlig frigivelse av lipofile medikamenter. The biodegradable amphipathic copolymers used in the invention are also useful for the production of injectable preparations with delayed continuous release of drugs which, unlike polypeptides, have a low molecular weight and low water solubility. For such drugs, the copolymers described here act as very effective dispersants, and they can provide colloidal suspensions that can be administered by injection to provide delayed continuous release of lipophilic drugs.
Dessuten kan dispersjonen av biologisk nedbrytbare amfipatiske kopolymerer i henhold til denne oppfinnelse anvendes til å fremstille medikament-sammenblandinger som kan rettes inn på mål i spesielle organer i menneske- eller dyrelegemet. Det er kjent at partikler eller mikrokuler av forskjellig størrelse oppsamles i forskjellige organer i legemet etter intravenøs innsprøyting, i avhengighet av størrelsen på de innsprøytede partikler (for å få en oversikt, se Tomlinson, "Microsphere Delivery Systems For Drug Targeting And Controlled Release" i Int. Pharm. Tech. and Prod. Mfr., 4, (3), s. 49-57, 1983). For eksempel kan partikler på mindre enn 50 nm passere gjennom fenestrasjonene i lever-endotheliet og bli lokalisert, kanskje etter lymfatisk transport, Moreover, the dispersion of biodegradable amphipathic copolymers according to this invention can be used to prepare drug mixtures which can be directed to targets in particular organs of the human or animal body. It is known that particles or microspheres of different sizes are collected in different organs of the body after intravenous injection, depending on the size of the injected particles (for an overview, see Tomlinson, "Microsphere Delivery Systems For Drug Targeting And Controlled Release" in Int. Pharm. Tech. and Prod. Mfr., 4, (3), pp. 49-57, 1983). For example, particles smaller than 50 nm can pass through the fenestrations in the liver endothelium and become localized, perhaps by lymphatic transport,
i milten, benmargen og muligens svulstvev. Intravenøs, intra-arteriell eller intraperitoneal innsprøyting av partikler på tilnærmet 0,1 til 2,0 nm fører til rask borttrekking av partikler fra blodstrømmen ved makrofagene i det retikuloendotheliale system, med eventuell lokalisering av disse i lyosomene i Kuppfer-cellene i leveren. Intravenøs avlevering av partikler over 7-12 nm fører til mekanisk filtrering i lungene, mens partikler mellom 2 og 12 nm vil bli innesluttet innen det kapillære nett-verk, ikke bare i lungene, men også i leveren og milten. Intra-arteriell avlevering av partikler større enn 12 yum fører til at de blokkerer det første kapillære lag som de støter på. Dispersjoner i henhold til denne oppfinnelse kan fremstilles med regulert partikkelstørrelse, som kan målrettes mot organ på den måte som er beskrevet ovenfor. in the spleen, bone marrow and possibly tumor tissue. Intravenous, intra-arterial or intraperitoneal injection of particles of approximately 0.1 to 2.0 nm leads to rapid removal of particles from the blood stream by the macrophages in the reticuloendothelial system, with possible localization of these in the lyosomes of the Kuppfer cells in the liver. Intravenous delivery of particles over 7-12 nm leads to mechanical filtration in the lungs, while particles between 2 and 12 nm will be trapped within the capillary network, not only in the lungs, but also in the liver and spleen. Intra-arterial delivery of particles larger than 12 um causes them to block the first capillary layer they encounter. Dispersions according to this invention can be produced with regulated particle size, which can be targeted at organs in the manner described above.
Skjema 1 gir en skjematisk illustrasjon av prosessene som er involvert ved denne oppfinnelse. Scheme 1 provides a schematic illustration of the processes involved in this invention.
Den frosne, vandige dispersjon i henhold til oppfinnelsen er karakterisert ved at den inneholder en selv-dispergerbar form av en amfipatisk, ikke-tverrbundet lineær, forgrenet eller podet blokk-kopolymer som har en minste vekt-midlere molekylvekt på 1000, i hvilken den hydrofobe komponent er biologisk nedbrytbar eller hydrolytisk ustabil og den hydrofile komponent kan være eller ikke være biologisk nedbrytbar eller hydrolytisk ustabil, fremstilt ved å oppløse en slik kopolymer i den ikke-selv-dispergerbare form i et vannblandbart løsningsmiddel som enten har et lavt kokepunkt eller er frysetørkbart, agitere nevnte løsning kraftig mens det tilsettes et overskudd av vann, og fryse den resulterende dispersjon. The frozen, aqueous dispersion according to the invention is characterized in that it contains a self-dispersible form of an amphipathic, non-crosslinked linear, branched or grafted block copolymer having a minimum weight-average molecular weight of 1000, in which the hydrophobic component is biodegradable or hydrolytically unstable and the hydrophilic component may or may not be biodegradable or hydrolytically unstable, prepared by dissolving such copolymer in the non-self-dispersible form in a water-miscible solvent which either has a low boiling point or is freeze-dryable , agitate said solution vigorously while adding an excess of water, and freeze the resulting dispersion.
Den ovenfor beskrevne selv-dispergerbare kopolymer kan også fremstilles ved å frysetørke en frossen stabil vandig dispersjon av en faramsøytisk eller veterinærmedisinsk godtagbar amfipatisk, ikke-tverrbundet lineær, forgrenet eller podet blokk-kopolymer, som har en minste vektmidlere molekylvekt på 1000, i hvilken den hydrofobe komponent er biologisk nedbrytbar eller hydrolytisk ustabil under slike forhold, og den hydrofile komponent kan være eller ikke være biologisk nedbrytbar eller hydrolytisk ustabil under slike forhold. The self-dispersible copolymer described above can also be prepared by freeze-drying a freeze-dried stable aqueous dispersion of a pharmaceutically or veterinary acceptable amphipathic, non-crosslinked linear, branched or grafted block copolymer having a minimum weight average molecular weight of 1000, in which the hydrophobic component is biodegradable or hydrolytically unstable under such conditions, and the hydrophilic component may or may not be biodegradable or hydrolytically unstable under such conditions.
Når det her refereres til en "vandig dispersjon", så menes at denne omfatter en dispersjon i vann alene, eller i vann som inneholder en liten andel, f.eks. opp til 10%, av et vannblandbart organisk løsningsmiddel. When reference is made here to an "aqueous dispersion", it is understood that this comprises a dispersion in water alone, or in water containing a small proportion, e.g. up to 10%, of a water-miscible organic solvent.
De kopolymerer som kan anvendes som utgangsmaterialer ved prosessen ovenfor, er slike som er beskrevet i europeisk patentpublikasjon nr. 92918 som det er referert til ovenfor. The copolymers which can be used as starting materials in the above process are those described in European Patent Publication No. 92918 which is referred to above.
Den frosne, stabile vandige dispersjon i henhold til oppfinnelsen kan oppnås ved å oppløse den umiddelbart ovenfor beskrevne kopolymer i dens ikke-selv-dispergerbare form, som opprinnelig syntetisert, i en minimal mengde av et vannblandbart løsningsmiddel, som enten har lavt kokepunkt, f.eks. under 100°C, f.eks. metanol eller etanol, eller kan frysetørkes, f.eks. dioksan eller eddiksyre, agitere nevnte løsning kraftig mens den sakte tilsettes et overskudd av vann, for å danne en ytterst fin, stabil vandig dispersjon, og så fryse nevnte dispersjon. The frozen, stable aqueous dispersion according to the invention can be obtained by dissolving the copolymer described immediately above in its non-self-dispersible form, as originally synthesized, in a minimal amount of a water-miscible solvent, which either has a low boiling point, e.g. e.g. below 100°C, e.g. methanol or ethanol, or can be freeze-dried, e.g. dioxane or acetic acid, vigorously agitate said solution while slowly adding an excess of water to form an extremely fine, stable aqueous dispersion, and then freeze said dispersion.
Foreliggende oppfinnelse kan utnyttes til å fremstille et fast kopolymer/medikament-pulvermateriale ved å frysetørke en frossen, stabil vandig dispersjon av kopolymeren og medikamentet. The present invention can be utilized to produce a solid copolymer/drug powder material by freeze-drying a frozen, stable aqueous dispersion of the copolymer and the drug.
Den frosne, stabile vandige dispersjon i henhold til oppfinnelsen kan oppnås, når medikamentet er vannløselig, f.eks. et polypeptid, ved å dispergere den selv-dispergerbare kopolymer i vann, pufferbehandle dispersjonen til fysiologisk eller nøytral pH, blande den pufrede dispersjon med en vandig løsning av det vannløselige medikament, og fryse den resulterende kopolymer/ medikament-dispersjon. The frozen, stable aqueous dispersion according to the invention can be obtained when the drug is water-soluble, e.g. a polypeptide, by dispersing the self-dispersible copolymer in water, buffering the dispersion to physiological or neutral pH, mixing the buffered dispersion with an aqueous solution of the water-soluble drug, and freezing the resulting copolymer/drug dispersion.
Spesielle vannløselige polypeptider som kan anvendes ved denne oppfinnelse er f.eks. oksytocin, vasopressin, adreno-kortikotrofisk hormon (ACTH), epidermal vekstfaktor (EGF), omformende vekstfaktor-antagonister, prolaktin, luliberin eller luteiniserende hormon-frigivende hormon (LH-RH), LH-RH-agonister eller -antagonister, veksthormon, utløsende faktor for veksthormon, insulin, somatostatin, bombesin-antagonister, glukagon, interferon, gastrin, tetragastrin, pentagastrin, urogastron, sekretin, kalcitonin, enkefaliner, endorfiner, angiotensiner, renin, bradykinin, bacitraciner, polymyksiner, colistiner, tyrocidin, gramicidiner, og syntetiske analoger og modifikasjoner og farmasøytisk aktive fragmenter derav, monoklonale antistoffer og løselige vaksiner. Special water-soluble polypeptides that can be used in this invention are e.g. oxytocin, vasopressin, adrenocorticotrophic hormone (ACTH), epidermal growth factor (EGF), transforming growth factor antagonists, prolactin, luliberin or luteinizing hormone-releasing hormone (LH-RH), LH-RH agonists or antagonists, growth hormone, triggering growth hormone factor, insulin, somatostatin, bombesin antagonists, glucagon, interferon, gastrin, tetragastrin, pentagastrin, urogastron, secretin, calcitonin, enkephalins, endorphins, angiotensins, renin, bradykinin, bacitracins, polymyxins, colistins, tyrocidin, gramicidins, and synthetic analogues and modifications and pharmaceutically active fragments thereof, monoclonal antibodies and soluble vaccines.
Når medikamentet er vannløselig, kan den frosne, stabile vandige dispersjon oppnås ved å oppløse medikamentet i den selv-dispergerbare kopolymer i en minste mengde av et vannblandbart organisk løsningsmiddel, f.eks. dioksan, eddiksyre, acetonitril, metanol eller etanol, langsomt tilsette et overskudd av vann til den kraftig agiterte løsning for å danne en fin, stabil dispersjon, og så fryse dispersjonen. When the drug is water-soluble, the frozen, stable aqueous dispersion can be obtained by dissolving the drug in the self-dispersible copolymer in a minimum amount of a water-miscible organic solvent, e.g. dioxane, acetic acid, acetonitrile, methanol or ethanol, slowly add an excess of water to the vigorously agitated solution to form a fine, stable dispersion, and then freeze the dispersion.
Ethvert medikament med lav vannløselighet er passende for anvendelse sammen med dispersjonen i henhold til oppfinnelsen. Any drug with low water solubility is suitable for use with the dispersion according to the invention.
Alternativt kan én av frysetørke-prosessene unngås ved å anvende kopolymeren i dens ikke-selv-dispergerbare form, oppløse den i et vannblandbart organisk løsningsmiddel, utfelle den som en fin dispersjon ved langsom tilsetning av et overskudd av vann under kraftig agitering, tilsette en løsning av et medikament, enten i vann, dersom medikamentet er vannløselig, eller i et vannblandbart organisk løsningsmiddel eller i en blanding derav med vann dersom medikamentet er vann-uløselig, til kopolymer-dispersjonen, og så fryse og frysetørke den totale blanding. Alternatively, one of the freeze-drying processes can be avoided by using the copolymer in its non-self-dispersible form, dissolving it in a water-miscible organic solvent, precipitating it as a fine dispersion by slowly adding an excess of water under vigorous agitation, adding a solution of a drug, either in water, if the drug is water-soluble, or in a water-miscible organic solvent or in a mixture thereof with water if the drug is water-insoluble, to the copolymer dispersion, and then freezing and freeze-drying the total mixture.
Visse farmasøytiske eller veterinærmedisinsk godtagbare amfipatiske, ikke-tverrbundne lineære, forgrenede eller podete blokk-kopolymerer, som har en minste vektmidlere molekylvekt på 1000, i hvilke den hydrofobe komponent er biologisk nedbrytbar eller hydrolytisk ustabil under vanlige fysiologiske forhold, og i hvilke den hydrofile komponent kan være eller ikke være biologisk nedbrytbar eller hydrolytisk ustabil under slike forhold, er selv-dispergerbare i vann slik som de er syntetisert. Disse er kopolymerer som inneholder en stor hydrofil andel, Certain pharmaceutically or veterinary acceptable amphipathic, non-crosslinked linear, branched or grafted block copolymers, having a minimum weight average molecular weight of 1000, in which the hydrophobic component is biodegradable or hydrolytically unstable under normal physiological conditions, and in which the hydrophilic component may or may not be biodegradable or hydrolytically unstable under such conditions, are self-dispersible in water as synthesized. These are copolymers that contain a large hydrophilic proportion,
d.v.s. mer enn 50%, i forhold til den hydrofobe andel, eller kopolymerer i hvilke den hydrofobe andel har lav molekylvekt, f.eks. en M w på mindre enn 5000. i.e. more than 50%, in relation to the hydrophobic part, or copolymers in which the hydrophobic part has a low molecular weight, e.g. a M w of less than 5000.
Dessuten regulerer strukturen til kopolymeren, og naturen til de enkelte hydrofile og hydrofobe polymerer deri, graden av selv-dispergerbarhet i vann for den derfra oppnådde kopolymer. Således er f.eks. polylaktid-pode-polyvinylpyrrolidon (PVP) selv-dispergerbar når den inneholder 50% eller mer av PVP, selv om polylaktidet kan ha en relativt høy molekylvekt, f.eks. en Mw på mer enn 30.000; og polylaktid/polyetylenglykol 1900 Moreover, the structure of the copolymer, and the nature of the individual hydrophilic and hydrophobic polymers therein, regulate the degree of self-dispersibility in water for the copolymer obtained therefrom. Thus, e.g. polylactide-grafted polyvinylpyrrolidone (PVP) self-dispersible when it contains 50% or more of PVP, although the polylactide may have a relatively high molecular weight, e.g. a Mw of more than 30,000; and polylactide/polyethylene glycol 1900
(like mengder) er selv-dispergerbar. Polylaktid/polyetylenglykol 5000 (like mengder) er imidlertid vanskelig selv-dispergerbar, og over denne molekylvekt er kopolymerene ikke umiddelbart selv-dispergerbare i vann, men må innledningsvis ha en tilsetning av en liten del av et organisk løsningsmiddel, som deretter kan fjernes ved inndampning eller frysetørking. (equal amounts) is self-dispersible. However, polylactide/polyethylene glycol 5000 (equal amounts) is difficult to self-dispersible, and above this molecular weight the copolymers are not immediately self-dispersible in water, but must initially have the addition of a small part of an organic solvent, which can then be removed by evaporation or freeze drying.
Som angitt ovenfor er dispersjoner i henhold til denne oppfinnelse nyttige ved .fremstilling av preparater med forsinket kontinuerlig frigivelse av medikamenter. Som ovenfor beskrevet kan en blanding av en kopolymer og et medikament fremstilles under slike forhold at medikamentet ikke utsettes for høy temperatur, ikke-nøytral pH, høye konsentrasjoner av organisk løsningsmiddel eller organisk løsningsmiddel ved forhøyet temperatur, og slike kopolymer-medikamentblandinger kan bearbeides til egnede farmasøy-tiske eller veterinærmedisinske sammenblandinger ved konvensjonelle fremgangsmåter, f.eks. ved press-støping ved lave temperaturer (mange kan bekvemt press-støpes ved ca. 60°C, godt under spaltningstemperaturen til de fleste medikamenter, innbefattet polypeptid-medikamenter som er blant dem som er mest ømfintlige for spalting ved høye temperaturer) for å danne implanterings-dyktige depot-sammenblandinger, som f.eks. beskrevet i europeiske patentpublikasjoner nr. 58481 og 92918, som gir en forsinket kontinuerlig frigivelse av medikamentet. Alternativt, for vann-uløselige medikamenter, kan kopolymer-medikamentblandingen ganske enkelt dispergeres i sterilt vann for å gi en fin vandig dispersjon som kan anvendes som et innsprøytbart preparat med kontinuerlig frigivelse, eller, dersom partikkelstørrelsen blir passende regulert, en sammenblanding som er målrettet mot et spesielt organ, som beskrevet ovenfor. As indicated above, dispersions according to this invention are useful in the preparation of preparations with delayed continuous release of drugs. As described above, a mixture of a copolymer and a drug can be prepared under such conditions that the drug is not exposed to high temperature, non-neutral pH, high concentrations of organic solvent or organic solvent at elevated temperature, and such copolymer-drug mixtures can be processed into suitable pharmaceutical or veterinary medicinal mixtures by conventional methods, e.g. by compression molding at low temperatures (many can be conveniently compression molded at about 60°C, well below the cleavage temperature of most drugs, including polypeptide drugs which are among those most susceptible to cleavage at high temperatures) to form implantable depot mixtures, such as e.g. described in European Patent Publications Nos. 58481 and 92918, which provide a delayed continuous release of the drug. Alternatively, for water-insoluble drugs, the copolymer-drug mixture can be simply dispersed in sterile water to provide a fine aqueous dispersion that can be used as a sustained-release injectable formulation, or, if the particle size is appropriately controlled, an admixture that targets a special organ, as described above.
Partikkelstørrelsen til en slik vandig dispersjon kan reguleres innen ganske snevre grenser ved å regulere partikkel-størrelsen til den anvendte kopolymer. Dette oppnås under fremstillingen av den selv-dispergerbare form av den anvendte kopolymer, og blir oppnådd ved passende justering av tilset-ningshastigheten for vann til løsningen av kopolymer i det fryse-tørkbare, vannblandbare løsningsmiddel, og regulering av agiteringshastigheten under denne prosess. Partikkelstørrelsen i den således oppnådde dispersjon kan måles på konvensjonell måte, f.eks. ved optisk mikroskopi, Coulter-teller eller nanosorterer. The particle size of such an aqueous dispersion can be controlled within fairly narrow limits by controlling the particle size of the copolymer used. This is achieved during the preparation of the self-dispersible form of the copolymer used, and is achieved by suitably adjusting the rate of addition of water to the solution of copolymer in the freeze-dryable, water-miscible solvent, and regulating the agitation rate during this process. The particle size in the thus obtained dispersion can be measured in a conventional way, e.g. by optical microscopy, Coulter counters or nanosorters.
Nyttige ko-eksipienter ved fremstilling av preparater med forsinket kontinuerlig frigivelse av polypeptider ved anvendelse Useful co-excipients in the preparation of preparations with delayed continuous release of polypeptides during use
av de ovenfor beskrevne kopolymer/medikament-blandinger, er lav-eller høymolekylære vannløselige polymerer som er forlikelige, eller delvis forlikelige med disse, såsom gelatin, polyvinylpyrrolidon, dekstran, polyetylenglykoler, natriumalginat og vannløselige, syntetiske, ikke-terapeutiske polypeptider. Slike ko-eksipienter tilveiebringer ytterligere hydrofile områder, of the above-described copolymer/drug mixtures, are low- or high-molecular weight water-soluble polymers that are compatible, or partially compatible with these, such as gelatin, polyvinylpyrrolidone, dextran, polyethylene glycols, sodium alginate and water-soluble, synthetic, non-therapeutic polypeptides. Such co-excipients provide additional hydrophilic areas,
eller porer, i polymermatriksen, og stabiliserer også den tertiære struktur hos polypeptidet ved kjede-sammenfiltrering, som er opp-nåelig på grunn av at de er forlikelige eller delvis forlikelige med polypeptidet. or pores, in the polymer matrix, and also stabilize the tertiary structure of the polypeptide by chain entanglement, which is achievable because they are compatible or partially compatible with the polypeptide.
Eksempel 1 Example 1
2 g av en biologisk nedbrytbar kopolymer av typen AB som omfatter 25 vekt% av en metoksypolyetylenglykol med molekylvekt 5900 (komponent A) og 75 vekt% av poly(D,L-laktid) (komponent B) ble oppløst i iseddik (2 ml), og løsningen ble kraftig rørt mens destillert vann (21 ml) ble tilsatt langsomt, for å danne en ytterst fin dispersjon. Dispersjonen ble frosset, og fryse-tørket ved 0,01 mm Hg (13,3 Pa) i 24 timer for å gi en tørr pulver-kopolymer. 2 g of a biodegradable copolymer of type AB comprising 25% by weight of a methoxy polyethylene glycol with a molecular weight of 5900 (component A) and 75% by weight of poly(D,L-lactide) (component B) were dissolved in glacial acetic acid (2 ml) , and the solution was vigorously stirred while distilled water (21 mL) was added slowly to form an extremely fine dispersion. The dispersion was frozen, and freeze-dried at 0.01 mm Hg (13.3 Pa) for 24 hours to give a dry powder copolymer.
Ved tilsetning av det tørre pulver til vann, under When adding the dry powder to water, below
omrøring, ble det gjendispergert for å danne en meget fin dispersjon. stirring, it was redispersed to form a very fine dispersion.
Eksempel 2 Example 2
Den tørre pulver-kopolymer fra eks. 1 (0,5 g) ble under kraftig omrøring dispergert i destillert vann (5 ml) inneholdende natriumazid (0,01%), og dispersjonen ble puffer-behandlet til pH 8 med 0,IN natriumhydroksyd. Storfeserum-albumin (BSA) The dry powder copolymer from e.g. 1 (0.5 g) was dispersed under vigorous stirring in distilled water (5 ml) containing sodium azide (0.01%), and the dispersion was buffered to pH 8 with 0.1N sodium hydroxide. Bovine serum albumin (BSA)
(0,125 g) ble oppløst i destillert vann (1,0 ml) og <14>C-metylert BSA (10 yl av en 5 uCi pr. ml løsning i 0,01 M natriumfosfat-puffer) ble tilsatt, BSA-løsningen ble satt til kopolymer-dispersjonen, blandingen ble frosset og så frysetørket ved 0,01 mm Hg (13,3 Pa) i 24 timer. (0.125 g) was dissolved in distilled water (1.0 ml) and <14>C-methylated BSA (10 µl of a 5 uCi per ml solution in 0.01 M sodium phosphate buffer) was added, the BSA solution was added to the copolymer dispersion, the mixture was frozen and then lyophilized at 0.01 mm Hg (13.3 Pa) for 24 hours.
Det frysetørkede produkt ble støpt ved 60-70° for å gi kvadratiske skiver på 1 cm og med tykkelse 0,2 cm, 0,09 cm og 0,0 4 cm. Hver av de forskjellige skivene ble hver for seg senket ned i 2 ml av fosfat-pufret saltløsning (pH 7,4) inneholdende 0,02% natriumazid, ved 37°C. Etter intervaller ble mediet tatt ut og erstattet med frist puffer, og den utløste radioaktivitet i det uttatte medium ble bedømt. The lyophilized product was cast at 60-70° to give 1 cm square discs with thicknesses of 0.2 cm, 0.09 cm and 0.04 cm. Each of the different slices was individually immersed in 2 ml of phosphate-buffered saline (pH 7.4) containing 0.02% sodium azide, at 37°C. After intervals, the medium was removed and replaced with frit buffer, and the released radioactivity in the removed medium was assessed.
Eksempel 3 Example 3
2,5 g av en poly(D,L-laktid-ko-glykolid)-pode(polyvi.nyl-pyrrolidon)-kopolymer inneholdende 50 vekt% av poly(D,L-laktid-ko-glykolid) omfattende ekvimolare mengder av laktid og glykolid, og 50 vekt% av polyvinylpyrroli.don ble oppløst i iseddik (5 ml) og rørt kraftig mens destillert vann (20 ml) ble tilsatt langsomt for å danne en meget fin dispersjon, som så ble frosset og frysetørket ved 0,1 mm Hg (13,3 Pa) i 24 timer, for å gi en tørr pulver-kopolymer. 2.5 g of a poly(D,L-lactide-co-glycolide) graft(polyvinyl-pyrrolidone) copolymer containing 50% by weight of poly(D,L-lactide-co-glycolide) comprising equimolar amounts of lactide and glycolide, and 50% by weight of polyvinylpyrrolidone was dissolved in glacial acetic acid (5 mL) and stirred vigorously while distilled water (20 mL) was added slowly to form a very fine dispersion, which was then frozen and freeze-dried at 0, 1 mm Hg (13.3 Pa) for 24 hours, to give a dry powder copolymer.
Ved tilsetning av den tørre pulver-kopolymer til vann, under omrøring, ble den gjendispergert nesten umiddelbart for å danne en meget fin dispersjon. Upon addition of the dry powder copolymer to water, with stirring, it redispersed almost immediately to form a very fine dispersion.
Eksempel 4Example 4
2,0 g av en biologisk nedbrytbar blokk-kopolymer av typen ABA omfattende 80 vekt% av poly(D,L-laktid) (komponent A) og 20 vekt% av polyetylenglykol med molekylvekt 2000 (komponent B) ble satt til absolutt etanol (3 ml) og rørt kraftig mens vann (1,5 ml) ble tilsatt langsomt for å danne en ytterst fin dispersjon. Ytterligere 15 ml vann ble tilsatt, under kraftig røring, for å gi en fortynnet dispersjon av kopolymeren, som så ble puffer-behandlet til pH 8 ved tilsetning av 0,1 N natriumhydroksyd. 2.0 g of a biodegradable block copolymer of the ABA type comprising 80% by weight of poly(D,L-lactide) (component A) and 20% by weight of polyethylene glycol of molecular weight 2000 (component B) was added to absolute ethanol ( 3 ml) and stirred vigorously while water (1.5 ml) was added slowly to form an extremely fine dispersion. A further 15 ml of water was added, with vigorous stirring, to give a dilute dispersion of the copolymer, which was then buffered to pH 8 by the addition of 0.1 N sodium hydroxide.
Storfeserum-albumin (BSA) (0,5 g) ble oppløst i vann Bovine serum albumin (BSA) (0.5 g) was dissolved in water
(5 ml) og <14>C-metylert BSA (70 yl av en 5 uCi/ml løsning i (5 ml) and <14>C-methylated BSA (70 µl of a 5 uCi/ml solution in
0,01 M natriumfosfat) ble tilsatt. BSA-løsningen ble så blandet med kopolymer-dispersjonen, frosset og frysetørket ved 0,01 0.01 M sodium phosphate) was added. The BSA solution was then mixed with the copolymer dispersion, frozen and freeze-dried at 0.01
mm Hg (13,3 Pa) i 30 timer. mm Hg (13.3 Pa) for 30 hours.
Det frysetørkede pulver ble støpt ved 60°C for å gi. kvadratiske skiver på 1 cm og med tykkelse 0,36 cm, 0,16 cm og 0,06 cm. Hver av de forskjellige skivene ble så hver for seg senket ned i 2 ml av fosfat-pufret saltløsning, pH 7,4, ved 37°C. Etter intervaller ble mediet tatt ut og erstattet med frisk puffer, og den utløste radioaktivitet i det uttatte medium ble bedømt. The lyophilized powder was cast at 60°C to give. square slices of 1 cm and with thicknesses of 0.36 cm, 0.16 cm and 0.06 cm. Each of the different discs was then individually immersed in 2 ml of phosphate-buffered saline, pH 7.4, at 37°C. After intervals, the medium was withdrawn and replaced with fresh buffer, and the released radioactivity in the withdrawn medium was assessed.
Eksempel 5 Example 5
Renset metoksypolyetylenglykol med molekylvekt 1900, kraftig rørt ved 160°C i 1 time ved 0,1 mm Hg (13,3 Pa) (10 g), og nyfremstilt, kraftig tørket D,L-lakti.d (10 g) ble rørt under nitrogen ved 160°C, tinn(II)oktoat (tinn(II)-2-etylheksanoat) Purified methoxy polyethylene glycol of molecular weight 1900, vigorously stirred at 160°C for 1 hour at 0.1 mm Hg (13.3 Pa) (10 g), and freshly prepared vigorously dried D,L-lacti.d (10 g) were stirred under nitrogen at 160°C, tin(II) octoate (tin(II)-2-ethylhexanoate)
(50 yl) ble tilsatt, og blandingen ble holdt ved 160°C i 3 timer, for å gi en halmfarvet, svakt viskøs væske som størknet ved avkjøling. Det faste produkt (0,5 g) ble satt til destillert vann (5 ml) og rørt ved 37°C i 18 timer, og etter denne tid ble det dannet en ytterst fin dispersjon eller kolloidal suspensjon, som syntes fullstendig klar, bortsett fra en meget svak blå (50 µl) was added and the mixture was held at 160°C for 3 hours to give a straw colored, slightly viscous liquid which solidified on cooling. The solid product (0.5 g) was added to distilled water (5 ml) and stirred at 37°C for 18 hours, after which time a very fine dispersion or colloidal suspension was formed, which appeared completely clear, except a very faint blue
dis når den ble holdt mot lyset. haze when held up to the light.
I motsetning til flette gav ikke en enkel blanding av den samme metoksypolyetylenglykol (0,25 g) og poly(D,L-melkesyre) In contrast to braid, a simple mixture of the same methoxy polyethylene glycol (0.25 g) and poly(D,L-lactic acid) did not give
(0,25 g) i destillert vann (5 ml) noen dispersjon etter omrøring (0.25 g) in distilled water (5 ml) some dispersion after stirring
ved 37°C i en lignende periode, men polyesteren ble værende som en halv-fast, ikke-dispergert fase. at 37°C for a similar period, but the polyester remained as a semi-solid, non-dispersed phase.
Eksempel 6 Example 6
En AB-blokk-kopolymer av poly(d,1-laktid) og metoksypolyetylenglykol inneholdende 50 vekt% polyester og 50 vekt% polyeter ble fremstilt ved ringåpnings-polymerisasjon av d,l-laktid i nærvær av metoksypolyetylenglykol 5000 ved 160°C An AB block copolymer of poly(d,1-lactide) and methoxy polyethylene glycol containing 50 wt% polyester and 50 wt% polyether was prepared by ring-opening polymerization of d,1-lactide in the presence of methoxypolyethylene glycol 5000 at 160°C
ved anvendelse av en organotinn-katalysator. using an organotin catalyst.
100 mg av blokk-kopolymeren og 10 mg av et anti-østrogen, ICI 189150, som har svært lav vandig løselighet, ble oppløst 100 mg of the block copolymer and 10 mg of an anti-estrogen, ICI 189150, which has very low aqueous solubility, were dissolved
i 0,4 ml iseddik, og 2 ml vann ble tilsatt langsomt under kraftig røring for å gi en kolloidal suspensjon av medikament/- polymer i eddiksyre/vann-blandi.ngen. Blandingen ble frosset og frysetørket ved 0,01 mm Hg (13,3 Pa) i 24 timer for å gi et fast frysetørket produkt. in 0.4 ml of glacial acetic acid, and 2 ml of water was added slowly with vigorous stirring to give a colloidal suspension of drug/polymer in the acetic acid/water mixture. The mixture was frozen and lyophilized at 0.01 mm Hg (13.3 Pa) for 24 hours to give a solid lyophilized product.
Ved tilsetning av 0,9% natriumkloridløsning i vann ble det frysetørkede produkt gjendispergert for å gi en stabil dispersjon egnet for innsprøyting. By adding 0.9% sodium chloride solution in water, the freeze-dried product was redispersed to give a stable dispersion suitable for injection.
Claims (1)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NO901686A NO175135C (en) | 1984-06-26 | 1990-04-17 | Frozen, aqueous dispersion for pharmaceutical or veterinary use as carrier |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB848416234A GB8416234D0 (en) | 1984-06-26 | 1984-06-26 | Biodegradable amphipathic copolymers |
NO852547A NO167752C (en) | 1984-06-26 | 1985-06-25 | BIOLOGICALLY DEGRADABLE AMPHIPATIC COPOLYMERS WHICH ARE SELF-DISPERSIBLE, AND PROCEDURES FOR THE PREPARATION OF SUCH COPOLYMERS. |
NO901686A NO175135C (en) | 1984-06-26 | 1990-04-17 | Frozen, aqueous dispersion for pharmaceutical or veterinary use as carrier |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO901686L NO901686L (en) | 1985-12-27 |
NO901686D0 NO901686D0 (en) | 1990-04-17 |
NO175135B true NO175135B (en) | 1994-05-30 |
NO175135C NO175135C (en) | 1994-09-07 |
Family
ID=27262398
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO901686A NO175135C (en) | 1984-06-26 | 1990-04-17 | Frozen, aqueous dispersion for pharmaceutical or veterinary use as carrier |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
NO (1) | NO175135C (en) |
-
1990
- 1990-04-17 NO NO901686A patent/NO175135C/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO175135C (en) | 1994-09-07 |
NO901686D0 (en) | 1990-04-17 |
NO901686L (en) | 1985-12-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO167752B (en) | BIOLOGICALLY DEGRADABLE AMPHIPATIC COPOLYMERS WHICH ARE SELF-DISPERSIBLE, AND PROCEDURES FOR THE PREPARATION OF SUCH COPOLYMERS. | |
NL195056C (en) | Process for the preparation of preparations containing salts of peptides with carboxy terminated polyesters. | |
US6630156B1 (en) | Process for preparing biodegradable microspheres containing physiologically active agents | |
KR100422391B1 (en) | Preparation of biodegradable microspheres containing peptides by a melt process | |
EP0752245B1 (en) | Biocompatible and biodegradable nanoparticles designed for proteinaceous drugs absorption and delivery | |
AU710347B2 (en) | Composition for sustained release of an agent | |
EP0467389B1 (en) | Drug delivery system comprising interaction between calcitonin and a hydrophobic biodegradable polymer | |
US20200009056A1 (en) | Organic compounds | |
US10307373B2 (en) | Drug delivery formulation for controlling of initial burst and manufacturing method thereof | |
US7691412B2 (en) | Prolonged release biodegradable microspheres and method for preparing same | |
MXPA04009103A (en) | Preparation of sterile stabilized nanodispersions. | |
KR20040018407A (en) | A bioactive agent delivering system comprised of microparticules within a biodegradable to improve release profiles | |
KR20030051687A (en) | Biodegradable microparticles for controlled release administration, with purified amylopectin-based starch of reduced molecular weight | |
EP2482804A1 (en) | Microparticle compositions and methods for treating age-related macular degeneration | |
JP2867404B2 (en) | Porous microspheres for drug delivery and method for producing the same | |
NO175135B (en) | Frozen, aqueous dispersion for pharmaceutical or veterinary use as carrier | |
CN1969825A (en) | Sustained release agent containing fluorouracil and synergist thereof | |
ZA200403065B (en) | Prolonged release biodegradable microspheres and method for preparing same. | |
HU193301B (en) | Matrix granulate and process for production thereof |