NO172375B

NO172375B - PROCEDURE FOR PREPARING A DOSAGE UNIT FOR ORAL ADMINISTRATION OF POTASSIUM CHLORIDE

Info

Publication number: NO172375B
Application number: NO864168A
Authority: NO
Inventors: Charles Hsiao; Chi-Tze Ku Chou
Original assignee: Key Pharma
Priority date: 1985-02-19
Filing date: 1986-10-17
Publication date: 1993-04-05
Also published as: HK16093A; NO172375C; NO864168D0; NO864168L

Description

Oppfinnelsens område Field of the invention

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte The present invention relates to a method

for fremstilling av en doseringsenhet for oral administrering av kaliumklorid. Nærmere bestemt vedrører foreliggende oppfinnelse fremstilling av en kaliumkloriddoseringsenhet med regulert frigjøring bestående av polymerbelagte krystaller av KC1 som administreres oralt til en pasient med behov for kaliumsupplering, hvor doseringsenheten sørger for regulert frigjøring av kaliumkloridet i mage- og tarmkanalen og fører til vesentlig mindre irritasjon i mageslimhinnen. for the preparation of a dosage unit for the oral administration of potassium chloride. More specifically, the present invention relates to the production of a potassium chloride dosage unit with regulated release consisting of polymer-coated crystals of KC1 which is administered orally to a patient in need of potassium supplementation, where the dosage unit ensures a regulated release of the potassium chloride in the gastrointestinal tract and leads to significantly less irritation in the gastric mucosa .

Bakgrunn for oppfinnelsen Background for the invention

Det er velkjent at adminisereringen av mange diuretika øker utskillelsen av både natrium og kalium. Den akutte administrering av slike diuretika til en pasient forårsaker van-ligvis ingen problemer. Stadig administrering av diuretika til pasienten kan imidlertid resultere i uttømming av kalium hos pasienten. Hos pasienter med ukomplisert hypertensjon gir den daglige administrering av diuretika f.eks. en lett reduksjon i kaliumkonsentrasjon i plasma. Hos pasienter med ødem er resultatene mer variable. Noen pasienter lider av vesentlig uttømming av kalium, mens andre ikke oppviser noen tegn på uttømming. Det er en stor sannsynlighet for alvorlig kaliummangel hos pasienter som behandles samtidig med diuretika og carbenoxolon, som er et middel med mineralcorticoid virkning. It is well known that the administration of many diuretics increases the excretion of both sodium and potassium. The acute administration of such diuretics to a patient usually causes no problems. However, continuous administration of diuretics to the patient may result in depletion of potassium in the patient. In patients with uncomplicated hypertension, the daily administration of diuretics e.g. a slight decrease in potassium concentration in plasma. In patients with edema, the results are more variable. Some patients suffer from significant depletion of potassium, while others show no signs of depletion. There is a high probability of severe potassium deficiency in patients who are treated simultaneously with diuretics and carbenoxolone, which is an agent with a mineralcorticoid effect.

Som det vil ses av omtalen ovenfor, kan forskjellige behandlinger føre til kaliumuttømming, dvs. hypokalemi. Kali-umuttømming kan være ledsaget av en nedsatt toleranse for karbohydratet og en svikt i glykogenavsetning. Videre er vasopressin-resistent polyuri et fremtredende symptom. En mangel på kalium synes å øke nyresyntesen av prostaglandiner som igjen kan nedsette permeabiliteten for vann i det distale nefron og gi et diabetes smakløs-lignende syndrom. As will be seen from the discussion above, various treatments can lead to potassium depletion, i.e. hypokalemia. Potassium depletion may be accompanied by a reduced tolerance to the carbohydrate and a failure of glycogen storage. Furthermore, vasopressin-resistant polyuria is a prominent symptom. A lack of potassium seems to increase the renal synthesis of prostaglandins which in turn can reduce the permeability to water in the distal nephron and produce a diabetes insipidus-like syndrome.

Når kalium tas sammen med en normal diett, absorberes det sakte fra tarmkanalen. Etter fordeling og opptak av cellene skiller nyrene ut en passende mengde for å opprett-holde en riktig likevekt. Som en følge av det store fordel-ingsvolum og nyrens hurtige respons, bibeholdes de ekstra-ceilulære og intracellulære konsentrasjoner av ionet vanlig-vis innenfor forholdsvis snevre grenser. When potassium is taken with a normal diet, it is absorbed slowly from the intestinal tract. After distribution and absorption of the cells, the kidneys excrete an appropriate amount to maintain a correct equilibrium. As a result of the large distribution volume and the kidney's rapid response, the extra-cellular and intracellular concentrations of the ion are usually maintained within relatively narrow limits.

Når kalium administreres som et legemiddel, er faktor-ene som kan styre hastigheten og utstrekningen av fordelingen, av, stor betydning. Det er ikke mulig å øke det totale kropps-innhold av kalium betydelig over det normale. Det er imidlertid svært lett å Øke den ekstracellulære konsentrasjon for vidtgående. Det er konsentrasjonen i den ekstracellulære væske som bestemmer livstruende toksisitet. Selv om det administrerte kalium eventuelt er bestemt for enten å bli utskilt eller å bli tatt opp av cellene, må derfor kunnskap vedrørende den transiente konsentrasjon som fås i plasmaet, styre bruken av kalium som et terapeutisk middel. When potassium is administered as a drug, the factors that can control the rate and extent of distribution are of great importance. It is not possible to increase the total body content of potassium significantly above normal. However, it is very easy to increase the extracellular concentration too far. It is the concentration in the extracellular fluid that determines life-threatening toxicity. Although the administered potassium is eventually destined either to be secreted or to be taken up by the cells, knowledge of the transient concentration obtained in the plasma must therefore guide the use of potassium as a therapeutic agent.

Det er velkjent at store doser av kaliumklorid inntatt oralt kan forårsake GI-irritasjon, avføring, svakhet og forstyrrelser i blodomløpet. Ettersom kaliumuttømming kan forårsake problemer for pasienten som angitt ovenfor, er det et stort behov for et kaliumkloridpreparat med regulert frigjør-ing som ville supplere kalium på en regulert måte uten de uønskede bivirkninger. I et forsøk på å møte behovet for å tilveiebringe doseringsenheter som kan brukes som kalium-suppleringer, er det blitt utviklet en rekke forskjellige doseringsformer. For eksempel beskriver US-patentskrift nr. 4 352 791 et preparat bestående av kalium og et terapeutisk akseptabelt salicylatsalt av salicylsyre. Preparatet brukes i kaliumterapi og er i visse henseender brukbart, men gir ikke tilstrekkelig beskyttelse når det gjelder å forhindre magesår. It is well known that large doses of potassium chloride taken orally can cause GI irritation, stools, weakness and circulatory disturbances. Since potassium depletion can cause problems for the patient as noted above, there is a great need for a controlled release potassium chloride preparation that would supplement potassium in a controlled manner without the unwanted side effects. In an attempt to meet the need to provide dosage units that can be used as potassium supplements, a number of different dosage forms have been developed. For example, US Patent No. 4,352,791 describes a preparation consisting of potassium and a therapeutically acceptable salicylate salt of salicylic acid. The preparation is used in potassium therapy and is in some respects useful, but does not provide sufficient protection when it comes to preventing stomach ulcers.

US-patentskrift nr. 4 340 582 beskriver en belagt erytromycin-tablett for tarm og et vannoppløselig ikke-toksisk salt i kjernen. Denne kjernen kan være kaliumklorid. US Patent No. 4,340,582 describes a coated erythromycin enteric tablet and a water-soluble non-toxic salt in the core. This nucleus may be potassium chloride.

US-patentskrift nr. 4 259 323 beskriver en kaliumklorid-emulsjon som omfatter forskjellige bestanddeler i et forsøk på å tildekke den dårlige smaken av kaliumklorid. Doserings-overensstemmelse under anvendelse av en emulsjon forårsaker imidlertid ofte problemer ved at emulsjonen kan avsette seg og pasienten kan ta opp forskjellige mengder av emulsjonen ogVeller forskjellige mengder av KC1 i en gitt mengde emulsjon. US Patent No. 4,259,323 describes a potassium chloride emulsion comprising various ingredients in an attempt to mask the bad taste of potassium chloride. However, dosage consistency using an emulsion often causes problems in that the emulsion may settle and the patient may absorb different amounts of the emulsion and or different amounts of KCl in a given amount of emulsion.

US-patentskrift nr. 4 259 315 beskriver en kalium-doseringsform med regulert frigjøring som brukes ved behand- US Patent No. 4,259,315 describes a controlled-release potassium dosage form used in the treatment of

i in

ling av kaliummangel. Doseringsformen består av gelatin-kapsler som inneholder en blanding bestående av former av mikroinnkapslet kaliumsalt for regulert frigjøring og et hydrofilt overflateaktivt middel. ling of potassium deficiency. The dosage form consists of gelatin capsules containing a mixture consisting of forms of microencapsulated potassium salt for controlled release and a hydrophilic surfactant.

Sukker-belagte tabletter som inneholder kaliumklorid i en voksmatriks (ikke belagt for frigjøring i tarm) markeds-føres som en sakte tilgjengelig kaliumkilde. Physicians Desk Reference (1979), side 794, angir at "fewer bowel les-ions are observed with wax-matrix tablets compared to enteric-coated potassium chloride products, but that there have been reports of upper gastrointestinal bleeding associated with the wax-matrix tablets. Use of these wax-coated products should be discontinued immediately and the possibility of bowel obstruction or perforation considered if severe vomit-ing, abdominal pain, distention or gastrointestinal bleeding occurs." (Se US-patentskrift nr. 4 259 315). Sugar-coated tablets containing potassium chloride in a wax matrix (not coated for intestinal release) are marketed as a slowly available source of potassium. Physicians Desk Reference (1979), page 794, states that "fewer bowel lesions are observed with wax-matrix tablets compared to enteric-coated potassium chloride products, but that there have been reports of upper gastrointestinal bleeding associated with the wax-matrix tablets. Use of these wax-coated products should be discontinued immediately and the possibility of bowel obstruction or perforation considered if severe vomit-ing, abdominal pain, distention or gastrointestinal bleeding occurs." (See US Patent No. 4,259,315).

Et farmasøytisk preparat for sakte frigjøring er be-skrevet i US-patentskrift nr. 4 235 870. Preparatet består av en kombinasjon av høyere alifatiske alkoholer og hydrati-sert hydroksyalkylcellulose i et forhold på 2:1 til 4:1 vekt-deler. Preparatet er ment å gi sakte frigjøring av den terapeutisk aktive forbindelse i løpet av et på forhånd bestemt tidsrom fra 5 til 10 timer etter oral administrering av preparatet. Dette preparatet er imidlertid tilbøyelig til å forbli intakt og brytes ikke ned, slik at det gir høye konsentrasjoner av KCl. A pharmaceutical preparation for slow release is described in US Patent No. 4,235,870. The preparation consists of a combination of higher aliphatic alcohols and hydrated hydroxyalkyl cellulose in a ratio of 2:1 to 4:1 parts by weight. The preparation is intended to provide a slow release of the therapeutically active compound during a predetermined period of time from 5 to 10 hours after oral administration of the preparation. However, this preparation tends to remain intact and does not degrade, so that it yields high concentrations of KCl.

Andre har brukt overflateaktive midler for å forbedre oppløsningshastigheten av legemidler når pulveret klumper seg sammen og hevder at oppløsningshastigheten er proporsjonal med reduksjonen i overflatespenning hos magesaften (Remington<*>s Pharmaceutical Sciences, 15th Ed. (1973) s. 297). Andre har brukt overflateaktive midler f.eks. "Polysorbate 20" som en bestanddel inne i mikrokapsler under fremstilling av mikrokapsler og har omtalt den skadelige virkningen av slike midler på den økte frigjøringshastighet av faste stoffer fra mikrokapslene (Luzzi et al., J. Pharm. Sei..56(9), 1174-7 Others have used surfactants to improve the dissolution rate of drugs when the powder clumps and claim that the dissolution rate is proportional to the reduction in surface tension of the gastric juice (Remington<*>'s Pharmaceutical Sciences, 15th Ed. (1973) p. 297). Others have used surfactants, e.g. "Polysorbate 20" as an ingredient inside microcapsules during the manufacture of microcapsules and has discussed the deleterious effect of such agents on the increased release rate of solids from the microcapsules (Luzzi et al., J. Pharm. Sei..56(9), 1174-7

(1967)). (Se US-patentskrift nr. 4 259 315). (1967)). (See US Patent No. 4,259,315).

I norsk patent nr. 157964 beskrives en hurtig des-integrerende tablett som inneholder kaliumklorid belagt med et forsinkende frigivelsesmateriale, slik som etylcellulose, og særlig etylcellulose blandet med et polyakrylat. Materialet er videre belagt med et desintegrasjonsmiddel, slik som polyvinylpyrrolidon. I dette patentskriftet foreligger det hverken noen lære eller antydning om anvendelsen av hverken hydroksypropylcellulose eller polyetylenglykol i kombinasjon med etylcellulose, og patentet lærer ikke at noen av de to polymermaterialene kan anvendes i stedet for polyakrylatet ifølge patentet. Norwegian patent no. 157964 describes a rapidly disintegrating tablet containing potassium chloride coated with a delaying release material, such as ethyl cellulose, and in particular ethyl cellulose mixed with a polyacrylate. The material is further coated with a disintegration agent, such as polyvinylpyrrolidone. In this patent document, there is neither any teaching nor hint about the use of either hydroxypropyl cellulose or polyethylene glycol in combination with ethyl cellulose, and the patent does not teach that any of the two polymer materials can be used instead of the polyacrylate according to the patent.

I den internasjonale søknad WO 84/00004 beskrives et aspirintablettpreparat som omfatter aspirinkrystaller belagt med en polymerblanding av etylcellulose og hydroksypropylcellulose. Den forbedrede tablett angis å ha en vesentlig forminsket irritasjonseffekt på mageslimhinnen. På side 3, linjene 21-25, i den internasjonale søknad, er det angitt at hovedbestanddelen i polymerbelegget som brukes for å belegge aspirinmaterialet, er etylcellulose. Det er imidlertid ingen angivelse av eller indikasjon vedrørende typen eller graden av etylcellulose som kan benyttes ved fremstilling av aspirin-tabletten. Den eneste informasjon vedrørende typen eller graden av etylcellulose som brukes ved fremstilling av det belagte aspirinmateriale, er i eksempel I, side 4, hvor det er angitt at etylcellulosen er "Ethocel N-10 (Dow)". In the international application WO 84/00004, an aspirin tablet preparation is described which comprises aspirin crystals coated with a polymer mixture of ethyl cellulose and hydroxypropyl cellulose. The improved tablet is stated to have a significantly reduced irritation effect on the gastric mucosa. On page 3, lines 21-25, of the international application, it is stated that the main component of the polymer coating used to coat the aspirin material is ethyl cellulose. However, there is no indication or indication regarding the type or degree of ethyl cellulose that can be used in the manufacture of the aspirin tablet. The only information regarding the type or grade of ethyl cellulose used in the preparation of the coated aspirin material is in Example I, page 4, where it is stated that the ethyl cellulose is "Ethocel N-10 (Dow)".

Foreliggende oppfinnere har funnet at de kaliumklorid-doseringsformer som for tiden er tilgjengelige, ikke imøte-kommer alle behov hos pasienter som trenger kaliumsupplering. Den følgende oppfinnelse ble derfor utviklet. The present inventors have found that the potassium chloride dosage forms currently available do not meet all the needs of patients requiring potassium supplementation. The following invention was therefore developed.

Hovedinnhold i oppfinnelsen Main content of the invention

i in

Foreliggende oppfinnelse er en fremgangsmåte for frem- The present invention is a method for producing

i in

stilling av en doseringsenhet for oral administrering av kaliumklorid. Fremgangsmåten er kjennetegnet ved at enkeltkrystaller av kaliumklorid i en mengde i området 68-86,5 vekt% basert på den totale vekt av doseringsenheten som skal fremstilles, belegges med et belegningsmateriale som omfatter etylcellulose med en viskositet som er større enn 40 mPas i en mengde i området 9-15 vekt% basert på den totale vekt av de belagte krystaller, og hydroksypropylcellulose og/eller position of a dosage unit for oral administration of potassium chloride. The method is characterized by the fact that single crystals of potassium chloride in an amount in the range of 68-86.5% by weight based on the total weight of the dosage unit to be produced are coated with a coating material comprising ethyl cellulose with a viscosity greater than 40 mPas in an amount in the range of 9-15% by weight based on the total weight of the coated crystals, and hydroxypropyl cellulose and/or

polyetylenglykol i en mengde i området 0,5-3 vekt% basert på den totale vekt av de belagte krystaller, og de belagte krystaller formuleres, eventuelt sammen med tabletteringsadditiver og/eller desintegrasjonsmidler, i form av en doseringsenhet. polyethylene glycol in an amount in the range of 0.5-3% by weight based on the total weight of the coated crystals, and the coated crystals are formulated, possibly together with tableting additives and/or disintegrants, in the form of a dosage unit.

Et primært formål ved foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en kaliumkloridtablett med regulert frigjøring som kan administreres oralt og på en sikker måte supplere kalium hos "en pasient som lider av kaliumuttømming. A primary object of the present invention is to provide a controlled release potassium chloride tablet that can be administered orally and safely supplement potassium in a patient suffering from potassium depletion.

Et annet formål ved foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en slik kaliumkloridtablett med regulert frigjøring som, når den administreres oralt, minimaliserer skadelige bivirkninger som f.eks. GI-irritasjon, avføring, svakhet og forstyrrelser i blodomløpet. Another object of the present invention is to provide such a potassium chloride tablet with controlled release which, when administered orally, minimizes harmful side effects such as e.g. GI irritation, loose stools, weakness and circulatory disturbances.

Nok et annet formål ved foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en slik kaliumkloridtablett med regulert fri-gjøring som virker som et sikkert elektrolytt-supplerings-middel. Yet another object of the present invention is to provide such a potassium chloride tablet with regulated release which acts as a safe electrolyte supplement.

Disse og andre formål ved oppfinnelsen vil bli åpen-baret for fagfolk innen teknikken etter gjennomlesning av denne beskrivelse. These and other objects of the invention will be apparent to those skilled in the art after reading this description.

Nærmere beskrivelse av oppfinnelsen Detailed description of the invention

Ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles en kaliumkloriddoseringsenhet med regulert fri-gjøring. Den aktive bestanddel i doseringsenheten er saltet kaliumklorid og nærmere bestemt kationet kalium. Kalium-kationet administreres fortrinnsvis til pasienten på en slik måte at bivirkninger unngås og at kaliumuttømming forhindres eller avhjelpes. KCl-tabletter fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, kan administreres sammen med et diuretikum. With the method according to the present invention, a potassium chloride dosage unit with regulated release is produced. The active ingredient in the dosage unit is salted potassium chloride and more precisely the cation potassium. The potassium cation is preferably administered to the patient in such a way that side effects are avoided and that potassium depletion is prevented or remedied. KCl tablets prepared according to the present invention can be administered together with a diuretic.

Saltet kaliumklorid (KC1) opptrer i naturen som mine-ralet sylvin eller sylvitt. Det finnes forskjellige industri-elle kaliumklorid-preparater. Videre finnes det en rekke farmasøytiske kaliumkloridpreparater. Saltet kaliumklorid er et hvitt krystall eller krystallinsk pulver med følgende fysiske beskrivelse: d = 1,98, smeltepunkt = 773°C, 1 g opp-løses i 2,8 ml vann, 1,8 ml kokende vann, 14 ml glyserol, ca. 250 ml alkohol, uoppløselig i eter og aceton. Salted potassium chloride (KC1) occurs in nature as the mineral sylvin or sylvite. There are various industrial potassium chloride preparations. Furthermore, there are a number of pharmaceutical potassium chloride preparations. Salted potassium chloride is a white crystal or crystalline powder with the following physical description: d = 1.98, melting point = 773°C, 1 g dissolves in 2.8 ml water, 1.8 ml boiling water, 14 ml glycerol, approx. . 250 ml alcohol, insoluble in ether and acetone.

I henhold til foreliggende oppfinnelse benyttes kaliumkloridkrystaller med en partikkelstørrelsefordeling som ligger mellom 0,59 og 0,29 mm, fortrinnsvis ca. 0,37 mm, som "kim"-krystaller som utsettes for belegning eller mikro-innkapsling og deretter presses til tabletter. I henhold til foreliggende oppfinnelse vil bare mindre mengder av krystallene falle utenfor området som er angitt ovenfor. According to the present invention, potassium chloride crystals are used with a particle size distribution that lies between 0.59 and 0.29 mm, preferably approx. 0.37 mm, as "seed" crystals which are subjected to coating or micro-encapsulation and then pressed into tablets. According to the present invention, only small amounts of the crystals will fall outside the range indicated above.

Etter at kaliumkloridkrystallene med den ovenfor angitte størrelse er erholdt, belegges de så med et polymert belegg som omfatter etylcellulose som hovedbestanddel og hydroksypropylcellulose som en mindre bestanddel. Vektforholdet mellom etylcellulosen og hydroksypropylcellulosen er minst 3,0. I henhold til foreliggende oppfinnelse er det ment at vektforholdet (etylcellulose : hydroksypropylcellulose) kan variere fra 3,0:1 til 30:1, idet et foretrukket område er fra 5,0:1 til 18:1, og ennå mer foretrukket ca. 9:1. Hydroksypropylcellulose (molekylvekt 60.000-1.000.000, fortrinnsvis ca. 100.000) selges under varemerket Klucel<®> av Hercules. Hydroksylpropylcellulosen kan erstattes fullstendig eller delvis av polyetylenglykol, som f.eks. den som selges under varemerket Carbowax<®> av Union Carbide. Molekylvekter på 200-8.000 er anvendbare, idet LO00-6.000 er foretrukket. After the potassium chloride crystals of the size indicated above have been obtained, they are then coated with a polymeric coating comprising ethyl cellulose as the main component and hydroxypropyl cellulose as a minor component. The weight ratio between the ethyl cellulose and the hydroxypropyl cellulose is at least 3.0. According to the present invention, it is intended that the weight ratio (ethyl cellulose: hydroxypropyl cellulose) can vary from 3.0:1 to 30:1, a preferred range being from 5.0:1 to 18:1, and even more preferably approx. 9:1. Hydroxypropyl cellulose (molecular weight 60,000-1,000,000, preferably about 100,000) is sold under the trademark Klucel<®> by Hercules. The hydroxylpropyl cellulose can be replaced completely or partially by polyethylene glycol, such as e.g. the one sold under the trade name Carbowax<®> by Union Carbide. Molecular weights of 200-8,000 are applicable, LO00-6,000 being preferred.

Ved å tilveiebringe den korrekte likevekt mellom etylcellulosen og hydroksypropylcellulosen kan det dannes en polymerfilm på kimene som vil forbli intakt i magesekken (og senere), men som er permeable for magevæske, som oppløser og vasker ut kaliumkloridet som finnes i de belagte krystaller (mikropellets). Videre vil disse mikropellets hurtig ad-skilles etter å ha nådd magesekken og således unngås akkumu-leringen av noen stor mengde av KC1 som kunne forårsake irritasjon. By providing the correct equilibrium between the ethyl cellulose and the hydroxypropyl cellulose, a polymer film can be formed on the seeds that will remain intact in the stomach (and later) but is permeable to gastric fluid, which dissolves and washes out the potassium chloride contained in the coated crystals (micropellets). . Furthermore, these micropellets will quickly separate after reaching the stomach and thus the accumulation of any large amount of KC1 which could cause irritation is avoided.

Det polymere belegg (kombinasjon av etylcellulose og hydroksypropylcellulose) på krystallene utgjør 9,5 til The polymeric coating (combination of ethyl cellulose and hydroxypropyl cellulose) on the crystals amounts to 9.5 to

'l8% av den samlede vekt av mikropelletene, og fortrinnsvis !ca. 13,3% av vekten av mikropelletene. Mindre mengder, 18% of the total weight of the micropellets, and preferably approx. 13.3% of the weight of the micropellets. Smaller amounts,

i in

dvs.; mengder under 9%, av den totale vekten av mikropelletene kan forårsake dannelsen av nakne flekker på kalium- i.e.; amounts below 9%, of the total weight of the micropellets may cause the formation of bare spots on the potassium

i in

kloridkrystallene under pressingstrinnet, noe som fører til uønsket hurtig frigjøring av kaliumkloridet i kroppen etter oral administrering. Betydelig økning av polymerbelegg-mengden over 18% kan forårsake at kaliumkloridet frigjøres for sakte til å bli fullstendig absorbert av pasienten. the chloride crystals during the pressing step, which leads to the undesirable rapid release of the potassium chloride in the body after oral administration. Significantly increasing the polymer coating amount above 18% may cause the potassium chloride to be released too slowly to be fully absorbed by the patient.

Foreliggende oppfinnere har funnet det nødvendig å bruke et belegg som omfatter etylcellulose i en mengde på 9 til 15 vekt% basert på den samlede vekt av mikropelletene, foretrukket 11,9 vekt%, og hydroksypropylcellulose i en mengde på 0,5 til 3%. The present inventors have found it necessary to use a coating comprising ethyl cellulose in an amount of 9 to 15% by weight based on the total weight of the micropellets, preferably 11.9% by weight, and hydroxypropyl cellulose in an amount of 0.5 to 3%.

Det er særlig foretrukket å bruke en etylcellulose med høyere molekylvekt, som f.eks. den som er betegnet som 100 It is particularly preferred to use an ethyl cellulose with a higher molecular weight, such as e.g. the one designated as 100

og selges under varemerket Ethocel<®> Standard Premium 100 eller Ethocel<®> Medium 100 av Dow Chemical. Bruken av materiale med høyere molekylvekt, som materialet med betegnelsen 100, begrens-er beskadigelse under pressing. Tallbetegnelsene for etylcellulose svarer generelt til produktets viskositet, slik at en høyere tallbetegnelse angir en større viskositet og en høyere molekylvekt. Betegnelsen 100 tilsvarer en viskositet på 85-rllO cp målt i en 5% oppløsning i et oppløsnings-middel av 80% toluen og 20% etanol. De anvendbare etylcellulose-betegnelser er 7 og høyere, svarende til en viskositet på minst 6 cp, fortrinnsvis mer enn 40 cp (betegnelse 45 eller høyere) for krystaller som skal presses til tabletter. Etoksylinnholdet kan være 45-49,5%, fortrinnsvis 45-46,5%. Foreliggende oppfinnere bestemte at etylcellulose 100 var foretrukket sammenlignet med andre etylcelluloseprodukter ettersom det er mindre beskadigelse under pressing. Etyl-cellulosene med lavere viskositet, som f.eks. typen 10, er spesielt brukbar ved fremstilling av belagte krystaller for administrering i kapsler hvor beskadigelse fra pressing ikke er noe problem. and sold under the trade name Ethocel<®> Standard Premium 100 or Ethocel<®> Medium 100 by Dow Chemical. The use of material with a higher molecular weight, such as the material with the designation 100, limits damage during pressing. The numerical designations for ethyl cellulose generally correspond to the product's viscosity, so that a higher numerical designation indicates a greater viscosity and a higher molecular weight. The designation 100 corresponds to a viscosity of 85-r110 cp measured in a 5% solution in a solvent of 80% toluene and 20% ethanol. The applicable ethyl cellulose designations are 7 and higher, corresponding to a viscosity of at least 6 cp, preferably more than 40 cp (designation 45 or higher) for crystals to be pressed into tablets. The ethoxyl content can be 45-49.5%, preferably 45-46.5%. The present inventors determined that ethyl cellulose 100 was preferred compared to other ethyl cellulose products because there is less damage during pressing. The ethyl celluloses with lower viscosity, such as e.g. type 10, is particularly useful in the production of coated crystals for administration in capsules where damage from pressing is not a problem.

Kaliumklorid gis normalt i forholdsvis store orale doseringer i området 2-4 g daglig. På grunn av den store mengde av saltet som gis til pasienten, er det vanlig med mage- og tarmirritasjon. Denne irritasjon kan variere fra et lett ubehag til magesår. Ved å innlemme krystallene i mikropelletene på den måte som er angitt ovenfor og deretter presse den på en vanlig måte til tabletter, lindres eller fjernes mage- og tarmirritasjonen. Potassium chloride is normally given in relatively large oral doses in the range of 2-4 g per day. Due to the large amount of salt given to the patient, stomach and intestinal irritation is common. This irritation can vary from mild discomfort to ulcers. By incorporating the crystals into the micropellets in the manner indicated above and then compressing them in a conventional manner into tablets, the stomach and intestinal irritation is alleviated or eliminated.

De enkelte krystaller av kaliumklorid som har de ovenfor angitte mm-størrelser, belegges med de egnede midler for vedvarende frigjøring og presses til tabletter på en vanlig måte;. Tablettene belegges og presses på en slik måte at The individual crystals of potassium chloride which have the above stated mm sizes are coated with the suitable agents for sustained release and pressed into tablets in the usual way;. The tablets are coated and pressed in such a way that

i in

tablettene brytes ned forholdsvis hurtig etter kontakt med et vandig miljø til de enkelte belagte krystaller, dvs. nedbrytning finner sted i løpet av mindre enn 5 minutter etter oral( administrering. the tablets break down relatively quickly after contact with an aqueous environment into the individual coated crystals, i.e. breakdown takes place within less than 5 minutes after oral administration.

Den benyttede produksjonsfremgangsmåte påfører et regulert og jevnt belegg som muliggjør en mer jevn oppløsning sammenlignet med en voksmatriks og/eller et koaservatpreparat. Den hurtige nedbrytning og regulerte oppløsning av tablettene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse gjør det følgelig mulig for tarmens peristaltiske bevegelse å fordele de belagte krystaller over et stort overflateareal.. Følgelig kommer ikke konsentrerte mengder av kaliumklorid i kontakt med GI-slimhinnen, og derved nedsettes sjansene for magesår. Dette er et av de viktigste trekk med foreliggende oppfinnelse. The production method used applies a regulated and uniform coating which enables a more uniform dissolution compared to a wax matrix and/or a coacervate preparation. The rapid breakdown and regulated dissolution of the tablets produced according to the present invention consequently enable the peristaltic movement of the intestine to distribute the coated crystals over a large surface area. Consequently, concentrated amounts of potassium chloride do not come into contact with the GI mucosa, thereby reducing the chances of ulcer. This is one of the most important features of the present invention.

Betydningen av suppleringsterapi med kalium er godt underbygget. Leger trenger produkter til forhindringen av hypokalemi under vedvarende behandling med diuretika. Overensstemmelse er vesentlig for pasienter som gjennomgår denne type behandling. Den anbefalte dose for de fleste pasienter er 40 mekv. pr. dag i oppdelte doser. I henhold til vanlig godkjente merking bør 20 mEkv. eller 2 doser med en størrelse på LO mékv. tas to ganger daglig for å oppnå en daglig dose på 4,0 mekv. Når det gjelder preparatet tilveiebrakt ved foreliggende oppfinnelse, vil tabletten omfatte 20 mekv., slik at den anbefalte effektive mengde av kalium i hver dose ikke vil bli endret. Den daglige dose vil bli oppnådd med en tablett to ganger daglig, noe som gjør overensstemmelse lettere på grunn av færre individuelle enheter pr. dose. En 20 mekv.-tablett gir også legen en mer akseptabel doseringsform for 20 mekv.-væsketerapien, og alternativ til å foreskrive to tabletter av det samme preparat med vedvarende frigjøring. The importance of supplemental therapy with potassium is well established. Physicians need products for the prevention of hypokalemia during continuous treatment with diuretics. Compliance is essential for patients undergoing this type of treatment. The recommended dose for most patients is 40 meq. per day in divided doses. According to commonly approved labeling, 20 mEq. or 2 doses with a size of LO méq. taken twice daily to achieve a daily dose of 4.0 meq. As regards the preparation provided by the present invention, the tablet will comprise 20 meq., so that the recommended effective amount of potassium in each dose will not be changed. The daily dose will be achieved with one tablet twice daily, making compliance easier due to fewer individual units per dose. dose. A 20 meq. tablet also gives the doctor a more acceptable dosage form for the 20 meq. liquid therapy, and an alternative to prescribing two tablets of the same sustained-release preparation.

I alvorlige tilfeller av hypokalemi er det påkrevet med høyere doser (60-80 mekv.) av kalium for å redusere kali-umtapet under behandling med diuretika i høy dose. I slike tilfeller vil legen måtte ha tilgjengelig en sikker tablett med høyere styrke hvor, etter hans bedømmelse, han behandler en pasient med et overensstemmelsesproblem. Det foreligger bevis for at tabletten fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er ikke-irriterende og ikke-giftig for mage- og tarmkanalen. In severe cases of hypokalemia, higher doses (60-80 meq.) of potassium are required to reduce potassium loss during treatment with high-dose diuretics. In such cases, the physician will need to have available a safe, higher strength tablet with which, in his judgment, he is treating a patient with a compliance problem. There is evidence that the tablet produced according to the present invention is non-irritating and non-toxic to the gastrointestinal tract.

Tablettene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse brytes ned i et stort antall underenheter når de plasseres i vann eller plasseres på en vannholdig matvare. Etter å være blitt brutt ned til underenhetene eller mikropelletene, kan kaliumkloridet i de foreliggende tabletter administreres lettere til barn og geriatriske pasienter som ofte har vanske-ligheter med å svelge store tabletter. Tablettene kan omfatte vanlige pressingshjelpemidler, f.eks. mikrokrystallinsk cellulose, desintegrasjonsmidler, f.eks. crospovidone og smøremidler, f.eks. magnesiumstearat. The tablets produced according to the present invention break down into a large number of subunits when placed in water or placed on an aqueous foodstuff. After being broken down into the subunits or micropellets, the potassium chloride in the present tablets can be administered more easily to children and geriatric patients who often have difficulty swallowing large tablets. The tablets may include usual pressing aids, e.g. microcrystalline cellulose, disintegrants, e.g. crospovidone and lubricants, e.g. magnesium stearate.

Eksempler er utført som angitt nedenunder. Examples are carried out as indicated below.

Eksempel 1 Example 1

Kaliumkloridkrystallene (0,59-0,29 mm) ble belagt med 15% (vekt/vekt) Ethocel<®> 10 og 21 PEG 4500E (forhold 14:1) The potassium chloride crystals (0.59-0.29 mm) were coated with 15% (w/w) Ethocel<®> 10 and 21 PEG 4500E (ratio 14:1)

i en 15 cm Wurster-kolonne med fluidisert lag. Ethocel<®> type 10 og PEG 4500 E ble oppløst i kloroform og metanol ko-opp-løsningsmiddelsystem (forhold 4:1). Krystallene ble belagt ved 60°C innløpstemperatur. Sprøytetrykket var 1,5 bar og sprøytehastigheten var omtrent 15 ml pr. minutt. Senere ble 93% av de belagte krystaller, 6% Avicel<®> PH 101 (mikrokrystallinsk cellulose) og 1% crospovidon (kryss-bundet polyvinylpyrrolidon) godt blandet og presset til tabletter med en Stokes DS 3-presse, utstyrt med kapselform-stempler (0,86 cm x 2,22 cm x 0,22 cm). Doseringen av tablettene var 20 mekv. eller 1500 mg KC1. in a 15 cm fluidized bed Wurster column. Ethocel<®> type 10 and PEG 4500 E were dissolved in chloroform and methanol co-solvent system (ratio 4:1). The crystals were coated at 60°C inlet temperature. The injection pressure was 1.5 bar and the injection rate was approximately 15 ml per minute. minute. Later, 93% of the coated crystals, 6% Avicel<®> PH 101 (microcrystalline cellulose) and 1% crospovidone (cross-linked polyvinylpyrrolidone) were well mixed and pressed into tablets with a Stokes DS 3 press, equipped with capsule mold punches (0.86cm x 2.22cm x 0.22cm). The dosage of the tablets was 20 meq. or 1500 mg KC1.

En andre sats av kaliumkloridkrystaller ble belagt med 15% (vekt/vekt) Ethocel<®> type 100 og PEG 4500 E (forhold 14:1) og presset til tabletter som omfattet de ovenfor angitte til- A second batch of potassium chloride crystals was coated with 15% (w/w) Ethocel<®> type 100 and PEG 4500 E (ratio 14:1) and pressed into tablets comprising the above stated to-

i in

setningsstoffer. Alle forsøksprosedyrer var de samme som nevnt overfor, bortsett fra typen etylcellulose som ble brukt. clauses. All experimental procedures were the same as mentioned above, except for the type of ethyl cellulose used.

En oppløsningsundersøkelse av de belagte krystaller (mikropellets) ble utført i avionisert vann. A dissolution study of the coated crystals (micropellets) was carried out in deionized water.

Følgende tabell er en oppsummering av oppløsningstest-en: The following table is a summary of the dissolution test:

Eksempel 2 Example 2

Kaliumklorid-krystallene (0,59-0,29 mm i størrelse) ble belagt med 15% (vekt/vekt) Ethocel<®> 10, Klucel<®> L.F. og Mg-stearat (forhold 8,5:1:0,5) i en 15 cm Wurster med fluidisert lag. Ethocel<®> 10 og Klucel<®> L.F. ble oppløst i et ko-oppløs-ningsmiddelsystem av kloroform og metanol. Magnesiumstearat ble deretter tilsatt til polymer-oppløsningen for å danne en oppslemming. Oppslemmingen ble omrørt ved hjelp av en labora-toriéomrører under belegningsprosessen for å unngå sedimenta-sjon, av magnesiumstearat. Krystallene ble belagt ved 60°C innløpstemperatur. Sprøytetrykket var 1,5 bar og sprøyte-hastigheten var omtrent 15 ml pr. minutt. Etterpå ble 93% av de belagte krystaller, 6% Avicel<®> PH101 (mikrokrystallinsk celluilose) og 1% crospovidon (kryssbundet polyvinylpyrrolidon) blandet godt og presset til kapselformede tabletter. Tablett-doseringen var 20 mekv. eller 15 mg KCl. The potassium chloride crystals (0.59-0.29 mm in size) were coated with 15% (w/w) Ethocel<®> 10, Klucel<®> L.F. and Mg stearate (ratio 8.5:1:0.5) in a 15 cm fluidized bed Wurster. Ethocel<®> 10 and Klucel<®> L.F. was dissolved in a co-solvent system of chloroform and methanol. Magnesium stearate was then added to the polymer solution to form a slurry. The slurry was stirred using a laboratory stirrer during the coating process to avoid sedimentation of the magnesium stearate. The crystals were coated at 60°C inlet temperature. The injection pressure was 1.5 bar and the injection rate was approximately 15 ml per minute. minute. Afterwards, 93% of the coated crystals, 6% Avicel<®> PH101 (microcrystalline cellulose) and 1% crospovidone (crosslinked polyvinylpyrrolidone) were mixed well and pressed into capsule-shaped tablets. The tablet dosage was 20 meq. or 15 mg of KCl.

En andre sats av kaliumkloridkrystaller ble belagt med 15% (vekt/vekt) Ethocel<®> 100, Klucel<®> L.F. og magnesiumstearat (forhold 8,5:1:0,5) og presset til tabletter med de samme hjelpestoffer som er angitt ovenfor. Alle forsøks-trekkene var de samme som nevnt ovenfor, bortsett fra typen A second batch of potassium chloride crystals was coated with 15% (w/w) Ethocel<®> 100, Klucel<®> L.F. and magnesium stearate (ratio 8.5:1:0.5) and pressed into tablets with the same excipients listed above. All experimental features were the same as mentioned above, except for the type

i in

av etylcellulose som ble brukt. of ethyl cellulose that was used.

En oppløsningsundersøkelse av de belagte krystaller og A dissolution study of the coated crystals and

tabletter ble utført i avionisert vann. tablets were carried out in deionized water.

I henhold til en foretrukket utførelsesform av foreliggende oppfinnelse ble det fremstilt kaliumklorid-tabletter som inneholdt 1500 mg kaliumklorid. Kaliumkrystallene utgjør 68 vekt% til 86,5 vekt% av disse tablettene og er belagt med metylcellulose (fortrinnsvis Ethocel<®> 100) i en mengde i området 9-15 vekt% basert på vekten av mikropelletene dannet med kaliumklorid-krystallene; 0,5 til 3 vekt% hydroksypropylcellulose basert på vekten av mikropelletene; 0,5 til 2 vekt% magnesiumstearat basert på vekten av tabletten; 3 til 10 vekt% mikrokrystallinsk cellulose basert på vekten av tabletten; 0,5 til 2 vekt% crospovidone. basert på vekten av According to a preferred embodiment of the present invention, potassium chloride tablets containing 1500 mg of potassium chloride were produced. The potassium crystals comprise 68% by weight to 86.5% by weight of these tablets and are coated with methylcellulose (preferably Ethocel<®> 100) in an amount in the range of 9-15% by weight based on the weight of the micropellets formed with the potassium chloride crystals; 0.5 to 3% by weight of hydroxypropyl cellulose based on the weight of the micropellets; 0.5 to 2% by weight magnesium stearate based on the weight of the tablet; 3 to 10% by weight of microcrystalline cellulose based on the weight of the tablet; 0.5 to 2% by weight crospovidone. based on the weight of

tabletten. the tablet.

Innenfor hvert av disse områder er det særlig foretrukket at de 1500 mg store tablettene omfatter 79 vekt% kaliumklorid, 11,9 vekt% metylcellulose (fortrinnsvis Ethocel<®> 100), 1,4 vekt% hydroksypropylcellulose, 0,7 vekt% magnesiumstearat, 6 vekt% mikrokrystallinsk cellulose og 1 vekt% crospovidon. Within each of these ranges, it is particularly preferred that the 1500 mg tablets comprise 79% by weight potassium chloride, 11.9% by weight methylcellulose (preferably Ethocel<®> 100), 1.4% by weight hydroxypropyl cellulose, 0.7% by weight magnesium stearate, 6% by weight microcrystalline cellulose and 1% by weight crospovidone.

I henhold til foreliggende oppfinnelse ble det fremstilt en porsjon av 1500 mg tabletter av kaliumklorid for klinisk bruk. Tablettene hadde den sammensetning som er vist i følgende tabell III. According to the present invention, a portion of 1500 mg tablets of potassium chloride was prepared for clinical use. The tablets had the composition shown in the following Table III.

Sammenligningsforsøk Comparison experiment

For å påvise sikkerheten ved foreliggende oppfinnelsen, ble det utført en klinisk undersøkelse som sammenlignet kali-umkloridtabletter (20 mekv.) fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse med fire kommersielle produkter, på følgende måte: Slow-K<®> (en sukkerbelagt voksmatrikstablett fra Giba); Micro-K Extencaps<®>, (kapsler av krystallinske KC1-partikler belagt med polymer fra A.H. Robins); Kaon<®> Elixir (flytende kaliumglukonat) og placebo. In order to demonstrate the safety of the present invention, a clinical investigation was carried out comparing potassium chloride tablets (20 meq.) produced according to the present invention with four commercial products, as follows: Slow-K<®> (a sugar-coated wax matrix tablet from Giba); Micro-K Extencaps<®>, (capsules of crystalline KC1 particles coated with polymer from A.H. Robins); Kaon<®> Elixir (liquid potassium gluconate) and placebo.

Ved denne bestemte blindundersøkelse som sammenlignet 20 mekv. KCl-tabletter med 4 standardpreparater i en dose på 80 mekv. pr. dag, ble det ikke påvist alvorlige endoskopiske skader med tabletten ifølge foreliggende oppfinnelse. Totalt var sikkerheten ved tabletten lik med eller bedre enn sammen-ligningsmidlene. In this particular blind study which compared 20 meq. KCl tablets with 4 standard preparations in a dose of 80 meq. per day, no serious endoscopic damage was detected with the tablet according to the present invention. Overall, the safety of the tablet was equal to or better than the comparators.

Claims

1. Method for producing a dosage unit for oral administration of potassium chloride, characterized in that single crystals of potassium chloride in an amount in the range of 68-86.5% by weight based on the total weight of the dosage unit to be produced are coated with a coating material comprising ethyl cellulose with a viscosity greater than 40 mPas in an amount in the range of 9-15% by weight based on the total weight of the coated crystals, and hydroxypropyl cellulose and/or polyethylene glycol in an amount in the range of 0.5-3% by weight based on the total weight of the coated crystals, and the coated crystals are formulated, possibly together with tableting additives and/or disintegrants, in the form of a dosage unit.

2. Method according to claim 1, characterized in that the coated crystals are pressed so that they form a tablet.

3. Method according to claim 2, characterized in that the tablet comprises magnesium stearate in an amount in the range of 0.5-2.0% by weight based on the total weight of the tablet.

4. Method according to claim 3, characterized in that the tablet further comprises microcrystalline cellulose in an amount in the range of 3-10% by weight based on the total weight of the tablet.

5. Method according to claim 4, characterized in that the tablet further comprises crospovidone in an amount in the range of 0.5-2.0% by weight based on the total weight of the tablet.

6. Method according to claim 1, characterized in that the potassium chloride crystals have a particle size in the range 0.59-0.29 mm„ preferably about. 0.37 mm.

7. Method according to claim 1, characterized in that the ethyl cellulose has a viscosity of 85-110 cp measured in a 5% solution in a solvent of 80% toluene and 20% ethanol.

8. Method according to claim 1, characterized in that the coating material comprises hydroxypropyl cellulose in an amount in the range of 0.5-3% by weight based on the total amount of the coated crystals.

9. Method according to claim 1, characterized in that the coating material comprises polyethylene glycol in an amount in the range of 0.5-3% by weight based on the total amount of the coated crystals. IN