NO174098B

NO174098B - ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF ARYLOXY AND HETEROARYLYXYLYKENYLENDER DERIVATIVES OF AMINES

Info

Publication number: NO174098B
Application number: NO90902368A
Authority: NO
Inventors: Piero Melloni; Philippe Dostert; Arturo Della Torre; Alberto Bonsignori
Original assignee: Erba Carlo Spa
Priority date: 1988-10-05
Filing date: 1990-05-29
Publication date: 1993-12-06
Also published as: NO902368D0; NO174098C; NO902368L

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av aryloksy- og heteroaryloksyalkenylenderivater av aminer samt farmasøytisk akseptable salter derav. The present invention relates to an analogous process for the production of aryloxy and heteroaryloxyalkenylene derivatives of amines as well as pharmaceutically acceptable salts thereof.

Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen har den generelle formel (I): The compounds produced according to the invention have the general formula (I):

der there

hver av E3 og R4, som kan være like eller forskjellige, uavhengig er: each of E3 and R4, which may be the same or different, independently is:

a) hydrogen, hydroksy eller cyano; b) Ci_6-alkoksy; a) hydrogen, hydroxy or cyano; b) C 1-6 -Alkoxy;

c) en -COR^-gruppe der R12 er C^.^-alkyl; eller c) a -COR 2 group where R 12 is C 1-4 alkyl; or

d) R3 og R4 sammen betyr en Ci_4-alkylendioksygruppe; d) R 3 and R 4 together mean a C 1-4 alkylenedioxy group;

hver av R^ og R2 uavhengig er each of R 1 and R 2 independently is

hydrogen, C3_fc-alkynyl eller C^.^-alkyl. hydrogen, C 3-6 alkynyl or C 1-6 alkyl.

Oppfinnelsen angår også forbindelser med formel (II): The invention also relates to compounds of formula (II):

der R3 og R4 er som angitt ovenfor, som er nye og brukbare mellomprodukter for det nedenfor beskrevne fremgangsmåte-alternativ a). where R3 and R4 are as indicated above, which are new and usable intermediates for the method-alternative a) described below.

Oppfinnelsen angår også innenfor sin ramme alle mulige isomerer, stereoisomerer og spesielt Z- og E- (cis- og trans) isomerer og deres blandinger samt metabolittene og de metabolske forløpere eller bioforløpere av forbindelsene med formel (I). I formel (I) indikerer symbolet A/vw at substi-tuentene rundt karbon-karbon-dobbeltbindingen befinner seg i Z- eller E-konfigurasjon eller begge deler, det vil si at det er til stede en blanding av Z- og E-isomerer. The invention also relates within its scope to all possible isomers, stereoisomers and especially Z and E (cis and trans) isomers and their mixtures as well as the metabolites and the metabolic precursors or bioprecursors of the compounds of formula (I). In formula (I), the symbol A/vw indicates that the substituents around the carbon-carbon double bond are in Z or E configuration or both, i.e. a mixture of Z and E isomers is present .

De farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene med formel (I) omfatter de som er dannet med en uorganisk syre, for eksempel saltsyre eller svovelsyre, eller med en organisk syre som sitron-, vin-, eple-, malein-, mandel-, fumar- eller metansulfonsyre. The pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula (I) include those formed with an inorganic acid, for example hydrochloric or sulfuric acid, or with an organic acid such as citric, tartaric, malic, maleic, mandelic, fumaric or methanesulfonic acid.

Som nevnt ovenfor omfatter oppfinnelsen også innen sin ramme farmasøytisk akseptable bioforløpere (ellers kjent som pro-drugs) av forbindelsene med formel (I), det vil si forbindelser som har en annen formel enn formel (I), men som ikke desto mindre ved administrering til et menneske omdannes direkte eller indirekte in vivo til en forbindelse med formel As mentioned above, the invention also includes within its framework pharmaceutically acceptable bioprecursors (otherwise known as pro-drugs) of the compounds of formula (I), i.e. compounds which have a different formula than formula (I), but which nevertheless, when administered to a human is converted directly or indirectly in vivo into a compound of formula

(I). (IN).

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen og saltene derav kan oppnås ved en fremgangsmåte som omfatter: The compounds according to the invention and their salts can be obtained by a method which includes:

a) å omsette en forbindelse med formel (II): a) to react a compound of formula (II):

der R3 og R4 er som angitt ovenfor, med et amin med formel where R 3 and R 4 are as defined above, with an amine of formula

(III): (III):

der there

Ri er som angitt ovenfor, i nærvær av et reduksjonsmiddel for å oppnå en forbindelse med formel (I) der R^ er som angitt ovenfor og R2 er hydrogen; eller R 1 is as defined above, in the presence of a reducing agent to obtain a compound of formula (I) wherein R 1 is as defined above and R 2 is hydrogen; or

b) å redusere en forbindelse med formel (IV): b) to reduce a compound of formula (IV):

der there

Ri og R2 er som angitt ovenfor; eller R 1 and R 2 are as indicated above; or

c) å omsette en forbindelse med formel (V): c) to react a compound of formula (V):

der there

Z er en avspaltbar gruppe, med et amin med formel (VI): Z is a leaving group, with an amine of formula (VI):

der there

Ri og R2 er som angitt ovenfor; og, hvis ønskelig å omdanne en forbindelse med formel (I) til en annen forbindelse med formel (I); og/eller, hvis ønskelig, R 1 and R 2 are as indicated above; and, if desired, converting a compound of formula (I) into another compound of formula (I); and/or, if desired,

å omdanne en forbindelse med formel (I) til et farmasøytisk akseptabelt salt derav; og/eller, hvis ønskelig, converting a compound of formula (I) into a pharmaceutically acceptable salt thereof; and/or, if desired,

å omdanne et salt til en fri forbindelse; og/eller, hvis ønskelig, to convert a salt into a free compound; and/or, if desired,

å separere en blanding av isomerer til de enkelte isomerer. to separate a mixture of isomers into the individual isomers.

Omsetningen av en forbindelse med formel (II) med et amin med formel (III) er en reduktiv aminering som kan gjennomføres ved behandling med et egnet reduksjonsmiddel, for eksempel et alkalisk borhydrid som NaBE4 eller NaB^CN. Reaksjonen kan gjennomføres i et egnet organisk oppløsningsmiddel, for eksempel en alifatisk alkohol, fortrinnsvis en laverealkanol som metanol eller etanol, ved en temperatur innen området ca. 0 til 20° C, i nærvær av et overskudd av et amin med formel (II), slik det for eksempel beskrives I "J. Med. Chem.", 1980, 23, 750. The reaction of a compound of formula (II) with an amine of formula (III) is a reductive amination which can be carried out by treatment with a suitable reducing agent, for example an alkaline borohydride such as NaBE 4 or NaB^CN. The reaction can be carried out in a suitable organic solvent, for example an aliphatic alcohol, preferably a lower alkanol such as methanol or ethanol, at a temperature within the range of approx. 0 to 20° C, in the presence of an excess of an amine of formula (II), as described for example in "J. Med. Chem.", 1980, 23, 750.

Reduksjonen av en forbindelse med formel (IV) kan generelt gjennomføres ved de metoder som vanligvis benyttes for reduksjoner av amider, for eksempel ved behandling med L1A1H4, ÅIE3 eller BH3 i et Inert, vannfritt oppløsnings-middel, fortrinnsvis en alifatisk eter, for eksempel dietyleter eller tetrahydrofuran, eller en blanding av disse oppløsningsmidler ved temperaturer som varierer fra ca. 0 til 20°C, som for eksempel beskrevet i "J. Med. Chem.", 1981, 24, 982 eller ved behandling med et alkalisk borhydrid, for eksempel NaBH4, i nærvær av alkalimetaller som for eksempel beskrevet i "Tetr. Lett.", 1969, 4555. The reduction of a compound of formula (IV) can generally be carried out by the methods usually used for the reduction of amides, for example by treatment with L1A1H4, ÅIE3 or BH3 in an inert, anhydrous solvent, preferably an aliphatic ether, for example diethyl ether or tetrahydrofuran, or a mixture of these solvents at temperatures varying from approx. 0 to 20°C, as for example described in "J. Med. Chem.", 1981, 24, 982 or by treatment with an alkaline borohydride, for example NaBH4, in the presence of alkali metals as for example described in "Tetr. Lett .”, 1969, 4555.

Når Z i en forbindelse med formel (V) er en avspaltbar gruppe, er den for eksempel klor eller en mesyloksy-, tosyloksy- eller trifluoracetatgruppe. When Z in a compound of formula (V) is a leaving group, it is for example chlorine or a mesyloxy, tosyloxy or trifluoroacetate group.

Omsetningen av en forbindelse med formel (V) med et amin med formel (VI) er en vanlig nukleofil substitusjon som er godt dekket i litteraturen. Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis I et egnet organisk oppløsningsmiddel som dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller C1_4~alkanol, fortrinnsvis metanol eller etanol, dioksan, tetrahydrofuran eller en blanding derav, ved en temperatur fortrinnsvis mellom 20 og 100°C. The reaction of a compound of formula (V) with an amine of formula (VI) is a common nucleophilic substitution which is well covered in the literature. The reaction is preferably carried out in a suitable organic solvent such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide or C1-4~alkanol, preferably methanol or ethanol, dioxane, tetrahydrofuran or a mixture thereof, at a temperature preferably between 20 and 100°C.

En forbindelse med formel (I) kan som angitt ovenfor omdannes til en annen forbindelse med formel (I) på kjent måte. For eksempel kan en fri hydroksygruppe foretres ved omsetning med et egnet alkylhalogenid i nærvær av en base som NaOH, KOH, Na£C03, K2CO3, NaE, NaNH2, natriummetoksyd eller natrium-etoksyd i et oppløsningsmiddel hensiktsmessig valgt blant gruppen som omfatter metanol, etanol, dioksan, aceton, dimetylformamid, heksametylfosfortriamid, tetrahydrofuran, vann og deres blandinger, ved en temperatur som fortrinnsvis ligger innen området 0 til 150°C. As indicated above, a compound of formula (I) can be converted into another compound of formula (I) in a known manner. For example, a free hydroxy group may be esterified by reaction with a suitable alkyl halide in the presence of a base such as NaOH, KOH, Na£CO 3 , K 2 CO 3 , NaE, NaNH 2 , sodium methoxide or sodium ethoxide in a solvent suitably selected from the group comprising methanol, ethanol , dioxane, acetone, dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide, tetrahydrofuran, water and their mixtures, at a temperature which is preferably within the range of 0 to 150°C.

Alkyleringen av en fri aminogruppe kan gjennomføres i henhold til kjent metoder. For eksempel kan en forbindelse med formel (I) der en av R^ og R2 som angitt ovenfor er hydrogen, alkyleres for å oppnå det tilsvarende alkyl-, alkenyl-, alkynyl- eller aralkylderivat. Alkyleringsreaksjonen kan for eksempel gjennomføres ved behandling med det egnede alkyl-, alkenyl-, alkynyl- eller aralkylhalogenid eller med en reaktiv ester, for eksempel tosylat eller mesylat, av den egnede alkohol. Alkyleringen kan gjennomføres enten i fravær av oppløsningsmidler eller i et oppløsningsmiddel, for eksempel en alifatisk alkohol som etyl- eller metylalkohol, en glykol som etylenisk eller propylenisk glykol, benzen eller dimetylformamid, eller en blanding av disse oppløs-ningsmidler i nærvær av en syreakseptor som trietylamin, et alkalikarbonat eller —bikarbonat eller et overskudd av aminet, ved en temperatur innen området romtemperatur til oppløsningsmidlets tilbakeløpstemperatur i henhold til de prosedyrer som for eksempel er beskrevet i "J. Org. Chem.", 1938, 2, 139; "Org. Synt. Coll.", vol. II, 1943, 183; "J. Amer. Chem. Soc", 1932, 54, 4457. The alkylation of a free amino group can be carried out according to known methods. For example, a compound of formula (I) in which one of R 1 and R 2 as indicated above is hydrogen, can be alkylated to obtain the corresponding alkyl, alkenyl, alkynyl or aralkyl derivative. The alkylation reaction can, for example, be carried out by treatment with the suitable alkyl, alkenyl, alkynyl or aralkyl halide or with a reactive ester, for example tosylate or mesylate, of the suitable alcohol. The alkylation can be carried out either in the absence of solvents or in a solvent, for example an aliphatic alcohol such as ethyl or methyl alcohol, a glycol such as ethylene or propylene glycol, benzene or dimethylformamide, or a mixture of these solvents in the presence of an acid acceptor which triethylamine, an alkali carbonate or bicarbonate or an excess of the amine, at a temperature within the range of room temperature to the reflux temperature of the solvent according to the procedures described, for example, in "J. Org. Chem.", 1938, 2, 139; "Org. Synt. Coll.", vol. II, 1943, 183; "J. Amer. Chem. Soc", 1932, 54, 4457.

Monoalkyleringen kan alternativt gjennomføres ved de metoder som for eksempel er beskrevet i "J. Org. Chem.", 1975, 40, 3453; "J. Chem. Soc.", 1969, 2223; "J. Med. Chem.", 1974, 17, 654. The monoalkylation can alternatively be carried out by the methods described, for example, in "J. Org. Chem.", 1975, 40, 3453; "J. Chem. Soc.", 1969, 2223; "J. Med. Chem.", 1974, 17, 654.

Videre er den eventuelle saltdannelse av en forbindelse med formel (I) velkjent på samme måte som omdanningen av et salt til den frie forbindelse og separeringen av en blanding av isomerer til de enkelte isomerer, kan gjennomføres ved konvensjonelle metoder. Furthermore, the possible salt formation of a compound of formula (I) is well known in the same way that the conversion of a salt to the free compound and the separation of a mixture of isomers into the individual isomers can be carried out by conventional methods.

Separeringen av en blanding av geometriske isomerer kan for eksempel gjennomføres ved fraksjonert krystallisering eller ved separering ved kolonnekromatografi. The separation of a mixture of geometric isomers can be carried out, for example, by fractional crystallization or by separation by column chromatography.

Separeringen av isomerene, for eksempel Z- og E-isomerene, til de enkelte isomerer, kan gjennomføres på sluttproduktene med formel (I), eller på mellomproduktene derav. The separation of the isomers, for example the Z and E isomers, into the individual isomers can be carried out on the final products of formula (I), or on the intermediate products thereof.

I de prosesser som er beskrevet her kan hvis nødvendig, reaktive funksjonelle grupper beskyttes med egnede beskyt-telsesmidler som kan fjernes efter reaksjonen ved I og for seg kjente metoder som finnes i litteraturen. In the processes described here, if necessary, reactive functional groups can be protected with suitable protective agents which can be removed after the reaction by per se known methods found in the literature.

Forbindelsene med formel (II) kan oppnås ved å redusere en forbindelse med formel (VII): The compounds of formula (II) can be obtained by reducing a compound of formula (VII):

der there

R 3 og R4 er som angitt ovenfor og W for eksempel er halogen, spesielt klor, eller laverealkoksy, ved hjelp av et egnet selektivt reduksjonsmiddel. R 3 and R 4 are as indicated above and W is, for example, halogen, especially chlorine, or lower alkoxy, by means of a suitable selective reducing agent.

Spesielt kan når W er klor, tritert-butoksy-litiumaluminiumhydrid benyttes, analogt kan når W er laverealkoksy, dlisobutylaluminiumhydrid benyttes, som beskrevet for eksempel i "Eur. J. Med. Chem.", 1984, 19, 235 eller i "J. Org. Chem.", 1976, 41, 3512. In particular, when W is chlorine, tritert-butoxy-lithium aluminum hydride can be used, analogously when W is lower alkoxy, diisobutylaluminum hydride can be used, as described for example in "Eur. J. Med. Chem.", 1984, 19, 235 or in "J. Org. Chem.", 1976, 41, 3512.

Reaksjonen kan gjennomføres I organiske oppløsningsmidler, for eksempel tetrahydrofuran, diglym eller toluen, ved temperaturer i området ca. -60 til +20°C. Alternativt kan forbindelsene med formel (II) oppnås ved omsetning av en forbindelse med formel (VIII): med et hydroksyderivat med formel The reaction can be carried out in organic solvents, for example tetrahydrofuran, diglyme or toluene, at temperatures in the range of approx. -60 to +20°C. Alternatively, the compounds of formula (II) can be obtained by reacting a compound of formula (VIII): with a hydroxy derivative of formula

Reaksjonen kan gjennomføres i en egnet C^^-alkanol som metanol eller etanol, i nærvær av et basisk middel som pyridin, for eksempel som beskrevet i J. Chem. Soc", Perkin I, 1981, 1103 eller i aprotiske dipolare oppløsningsmidler som DMF eller DMSO. The reaction can be carried out in a suitable C 12 -alkanol such as methanol or ethanol, in the presence of a basic agent such as pyridine, for example as described in J. Chem. Soc", Perkin I, 1981, 1103 or in aprotic dipolar solvents such as DMF or DMSO.

Forbindelsene med formel (IV) kan oppnås for eksempel ved omsetning av en forbindelse med formel (VII) der W er halogen, for eksempel klor, med en vandig oppløsning av et amin med formel HNR]R2, der R^ og R2 er som angitt ovenfor, ved romtemperatur. The compounds of formula (IV) can be obtained, for example, by reacting a compound of formula (VII) where W is halogen, for example chlorine, with an aqueous solution of an amine of formula HNR]R 2 , where R 1 and R 2 are as indicated above, at room temperature.

Den samme reaksjon kan gjennomføres ved å benytte en forbindelse med formel (VII) der W er laverealkoksy, for eksempel C1_4~alkoksy og fortrinnsvis metoksy eller etoksy, og en DMF-, DMA- eller dioksanoppløsning av aminet HNR1R2, ved en temperatur innen området ca. 80 til 100<*>C. ;Forbindelsene med formel (V) kan oppnås ved å redusere en forbindelse enten med formel (II) eller med formel (VII) til den tilsvarende alkohol og derefter å omdanne den alkoholiske gruppe i en Z-avspaltbar gruppe som angitt ovenfor. Reduksjonen av en forbindelse med formel (II) oppnås fortrinnsvis ved hjelp av et alkaliborhydrid, for eksempel NaBH4, I en laverealkanol. Tilsvarende reduksjon av en forbindelse med formel (VII) gjennomføres fortrinnsvis med LiAlH4 i dietyleter eller tetrahydrofuran ved temperaturer innen området -10 til 50<*>C. Den efterfølgende omdanning av den alkoholiske gruppe til en Z-avspaltbar gruppe kan oppnås ved omsetning for eksempel av mesyl- eller tosylklorid eller av et derivat av trifluoreddiksyre, for eksempel trifluoreddiksyreanhydrid, eller det alkaliske salt av alkoholen, i et aprotisk dipolart oppløsningsmiddel som DMF eller DMSO, for derved å oppnå en forbindelse med formel (I) hvori Z er mesyloksy eller tosyloksy eller henholdsvis trifluoracetat. Ved omsetning av alkoholen med trifenylfosfin og CCI4 som beskrevet i "J. Org. Chem.", 1972, 37, 1466 kan det analogt oppnås en forbindelse med formel (V) der Z er klor. The same reaction can be carried out by using a compound of formula (VII) where W is lower alkoxy, for example C1_4~ alkoxy and preferably methoxy or ethoxy, and a DMF, DMA or dioxane solution of the amine HNR1R2, at a temperature within the range of approx. . 80 to 100<*>C. The compounds of formula (V) can be obtained by reducing a compound of either formula (II) or of formula (VII) to the corresponding alcohol and then converting the alcoholic group into a Z-cleavable group as indicated above. The reduction of a compound of formula (II) is preferably achieved by means of an alkali borohydride, for example NaBH 4 , in a lower alkanol. Corresponding reduction of a compound of formula (VII) is preferably carried out with LiAlH4 in diethyl ether or tetrahydrofuran at temperatures within the range -10 to 50<*>C. The subsequent transformation of the alcoholic group into a Z-cleavable group can be achieved by reacting, for example, mesyl or tosyl chloride or a derivative of trifluoroacetic acid, for example trifluoroacetic anhydride, or the alkaline salt of the alcohol, in an aprotic dipolar solvent such as DMF or DMSO, thereby obtaining a compound of formula (I) in which Z is mesyloxy or tosyloxy or trifluoroacetate respectively. By reacting the alcohol with triphenylphosphine and CCl 4 as described in "J. Org. Chem.", 1972, 37, 1466, a compound of formula (V) where Z is chlorine can be obtained analogously.

Forbindelsene med formel (VII)- der W er laverealkoksy, for eksempel C1_4~alkoksy, kan oppnås ved å gå ut fra en forbindelse med formel (IX): der R3 og R4 er som angitt ovenfor, ved omsetning med en Wittig-reagens, for eksempel et fosforylid med formel (X) The compounds of formula (VII)- where W is lower alkoxy, for example C1_4~ alkoxy, can be obtained starting from a compound of formula (IX): where R3 and R4 are as indicated above, by reaction with a Wittig reagent, for example a phosphorylide of formula (X)

der Q er C1_4~alkyl eller aryl, for eksempel fenyl, og V er laverealkoksy, for eksempel i henhold til den metode som er beskrevet i FR-PS 2 480 283. where Q is C1_4~alkyl or aryl, for example phenyl, and V is lower alkoxy, for example according to the method described in FR-PS 2 480 283.

En forbindelse med formel (VII) der W er halogen, for eksempel klor, kan oppnås for eksempel ved A compound of formula (VII) where W is halogen, for example chlorine, can be obtained for example by

1) hydrolysering av den tilsvarende karboksyliske ester med formel (VII) til den frie karboksyl syre, for eksempel ved basisk hydrolyse i et alkoholisk eller vandig-alkoholisk medium og derefter 1) hydrolysis of the corresponding carboxylic ester of formula (VII) to the free carboxylic acid, for example by basic hydrolysis in an alcoholic or aqueous-alcoholic medium and then

2) oppvarming av natriumsaltet av karboksylsyren og diklor-metyl-metyleter ved temperaturer fra ca. 50°C til 100°C, som beskrevet for eksempel i "Ber.", 1969, 92, 83. 2) heating the sodium salt of the carboxylic acid and dichloro-methyl-methyl ether at temperatures from approx. 50°C to 100°C, as described for example in "Ber.", 1969, 92, 83.

VAPMATrnT.nRT VAPMATrnT.nRT

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan benyttes som medikamenter, spesielt medikamenter som er aktive på sentralnervesystemet, spesielt som antidepressorer, antiobesitets-, antirøke- og anti-alkoholmisbruksmidler. The compounds according to the invention can be used as drugs, in particular drugs that are active on the central nervous system, in particular as antidepressants, anti-obesity, anti-smoking and anti-alcohol abuse agents.

Den antidepressive virkning ble bedømt for eksempel på mus på basis av forhindring av reserpin-Indusert blefarospasmer og hypotermi. The antidepressant effect was judged, for example, on mice on the basis of prevention of reserpine-induced blepharospasms and hypothermia.

Reserpin ble administrert endoperitonealt i doser på 2,4 mg/kg, og de prøvede forbindelser ble oralt administrert 30 minutter før administrering av reserpin. Notering av blefarospasmene [bedømt i henhold til de teknikker som er beskrevet av B. Rubin et al. i "J. Pharmacol.", 1957, 120, 125] og målinger av kroppstemperaturen (ved hjelp av et rektal termopar) ble tatt en time henholdsvis fire timer efter administrering av reserpin. Visse aktivitetsdata for en representativ gruppe av forbindelser i henhold til oppfinnelsen er vist i den følgende tabell sammenlignet med en referanseforbindelse. Reserpine was administered endoperitoneally in doses of 2.4 mg/kg, and the tested compounds were orally administered 30 minutes before administration of reserpine. Recording of the blepharospasms [assessed according to the techniques described by B. Rubin et al. in "J. Pharmacol.", 1957, 120, 125] and measurements of the body temperature (by means of a rectal thermocouple) were taken one hour and four hours respectively after the administration of reserpine. Certain activity data for a representative group of compounds according to the invention are shown in the following table compared to a reference compound.

Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen har vist seg å være aktive ved regulering av biogenaminbalansen, for eksempel ved inhibering av gjenopptak av noradrenalin og/eller dopamin og/eller serotonin. Derfor kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen benyttes ved lindring, behandling og forbedring av tallrike sykdommer som er sensitive overfor endringer i den biogene aminbalanse. På grunn av aktiviteten kan forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen benyttes ikke bare som antidepresjonsmidler, men også som antiobesitets-, antirøke- og anti-alkoholmisbruksmidler. Toksisiteten for forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen er lav og derfor kan de trygt benyttes i terapi. 9 timers fastende mus ble behandlet oralt ved enkel administrering av økende doser, derefter holdt og matet normalt. Den orientative akutte toksisitet, LD50. ble bestemt den 7. dag efter behandlingen. The compounds produced according to the invention have been shown to be active in regulating the biogenamine balance, for example by inhibiting the reuptake of norepinephrine and/or dopamine and/or serotonin. Therefore, the compounds according to the invention can be used for the relief, treatment and improvement of numerous diseases which are sensitive to changes in the biogenic amine balance. Due to the activity, the compounds produced according to the invention can be used not only as antidepressants, but also as anti-obesity, anti-smoking and anti-alcohol abuse agents. The toxicity of the compounds produced according to the invention is low and therefore they can be safely used in therapy. 9 hour fasted mice were treated orally by single administration of increasing doses, then housed and fed normally. The indicative acute toxicity, LD50. was determined on the 7th day after treatment.

Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen kan administreres i et antall doseringsformer, for eksempel oralt i form av tabletter, kapsler, sukkere eller filmbelagte tabletter, flytende oppløsninger eller suspensjoner; rektalt 1 form av suppositorier, parenteralt, for eksempel intra-muskulært ved intravenøs injeksjon eller infusjon. Doseringen avhenger av alder, vekt, pasientens tilstand og admini-streringsvei; for eksempel vil doseringen som benyttes for oral administrering til mennesker av forbindelsen (Z)-oc-fenoksy-a-fenyl-e-metylaminometyl-etylen ligge innen området 2 til 100 mg pr. dose, fra 1 til 5 ganger daglig. The compounds produced according to the invention can be administered in a number of dosage forms, for example orally in the form of tablets, capsules, sugars or film-coated tablets, liquid solutions or suspensions; rectally 1 form of suppositories, parenterally, for example intramuscularly by intravenous injection or infusion. The dosage depends on age, weight, the patient's condition and route of administration; for example, the dosage used for oral administration to humans of the compound (Z)-oc-phenoxy-a-phenyl-e-methylaminomethyl-ethylene will be within the range of 2 to 100 mg per dose, from 1 to 5 times daily.

De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen uten å begrense den. The following examples are intended to illustrate the invention without limiting it.

Eksempel 1 Example 1

En oppløsning av 1,12 g (5 x 10" mol) (E)-3-fenoksyr3-fenylpropenal og 2 ml (2 x 5 x 10~<2> mol) 36 #-ig vandig metylamin i 8 ml metanol behandles med 0,19 g (5 x 10~^ mol) NaBH4 som tilsettes i andeler under omrøring over 45 minutter, mens man holder temperaturen under 10°C. Reak-sjonstemperaturen tillates å stige til romtemperatur og reaksjonsblandingen helles efter en time i vann, ekstraheres med etylacetat, vaskes med vann, tørkes over Na2S04 og fordampes til tørr tilstand. A solution of 1.12 g (5 x 10" mol) (E)-3-phenoxyr3-phenylpropenal and 2 ml (2 x 5 x 10~<2> mol) of 36 #-ig aqueous methylamine in 8 ml of methanol is treated with 0.19 g (5 x 10~^ mol) NaBH4 which is added in portions with stirring over 45 minutes, while keeping the temperature below 10° C. The reaction temperature is allowed to rise to room temperature and the reaction mixture is poured after one hour into water, extracted with ethyl acetate, washed with water, dried over Na 2 SO 4 and evaporated to dryness.

Resten renses ved kolonnekromatografi (mobil fase: kloro-form :metanol : 30 #-ig ammoniumhydroksyd = 190:10:1) for å oppnå 2,73 g fri base som behandles med 0,176 g fumarsyre i metanol:dietyleter for å oppnå 0,68 g (E)-a-fenoksy-a-fenyl-e-metylaminometyl-etylen.hemifumarat med smeltepunkt 121-124°C. The residue is purified by column chromatography (mobile phase: chloroform:methanol: 30 #-mg ammonium hydroxide = 190:10:1) to obtain 2.73 g of free base which is treated with 0.176 g of fumaric acid in methanol:diethyl ether to obtain 0, 68 g (E)-a-phenoxy-a-phenyl-e-methylaminomethyl-ethylene.hemifumarate with melting point 121-124°C.

Analogt og, hvis ønskelig, ved å benytte de egnede salt-dannende midler, kan følgende forbindelser oppnås: oc-(2-etoksyfenoksy) - a-f enyl -e-metylaminometyl -etylen.-hemifumarat (E)-isomer med smeltepunkt 165-167°C, (Z)-isomer med smeltepunkt 140-141°C. a - ( 2-klorfenoksy)-a-fenyl-p-metylamInometyl-etylen.hemifumarat (E)-isomer med smeltepunkt 152-155°C, (Z)-isomer med smeltepunkt 177-181°C; a - (3-hydroksyf enoksy )-a- (f enyl )-e-metylaminometyl-etylen. - hemifurat (E)-isomer med smeltepunkt 193,5-198°C; (E)-a-(2,6-diklorfenoksy)-a-(fenyl) -P -metyl am inome tyl-etylen.hemifumarat (E)-isomer med smeltepunkt 137-141°C, (Z)-isomer med smeltepunkt 159-162°C; a - ( 4-tr i f luormetylf enoksy )-a-( f enyl) -e -metyl am inome tyl - etylen.hemifumarat (E)-isomer med smeltepunkt 144-148°C, (Z)-isomer med smeltepunkt 135-140°C; a- (4-cyanofenoksy)-a-fenyl-p-metylaminometyl-etylen.hemifumarat (E)-isomer med smeltepunkt 159-163°C, (Z)-isomer med smeltepunkt 130-136°C; a - ( 3-klorfenoksy )-a-fenyl-e-metylaminometyl-etylen.hemifumarat (E)-isomer med smeltepunkt 123°C; (Z)-isomer med smeltepunkt 174-178°C; ol-( A-klorfenoksy )-a-fenyl-p-metylaminometyl-etylen.hemifumarat (E)-isomer med smeltepunkt 147-150°C, (Z)-isomer med smeltepunkt 136-138°C; a-(2-metoksyfenoksy)-a-f enyl -e-metyl am inome tyl -etylen. - hemifumarat (E)-isomer med smeltepunkt 139,5-140°C, (Z)-isomer med smeltepunkt 179-182°C; a- (2 ,6-dimetoksyf enoksy) -a-fenyl-e-metylaminometyl-etylen. - hemifumarat, (E)-isomer med smeltepunkt 181,5-184°C; a-(4-nitrofenoksy)-a-feny1-3-metylaminometyl-etylen.hemifumarat, (E)-isomer med smeltepunkt 153,5°C; a- (3 ,4 -dimetoksyf enoksy) -a-f enyl -e-metylaminometyl-etylen, (E)-isomer (fumarat) med smeltepunkt 100-108°C, (Z)-isomer (hemifumarat) med smeltepunkt 145-149°C; a- (2-metoksyf enoksy )-a-fenyl-p-metylaminometyl-etylen. hemifumarat, (E)-isomer med smeltepunkt 145 ,5-149,5°C (Z)-isomer med smeltepunkt 185-191°C; a-(4-acetylf enoksy)-a-f enyl-e-metylaminometyl-etylen. fumarat, (E)-Isomer med smeltepunkt 77-87°C, (Z)-isomer med smeltepunkt 118-122°C; Analogously and, if desired, by using the suitable salt-forming agents, the following compounds can be obtained: oc-(2-ethoxyphenoxy)-α-phenyl-ε-methylaminomethyl-ethylene.-hemifumarate (E)-isomer with melting point 165-167 °C, (Z)-isomer with melting point 140-141°C. a - (2-chlorophenoxy)-a-phenyl-p-methylaminomethyl-ethylene.hemifumarate (E)-isomer with melting point 152-155°C, (Z)-isomer with melting point 177-181°C; α - (3-Hydroxyphenoxy)-α-(phenyl)-ε-methylaminomethyl-ethylene. - hemifurate (E) isomer with melting point 193.5-198°C; (E)-α-(2,6-Dichlorophenoxy)-α-(phenyl)-P-methyl aminomethyl-ethylene.hemifumarate (E)-isomer with melting point 137-141°C, (Z)-isomer with melting point 159-162°C; a - ( 4-trifluoromethylphenoxy )-a-( phenyl)-e -methyl aminomethyl - ethylene.hemifumarate (E)-isomer with melting point 144-148°C, (Z)-isomer with melting point 135- 140°C; α-(4-cyanophenoxy)-α-phenyl-p-methylaminomethyl-ethylene.hemifumarate (E)-isomer with melting point 159-163°C, (Z)-isomer with melting point 130-136°C; a - ( 3-chlorophenoxy )-a-phenyl-e-methylaminomethyl-ethylene.hemifumarate (E)-isomer with melting point 123°C; (Z)-isomer with melting point 174-178°C; ol-(A-chlorophenoxy)-a-phenyl-p-methylaminomethyl-ethylene.hemifumarate (E)-isomer with melting point 147-150°C, (Z)-isomer with melting point 136-138°C; α-(2-Methoxyphenoxy)-α-phenyl-ε-methyl aminomethyl-ethylene. - hemifumarate (E)-isomer with melting point 139.5-140°C, (Z)-isomer with melting point 179-182°C; α-(2,6-dimethoxy enoxy)-α-phenyl-ε-methylaminomethyl-ethylene. - hemifumarate, (E)-isomer with melting point 181.5-184°C; α-(4-nitrophenoxy)-α-phenyl-3-methylaminomethyl-ethylene.hemifumarate, (E)-isomer with melting point 153.5°C; a-(3,4-dimethoxy enoxy)-a-phenyl-e-methylaminomethyl-ethylene, (E)-isomer (fumarate) with melting point 100-108°C, (Z)-isomer (hemifumarate) with melting point 145-149°C; α-(2-Methoxyphenoxy)-α-phenyl-p-methylaminomethyl-ethylene. hemifumarate, (E)-isomer with melting point 145.5-149.5°C (Z)-isomer with melting point 185-191°C; α-(4-acetylphenoxy)-α-phenyl-ε-methylaminomethyl-ethylene. fumarate, (E)-Isomer with melting point 77-87°C, (Z)-isomer with melting point 118-122°C;

a-fenoksy-a-(3,4 -metyl endioksy f enyl)-e-metylaminome tyl - etylen.hemifurat, (E)-isomer med smeltepunkt 145-149°C, (Z)-isomer med smeltepunkt 147-151°C; a-phenoxy-a-(3,4-methyl enedioxy phenyl)-e-methylaminomethyl - ethylene hemifurate, (E)-isomer with melting point 145-149°C, (Z)-isomer with melting point 147-151° C;

a-(f enoksy-a-(3-metoksyfenyl)-e-metylaminometyl-etylen.hemifumarat, (E)-isomer med smeltepunkt 135,5-138,5°C (Z)-isomer med smeltepunkt 144 ,5-148,5°C. a-(f enoxy-a-(3-methoxyphenyl)-e-methylaminomethyl-ethylene.hemifumarate, (E)-isomer with melting point 135.5-138.5°C (Z)-isomer with melting point 144.5-148 .5°C.

Eksempel 2 Example 2

En aluminiumhydridsuspensjon fremstilles in situ ved tilsetning av en oppløsning av 1,3 g (1 x 10" mol) aluminium-klorid i 30 ml eter til en omrørt suspensjon av 1,2 g (3 x 10~<2> mol) litiumaluminiumhydrid i 75 ml vannfri tetrahydrofuran og 30 ml eter ved 10-15°C. En oppløsning av 2,53 g (lx 10~<2> mol) (E )-N-metyl-a-fenoksy-cinnamoylamid i 15 ml vannfri tetrahydrofuran helles i den på forhånd fremstilte suspensjon. Reaksjonsblandingen omrøres ved 30-35°C i 4 timer, den avkjøles derefter og dekomponeres ved tilsetning av 3 ml H2O, 3 ml 20 £-ig NaOH og 5 ml H20. An aluminum hydride suspension is prepared in situ by adding a solution of 1.3 g (1 x 10" mol) of aluminum chloride in 30 ml of ether to a stirred suspension of 1.2 g (3 x 10~<2> mol) of lithium aluminum hydride in 75 ml of anhydrous tetrahydrofuran and 30 ml of ether at 10-15° C. A solution of 2.53 g (lx 10~<2> mol) (E )-N-methyl-a-phenoxy-cinnamoylamide in 15 ml of anhydrous tetrahydrofuran is poured in the previously prepared suspension.The reaction mixture is stirred at 30-35°C for 4 hours, it is then cooled and decomposed by adding 3 ml of H2O, 3 ml of 20 µg NaOH and 5 ml of H2O.

Blandingen filtreres og konsentreres til tørr tilstand. Resten renses ved flashkromatografi (mobil fase: kloro-form :metanol : 30 £-ig ammoniumhydroksyd = 190:10:1) og man oppnår 1,05 g fri base som behandles med 0,25 g fumarsyre i metanol:dietyleter for derved å oppnå 0,90 g (EJ-a-fenoksy-a-fenyl-e-metylaminometyl-etylen .hemifumarat med smeltepunkt 121-124°C. The mixture is filtered and concentrated to dryness. The residue is purified by flash chromatography (mobile phase: chloroform:methanol: 30% ammonium hydroxide = 190:10:1) and 1.05 g of free base is obtained, which is treated with 0.25 g of fumaric acid in methanol:diethyl ether to thereby obtain 0.90 g (EJ-a-phenoxy-a-phenyl-e-methylaminomethyl-ethylene.hemifumarate with melting point 121-124°C.

Analogt og, hvis ønskelig, ved å benytte de egnede salt-dannende midler, kan følgende forbindelser oppnås: (Z )-a- (f enoksy )-ot-f enyl-p-metylaminometyl-etylen.hemifumarat med smeltepunkt 140-144°C; a -( 2-etoksyf enoksy )-a-f enyl-p-metylaminometyl-etylen.hemifumarat, (E)-isomer med smeltepunkt 165-167°C, (Z)-isomer med smeltepunkt 140-141°C; a - ( 2-klorfenoksy)-a-fenyl-p-metylaminometyl-etylen.hemifumarat (E)-isomer med smeltepunkt 152-155°C, (Z)-isomer med smeltepunkt 177-181°C; a - ( 3 ,4-diklorf enoksy )-a- (f enyl )-p-metylaminometyl-etylen.-hemifumarat, (E)-isomer med smeltepunkt 137-141°C, (Z)-isomer med smeltepunkt 159-162°C; a-(3,4-metylendioksyfenoksy)-a-(fenyl)-P-metylaminome tyl-etylen; a - ( 4-t r i f luormetyl f enoksy )-a-( f enyl)-p-me tyl aminome tyl-etylen.hemifumarat, (E)-isomer med smeltepunkt 144-148°C, (Z)-isomer med smeltepunkt 135-140°C. Analogously and, if desired, by using the suitable salt-forming agents, the following compounds can be obtained: (Z )-a-(phenoxy)-ot-phenyl-p-methylaminomethyl-ethylene.hemifumarate with melting point 140-144° C; a-(2-ethoxyphenoxy)-a-phenyl-p-methylaminomethyl-ethylene.hemifumarate, (E)-isomer with melting point 165-167°C, (Z)-isomer with melting point 140-141°C; a - (2-chlorophenoxy)-a-phenyl-p-methylaminomethyl-ethylene.hemifumarate (E)-isomer with melting point 152-155°C, (Z)-isomer with melting point 177-181°C; a - (3,4-dichlorophenoxy)-a-(phenyl)-p-methylaminomethyl-ethylene.-hemifumarate, (E)-isomer with melting point 137-141°C, (Z)-isomer with melting point 159-162 °C; α-(3,4-methylenedioxyphenoxy)-α-(phenyl)-β-methylaminomethylethylene; a - ( 4-trifluoromethyl phenoxy )-a-( phenyl)-p-methyl aminomethyl-ethylene.hemifumarate, (E)-isomer with melting point 144-148°C, (Z)-isomer with melting point 135 -140°C.

Til en omrørt suspensjon av 0,19 g (4,77 x 10~3 mol) 60 £-ig NaB i 5 ml vannfri DMF settes ved 10°C 1,08 g (4,77 x IO-<3 >mol) (E)-3-fenoksycinnamylalkohol, i 10 ml vannfri DMF. To a stirred suspension of 0.19 g (4.77 x 10~3 mol) 60 £-ig NaB in 5 ml anhydrous DMF is added at 10°C 1.08 g (4.77 x 10-<3 >mol) (E)-3-phenoxycinnamyl alcohol, in 10 ml anhydrous DMF.

Efter en time ved romtemperatur tilsettes en oppløsning av 0,85 g (4,5 x IO-<3> mol) p-toluensulfonylklorid i 7 ml vannfri DMF dråpevis og det hele oppvarmes til 40° C i 4 timer. Blandingen helles i vann og ekstraheres med etylacetat, vaskes med vann, tørkes over Na2SC>4 og fordampes til tørr tilstand. Råoljen, resten på 1,7 g, benyttes for det neste trinn uten ytterligere rensing. After one hour at room temperature, a solution of 0.85 g (4.5 x 10-<3> mol) p-toluenesulfonyl chloride in 7 ml of anhydrous DMF is added dropwise and the whole is heated to 40° C. for 4 hours. The mixture is poured into water and extracted with ethyl acetate, washed with water, dried over Na2SO4 and evaporated to dryness. The crude oil, the remainder of 1.7 g, is used for the next step without further purification.

Til en oppløsning av 1,7 g (4,4 x IO-<3> mol) urent tosylat i 30 ml metylenklorid settes under omrøring ved romtemperatur 0,90 ml (13,2 x 10~<2> mmol) propargylamin. To a solution of 1.7 g (4.4 x 10-<3> mol) of impure tosylate in 30 ml of methylene chloride, add 0.90 ml (13.2 x 10~<2> mmol) of propargylamine while stirring at room temperature.

Efter en time blir reaksjonsblandingen oppvarmet til 50-60°C i 3 timer. Efter opparbeiding av den oppnådde rest renses denne ved flashkromatografi (mobil fase: etylacetat:heksan = 100:100) for å oppnå 0,2 g fri base som behandles med 0,088 g fumarsyre i metanol :dietyleter for derved å gi 0,22 g (E)-oc-fenoksy-a-fenyl-e-propargylaminometyl-etylen. fumarat med smeltepunkt 131-136°C. After one hour, the reaction mixture is heated to 50-60°C for 3 hours. After working up the residue obtained, it is purified by flash chromatography (mobile phase: ethyl acetate:hexane = 100:100) to obtain 0.2 g of free base, which is treated with 0.088 g of fumaric acid in methanol:diethyl ether to thereby give 0.22 g ( E)-oc-phenoxy-a-phenyl-e-propargylaminomethyl-ethylene. fumarate with melting point 131-136°C.

Analogt og, hvis ønskelig, ved å benytte de egnede salt-dannende midler, kan følgende forbindelser oppnås: (Z )-oc-f enoksy-cx-f enyl -e-metylaminometyl-etylen .hemifumarat med smeltepunkt 140-144°C; a-(2-etoksyfenoksy) - a-f eny 1 - e-metylaminome tyl -etylen. - hemifumarat, (E)-isomer med smeltepunkt 165-167°C, (Z)-isomer med smeltepunkt 140-141°C; a - ( 2-klorfenoksy)-a-f enyl-e-metylaminometyl-etylen.hemifumarat , (E)-isomer med smeltepunkt 152-155°C, (Z)-isomer med smeltepunkt 177-181°C; a - ( 3 , 4-diklorf enoksy )-a- ( f enyl )-e-metylaminome tyl-etyl en. - hemifumarat, (E)-isomer med smeltepunkt 137-141°C, (Z)-isomer med smeltepunkt 159-162°C; a - ( 4 - t r i f luormety 1 f enoksy ) -a-( f enyl) -e-metyl aminometyl - etylen.hemifumarat, (E)-isomer med smeltepunkt 144-148°C, (Z)-isomer med smeltepunkt 135-140°C. Analogously and, if desired, by using the suitable salt-forming agents, the following compounds can be obtained: (Z )-oc-phenoxy-cx-phenyl-e-methylaminomethyl-ethylene hemifumarate with melting point 140-144°C; α-(2-Ethoxyphenoxy)-α-phenyl 1-ε-methylaminomethyl-ethylene. - hemifumarate, (E)-isomer with melting point 165-167°C, (Z)-isomer with melting point 140-141°C; a - (2-chlorophenoxy)-a-phenyl-e-methylaminomethyl-ethylene.hemifumarate, (E)-isomer with melting point 152-155°C, (Z)-isomer with melting point 177-181°C; α-(3,4-dichlorophenoxy)-α-(phenyl)-ε-methylaminomethylethyl-ene. - hemifumarate, (E)-isomer with melting point 137-141°C, (Z)-isomer with melting point 159-162°C; a - ( 4 - trifluoromethyl 1 ph enoxy ) -a-( phenyl) -e-methyl aminomethyl - ethylene.hemifumarate, (E)-isomer with melting point 144-148°C, (Z)-isomer with melting point 135- 140°C.

Eksempel 4 Example 4

En blanding av 3,0 g (1,18 x IO"<2> mol) (E)-metyl-3-fenoksy-cinnamat ("Gazz. Chim. itla.",1981, 111, 249) og 15 ml 36 56—ig vandig metylamin i 35 ml dioksan anbringes i en bombe ved 80°C i 24 timer. Efter avkjøling blir oppløsningen konsentrert, helt i vann og ekstrahert med etylacetat, vasket med vann, tørket over Na2S04 og fordampet til tørr tilstand. Den urene rest av (E)-N-metyl-a-fenoksy-cinnamoylamid benyttes for det neste trinn uten ytterligere rensing. A mixture of 3.0 g (1.18 x 10"<2> mol) (E)-methyl-3-phenoxy-cinnamate ("Gazz. Chim. itla.", 1981, 111, 249) and 15 ml 36 56 µg of aqueous methylamine in 35 ml of dioxane is placed in a bomb at 80° C. for 24 hours. After cooling, the solution is concentrated, poured into water and extracted with ethyl acetate, washed with water, dried over Na 2 SO 4 and evaporated to dryness. The impure residue of (E)-N-methyl-α-phenoxy-cinnamoylamide is used for the next step without further purification.

Eksempel 5 Example 5

En oppløsning av 0,5 h (2,5 x 10~<3> mol) (Z)-a-fenoksy-a-fenyl-e-metylaminometyl-etylen og 1,65 ml 37 S6— ig vandig formaldehyd i 10 ml metanol oppvarmes under tilbakeløp i 45 minutter. A solution of 0.5 h (2.5 x 10~<3> mol) (Z)-a-phenoxy-a-phenyl-e-methylaminomethyl-ethylene and 1.65 ml of 37 S6— ig aqueous formaldehyde in 10 ml methanol is heated under reflux for 45 minutes.

Oppløsningen avkjøles og 0,165 g (4,37 x 10~<3> mol) NaBH4 tilsettes i små andeler ved 10°C under omrøring i 30 minutter. Efter en time blir oppløsningen helt i vann, ekstrahert med etylacetat, vasket med vann, tørket over Na2S04 og fordampet til tørr tilstand for derved å gi 0,56 g fri base som behandles med 0,27 g fumarsyre i metanol:-dimetyleter for derved å gi 0,6 g (Z)-a-fenoksy-a-fenyl-p-dimetylaminometyl-etylen.fumarat med smeltepunkt 138-140°C. The solution is cooled and 0.165 g (4.37 x 10<3> mol) of NaBH4 is added in small portions at 10°C with stirring for 30 minutes. After one hour the solution is poured into water, extracted with ethyl acetate, washed with water, dried over Na 2 SO 4 and evaporated to dryness to give 0.56 g of free base which is treated with 0.27 g of fumaric acid in methanol:dimethyl ether to give to give 0.6 g of (Z)-α-phenoxy-α-phenyl-p-dimethylaminomethyl-ethylene fumarate with melting point 138-140°C.

Analogt og, hvis ønskelig, ved å benytte de egnede salt-dannende midler, kan følgende forbindelser oppnås: (E)-a-fenoksy-a-fenyl-p<->dimetylaminometyl-etylen.fumarat med smeltepunkt 168-170°C. Analogously and, if desired, by using the suitable salt-forming agents, the following compounds can be obtained: (E)-a-phenoxy-a-phenyl-p<->dimethylaminomethyl-ethylene.fumarate with melting point 168-170°C.

Eksempel 6 Example 6

Til en oppløsning av 2,39 g (1 x IO"<2> mol) (E)-a-fenoksy-a-fenyl-P-metylaminometyl-etylen i 20 ml metanol settes 0,58 g (5 x 10~<3> mol) fumarsyre i 10 ml metanol for å oppnå en total oppløsning som konsentreres til tørr tilstand. Resten oppmales i dietyleter og filtreres for derved å gi 2,50 g (E )-a-f enoksy-a-f enyl-p-me tyl aminome tyl-etylen, hemifumarat med smeltepunkt 121-124°C. 0.58 g (5 x 10~< 3> mol) of fumaric acid in 10 ml of methanol to obtain a total solution which is concentrated to dryness. The residue is triturated in diethyl ether and filtered to give 2.50 g of (E )-a-phenoxy-a-phenyl-p-methyl aminome tyl-ethylene, hemifumarate with melting point 121-124°C.

Analogt kan følgende forbindelser fremstilles som hemifumarat : (Z)-a-fenoksy-a-fenyl-p<->metylaminometyl-etylen med smeltepunkt 140-144°C; (E)-a-(2-etoksyfenoksy)-a-fenyl-p-metylaminometyl-etylen med smeltepunkt 165-167°C; Analogously, the following compounds can be prepared as hemifumarate: (Z)-α-phenoxy-α-phenyl-p<->methylaminomethyl-ethylene with melting point 140-144°C; (E)-α-(2-ethoxyphenoxy)-α-phenyl-p-methylaminomethyl-ethylene with melting point 165-167°C;

(Z)-a-(2-etoksyfenoksy)-a-fenyl-p<->metylaminometyl-etylen med smeltepunkt 140-141°C; (Z)-α-(2-ethoxyphenoxy)-α-phenyl-p<->methylaminomethyl-ethylene with melting point 140-141°C;

(E )-a- ( 4-tr i f luormetylf enoksy)-a-(f enyl )-p-metyl aminome tyl-etylen med smeltepunkt 144-148°C; (E)-α-(4-trifluoromethylphenoxy)-α-(phenyl)-p-methylaminomethylethylene with melting point 144-148°C;

(Z ) -a- (4 -1 r i f luormetyl f enoksy)-a- (f enyl)-p-metylaminometyl-etylen med smeltepunkt 135-140°C. (Z )-a-(4-1 r i fluoromethyl phenoxy)-a-(phenyl)-p-methylaminomethyl-ethylene with melting point 135-140°C.

Claims

1. Analogous process for the preparation of a therapeutically active compound of formula (I): wherein each of R 3 and R 4 , which may be the same or different, is independently: a) hydrogen, hydroxy or cyano; b) C 1-6 -Alkoxy; c) a -COR 12 group where R 2 is C 1-6 alkyl; or d) R 3 and R 4 together mean a C 1-4 -alkylenedioxy group; each of R 1 and R 2 independently is hydrogen, <C>3-5 -alkynyl or C 1 -alkyl; or a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized in that it comprises: a) reacting a compound of formula (II): where R 3 and R 4 are as indicated above, with an amine of formula (III): there R 1 is as defined above, in the presence of a reducing agent to obtain a compound of formula (I) wherein R 1 is as defined above and R 2 is hydrogen; or b) to reduce a compound of formula (IV): where R 1 and R 2 are as indicated above; or c) to react a compound of formula (V): there Z is a leaving group, with an amine of formula (VI): there R 1 and R 2 are as indicated above; and, if desired, converting a compound of formula (I) into another compound of formula (I); and/or, if desired, converting a compound of formula (I) into a pharmaceutically acceptable salt thereof; and/or, if desired, to convert a salt into a free compound; and/or, if desired, to separate a mixture of isomers into the individual isomers.

2. Process according to claim 1 for the production of α-(4-trifluoromethylphenoxy)-α-phenyl-p<->methylaminomethylethylene; α-(4-Cyanophenoxy)-α-phenyl-ε-methylaminomethyl-ethylene; α-(4-Chlorophenoxy)-α-phenyl-ε-methylaminomethyl-ethylene; ( E )-α-(4-nitrophenoxy)-α-phenyl-ε-methylaminomethyl-ethylene; α-(4-Methoxyphenoxy)-α-phenyl-ε-methylaminomethyl-ethylene; α-(3-Cyanophenoxy)-α-phenyl-ε-methylaminomethyl-ethylene; and pharmaceutically acceptable salts thereof, characterized by starting from the corresponding starting compounds.

3. Compound characterized by formula (II): there R3 and R4 are as stated in claim 1.