NO175056B

NO175056B - Analogous Process for the Preparation of 2- (Substituted Phenyl) -1,2,4-Triazine-3,5- (2H, 4H) -Diones

Info

Publication number: NO175056B
Application number: NO885273A
Authority: NO
Inventors: Gustaaf Maria Boeckx; Alfons Herman Marg Raeymaekers; Victor Sipido
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1986-01-30
Filing date: 1988-11-25
Publication date: 1994-05-16
Also published as: NO885273D0; NO885273L; NO175056C

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av 2-(substituert fenyl)-l,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dioner. The present invention relates to an analogous process for the production of 2-(substituted phenyl)-1,2,4-triazine-3,5-(2H,4H)-diones.

2-fenyl-as-triazin-3,5-(2H,4H)-dioner og deres bruk for å kontrollere coccidiose er beskrevet i US-PS 3 912 723. Fenyldelen i disse triaziner kan blant annet være substituert med en benzoyl- en cx-hydroksy-fenylmetyl- og en fenyl-sulfonylrest. 2-phenyl-as-triazine-3,5-(2H,4H)-diones and their use to control coccidiosis are described in US-PS 3,912,723. The phenyl part in these triazines can, among other things, be substituted with a benzoyl- cx-hydroxy-phenylmethyl- and a phenyl-sulfonyl residue.

Substituert 2-fenyl-heksahydro-1,2,4-triazin-3,5-dioner og deres bruk for å bekjempe Protozoer er beskrevet i EP-publ. 0 154 885. Substituted 2-phenyl-hexahydro-1,2,4-triazine-3,5-diones and their use to combat Protozoa are described in EP-publ. 0 154 885.

5,6-dihydro-2-fenyl-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H )-di oner , beskrevet i NO-søknad 870378, skiller seg fra de ovenfor beskrevne t,riazoner ved den .spesifikke substituering av 2—fenyldelen som resulterer i 5,6-dihydro-l,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dioner som er meget effektive med henblikk på å destruere eller forhindre veksten av Protozoer i individer som lider under slike. 5,6-dihydro-2-phenyl-1,2,4-triazine-3,5-(2H,4H)-diones, described in NO application 870378, differ from the above-described triazones in that specific substitution of the 2-phenyl moiety resulting in 5,6-dihydro-1,2,4-triazine-3,5-(2H,4H)-diones which are highly effective in destroying or preventing the growth of Protozoa in individuals who suffer from such.

Foreliggende søknad er avdelt fra NO-B 172.690 som angår 5,6-dihydro-2-(substituerte-fenyl)-l,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dioner med den generelle formel: The present application is separated from NO-B 172,690 which concerns 5,6-dihydro-2-(substituted-phenyl)-1,2,4-triazine-3,5-(2H,4H)-diones with the general formula:

Foreliggende oppfinnelse angår som nevnt ovenfor en analogifremgangsmåte for fremstilling av 2-(substituert fenyl)-l,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dioner med formel (II-J): As mentioned above, the present invention relates to an analogous process for the production of 2-(substituted phenyl)-1,2,4-triazine-3,5-(2H,4H)-diones of formula (II-J):

et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt, metall- eller aminsubstitusjonssalt, der: R<1> er cyano, hydroksykarbonyl, C^_4~alkylkarbonyl, Cj_4-alkyloksykarbonyl eller aminotiokarbonyl, a pharmaceutically acceptable acid addition salt, metal or amine substitution salt, where: R<1> is cyano, hydroxycarbonyl, C1_4-alkylcarbonyl, C1_4-alkyloxycarbonyl or aminothiocarbonyl,

R 2 og R 3 hver uavhengig er hydrogen eller halogen; R 2 and R 3 are each independently hydrogen or halogen;

R<4> er hydrogen, benzyl, C^_4-alkyl eller C3_4~alkynyl, R<4> is hydrogen, benzyl, C-4-alkyl or C-3-4-alkynyl,

r<6> er halogen, r<6> is halogen,

forutsatt at når R<1> er cyano er R<4> forskjellig fra hydrogen. provided that when R<1> is cyano, R<4> is different from hydrogen.

Forbindelsene med formel (Il-j) kan benyttes som mellomprodukter ved fremstilling av de forbindelser som er beskrevet i NO-søknad 870378. The compounds of formula (Il-j) can be used as intermediates in the preparation of the compounds described in NO application 870378.

Forbindelsene med formel (Il-j) er imidlertid nye forbindelser med anti-protozoal og mer spesielt anti-coccidal virkning og er således av terapeutisk interesse. However, the compounds of formula (II-j) are new compounds with anti-protozoal and more particularly anti-coccidal action and are thus of therapeutic interest.

Forbindelsene med formel (II-J) kan fremstilles ved: The compounds of formula (II-J) can be prepared by:

a) å ringslutte et mellomprodukt med formelen a) to cyclize an intermediate with the formula

der L er en egnet avspaltbar gruppe, E er en egnet where L is a suitable leaving group, E is a suitable

elektron-tiltrekkende gruppe og R<*>, R<2>, R^, R<4> og R^ har den ovenfor angitte betydning, electron-withdrawing group and R<*>, R<2>, R^, R<4> and R^ have the meaning given above,

og å fjerne gruppen E fra det oppnådde dion (IX) and removing the group E from the obtained dione (IX)

der E, R<1>, R<2>, R<3>, R<4> og R<6> har den ovenfor angitte betydning, where E, R<1>, R<2>, R<3>, R<4> and R<6> have the above meaning,

idet elimineringen av E gjennomføres ved høyere temperatur og hvis ønskelig, i nærvær av en syre, hvorved syren eventuelt benyttes som et oppløsningsmiddel og eventuelt, hvis ytterligere ønsket, i nærvær av et reaksjonsinert oppløsningsmiddel. the elimination of E being carried out at a higher temperature and, if desired, in the presence of an acid, whereby the acid is optionally used as a solvent and optionally, if further desired, in the presence of a reaction-inert solvent.

I mellomproduktene (VIII) betyr L en egnet avspaltbar gruppe som C1_6-alkyloksy, halogen eller lignende. Gruppen E som beskrevet i, mellomproduktet (JTIII) og triazindionet (IX) betyr en elektrontiltrekkende gruppe som hensiktsmessig kan fjernes fra dionet (IX) som for eksempel en karboksyl-, sulfonyloksy-, sulfinyloksygruppe eller en forløper og/eller et derivat derav, for eksempel en ester, et amid, et cyanid, en C1_^)-alkylsulfonyloksy-, fenylsulfonyloksy-, ci-6~ alkylfenylsulfonyloksy- og halogenfenylsulfonyloksygruppe og lignende grupper. In the intermediates (VIII), L means a suitable leaving group such as C1-6-alkyloxy, halogen or the like. The group E as described in, the intermediate (JTIII) and the triazinedione (IX) means an electron-withdrawing group which can conveniently be removed from the dione (IX) such as a carboxyl, sulfonyloxy, sulfinyloxy group or a precursor and/or derivative thereof, for for example an ester, an amide, a cyanide, a C 1-6 alkylsulfonyloxy, phenylsulfonyloxy, C 1-6 alkylphenylsulfonyloxy and halophenylsulfonyloxy group and similar groups.

Forbindelsene med formel (Il-j) kan på spesielt fordelaktig måte fremstilles ved: The compounds of formula (Il-j) can be prepared in a particularly advantageous manner by:

b) å ringslutte en forbindelse med formel (VIII-a) b) to ring-close a compound of formula (VIII-a)

der L, R<1>, R2, R3, R4 og R<6> har den ovenfor angitte betydning og E<*> betyr cyano, C^.^-alkoksykarbonyl eller amido, for å oppnå en forbindelse med formel (IX-a) where L, R<1>, R2, R3, R4 and R<6> have the above-mentioned meaning and E<*> means cyano, C 1-4 -alkylcarbonyl or amido, to obtain a compound of formula (IX- a)

der E1, R<1>, R<2>, R<3>, R<4> og R<6> har den ovenfor angitte betydning og fra denne å fjerne gruppen E<*>, where E1, R<1>, R<2>, R<3>, R<4> and R<6> have the above meaning and from this to remove the group E<*>,

idet ringslutningen og elimineringen av gruppen E<1 >gjennomføres ved i og for seg kjente metoder. in that the ring closure and elimination of the group E<1> is carried out by methods known per se.

Ringslutningsreaksjon kan gjennomføres ved å følge kjente ringslutningsprosedyrer som for eksempel beskrevet i "Monatshefte der Chemie", 94. 258-262 (1963), for eksempel ved oppvarming av utgangsforbindelsene med formel (VIII-a) til over smeltepunktet, eller ved tilbakeløpskoking av en blanding av (VIII-a) med et egnet oppløsningsmiddel som for eksempel et aromatisk hydrokarbon som benzen, metylbenzen eller dimetylbenzen, en syre som eddiksyre, eventuelt i nærvær av base, for eksempel kaliumacetat, natriumacetat og lignende. The cyclization reaction can be carried out by following known cyclization procedures such as those described in "Monatshefte der Chemie", 94. 258-262 (1963), for example by heating the starting compounds of formula (VIII-a) above the melting point, or by refluxing a mixture of (VIII-a) with a suitable solvent such as, for example, an aromatic hydrocarbon such as benzene, methylbenzene or dimethylbenzene, an acid such as acetic acid, optionally in the presence of a base, for example potassium acetate, sodium acetate and the like.

Elimineringen av gruppe E<1> kan gjennomføres ved å følge kjente prosedyrer som beskrevet for eksempel i "Monatshefte der Chemie", 96, 134-137 (1965), for eksempel ved omdanning av (IX-a) til en karboksylsyre (X) i et egnet surt reaksjonsmedium som en eddiksyre, vandig saltsyreoppløsninger eller blandinger derav. The elimination of group E<1> can be carried out by following known procedures as described for example in "Monatshefte der Chemie", 96, 134-137 (1965), for example by converting (IX-a) into a carboxylic acid (X) in a suitable acidic reaction medium such as an acetic acid, aqueous hydrochloric acid solutions or mixtures thereof.

Forhøyede temperaturer kan øke reaksjonshastigheten. Elevated temperatures can increase the reaction rate.

De således oppnådde karboksylsyrer med formelen: The thus obtained carboxylic acids with the formula:

kan omdannes til et mellomprodukt med formel (II) ved kjente dekarboksyleringsprosedyrer, for eksempel ved oppvarming av karboksylsyren (X) eller ved oppvarming av en oppløsning av (X) i 2-merkaptoeddiksyre som for eksempel beskrevet i US-PS 3 896 124. can be converted into an intermediate product of formula (II) by known decarboxylation procedures, for example by heating the carboxylic acid (X) or by heating a solution of (X) in 2-mercaptoacetic acid as for example described in US-PS 3 896 124.

De oppnådde forbindelser med formel (Il-j) kan omdannes til et terapeutisk ikke-toksisk syreaddisjons-, metall- eller aminosubstitusjonssalt ved behandling med en egnet syre eller base. The obtained compounds of formula (II-j) can be converted into a therapeutically non-toxic acid addition, metal or amino substitution salt by treatment with a suitable acid or base.

Forbindelsene med formel (VIII) kan generelt fremstilles ved omsetning av et diazoniumsalt med formel (XI) med en forbindelse med formel (XII). The compounds of formula (VIII) can generally be prepared by reacting a diazonium salt of formula (XI) with a compound of formula (XII).

X~ som beskrevet under (XI) har betydningen av et egnet anion og E og L som beskrevet under (XII) har den tidligere angitte betydning. X~ as described under (XI) has the meaning of a suitable anion and E and L as described under (XII) has the previously indicated meaning.

Reaksjonen mellom (XI) og (XII) kan hensiktsmessig gjennom-føres i et egnet reaksjonsmedium som for eksempel beskrevet i "Monatshefte der Chemie", 94. 694-697 (1963). Egnede reaksjonsmedier er for eksempel vandige natriumacetat-oppløsninger, pyridin og lignende. The reaction between (XI) and (XII) can conveniently be carried out in a suitable reaction medium as, for example, described in "Monatshefte der Chemie", 94. 694-697 (1963). Suitable reaction media are, for example, aqueous sodium acetate solutions, pyridine and the like.

Utgangsdiazoniumsaltene (XI) kan avledes fra et tilsvarende amin med formel (XIII) ved å følge kjente prosedyrer, for eksempel ved å omsette det sistnevnte med et alkali- eller jordalkalinitritt, for eksempel natriumnitritt, i et egnet reaksjonsmedium. The starting diazonium salts (XI) can be derived from a corresponding amine of formula (XIII) by following known procedures, for example by reacting the latter with an alkali or alkaline earth nitrite, for example sodium nitrite, in a suitable reaction medium.

I det ovenfor beskrevne reaksjonsskjema er M<n+> et alkalimetall- eller jordalkalimetallkation og n er helt tall 1 eller 2. In the reaction scheme described above, M<n+> is an alkali metal or alkaline earth metal cation and n is the integer 1 or 2.

Aminene med formel (XIII) kan fremstilles ved prosedyrer analogt det som er beskrevet i US-PS 4 005 218. The amines of formula (XIII) can be prepared by procedures analogous to those described in US-PS 4,005,218.

Forbindelsene med formel (II), der R<4> er hydrogen kan omdannes til forbindelser med formel (II) med en R<4> forskjellig fra hydrogen ved N-alkylering av utgangsforbindelsene ved å følge kjente prosedyrer. The compounds of formula (II), where R<4> is hydrogen can be converted into compounds of formula (II) with an R<4> different from hydrogen by N-alkylation of the starting compounds by following known procedures.

Forbindelsene med formel (Il-j) kan omdannes til sine terapeutisk aktive ikke-toksiske syreaddisjonssaltformer ved behandling med egnede syrer, for eksempel uorganiske syrer som saltsyre, hydrobromsyre og lignende, videre svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende; eller organiske syrer som for eksempel eddik-, propan-, hydroksyeddik-, 2-hydroksy-propan-, 2-oksopropan-, etandion-, propandion-, butandion-, (Z)-2-butendion-, (E)-2-butendion-, 2-hydroksybutandion-, 2 ,3-dihydroksybutandion-, 2-hydroksy-l, 2 ,3-propantri-karboksyl-, metansulfon-, etansulfon-, benzensulfon-, 4-metylbenzensulfon-, cykloheksasulfamin-, 2-hydroksybenzo-, 4-amino-2-hydroksybenzo- og lignende syrer. The compounds of formula (Il-j) can be converted into their therapeutically active non-toxic acid addition salt forms by treatment with suitable acids, for example inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid and the like, further sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like; or organic acids such as acetic, propane, hydroxyacetic, 2-hydroxypropane, 2-oxopropane, ethanedione, propanedione, butanedione, (Z)-2-butenedione, (E)-2 -butenedione-, 2-hydroxybutanedione-, 2,3-dihydroxybutanedione-, 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxyl-, methanesulfone-, ethanesulfone-, benzenesulfone-, 4-methylbenzenesulfone-, cyclohexasulfamine-, 2- hydroxybenzo-, 4-amino-2-hydroxybenzo- and similar acids.

Omvendt kan saltformen omdannes ved behandling med alkali til den frie baseform. Conversely, the salt form can be converted by treatment with alkali into the free base form.

Produktene med formel (Il-j) som inneholder ett eller flere sure protoner kan også omdannes til de terapeutisk aktive ikke-toksiske metall- eller aminsubstitusjonssaltformer ved behandling med egnede organiske eller uorganiske baser. Egnede uorganiske baser er for eksempel ammoniakk eller baser avledet fra alkali- eller jordalkalimetaller som alkalimetall- eller jordalkalimetalloksyder eller -hydroksyder som litiumhydroksyd, natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, magne-siumhydroksyd, kalsiumhydroksyd, kaliumoksyd og lignende; alkalimetall- eller jordalkalimetallhydrider som natrium-eller kaliumhydrid og lignende; alkalimetallhydrogen-karbonater eller -karbonater som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kalsiumkarbonat og lignende. Egnede organiske baser kan for eksempel være primære, sekundære og tertiære alifatiske og aromatiske aminer som metylamin, etylamin, propylamin, isopropylamin, de fire butylaminisomerene, dimetylamin, dietylamin, dietanolamin, dipropylamin, diisopropylamin, di-n-butylamin, pyrrolidon, piperidin, morfolin, N-metylmorfolin, trimetyl-amin, tripropylamin, kinuklidin, pyridin, isokinolin, dietanolamin og 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan; eller kvater-nære ammoniumbaser, for eksempel tetrametylammoniumhydroksyd, tetraetylammoniumhydroksyd og trimetyletylammoniumhydroksyd. The products of formula (II-j) containing one or more acidic protons can also be converted into the therapeutically active non-toxic metal or amine substitution salt forms by treatment with suitable organic or inorganic bases. Suitable inorganic bases are, for example, ammonia or bases derived from alkali or alkaline earth metals such as alkali metal or alkaline earth metal oxides or hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, magnesium hydroxide, calcium hydroxide, potassium oxide and the like; alkali metal or alkaline earth metal hydrides such as sodium or potassium hydride and the like; alkali metal hydrogen carbonates or carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, calcium carbonate and the like. Suitable organic bases can be, for example, primary, secondary and tertiary aliphatic and aromatic amines such as methylamine, ethylamine, propylamine, isopropylamine, the four butylamine isomers, dimethylamine, diethylamine, diethanolamine, dipropylamine, diisopropylamine, di-n-butylamine, pyrrolidone, piperidine, morpholine , N-methylmorpholine, trimethylamine, tripropylamine, quinuclidine, pyridine, isoquinoline, diethanolamine and 1,4-diazabicyclo[2,2,2]octane; or quaternary ammonium bases, for example tetramethylammonium hydroxide, tetraethylammonium hydroxide and trimethylethylammonium hydroxide.

Det er ut fra formel (Il-j) klart at forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen har et asymmetrisk karbon-atom. Som et resultat kan disse forbindelser foreligge i to forskjellige enantiomere former. Rene enantiomere former av forbindelsen med formel (Il-j) kan oppnås ved anvendelse av kjente prosedyrer. It is clear from formula (II-j) that the compounds produced according to the invention have an asymmetric carbon atom. As a result, these compounds can exist in two different enantiomeric forms. Pure enantiomeric forms of the compound of formula (II-j) can be obtained using known procedures.

Produktene med formel (Il-j), de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, metallsalter eller aminsubstitusjonssalter, og de mulige stereokjemisk Isomere former derav, er brukbare midler ved bekjempelse av Protozoer. For eksempel er de funnet å være aktive mot et vidt spektrum av slike Protozoer slik som for eksempel Sarcodina, Mastigophora, Ciliophora og Sporozoa. The products of formula (II-j), the pharmaceutically acceptable acid addition salts, metal salts or amine substitution salts, and the possible stereochemically isomeric forms thereof, are useful agents in combating Protozoa. For example, they have been found to be active against a wide spectrum of such Protozoa as, for example, Sarcodina, Mastigophora, Ciliophora and Sporozoa.

Produktene med formel (Il-j), de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, metall- eller aminsubstitusjonssalter derav og de mulige stereokjemisk Isomere former derav er spesielt brukbare ved bekjempelse av Rhizopoda slik som for eksempel Entamoeba; og Mastigophora slik som for eksempel Trichomonas som Trichomonas vaginalis, Histomonas som Histomonas maleagridis og Trypanosoma spp. The products of formula (II-j), the pharmaceutically acceptable acid addition salts, metal or amine substitution salts thereof and the possible stereochemically isomeric forms thereof are particularly useful in combating Rhizopoda such as, for example, Entamoeba; and Mastigophora such as for example Trichomonas such as Trichomonas vaginalis, Histomonas such as Histomonas maleagridis and Trypanosoma spp.

I lys av den potente virkning ved bekjempelse av protozoer er forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen brukbare verktøy for destruksjon eller forhindring av veksten av Protozoer og mer spesielt kan de effektivt benyttes ved behandling av individer som lider under slike Protozoer. In light of the potent effect in combating protozoa, compounds produced according to the invention are useful tools for the destruction or prevention of the growth of Protozoa and, more particularly, they can be effectively used in the treatment of individuals suffering from such Protozoa.

Eksperimentelle resultater: Experimental results:

Prøve på anti- coccoid effektivitet mot Eimerla tenella. Anticoccoid efficacy test against Eimerla tenella.

Hisex kyllinger ble matet med en kommersiell basis-rasjon som ikke inneholdt noe coccoidiostatisk middel. 18 dager gamle kyllinger ble sortert i grupper på 2 fugler. Vann ble matet automatisk og medikert næring gitt ad libitum fra infeksjons-dagen, dag 0, til den syvende dag, ikke inkludert, efter infeksjonen. Hisex chickens were fed a commercial base ration containing no coccoidiostatic agent. 18-day-old chicks were sorted into groups of 2 birds. Water was fed automatically and medicated nutrition given ad libitum from the day of infection, day 0, to the seventh day, not included, after infection.

Ikke medikert næring ble gitt ad libitum til to grupper på 4 fugler for ikke-infeksjons- og infeksjonskontroll. Non-medicated food was given ad libitum to two groups of 4 birds for non-infection and infection control.

Den ikke-medikerte næring var en kommersiell basisrasjon som ikke inneholdt noe coccidiostatisk middel. The non-medicated feed was a commercial base ration containing no coccidiostatic agent.

Medikert næring ble fremstilt fra ikke-medikert næring ved grundig blanding av den sistnevnte med en mengde av prøvefor-bindelsen. På dag 0 ble fuglene inokulert oralt med IO<5 >sporulerte oocyster av Eimeria tenella. På dag 5 ble fecal bedømmelsen fastlagt og gradert: Medicated feed was prepared from non-medicated feed by thoroughly mixing the latter with an amount of the test compound. On day 0, the birds were inoculated orally with 10<5 >sporulated oocysts of Eimeria tenella. On day 5, the fecal assessment was determined and graded:

0 - ingen blodflekker 0 - no blood stains

1- en eller to blodflekker 1- one or two blood spots

2 - tre til fem blodflekker 2 - three to five blood spots

3 = mer enn fem blodflekker. 3 = more than five blood spots.

På den syvende dag ble oocyst-produksjonen bestemt ved å samle faeces og oocyst-tellingen per gram faeces (OPG) ble fastlagt og fuglene veiet. On the seventh day, oocyst production was determined by collecting faeces and the oocyst count per gram of faeces (OPG) was determined and the birds weighed.

Den nedenfor gitte tabell viser den midlere fecale bedømmelse og den midlere oocyst-telling som ble notert for den angjeldende forbindelse samt for to referanse-forbindelser som ble beskrevet i US-PS 3.912.723. The table below shows the mean fecal score and the mean oocyst count noted for the subject compound as well as for two reference compounds disclosed in US-PS 3,912,723.

Referanse-forbindelsene tilsvarte The reference compounds corresponded

2- [3-klor-4-(4-klorbenzoyl)-5-metyl fenyl]-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion og 2-[3-chloro-4-(4-chlorobenzoyl)-5-methyl phenyl]-1,2,4-triazine-3,5(2H,4H)-dione and

2-[4-[4-kl orfenyl)hydroksynretyl]fenyl]-l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion, 2-[4-[4-chlorophenyl)hydroxynrethyl]phenyl]-1,2,4-triazine-3,5(2H,4H)-dione,

den sistnevnte beskrevet i kolonne 14 i US-patentet. the latter described in column 14 of the US patent.

Kjente forbindelser (forbindelser fra US-PS 3.912.723 Known compounds (compounds from US-PS 3,912,723

De følgende eksempler skal Illustrere oppfinnelsen. Hvis ikke annet er sagt, er alle deler angitt på vektbasis. The following examples shall illustrate the invention. Unless otherwise stated, all parts are listed by weight.

Eksempel 1 Example 1

Til 30 deler av en oppløsning av svovelsyre i vann (90:10 på volumbasis) ble det porsjonsvis i løpet av 5 minutter satt 2-klor-a-( 4-kl or fenyl )-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)benzenacetonitril ved romtemperatur. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 2 timer ved 80°C. Reaksjonsblandingen ble helt i isvann. Produktet ble filtrert av, vasket med vann og renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan:metanol i volumforholdet 95:5 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet i vakuum. Resten ble omrørt i 2,2'-oksybispropan. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 1,1 deler (5496) 2-klor-a-(4-klorfenyl )-4-(4,5-dlhydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)benzenacetamid med smeltepunkt 160,7<0>C (produkt 26). To 30 parts of a solution of sulfuric acid in water (90:10 by volume) 2-chloro-a-(4-chlorophenyl)-4-(4,5-dihydro-3 ,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)benzeneacetonitrile at room temperature. After the addition was complete, stirring was continued for 2 hours at 80°C. The reaction mixture was poured into ice water. The product was filtered off, washed with water and purified by column chromatography over silica gel using trichloromethane:methanol in the volume ratio 95:5 as eluent. The pure fractions were pooled and the eluent evaporated in vacuo. The residue was stirred in 2,2'-oxybispropane. The product was filtered off and dried to give 1.1 parts (5496) of 2-chloro-α-(4-chlorophenyl)-4-(4,5-dlhydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazine) -2(3H)-yl)benzeneacetamide with melting point 160.7<0>C (product 26).

Ved å følge den samme prosedyre og ved å bruke ekvivalente mengder av egnede utgangsstoffer ble det også fremstilt: 2 ,6-diklor-a-(4-klorfenyl )-4-(4 ,5-dihydro-3,5-diokso-l ,2 ,4-triazin-2(3H)-yl)benzenacetamid med smeltepunkt 276,4°C (produkt 27). By following the same procedure and using equivalent amounts of suitable starting materials, the following was also prepared: 2,6-dichloro-α-(4-chlorophenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-1 ,2,4-triazin-2(3H)-yl)benzeneacetamide with melting point 276.4°C (product 27).

Eksempel 2 Example 2

Til en omrørt oppløsning av 9,2 deler konsentrert svovelsyre, 5 deler eddiksyre og 5 deler vann ble det satt 1,5 deler 2-klor-a-(4-klorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-l,2, 4-t^iazin-2( 3H)-yl )benzenacetonitril ved romtemperatur. Det hele ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 18 timer. Reaksjonsblandingen ,ble helt i 100 deler isvann. Produktet ble filtrert av, vasket med vann og renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan:metanol:-eddiksyre i volumforholdet 95:4:1 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet i vakuum. Resten ble omrørt i 2,2'-oksybispropan. Produktet ble filtrert av og tørket hvorved man oppnådde 0,9 deler (5956) 2-klor-oc- ( 4-klorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)benzeneddiksyre med smeltepunkt 196,3°C (produkt 28). To a stirred solution of 9.2 parts of concentrated sulfuric acid, 5 parts of acetic acid and 5 parts of water was added 1.5 parts of 2-chloro-a-(4-chlorophenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5 -dioxo-1,2,4-thiazine-2(3H)-yl)benzeneacetonitrile at room temperature. The whole thing was stirred and boiled under reflux for 18 hours. The reaction mixture was poured into 100 parts of ice water. The product was filtered off, washed with water and purified by column chromatography over silica gel using trichloromethane:methanol:acetic acid in the volume ratio 95:4:1 as eluent. The pure fractions were pooled and the eluent evaporated in vacuo. The residue was stirred in 2,2'-oxybispropane. The product was filtered off and dried to give 0.9 parts (5956) of 2-chloro-oc-(4-chlorophenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazine -2(3H)-yl)benzeneacetic acid with melting point 196.3°C (product 28).

Eksempel 3 Example 3

En blanding av 13,2 deler 2 ,6-diklor-a-(4-klorfenyl )-4-(4 ,5-dihydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)benzenacetamid, 648 deler konsentrert saltsyre og 200 deler eddiksyre ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 224 timer. Det resulterende produkt ble filtrert av, vasket med vann og tatt opp i 100 deler vann. Efter behandling med en natriumhydroksydoppløs-ning ble den resulterende oppløsning surgjort med konsentrert saltsyre. Produktet ble filtrert av og renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av metylbenzen:tetrahydrofuran:eddiksyre i volumforholdet 70:30:1 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet, hvorved man oppnådde 3,8 deler ( 27, 8%) 2,6-dlklor-a-(4-kl orfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)benzeneddiksyre med smeltepunkt 219,5°C (produkt 29). A mixture of 13.2 parts of 2,6-dichloro-α-(4-chlorophenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-yl )benzeneacetamide, 648 parts concentrated hydrochloric acid and 200 parts acetic acid were stirred and refluxed for 224 hours. The resulting product was filtered off, washed with water and taken up in 100 parts of water. After treatment with a sodium hydroxide solution, the resulting solution was acidified with concentrated hydrochloric acid. The product was filtered off and purified by column chromatography over silica gel using methylbenzene:tetrahydrofuran:acetic acid in the volume ratio 70:30:1 as eluent. The pure fractions were pooled and the eluent evaporated to yield 3.8 parts (27.8%) of 2,6-dichloro-α-(4-chlorophenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5- dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)benzeneacetic acid with melting point 219.5°C (product 29).

Eksempel 4 Example 4

En blanding av 6 deler 2,6-diklor-cx-(4-klorfenyl )-4-(4,5-dihydro-3 , 4-diokso-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)benzenacetonitril, 1,5 deler N,N-dietyletanamin og 40 deler pyridin ble omrørt ved romtemperatur. Gassformig hydrogensulfid ble boblet gjennom blandingen i 24 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet i vakuum og resten omrørt i vann. Det utfelte produkt ble filtrert av, omrørt i 2-propanol og filtrert av igjen. Produktet ble renset ved kolonnekronratografi over silikagel ved bruk av triklormetan:metanol i volumforholdet 97:3 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet i vakuum. Resten ble krystallisert fra 16 deler acetonitril. Produktet ble filtrert av, vasket med 2,2'-oksybispropan og tørket hvorved man oppnådde 1,4 deler (21,1*) 2,6-diklor-a-(4-klorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)benzenetantioamid med smeltepunkt 262,7°C (produkt 30). A mixture of 6 parts of 2,6-dichloro-c-(4-chlorophenyl)-4-(4,5-dihydro-3,4-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)benzeneacetonitrile , 1.5 parts of N,N-diethylethanamine and 40 parts of pyridine were stirred at room temperature. Gaseous hydrogen sulfide was bubbled through the mixture for 24 hours. The solvent was evaporated in vacuo and the residue stirred in water. The precipitated product was filtered off, stirred in 2-propanol and filtered off again. The product was purified by column crown radiography over silica gel using trichloromethane:methanol in the volume ratio 97:3 as eluent. The pure fractions were pooled and the eluent evaporated in vacuo. The residue was crystallized from 16 parts of acetonitrile. The product was filtered off, washed with 2,2'-oxybispropane and dried to give 1.4 parts (21.1*) of 2,6-dichloro-α-(4-chlorophenyl)-4-(4,5-dihydro -3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)benzenethanethioamide with melting point 262.7°C (product 30).

Eksempel 5 Example 5

En blanding av 2,28 deler 2,6-diklor-a-(4-klorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)benzenacetylklorid og 15 deler piperidin ble omrørt i 17 timer ved romtemperatur (eksoterm reaksjon). Efter tilsetning av vann ble oppløs-ningen surgjort med saltsyre. Produktet ble ekstrahert med triklormetan:metanol i volumforholdet 95:5. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetanmeta-nol :eddiksyre i volumforholdet 95:4:1 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble vasket med 2,2'-oksybispropan og tørket, hvorved man oppnådde 1 del (44,056) 1-[2-( 4-klorf enyl )-2-[2 ,6-diklor-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-2(3H)-yl )fenyl]-acetyl]piperidin med smeltepunkt 216,9°C (produkt 34). A mixture of 2.28 parts of 2,6-dichloro-α-(4-chlorophenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-yl )benzene acetyl chloride and 15 parts of piperidine were stirred for 17 hours at room temperature (exothermic reaction). After addition of water, the solution was acidified with hydrochloric acid. The product was extracted with trichloromethane:methanol in the volume ratio 95:5. The extract was dried, filtered and evaporated. The residue was purified by column chromatography over silica gel using trichloromethane methanol:acetic acid in the volume ratio 95:4:1 as eluent. The pure fractions were pooled and the eluent evaporated. The residue was washed with 2,2'-oxybispropane and dried, whereby 1 part (44.056) of 1-[2-(4-chlorophenyl)-2-[2,6-dichloro-4-(4,5-dihydro -3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)phenyl]-acetyl]piperidine with melting point 216.9°C (product 34).

Eksempel 6 Example 6

En blanding av 2,28 deler 2 ,6-diklor-cx-(4-klorfenyl )-4-(4 ,5-dihydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)benzenacetylklorid, 4,5 deler pyrrolidin og 40 deler acetonitril ble omrørt i 17 timer ved romtemperatur. Efter fordamping i vakuum ble resten tatt opp i vann og blandingen surgjort med saltsyre. Produktet ble ekstrahert med triklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan:metanol i volumforholdet 90:5 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble tørket i vakuum i 48 timer ved 110"C, hvorved man oppnådde 0,8 deler (36,2*) 1-[2-(4-klorfenyl)-2-[2,6-diklor-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)fenyl]acetyl]pyrrolidin med smeltepunkt 153,9"C (produkt 35). A mixture of 2.28 parts of 2,6-dichloro-c-(4-chlorophenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-yl )benzeneacetyl chloride, 4.5 parts of pyrrolidine and 40 parts of acetonitrile were stirred for 17 hours at room temperature. After evaporation in vacuo, the residue was taken up in water and the mixture acidified with hydrochloric acid. The product was extracted with trichloromethane. The extract was dried, filtered and evaporated. The residue was purified by column chromatography over silica gel using trichloromethane:methanol in the volume ratio 90:5 as eluent. The pure fractions were pooled and the eluent evaporated. The residue was dried in vacuo for 48 hours at 110°C, whereby 0.8 parts (36.2*) of 1-[2-(4-chlorophenyl)-2-[2,6-dichloro-4-(4 ,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)phenyl]acetyl]pyrrolidine with melting point 153.9"C (product 35).

Eksempel 7 Example 7

Til en omrørt blanding av 10 deler 1-metylpiperazin i 45 deler tetrahydrofuran ble det dråpevis satt en oppløsning av 6,7 deler 2,6-diklor-a-(4-klorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-l ,2 ,4-triazin-2(3H)-yl )benzenacetylklorid i 45 deler tetrahydrofuran i løpet av 5 minutter. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 2 timer ved romtemperatur. Efter fordamping i vakuum ble resten renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan:metanol I volumforholdet 90:10. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet i vakuum. Resten ble kokt i acetonitril. Efter avkjøling ble det utfelte produkt filtrert av, vasket med 2,2'-oksybispropan og tørket hvorved man oppnådde 4,8 deler (62,8*) 1[2-(4-klorfenyl)-2-[2,6-diklor-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)fenyl]acetyl]-4-metylpiperazin med smeltepunkt 261,5°C (produkt 36). To a stirred mixture of 10 parts of 1-methylpiperazine in 45 parts of tetrahydrofuran was added dropwise a solution of 6.7 parts of 2,6-dichloro-a-(4-chlorophenyl)-4-(4,5-dihydro-3, 5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)benzeneacetyl chloride in 45 parts of tetrahydrofuran during 5 minutes. After the addition was complete, stirring was continued for 2 hours at room temperature. After evaporation in vacuo, the residue was purified by column chromatography over silica gel using trichloromethane:methanol in the volume ratio 90:10. The pure fractions were pooled and the eluent evaporated in vacuo. The residue was boiled in acetonitrile. After cooling, the precipitated product was filtered off, washed with 2,2'-oxybispropane and dried, thereby obtaining 4.8 parts (62.8*) of 1[2-(4-chlorophenyl)-2-[2,6-dichloro -4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)phenyl]acetyl]-4-methylpiperazine with melting point 261.5°C (product 36) .

Ved å følge den samme prosedyre ble det også fremstilt: 2 , 6-diklor-a-( 4-klorf enyl )-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-N-metylbenzenacetamid med smeltepunkt 278,7°C (produkt 37). By following the same procedure, the following was also prepared: 2,6-dichloro-α-(4-chlorophenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazine-2 (3H)-yl)-N-methylbenzeneacetamide with melting point 278.7°C (product 37).

Eksempel 8 Example 8

En blanding av 4,7 deler aluminiumtriklorid og 67,5 deler benzen ble omrørt i et isbad inntil en temperatur på ±10°C. En oppløsning av 4,9 deler 2,6-diklor-a-(4-klorfenyl)-4-(4 , 5-dihydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)benzenacetyl-klorid i 22,5 deler benzen ble tilsatt dråpevis i løpet av 15 minutter ved denne lave temperatur (eksoterm reaksjon). Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 20 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i 500 deler Isvann og det hele ble surgjort med konsentrert saltsyre. Produktet ble ekstrahert med triklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved filtrering over silikagel med triklormetan:metanol i volumforholdet 95:5 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble renset ytterligere tre ganger ved kolonnekromatografi ved først å benytte triklormetan:metanol i forholdet 97:3 og så triklormetan :metanol i volumforholdet 99:1 og til slutt triklormetan : etylacetat i volumforholdet 92,5:7,2 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet i vakuum. Resten ble krystallisert fra 8 deler etanol. Produktet ble filtrert av, vasket med 2,2'-oksybispropan og tørket, hvorved man oppnådde 0,7 deler (13*) 2-[3 ,5-diklor-4-[l-(4-klorfenyl )-2-okso-2-fenyletyl] f enyl]-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion med smeltepunkt 143,0"C (produkt 41). A mixture of 4.7 parts aluminum trichloride and 67.5 parts benzene was stirred in an ice bath until a temperature of ±10°C. A solution of 4.9 parts of 2,6-dichloro-α-(4-chlorophenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-yl )benzeneacetyl chloride in 22.5 parts of benzene was added dropwise over 15 minutes at this low temperature (exothermic reaction). After the addition was complete, stirring was continued for 20 hours at room temperature. The reaction mixture was poured into 500 parts of ice water and the whole was acidified with concentrated hydrochloric acid. The product was extracted with trichloromethane. The extract was dried, filtered and evaporated. The residue was purified by filtration over silica gel with trichloromethane:methanol in the volume ratio 95:5 as eluent. The pure fractions were pooled and the eluent evaporated. The residue was further purified three times by column chromatography by first using trichloromethane:methanol in the ratio 97:3 and then trichloromethane:methanol in the volume ratio 99:1 and finally trichloromethane:ethyl acetate in the volume ratio 92.5:7.2 as eluent. The pure fractions were pooled and the eluent evaporated in vacuo. The residue was crystallized from 8 parts ethanol. The product was filtered off, washed with 2,2'-oxybispropane and dried to give 0.7 parts (13*) of 2-[3,5-dichloro-4-[l-(4-chlorophenyl)-2-oxo -2-phenylethyl]phenyl]-1,2,4-triazine-3,5-(2H,4H)-dione with melting point 143.0°C (product 41).

Eksempel 9 Example 9

Til en omrørt og avkjølt (-70°C, 2-propanon/C02-bad) oppløsning av 5,7 deler kobber(I)jodid i 67,5 deler tetrahydrofuran ble det dråpevis satt 37,5 deler av en 1,6M oppløsning av metyllitium i 1,1 *-oksybisetan i løpet av 15 minutter under nitrogen. Efter ferdig tilsetning ble blandingen fortsatt i 30 minutter ved denne lave temperatur. En blanding av 4,45 deler 2,6-diklor-a-(4-klorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3 , 5-diokso-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)benzenacetylklorid og 22,5 deler tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis i løpet av 30 minutter ved —65"C. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt først i 2 timer ved -60°C og så i 1 time ved -20°C. En mettet ammoniumkloridoppløsning i vann ble dråpevis tilsatt (eksoterm reaksjon). Precipitatet ble filtrert av og fra filtratet ble det organiske sjikt tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset tre ganger ved kolonnekromatografi over silikagel: to ganger ved bruk av triklormetan :metanol i volumforholdet 95:5 og derefter ved bruk av triklormetan:etylacetat i volumforholdet 92,5:7,5 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet i vakuum. Resten ble omrørt i acetonitril. Produktet b,le filtrert av, vasket med 2,2'-oksybispropan og tørket, noe som ga 0,8 deler (18,8* 2-[3,5-diklor-4-[l-(4-klorfenyl )-2-oksopropyl]fenyl]-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion med smeltepunkt 208,4°C (produkt 42). To a stirred and cooled (-70°C, 2-propanone/CO2 bath) solution of 5.7 parts of copper (I) iodide in 67.5 parts of tetrahydrofuran, 37.5 parts of a 1.6M solution were added dropwise of methyllithium in 1,1*-oxybisethane during 15 min under nitrogen. After the addition was complete, the mixture was continued for 30 minutes at this low temperature. A mixture of 4.45 parts of 2,6-dichloro-α-(4-chlorophenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-yl )benzeneacetyl chloride and 22.5 parts of tetrahydrofuran were added dropwise over 30 minutes at -65°C. After the addition was complete, stirring was continued first for 2 hours at -60°C and then for 1 hour at -20°C. A saturated ammonium chloride solution in water was added dropwise (exothermic reaction). The precipitate was filtered off and from the filtrate the organic layer was dried, filtered and evaporated. The residue was purified three times by column chromatography over silica gel: twice using trichloromethane:methanol in the volume ratio 95: 5 and then using trichloromethane:ethyl acetate in the volume ratio 92.5:7.5 as eluent. The pure fractions were collected and the eluent evaporated in vacuo. The residue was stirred in acetonitrile. The product was filtered off, washed with 2.2 '-oxybispropane and dried, yielding 0.8 parts (18.8* 2-[3,5-dichloro-4-[1-(4-chlorophenyl)-2-oxopropyl]phenyl]-1,2,4 -triazine-3,5(2H,4H) -dione with melting point 208.4°C (product 42).

Eksempel 10 Example 10

En blanding av 5,53 deler 2,6-diklor-a-(4-klorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3 ,5-diokso-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)benzenacetylklorid og 160 deler metanol ble omrørt i 1 time ved tilbakeløps-temperatur. Efter ferdig tilsetning ble vann satt til resten og produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel med triklormetan :metanol:eddiksyre i volumforholdet 95:4:1 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble ytterligere renset ved kolonne-kromatograf i over silikagel ved bruk av triklormetan:heksan:-metanol i volumforholdet 45:45:10 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet, noe som ga 0,9 deler (17,6*) metyl-2,6-diklor-ot-(4-klorfenyl )-4- A mixture of 5.53 parts of 2,6-dichloro-α-(4-chlorophenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-yl )benzene acetyl chloride and 160 parts of methanol were stirred for 1 hour at reflux temperature. After the addition was complete, water was added to the residue and the product was extracted with dichloromethane. The extract was dried, filtered and evaporated. The residue was purified by column chromatography over silica gel with trichloromethane:methanol:acetic acid in the volume ratio 95:4:1 as eluent. The pure fractions were pooled and the eluent evaporated. The residue was further purified by column chromatography over silica gel using trichloromethane:hexane:methanol in the volume ratio 45:45:10 as eluent. The pure fractions were pooled and the eluent evaporated to give 0.9 parts (17.6*) of methyl-2,6-dichloro-ot-(4-chlorophenyl)-4-

( 4 , 5-dihydro-3 , 5-diokso-l ,2 ,4-triazin-2( 3H)-yl )benzenacetat med smeltepunkt 121,6°C (produkt 43). (4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)benzeneacetate with melting point 121.6°C (product 43).

Eksempel 11 Example 11

Til en omrørt blanding av 8,5 deler 2,6-dikloroc-(4-klor-fenyl )-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-2(3H)-benzenacensyre, 5,5 deler kaliumkarbonat og 45 deler N,N-dimetylformamid ble det satt 8,52 deler jodmetan ved romtemperatur. Efter omrøring i 2 timer ved 40°C ble reaksjonsblandingen fordampet i vakuum. Resten ble omrørt i vann. Det utfelte produkt ble filtrert av og oppløst i triklormetan (det gjenværende vann ble separert). Det organiske sjikt ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel med triklormetan rmetanol i volumforholdet 99:1 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet i vakuum. Resten ble krystallisert fra acetonitril. Produktet ble filtrert av (filtratet satt til side) og tørket og man oppnådde en første fraksjon på 1,9 deler (20,9*) metyl-2,6-diklor-a-(4-klorfenyl)-4-(4,5-dihydro-4-metyl-3,5-diokso-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)-benzenacetat. Filtratet som ble satt til side ble fordampet i vakuum hvorved man oppnådde en andre fraksjon på 4 deler (44*) metyl-2,6-diklor-a-(4-klprfenyl)-4-( 4,5-dihydro-4-mety1-3,5-diokso-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-benzenacetat som en rest. Totalt utbytte: 5,9 deler (64,9*) metyl-2 , 6-diklor-ot-(4-klorfenyl )-4-(4 ,5-dihydro-4-metyl-3,5-diokso-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)benzenacetat med smeltepunkt 173,4°C (produkt 45). To a stirred mixture of 8.5 parts of 2,6-dichloroc-(4-chloro-phenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazine-2(3H) -benzeneacetic acid, 5.5 parts of potassium carbonate and 45 parts of N,N-dimethylformamide, 8.52 parts of iodomethane were added at room temperature. After stirring for 2 hours at 40°C, the reaction mixture was evaporated in vacuo. The residue was stirred in water. The precipitate product was filtered off and dissolved in trichloromethane (the remaining water was separated). The organic layer was dried, filtered and evaporated. The residue was purified by column chromatography over silica gel with trichloromethane:methanol in the ratio of 99:1 by volume as eluent. The pure fractions were collected and the eluent was evaporated in vacuo. The residue was crystallized from acetonitrile. The product was filtered off (the filtrate was set aside) and dried to give a first fraction of 1.9 parts (20.9*) of methyl-2,6-dichloro-a- (4-chlorophenyl)-4-(4,5-dihydro-4-methyl-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)-benzeneacetate. The filtrate set aside was evaporated in vacuo, whereby a second fraction of 4 parts (44*) of methyl-2,6-dichloro-α-(4-chlorophenyl)-4-(4,5-dihydro-4-methyl-3,5-dioxo- 1,2,4-triazin-2(3H)-yl)-benzeneacetate as a residue. Total yield: 5.9 parts (64.9*) methyl-2,6-dichloro-o-(4-chlorophenyl)-4-(4,5-dihydro-4-methyl-3,5-dioxo-1, 2,4-triazin-2(3H)-yl)benzeneacetate with melting point 173.4°C (product 45).

Eksempel 12 Example 12

Til en omrørt blanding av 4 deler 2,6-diklor-a-(4-klorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-2(3H )-yl)-benzenacetonitril, 1,4 deler kaliumkarbonat og 22,5 deler N,N-dimetylformamid ble det satt 2,84 deler jodmetan ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i Vh time ved 40°C. Efter fordamping i vakuum ble resten tatt opp i vann. Det utfelte produkt ble filtrert av og vasket med vann. Efter krystallisering fra acetonitril ble produktet filtrert av, vasket med 2,2'-oksybispropan og tørket, hvorved man oppnådde 2,5 deler (59,2*) 2 ,6-diklor-a-(4-klorf enyl )-4-( 4 ,5-dihydro-4-metyl-3 , 5-diokso-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-benzenacetonitril med smeltepunkt 159,VC (produkt 46). To a stirred mixture of 4 parts of 2,6-dichloro-α-(4-chlorophenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H )-yl )-benzeneacetonitrile, 1.4 parts of potassium carbonate and 22.5 parts of N,N-dimethylformamide, 2.84 parts of iodomethane were added at room temperature. The reaction mixture was stirred for Vh hour at 40°C. After evaporation in vacuo, the residue was taken up in water. The precipitated product was filtered off and washed with water. After crystallization from acetonitrile, the product was filtered off, washed with 2,2'-oxybispropane and dried, whereby 2.5 parts (59.2*) of 2,6-dichloro-α-(4-chlorophenyl)-4- (4,5-dihydro-4-methyl-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)-benzeneacetonitrile with melting point 159.VC (product 46).

Ved å følge den samme prosedyre ble det også fremstilt: 2,6-diklor-a-(4-klorfenyl)-4-(4,5-dihydro-4-metyl-3,5-diokso-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)-benzenacetamid (produkt 48); og By following the same procedure, the following was also prepared: 2,6-dichloro-α-(4-chlorophenyl)-4-(4,5-dihydro-4-methyl-3,5-dioxo-1,2,4- triazin-2(3H)-yl)-benzeneacetamide (product 48); and

(E)-2 , 6-diklor-a-( 4-klorf enyl )-4-[4 ,5-dihydro-3 , 5-diokso-4-(3-fenyl-2-propenyl )-2H-l,2,4-triazin-2-yl]benzenacetonitril (E)-2,6-dichloro-α-(4-chlorophenyl)-4-[4,5-dihydro-3,5-dioxo-4-(3-phenyl-2-propenyl)-2H-1, 2,4-triazin-2-yl]benzeneacetonitrile

med smeltepunkt 159,2"C (produkt 49). with melting point 159.2"C (product 49).

Eksempel 13 Example 13

En blanding av 13 deler 2,6-diklor-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-2( 3H )-yl)-a-( 4-metoksyfenyl )benzenacetonitril og 300 deler eddiksyre, mettet med hydrogenbromid, ble omrørt i 24 timer ved 90°C. Reaksjonsblandingen ble helt I 500 deler isvann. Det utfelte produkt ble filtrert av, vasket med vann og oppløst i triklormetan. Det gjenværende vandige sjikt ble fjernet. Det organiske sjikt ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan:etylacetat i volumforholdet 80:20 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet i vakuum. Resten ble renset to ganger ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan:etylacetat i volumforholdet 85:15 som elueringsmiddel. Den første fraksjon ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril. Produktet ble filtrert av, vasket med 2,2'-oksybispropan og tørket hvorved man oppnådde 2 deler (14,4*) 4-[cyano[2,6-diklor-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)fenyl]metyl]fenolacetat(ester) med smeltepunkt 221,5°C (produkt 56). A mixture of 13 parts of 2,6-dichloro-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)-α-(4-methoxyphenyl)benzeneacetonitrile and 300 parts of acetic acid, saturated with hydrogen bromide, was stirred for 24 hours at 90°C. The reaction mixture was poured into 500 parts of ice water. The precipitated product was filtered off, washed with water and dissolved in trichloromethane. The remaining aqueous layer was removed. The organic layer was dried, filtered and evaporated. The residue was purified by column chromatography over silica gel using trichloromethane:ethyl acetate in the volume ratio 80:20 as eluent. The pure fractions were pooled and the eluent evaporated in vacuo. The residue was purified twice by column chromatography over silica gel using trichloromethane:ethyl acetate in the volume ratio 85:15 as eluent. The first fraction was collected and the eluent evaporated. The residue was crystallized from acetonitrile. The product was filtered off, washed with 2,2'-oxybispropane and dried to give 2 parts (14.4*) of 4-[cyano[2,6-dichloro-4-(4,5-dihydro-3,5- dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)phenyl]methyl]phenol acetate (ester) with melting point 221.5°C (product 56).

En blanding av 2,3 deler 4-[cyano[2,6-diklor-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-2(3H)-yl )fenyl]metylf enolacetat- A mixture of 2.3 parts of 4-[cyano[2,6-dichloro-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)phenyl] methyl enol acetate

(ester) og 50 deler 4N saltsyreoppløsning ble omrørt i 2 timer ved tilbakeløpstemperatur. Precipitatet ble filtrert av (filtratet satt til side), vasket suksessivt med vann, 2-propanol og 2,2'-oksybispropan og tørket. Precipitatet ble forenet med filtratet som ble satt til side ovenfor og oppløsningsmidlet ble fordampet. Resten ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 4 timer. Efter fordamping i vakuum ble resten oppløst i triklormetan:metanol i volumforholdet 90:10. Oppløsningsmidlet ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan:metanol i volumforholdet 95:5 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet i vakuum. Resten ble oppløst i acetonitril:2,2'-oksybispropan i volumforholdet 5:20. Det krystalliserte produkt ble filtrert av og tørket og man oppnådde 1 del (48,4*) 2,6-diklor-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-a-(4-hydroksyfenyl)benzenacetonitril med smeltepunkt 209,9°C (produkt 57). (ester) and 50 parts of 4N hydrochloric acid solution were stirred for 2 hours at reflux temperature. The precipitate was filtered off (the filtrate was set aside), washed successively with water, 2-propanol and 2,2'-oxybispropane and dried. The precipitate was combined with the filtrate set aside above and the solvent was evaporated. The residue was stirred and refluxed for 4 hours. After evaporation in vacuo, the residue was dissolved in trichloromethane:methanol in the volume ratio 90:10. The solvent was dried, filtered and evaporated. The residue was purified by column chromatography over silica gel using trichloromethane:methanol in the volume ratio 95:5 as eluent. The pure fractions were pooled and the eluent evaporated in vacuo. The residue was dissolved in acetonitrile:2,2'-oxybispropane in the volume ratio 5:20. The crystallized product was filtered off and dried to give 1 part (48.4*) of 2,6-dichloro-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazine-2( 3H)-yl)-α-(4-hydroxyphenyl)benzeneacetonitrile with melting point 209.9°C (product 57).

Eksempel 14 Example 14

Til en omrørt blanding av 5 deler 2,6-diklor-a-(4-klorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-l,2,4-triazin-2(3H )-yl )-benzenacetonitril i 40 deler vann ble det satt 5 deler av en oppløsning av 9,6 deler natrlumhydroksyd i 100 deler vann under nitrogen. Det hele ble omrørt i 10 minutter. Precipitatet ble filtrert av. Produktet i filtratet ble tillatt krystallisering. Produktet ble filtrert av, vasket med vann og tørket over helgen ved 50"C, hvorved man oppnådde 2,4 deler (44,6*) 2,6-diklor-a-(4-klorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)-benzenacetonitril.natrium-salt.monohydrat med smeltepunkt 213,1°C (produkt 58). To a stirred mixture of 5 parts of 2,6-dichloro-α-(4-chlorophenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H )-yl )-benzeneacetonitrile in 40 parts of water, 5 parts of a solution of 9.6 parts of sodium hydroxide in 100 parts of water were added under nitrogen. The whole thing was stirred for 10 minutes. The precipitate was filtered off. The product in the filtrate was allowed to crystallize. The product was filtered off, washed with water and dried over the weekend at 50°C, whereby 2.4 parts (44.6*) of 2,6-dichloro-α-(4-chlorophenyl)-4-(4,5 -dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)-benzeneacetonitrile.sodium salt.monohydrate with melting point 213.1°C (product 58).

Ved å følge den samme prosedyre og ved å bruke ekvivalente mengder av egnede utgangsstoffer ble det også fremstilt: 2 , 6-diklor-a-(4-kl or f enyl )-4-( 4 ,5-dihydro-3,5-diokso-l, 2 ,4-triazin-2( 3H)-yl)-benzenacetonitril.kalsiumsalt.sesquihydrat med smeltepunkt 150,7°C (produkt 59). By following the same procedure and using equivalent amounts of suitable starting materials, the following was also prepared: 2,6-dichloro-α-(4-chlorophenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5- dioxo-1, 2,4-triazin-2(3H)-yl)-benzeneacetonitrile.calcium salt.sesquihydrate with melting point 150.7°C (product 59).

Claims

Analogous method for the production of chemical compounds with anti-coccoid properties and with the formula (Il-j ):

a pharmaceutically acceptable acid addition salt, metal or amine substitution salt, where: R<*> is cyano, hydroxycarbonyl, C 1-4 -alkylcarbonyl, C 1-4 -alkyloxycarbonyl or aminothiocarbonyl,

R<2> and R<3> are each independently hydrogen or halogen;

R<4> is hydrogen, benzyl, C1_4~<a>lkyl or C3_4~<a>lkynyl, R*1 is halogen,

provided that when R<1> is cyano R<4> is different from hydrogen, characterized by) to cyclize an intermediate of the formula

where L is a suitable leaving group, E is a suitable electron-withdrawing group and R<1>, R<2>, R<3>, R<4> and R<6> have the above meaning,

and to remove the group E from the obtained dione (IX) where E, R<1>, R<2>, R<3>, R<4> and R<6> have the above meaning,

the elimination of E being carried out at a higher temperature and, if desired, in the presence of an acid, whereby the acid is optionally used as a solvent and optionally, if further desired, in the presence of a reaction-inert solvent; or b) to cyclize a compound of formula (VIII-a)

where L, R<1>, R<2>, R<3>, R<4> and R<6> have the meaning given above and E<1> means cyano, C1_6-alkoxycarbonyl or amido, to obtain a compound of formula (IX-a)

where E1, R<1>, R<2>, R<3>, R<4> and R<6> have the above meaning

and from this to remove the group E<*>,

as the ring closure and elimination of the group E<1> is carried out by methods known per se; and eventually,

converting the compounds of formula (II-j) into a therapeutically non-toxic acid addition, metal or amino substitution salt by treatment with a suitable acid or base.