NO172834B

NO172834B - PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF TABLETS WITH COATS CONTAINING PORCING-SUBSTANCING

Info

Publication number: NO172834B
Application number: NO853406A
Authority: NO
Inventors: Aake Rikard Lindahl; Stig Albin Bertil Erlandsson
Original assignee: Gacell Lab Ab
Priority date: 1985-08-29
Filing date: 1985-08-29
Publication date: 1993-06-07
Also published as: NO172834C; NO853406L

Description

Den vedvarende utskillelse av et medikament er viktig av flere grunner. For eksempel tjener det til å forsørge kroppen med medikamentering over en lang tid og eliminerer derved nødvendigheten for å svelge en vanlig tablett i hyppige intervaller. En annen fordel kan være at en plutselig frigivelse av en stor mengde medisin som ofte skjer når vanlige tabletter anvendes, kan unngås. Derved kan inntreden av toksiske symptomer elimineres. The sustained excretion of a drug is important for several reasons. For example, it serves to supply the body with medication over a long period of time, thereby eliminating the need to swallow a regular tablet at frequent intervals. Another advantage may be that a sudden release of a large amount of medicine which often occurs when ordinary tablets are used, can be avoided. Thereby, the occurrence of toxic symptoms can be eliminated.

En type av kommersielt anvendte tabletter med langsom frigivelse består av en fast sammenhengende skjellett-struktur bestående av en ikke-toksisk, syntetisk harpiks, hovedsaklig uløselig i væskene av mennenske- og dyrekroppen med hvilke tabletten kommer i berøring. Strukturen omfatter porelignende sammenhengende kanaler eller rør som åpner mot det ytre av strukturen, og et materiale som består av eller inneholder en medisinsk substans, som er oppløselig i væsken som inneholdes i en slik kanal eller rør. Tabletter med langsom utskillelse av denne type beskrives i GB patent 808.014. One type of commercially used slow-release tablets consists of a solid, cohesive skeleton structure consisting of a non-toxic, synthetic resin, essentially insoluble in the human and animal body fluids with which the tablet comes into contact. The structure comprises pore-like interconnected channels or tubes that open to the outside of the structure, and a material consisting of or containing a medicinal substance, which is soluble in the liquid contained in such a channel or tube. Slow-release tablets of this type are described in GB patent 808,014.

En annen art av kommersielt anvendte tilberedelser med langsom frigivelse som er kjent som "osmotisk innretning", har blitt utviklet av Alza Co. Denne innretning består av en vegg som omgir et reservoar, som inneholder et aktivt middel og som har en passasje for frigivelse av middelet fra innretningen. Veggen består av et materiale som er permeabelt for ytre væske. Another type of commercially used slow release preparation known as "osmotic device" has been developed by Alza Co. This device consists of a wall that surrounds a reservoir, which contains an active agent and which has a passage for releasing the agent from the device. The wall consists of a material that is permeable to external liquid.

En tredje type av tabletter med langsom frigivelse beskrives i for eksempel GB patent 1.186.990 og US patent 3.538. 214. Disse patenter beskriver farmasøytiske tilberedelser som består av en tablettkjerne som inneholder et medikament som er oppløselig i de gastrointestinale væsker, og et over trekk på nevnte kjerne. Overtrekket består av en polymer substans som forblir hovedsaklig intakt og uløselig i de gastrointestinale væsker. Fine partikler av en lett vannoppløselig substans er tilfeldig fordelt på overtrekket. Videre er det beskrevet i patentet at tilberedelsen kan utstyres med et ytterligere overtrekk som blant annet kan inneholde en annen farmakologisk aktiv substans. A third type of slow-release tablets is described in, for example, GB patent 1,186,990 and US patent 3,538. 214. These patents describe pharmaceutical preparations consisting of a tablet core containing a drug which is soluble in the gastrointestinal fluids, and a coating on said core. The coating consists of a polymeric substance which remains essentially intact and insoluble in the gastrointestinal fluids. Fine particles of an easily water-soluble substance are randomly distributed on the cover. Furthermore, it is described in the patent that the preparation can be equipped with a further coating which, among other things, can contain another pharmacologically active substance.

I henhold til GB patent 1.860.990 er den polymere substans et polyamid og i henhold til US patent 3.538.314 er den polymere substans cellulose acetat, etyl cellulose eller lite vannoppløselig polyvinylalkohol. According to GB patent 1,860,990 the polymeric substance is a polyamide and according to US patent 3,538,314 the polymeric substance is cellulose acetate, ethyl cellulose or slightly water-soluble polyvinyl alcohol.

Ingen av de tekniske løsninger beskrevet i disse to patenter har ført til et praktisk nyttig produkt. Når det gjelder US patent 3.538.214 synes grunnem klar, da tabellene over oppløsningshastigheten viser at oppløsningshastigheten verken er pH uavhengig eller hovedsaklig konstant over lengre tidsrom, to krav som må oppfylles ved moderne preparater med langsom utskillelse. Den polymere substans anvendt i GB patent 1.186.990 har dårlige filmdannende egenskaper, og det er vanskelig å oppnå en god adhesjon til None of the technical solutions described in these two patents have led to a practically useful product. In the case of US patent 3,538,214, the reason seems clear, as the dissolution rate tables show that the dissolution rate is neither independent of pH nor essentially constant over a longer period of time, two requirements that must be met with modern slow-release preparations. The polymeric substance used in GB patent 1,186,990 has poor film-forming properties, and it is difficult to achieve good adhesion to

tablettkjernens overflate. the surface of the tablet core.

En annen blanding med langsom utskillelse beskrives i US patent 4.244.941. Denne blanding består av et medikament som inneholder en kjerne av en oppløselig substans og et stivt porøst overtrekk som fullstendig omgir kjernen. Overtrekket er hovedsaklig fritt for substanser som er oppløselige eller opptagbare i de gastrointestinale væsker. Videre er overtrekket utvalgt fra substanser som er uløselige i det medium hvori de er påtenkt brukt. Substans-ene er presset sammen i pulverform til å danne et inert ikkeoppløselig, ikke-nedbrytbart porøst overtrekk på overflaten. Overtrekket kunne for eksempel bestå av en kopolymer av vinylklorid og vinylacetat. Another slow release formulation is described in US Patent 4,244,941. This composition consists of a drug containing a core of a soluble substance and a rigid porous coating that completely surrounds the core. The coating is essentially free of substances that are soluble or absorbable in the gastrointestinal fluids. Furthermore, the coating is selected from substances that are insoluble in the medium in which they are intended to be used. The substances are pressed together in powder form to form an inert non-dissolving, non-degradable porous coating on the surface. The coating could, for example, consist of a copolymer of vinyl chloride and vinyl acetate.

Dette sammenpressende overtrekks-prinsipp danner tabletter som består av opptil 50% av overtrekks-materialet. Dette er motsatt av hva som som søkes på det medisinske og farmasøytiske område i dag. This compressive coating principle forms tablets consisting of up to 50% of the coating material. This is the opposite of what is sought in the medical and pharmaceutical fields today.

En hensik med foreliggende oppfinnelse er å frembringe et preparat med langsom utskillelse, hvorved oppløsningshastig heten for den aktive substans er hovedsaklig konstant over en lang tidsperiode. Dette betyr at de hastighets-bestemm-ende karakteristika av overtrekket er hovedsaklig uavhengig av mekaniske påvirkninger, enzymer, overflatespenninger, pH og saltkonsentrasjoner. En annen hensikt med foreliggende oppfinnelse er å frembringe et rimelig preparat med langsom utskillelse. En tredje hensikt er å frembringe et preparat med langsom utskillelse som er generellt nyttig for ulike arter av oralt aktive medikamenter. En fjerde hensikt er å frembringe et preparat med langsom utskillelse som er liten i størrelse grunnet et gunstig forhold mellom mengde av aktiv substans og inaktive ingredienser. One purpose of the present invention is to produce a preparation with slow excretion, whereby the dissolution rate for the active substance is essentially constant over a long period of time. This means that the speed-determining characteristics of the coating are essentially independent of mechanical influences, enzymes, surface tensions, pH and salt concentrations. Another purpose of the present invention is to produce an inexpensive preparation with slow excretion. A third purpose is to produce a slow release preparation which is generally useful for various types of orally active drugs. A fourth purpose is to produce a slow-release preparation that is small in size due to a favorable ratio between the amount of active substance and inactive ingredients.

En ytterligere hensikt med foreliggende oppfinnelse er å frembringe et preparat med langsom utskillelse som kan fremstilles ved en enkel fremgangsmåte uten problemer med ruhet av tablettoverflaten ("appelsinskall") eller andre problemer som henger sammen med dårlig adhesjon av overtrekket til tablettkjerne-overflaten. A further purpose of the present invention is to produce a slow-release preparation which can be produced by a simple method without problems with the roughness of the tablet surface ("orange peel") or other problems associated with poor adhesion of the coating to the tablet core surface.

En tablett med langsom utskillelse fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse, består av en tablett som inneholder et medikament og et overtrekk som omgir denne. Overtrekket er uløselig i vann og i de gastrointestinale væsker og består hovedsaklig av en terpolymer av vinylklorid, vinylacetat og vinylalkohol og en poredannende substans som distribueres tilfeldig i terpolymeren. Den poredannede substans foreligger i en mengde på fra 1 til 20 deler for hver 1 til 10 deler av terpolymer. A slow-release tablet produced according to the present invention consists of a tablet containing a drug and a coating that surrounds it. The coating is insoluble in water and in the gastrointestinal fluids and mainly consists of a terpolymer of vinyl chloride, vinyl acetate and vinyl alcohol and a pore-forming substance which is randomly distributed in the terpolymer. The porous substance is present in an amount of from 1 to 20 parts for every 1 to 10 parts of terpolymer.

Fremgangsmåten ved fremstilling av tabletten med overtrekk The procedure for producing the coated tablet

i henhold til foreliggende oppfinnelse består i tillegg til de trekk som er angitt i inngressen av krav 1, av trinnene å oppløse terpolymeren i et løsningsmiddel, å fremstille en suspensjon eller oppløsning av den poredannende substans, frembringe en farmasøytisk tablett, kombinere suspensjonen according to the present invention, in addition to the features stated in the preamble of claim 1, the steps consist of dissolving the terpolymer in a solvent, preparing a suspension or solution of the pore-forming substance, producing a pharmaceutical tablet, combining the suspension

eller oppløsningen av den poredannende substans og oppløsn-ingsmiddeloppløsningen av terpolymeren for å danne en overtrekksvæske, å påføre overtrekksvæsken i form av en oppløsning eller en suspensjon på tabletten og å tørke overtrekksvæsken på tabletten for å danne en terpolymer-overtrukket tablett som har vannoppløselige farmasøytiske inaktive poredannende substanser tilfeldig distribuert i overtrekket eller membranen. or the solution of the pore-forming substance and the solvent solution of the terpolymer to form a coating liquid, applying the coating liquid in the form of a solution or a suspension to the tablet and drying the coating liquid on the tablet to form a terpolymer-coated tablet having water-soluble pharmaceutical inactive pore-forming substances randomly distributed in the coating or membrane.

Fortrinnsvis inneholder terpolymeren 80 til 95 vekt-% polyvinylklorid, 1 til 19 vekt-% polyvinylacetat og 1 til 10 vekt-% polyvinylalkohol. I denne sammenheng kan det nevnes at et overtrekk som kun består av en kopolymer av polyvinyl klorid og polyvinylacetat, kan anvendes, men at adhesjons-egenskapene til ulike arter av medikamentinneholdende tablettkjerner ikke er tilstrekkelig gode for å unngå ruhet av tablett-overflaten ("appelsinskall") og/eller andre problemer som henger sammen med dårlig adhesjon. Videre har en slik kopolymer ikke tilstrekkelig mekanisk styrke. Preferably, the terpolymer contains 80 to 95% by weight polyvinyl chloride, 1 to 19% by weight polyvinyl acetate and 1 to 10% by weight polyvinyl alcohol. In this context, it can be mentioned that a coating consisting only of a copolymer of polyvinyl chloride and polyvinyl acetate can be used, but that the adhesion properties of various types of drug-containing tablet cores are not sufficiently good to avoid roughness of the tablet surface ("orange peel ") and/or other problems associated with poor adhesion. Furthermore, such a copolymer does not have sufficient mechanical strength.

Den poredannende substans som anvendes i henhold til foreliggende oppfinnelse, bør være sterkt vannoppløselig, farmakologisk akseptabel og essensielt fri for egne farmakologiske virkninger ved den mengde som anvendes. Særlig foretrukket er sakkarose (sukrose) som poredannende substans. Andre substanser som kan anvendes er polyvinylpyrrolidon, polyetylenglykol 1500, 4000 eller 6000 og natriumklorid. The pore-forming substance used according to the present invention should be highly water-soluble, pharmacologically acceptable and essentially free of its own pharmacological effects in the amount used. Particularly preferred is sucrose as a pore-forming substance. Other substances that can be used are polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol 1500, 4000 or 6000 and sodium chloride.

Forholdet poredannende middel til terpolymer er avhengig av den ønskede oppløsningshastighet og tid og kan avgjøres i hvert enkelt tilfelle ved enkle forsøk på laboratoriet. Generellt kan det sies at for å oppnå en praktisk nyttig oppløsning av tabletter for oral anvendelse bør forholdet ligge mellom 1 og 5, fortrinnsvis mellom 1,5 og 3. The ratio of pore-forming agent to terpolymer depends on the desired dissolution rate and time and can be determined in each individual case by simple experiments in the laboratory. In general, it can be said that in order to achieve a practically useful dissolution of tablets for oral use, the ratio should be between 1 and 5, preferably between 1.5 and 3.

Den poredannende substans er fortrinnsvis, men ikke nødvendigvis, uløselig i oppløsningsmiddelet som anvendes for overtrekket til tablettene. Partikkelstørrelsen til den poredannende substans kan variere mellom 0,5 og 50 mu. The pore-forming substance is preferably, but not necessarily, insoluble in the solvent used for the coating of the tablets. The particle size of the pore-forming substance can vary between 0.5 and 50 mu.

Fortrinnsvis finnes også et plastifiseringsmiddel i terpolymeren. Mengden av dette plastifiseringsmiddel kan variere mellom 0,1 og 4 vekt-% av overtrekksvæsken. Eksempler på egnede plastifiseringsmidler er acetyltributylcitrat (se eks. 1), blåst ricinusolje og glyceryl triacetat. Videre kan overtrekksmiddelet inneholde natriumbikarbonat som stabiliseringsmiddel. Preferably, a plasticizer is also present in the terpolymer. The amount of this plasticizer can vary between 0.1 and 4% by weight of the coating liquid. Examples of suitable plasticizers are acetyltributyl citrate (see example 1), blown castor oil and glyceryl triacetate. Furthermore, the coating agent may contain sodium bicarbonate as a stabilizing agent.

Avhengig av størrelsen og overflaten på tabletten kan vekten av overtrekket variere mellom 10 og 170 mg per tablett og overtrekkets tykkelse kan variere mellom 25 og 300 um, fortrinnsvis 50 og 200 um. Depending on the size and surface of the tablet, the weight of the coating may vary between 10 and 170 mg per tablet and the thickness of the coating may vary between 25 and 300 µm, preferably 50 and 200 µm.

I henhold til foreliggende oppfinnelse kan medikamentet som inneholdes i kjernen, være nesten ethvert medikament som kan administreres oralt. For å forbedre oppløselighetsegenskap ene til medikamentet kan kjernen også inneholde konvensjon-elt anvendte tilsetningsstoffer så som en buffer, for eksempel natriumbikarbonat eller sitronsyre. According to the present invention, the drug contained in the core can be almost any drug that can be administered orally. In order to improve the solubility properties of the drug, the core can also contain conventionally used additives such as a buffer, for example sodium bicarbonate or citric acid.

Eksempler på medikamenter som hensiktsmessig administreres Examples of drugs that are appropriately administered

i form av preparater med vedvarende og konstant utskillelse i henhold til den foreliggende oppfinnelse inkluderer, men er ikke begrenset til, for eksempel fenylpropanolamin, cefalosporin (Cefaclorum), bensodiazepinderivater, kaliumklorid, natriumsalicylat, cholin teofyllinat, acetaminofen, acetylcystein, terbutalin, dextrometorfan, askorbinsyre, diltiazem, noscapin, oksybutynin, ibuprofen, urapidil melperon, salbutamol, cimetidin, klorfeniraminmaleat, propranolol, L-dopa, piracetam, isosorbid dinitrat, indometacin, sinksulfat, diklofenac, litiumsulfat, ferrosul-fat, pseudoefedrin, natriumkromoglycat, natrium PAS og meclomen. in the form of sustained and constant release preparations according to the present invention include, but are not limited to, for example, phenylpropanolamine, cephalosporin (Cefaclorum), benzodiazepine derivatives, potassium chloride, sodium salicylate, choline theophylline, acetaminophen, acetylcysteine, terbutaline, dextromethorphan, ascorbic acid .

Utgangstilberedelsene fremstilles på følgende måte: 1) Et terpolymer som inneholder 80 til 95 vekt-% PVC (polyvinylklorid), 1-19 vekt-% (polyvinylacetat), og 1-10 vekt-% The starting preparations are prepared as follows: 1) A terpolymer containing 80 to 95% by weight PVC (polyvinyl chloride), 1-19% by weight (polyvinyl acetate), and 1-10% by weight

(polyvinylalkohol) oppløses i et løsningsmiddel, for eksempel aceton, metylenklorid, metyletylketon eller blandinger av aceton og etanol, aceton og metylenklorid, eller lignende. 2) en suspensjon eller oppløsning av en poredannende substans fremstilles som følger: De poredannende partikler males enten ved tørr maling i en kulemølle eller ved våtmaling i en glasskule mølleanordning til en definert partikkelstørrelse fortrinnsvis mellom 0,5 mu og 50 mu. Partiklene dispergeres i oppløsningsmidler eller blandinger av oppløsningsmiddel så som de tidligere nevnt og blandes med den terpolymere oppløsning. (polyvinyl alcohol) is dissolved in a solvent, for example acetone, methylene chloride, methyl ethyl ketone or mixtures of acetone and ethanol, acetone and methylene chloride, or the like. 2) a suspension or solution of a pore-forming substance is prepared as follows: The pore-forming particles are ground either by dry grinding in a ball mill or by wet grinding in a glass ball mill device to a defined particle size, preferably between 0.5 mu and 50 mu. The particles are dispersed in solvents or solvent mixtures such as those previously mentioned and mixed with the terpolymer solution.

Forholdet mellom den poredannende substans og terpolymeren The ratio between the pore-forming substance and the terpolymer

i overtrekksvæsken er som tidligere beskrevet for forholdet i overtrekket. Overtrekksvæsken kan som tidligere nevnt også inneholde et plastifiserende middel og natriumbikarbonat . in the coating liquid is as previously described for the ratio in the coating. As previously mentioned, the coating liquid can also contain a plasticizing agent and sodium bicarbonate.

Overtrekksvæsken i form av en oppløsning eller suspensjon påføres deretter på de medikamentholdige kjerner ved konvensjonelle overtrekksprosedyrer. Eksempler på slike overtrekksprosedyrer er flatebelegning, manuell eller sprøytebelegning, "Wurster" belegning, og andre fluoriserte sjikt-belegningsprosedyrer. Fargestoffer kan også innlemmes i overtrekksvæsken og uløselige fargestoffer foretrekkes. The coating liquid in the form of a solution or suspension is then applied to the drug-containing cores by conventional coating procedures. Examples of such coating procedures are surface coating, manual or spray coating, "Wurster" coating, and other fluorinated layer coating procedures. Dyes can also be incorporated into the coating liquid and insoluble dyes are preferred.

Et andre overtrekk kan påføres og kan inneholde et eller flere av samme eller ulike medikamenter for hvilke en rask utskillelse er ønskelig. Denne overtrekksvæske er fortrinnsvis et vannbasert sukkerovertrekk og derfor er ofte et forseglingsovertrekk mellom sistnevnte og terpolymer-membranovertrekket ønskelig eller nødvendig. Oppfinnelsen illustreres ytterligere ved de følgende eksempler. A second coating can be applied and can contain one or more of the same or different drugs for which a rapid excretion is desirable. This coating liquid is preferably a water-based sugar coating and therefore a sealing coating between the latter and the terpolymer membrane coating is often desirable or necessary. The invention is further illustrated by the following examples.

Eksempel 1 Example 1

Overtrekk på tabletter som inneholder kaliumklorid 1 gram. Sammensetning av overtrekksvæsken: Coat on tablets containing potassium chloride 1 gram. Composition of the coating fluid:

Belegningsprosessen utføres på en belegningsplate og belegningsvæsken sprayes på tablettene med en luftfri sprøytebelegningsanordning. 5000 tabletter belegges og den gjennomsnittlige membranvekt er 60 mg per tablett. The coating process is carried out on a coating plate and the coating liquid is sprayed onto the tablets with an airless spray coating device. 5000 tablets are coated and the average membrane weight is 60 mg per tablet.

Den følgende tabell viser at oppløsningshastigheten for medikamentet er hovedsaklig konstant i 8 timer og i det vesentlige uavhengig av pH The following table shows that the dissolution rate of the drug is essentially constant for 8 hours and essentially independent of pH

Eksempel 2 Example 2

Overtrekk påført på tabletter som inneholdt 500 mg natriumsalicylat. Sammensetningen av overtrekksvæsken: Coating applied to tablets containing 500 mg of sodium salicylate. The composition of the coating fluid:

Overtrekkets vekt er 50 mg per tablett og belegningsprosedyren er den samme som i eksempel 1. The weight of the coating is 50 mg per tablet and the coating procedure is the same as in example 1.

Som vist i den følgende tabell II, er denne formuleringen et eksempel på hvordan den iboende pH-avhengighet av den terapeutiske aktive substans kan anvendes for å oppnå en ønsket oppløsningshastighet ved en spesiell pH. As shown in the following Table II, this formulation is an example of how the inherent pH dependence of the therapeutically active substance can be used to achieve a desired dissolution rate at a particular pH.

Oppløsningshastigheten for medikamentet vil være ca. 4 timer langsommere i magen enn i tarmene og den faste terapeutiske substans kommer ikke i direkte kontakt med slimhinnene. Derved er den lokale irriterende effekt av natrium salicylat på mageslimhinnen minimert. The dissolution rate for the drug will be approx. 4 hours slower in the stomach than in the intestines and the solid therapeutic substance does not come into direct contact with the mucous membranes. Thereby, the local irritating effect of sodium salicylate on the gastric mucosa is minimized.

Eksempel 3 Example 3

Noscapin HC1 er en svak base og har lav løselighet i naturlig og basisk media, mens oppløseligheten i sure media er høy. Nedenfor er det oppført to tablettblandinger, en med buffer B og en uten buffer A. Begge tablettpartier belegges med det samme overtrekk og oppløselighastigheten bestemmes i henhold til USP XX. Belegningssammenetning Noscapin HC1 is a weak base and has low solubility in natural and basic media, while the solubility in acidic media is high. Two tablet mixtures are listed below, one with buffer B and one without buffer A. Both tablet batches are coated with the same coating and the dissolution rate is determined according to USP XX. Coating combination

Eksempel 4 Example 4

Meclomen, mefansyre er en svak syre med en pKa på 10 som betyr av medikamentet er praktisk talt uløselig i fysiolog-iske væske som har en pH mellom 1 og 8. Tabletten ble bufret med natriumbikarbonat og den indre pH stiger til ca. 10,5 hvorved mefansyre er fritt oppløselig. Som i det tidligere forsøk ble to formuleringer fremstilt, en som inneholdt buffer og en uten. Meclomen, mefanic acid is a weak acid with a pKa of 10, which means that the drug is practically insoluble in physiological fluids that have a pH between 1 and 8. The tablet was buffered with sodium bicarbonate and the internal pH rises to approx. 10.5 whereby mefanic acid is freely soluble. As in the previous experiment, two formulations were prepared, one containing buffer and one without.

Belegningssammensetning Coating composition

Eksempel 5 Example 5

Melperon, en svak base har en pKa på 8,8 og viser pH avheng ig utskillelseshastighet. To formuleringer, en som inneholder sitronsyre som bufrende middel og en uten ble fremstilt.Belegningsformulering Melperone, a weak base, has a pKa of 8.8 and shows a pH-dependent excretion rate. Two formulations, one containing citric acid as a buffering agent and one without, were prepared.Coating formulation

Den følgende tabell III viser forskjellene i oppløsnings-hastighet for preparatene med og uten puffer i henhold til eksemplene 3-5. The following table III shows the differences in dissolution rate for the preparations with and without buffer according to examples 3-5.

Eksempel 6 Example 6

Belagte cholin theophyllinat tabletter. Coated Choline Theophylline Tablets.

Overtrekk påført på tabletten som inneholdt 270 mg av cholin theophyllinat. Coating applied to the tablet containing 270 mg of choline theophylline.

Sammensetning av overtrekksvæsken: Composition of the coating liquid:

Vekten til membranen er 40 mg per tablett og belegningsprosedyren er den samme som i eksempel 1. The weight of the membrane is 40 mg per tablet and the coating procedure is the same as in Example 1.

Eksempel 7 Example 7

Belagte bensodiazepintabletter Overtrekk påført på tabletter som inneholdt 6 mg nitrazepam (bensodiazepinderivater) Coated benzodiazepine tablets Coating applied to tablets containing 6 mg of nitrazepam (benzodiazepine derivatives)

Ingrediensene bortsett fra Mg-stearat ble blandet og fuktet med etanol. Etter tørking ble Mg-stearatet tilsatt og pulveret ble presset til tabletter. The ingredients except Mg stearate were mixed and moistened with ethanol. After drying, the Mg stearate was added and the powder was pressed into tablets.

Overtrekk Cover

Eksempel 8 Example 8

Belagte paracetamoltabletter Overtrekket ble påført Coated paracetamol tablets The coating was applied

tabletter som inneholdt 500 mg paracetaminofenol. tablets containing 500 mg of paracetaaminophenol.

Sammensetning av overtrekksvæsken: Composition of the coating fluid:

Belegningsprosedyren var den samme som i eksempel 1. The coating procedure was the same as in Example 1.

Eksempel 9 Example 9

Terpolymer variasjon Overtrekk påført på tabletter som inneholdt 1 g kalimklorid Terpolymer variation Coating applied to tablets containing 1 g of potassium chloride

Sammensetning av overtrekksvæsken: Composition of the coating liquid:

Vekten av den tørkede membran var 60 mg per tablett og belegningsprosedyren var den samme som i eksempel 1. The weight of the dried membrane was 60 mg per tablet and the coating procedure was the same as in Example 1.

Claims

1. Process for the manufacture of a coated tablet which exhibits a substantially constant rate of dissolution during a major part of its dissolution time when exposed to gastrointestinal fluids, and comprising a drug-containing tablet and a coating surrounding it, wherein the coating is insoluble in water and gastrointestinal liquids and consists mainly of a terpolymer of polyvinyl chloride, polyvinyl acetate and polyvinyl alcohol and a therapeutically inactive water-soluble pore-forming substance such as sucrose, sodium chloride, polyvinylpyrrolidone and polyethylene glycol, which pore-forming substance is distributed randomly in said terpolymer coating and is present in an amount of from 1 to 20 parts per 1 to 10 parts terpolymer, which ratio of pore-forming substance to terpolymer preferably varies between 1 and 5, and most preferably between 1.5 and 3, characterized by dissolving said terpolymer in a solvent, preparing a solution or suspension of the pore-forming substance, producing a pharmaceutical tablet, combining the suspension or solution of the pore-forming substance and the solvent-dissolution of the terpolymer to form a coating liquid, and applying the coating liquid in the form of a solution or suspension on the tablet, and drying the coating liquid on the tablet to produce a terpolymer-coated tablet having water-soluble therapeutically inactive pore-forming substances randomly distributed within the coating or membrane.

2. Method according to claim 1, characterized in that the terpolymer is produced from 80 to 95% by weight polyvinyl chloride, 1 to 19% by weight polyvinyl acetate and 1 to 10% by weight polyvinyl alcohol.

3. Method according to claim 1 or 2, characterized in that a buffering agent is added to the tablet.

4. Method according to any one of claims 1 - 3, characterized in that a plasticizing agent is present in the terpolymer, preferably in a concentration of 0.1 to 4% by weight of the coating liquid, preferably selected from acetyl tributyl citrate, polyethylene glycol, blown castor oil and glyceryl triacetate.