NO172047B

NO172047B - BENZO (D) azepine

Info

Publication number: NO172047B
Application number: NO88883602A
Authority: NO
Inventors: Joel Gilbert Berger; Wei Kong Chang; Elijah Herman Gold; John Welch Clader
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 1986-01-16
Filing date: 1988-08-12
Publication date: 1993-02-22
Also published as: NO883602D0; NO883602L; NO172047C

Description

Oppfinnelsen vedrører nye, substituerte og kondenserte benzo[d]azepinderivater som er anvendbare som mellomprodukter ved fremstillingen av derivater av forbindelser med et kondensert ringsystem som omfatter 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin med formel I The invention relates to new, substituted and condensed benzo[d]azepine derivatives which are useful as intermediates in the preparation of derivatives of compounds with a condensed ring system comprising 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine of formula I

hvor: where:

R er hydrogen, alkyl eller -CH_CH=CH~, R is hydrogen, alkyl or -CH_CH=CH~,

1119 1119

R±J- og R 12 er hydrogen eller lavere alkyl, Q er methylen eller -0-, R±J- and R 12 are hydrogen or lower alkyl, Q is methylene or -0-,

m er 1 og n er 0 når Q er -0-, og m er 0 og n er 1 m is 1 and n is 0 when Q is -0-, and m is 0 and n is 1

eller 2 når Q er methylen, or 2 when Q is methylene,

X er hydrogen, halogen, alkyl eller hydroxy, Y er hydroxy, alkoxy, X is hydrogen, halogen, alkyl or hydroxy, Y is hydroxy, alkoxy,

R og R er alkyl, R and R are alkyl,

R 9er alkyl eller alkoxyalkyl, R 9 is alkyl or alkoxyalkyl,

inkludert isomerer og farmasøytisk akseptable salter derav. Fremstillingen av sluttproduktene, som har verdifulle farma-søytiske egenskaper ved behandling av psykoser, depresjon, smerte og hypertensjon, er beskrevet i norsk patentsøknad nr. 873874. including isomers and pharmaceutically acceptable salts thereof. The production of the final products, which have valuable pharmaceutical properties in the treatment of psychoses, depression, pain and hypertension, is described in Norwegian patent application no. 873874.

Oppfinnelsen vedrører således substituerte og kondenserte benzo[d]azepinderivater som er kjennetegnet ved at de har den generelle formel XI eller XIV The invention thus relates to substituted and condensed benzo[da]azepine derivatives which are characterized by having the general formula XI or XIV

hvor where

R er hydrogen, alkyl eller -CH2CH=CH2, R is hydrogen, alkyl or -CH2CH=CH2,

Q er methylen eller -0-#Q is methylene or -0-#

m er 1 og n er 0 når Q er -0-, og m er 0 og n er 1 eller 2 når Q er methylen, m is 1 and n is 0 when Q is -0-, and m is 0 and n is 1 or 2 when Q is methylene,

X er hydrogen, halogen, alkyl eller hydroxy, X is hydrogen, halogen, alkyl or hydroxy,

Y er hydroxy, alkoxy, Y is hydroxy, alkoxy,

2 3 R og R er alkyl, 2 3 R and R are alkyl,

R 9er alkyl eller alkoxyalkyl, og R 9 is alkyl or alkoxyalkyl, and

rH og <pl2> er hydrogen eller lavere alkyl. rH and <pl2> are hydrogen or lower alkyl.

Forbindelser med formel XI kan fremstilles for eksempel ved å omsette en forbindelse med formel XII med et 1-halogen-2,2-dialkoxyethylen i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel, slik som dimethylformamid, og en katalysator, slik som et alkalimetalljodid, fortrinnsvis kaliumjodid, hvorved man får en forbindelse med formel XIII. Compounds of formula XI can be prepared, for example, by reacting a compound of formula XII with a 1-halo-2,2-dialkoxyethylene in the presence of a suitable solvent, such as dimethylformamide, and a catalyst, such as an alkali metal iodide, preferably potassium iodide, whereby a compound of formula XIII is obtained.

forbindelsene av formel XIII kan omsettes med en sterk syre, slik som trifluormethansulfonsyre eller svovelsyre, ved en temperatur i området ca. 0 - 25° C, hvorved man får forbindelsen med formel XI. Én fremgangmåte for fremstilling av forbindelser med formel XIV er angitt nedenunder. Denne fremgangsmåte er særlig anvendbar når Y er OH eller alkoxy. Når Y er én av de øvrige definerte substituenter, kan det være nødvendig med ytterligere fremgangsmåtetrinn kjent innen teknikken i tillegg til de som er beskrevet nedenunder. Forbindelse XIV kan fremstilles ved først å omsette en forbindelse med formel XV med en forbindelse med formel XVa hvorved man får en forbindelse med formel XVI som kan dehydratiseres til en forbindelse med formel XVII under anvendelse av sure katalysatorer, slik som toluensulfonsyre eller fosforoxyklorid/pyridin ved en temperatur i området ca. 20° C til ca. 120° C med kontinuerlig fjerning av vann. the compounds of formula XIII can be reacted with a strong acid, such as trifluoromethanesulfonic acid or sulfuric acid, at a temperature in the range of approx. 0 - 25° C, whereby the compound of formula XI is obtained. One procedure for the preparation of compounds of formula XIV is set forth below. This method is particularly applicable when Y is OH or alkoxy. When Y is one of the other defined substituents, further process steps known in the art may be necessary in addition to those described below. Compound XIV can be prepared by first reacting a compound of formula XV with a compound of formula XVa to give a compound of formula XVI which can be dehydrated to a compound of formula XVII using acid catalysts, such as toluenesulfonic acid or phosphorus oxychloride/pyridine at a temperature in the area of approx. 20° C to approx. 120° C with continuous removal of water.

Forbindelsen med formel XVII kan oxyderes, hvorved man får en forbindelse med formel XVIII nedenunder under anvendelse av m-klorperbenzoesyre ved en temperatur i området ca. 0 til ca. 20° C, etterfulgt av kontakt med et alkalimetallhydroxyd, slik som natriumhydroxyd, etterfulgt av kontakt med en sterk mineral-syre. The compound of formula XVII can be oxidized, whereby a compound of formula XVIII is obtained below using m-chloroperbenzoic acid at a temperature in the range of approx. 0 to approx. 20° C, followed by contact with an alkali metal hydroxide, such as sodium hydroxide, followed by contact with a strong mineral acid.

Forbindelsen med formel XVIII kan igjen omsettes med en alkyl-amin med kontinuerlig fjerning av vann hvorved man får en forbindelse med formel XIX The compound of formula XVIII can again be reacted with an alkyl amine with continuous removal of water, whereby a compound of formula XIX is obtained

som deretter kan reduseres i nærvær av en katalysator, slik . som zinkstøv, og eddiksyre, hvorved man får en forbindelse med formel XX som så kan behandles med en sterk base i dimethylsulfoxyd (DMSO) eller et blandet oppløsningsmiddel som omfatter DMSO pluss et polart aprotisk oppløsningsmiddel, f.eks. dimethylformamid (DMF), hvorved man får en forbindelse med formel XXI. Sterke baser som benyttes, er fortrinnsvis kalium-tert. butoxyd eller natriumhydrid. which can then be reduced in the presence of a catalyst, such that . such as zinc dust, and acetic acid, whereby a compound of formula XX is obtained which can then be treated with a strong base in dimethylsulfoxide (DMSO) or a mixed solvent comprising DMSO plus a polar aprotic solvent, e.g. dimethylformamide (DMF), whereby a compound of formula XXI is obtained. Strong bases used are preferably potassium tert. butoxide or sodium hydride.

Forbindelsen med formel XXI kan bringes i kontakt med et halogenacetylhalogenid hvorved man får en forbindelse med formel XXII som kan eksponeres mot lys, hvorved man får en forbindelse med ■ formel XIV The compound of formula XXI can be brought into contact with a haloacetyl halide to give a compound of formula XXII which can be exposed to light to give a compound of ■ formula XIV

I fremgangsmåtene ovenfor er det noen ganger In the methods above, there are sometimes

11 12 ønskelig og/eller nødvendig å beskytte visse R-, R -, R X- og Y-grupper under reaksjonene. Vanlige beskyttelsesgrupper lar seg bruke. For eksempel kan gruppene angitt i spalte 1 i tabellen nedenunder, beskyttes slik som angitt i spalte 2 i tabellen: 11 12 desirable and/or necessary to protect certain R, R -, R X and Y groups during the reactions. Common protective groups can be used. For example, the groups indicated in column 1 of the table below may be protected as indicated in column 2 of the table:

Selvfølgelig kan andre beskyttelsesgrupper som er velkjent i teknikken, brukes. Efter reaksjonen eller reaksjonene, kan beskyttelsesgruppene fjernes ved hjelp av standard fremgangs-måter. Of course, other protecting groups well known in the art may be used. After the reaction or reactions, the protecting groups can be removed using standard procedures.

Med mindre annet er angitt, har følgende uttrykk, når de anvendes her og i de ledsagende krav, følgende omfang: halogen er fluor, klor, brom eller jod, og alkyl er rette eller forgrenede carbonkjeder med 1-6 carbonatomer. Unless otherwise indicated, the following terms, when used herein and in the accompanying claims, have the following scope: halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine, and alkyl is straight or branched carbon chains of 1-6 carbon atoms.

Oppfinnelsen er eksemplifisert ved hjelp av følgende fremstillingseksempler hvor siste trinn også omfatter anvendelse av mellomproduktene ifølge oppfinnelsen ved hydrogener-ing til tittelforbindelsene i siste trinn. The invention is exemplified by means of the following production examples where the last step also includes the use of the intermediate products according to the invention by hydrogenation to the title compounds in the last step.

Eksempel 1 Example 1

(a) 1-( 3- methoxyfenyl)- 3, 4- dihydronafthaien (a) 1-(3-Methoxyphenyl)-3,4-dihydronaphthalene

En oppløsning av Grignard-reagenset avledet fra 50 g (0,27 mol) 3-bromanisol i 200 ml tørr THF ble behandlet med en oppløsning av alfa-tetralon i 100 ml THF, tilsatt i løpet av 1 time under opprettholdelse av den indre temperatur på 15 - 25° C. Etter omrøring over natten ble blandingen fortynnet med 500 ml ether og hurtig avkjølt med 200 ml 20 % vandig ammoniumklorid. Vannsjiktet ble ekstrahert med 200 ml ether. De kombinerte organiske sjikt ble tørket over MgSO^ og inndampet til 66,5 g av den oljeaktige alkohol. Dette ble oppløst i 450 ml tørr toluen som inneholdt 0,020 g p-toluensulfonsyre, og kokt med tilbakeløp over natten i et Dean-Stark-apparat. Etter avkjøling ble blandingen vasket med 100 ml 5 % natriumbicarbonat, med 100 ml vann og deretter med 100 ml saltvann. Blandingen ble tørket over MgSO^ og inndampet. Resten ble destillert under redusert trykk hvorved man fikk tittelforbindelsen, k.p. (0,5 mm) 158 - 162° C. A solution of the Grignard reagent derived from 50 g (0.27 mol) of 3-bromoanisole in 200 mL of dry THF was treated with a solution of alpha-tetralone in 100 mL of THF, added over 1 hour while maintaining the internal temperature at 15 - 25° C. After stirring overnight, the mixture was diluted with 500 ml of ether and rapidly cooled with 200 ml of 20% aqueous ammonium chloride. The aqueous layer was extracted with 200 ml of ether. The combined organic layers were dried over MgSO 4 and evaporated to 66.5 g of the oily alcohol. This was dissolved in 450 ml of dry toluene containing 0.020 g of p-toluenesulfonic acid and refluxed overnight in a Dean-Stark apparatus. After cooling, the mixture was washed with 100 ml of 5% sodium bicarbonate, with 100 ml of water and then with 100 ml of brine. The mixture was dried over MgSO 4 and evaporated. The residue was distilled under reduced pressure to give the title compound, b.p. (0.5 mm) 158 - 162° C.

(b) 1-( 3- methoxyfenyl)-2-oxo-l,2, 3, 4- tetrahydronafthaien (b) 1-(3-Methoxyphenyl)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaphthaene

Til en 2-fase-blanding av 25,1 g (0,106 mol) l-(3-methoxyfenyl)-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydronafthaien, 20 g (0,238 mol) natriumbicarbonat, 200 ml vann og 400 ml methylenklorid ved 5° C ble det tilsatt 24,4 g 80 - 85 % m-klorperbenzoesyre porsjonsvis i løpet av 15 minutter. Den indre temperatur økte til 10° C. Etter at tilsetningen var fullstendig, ble blandingen omrørt ved 0 - 5° C i 2 timer. Sjiktene ble separert og vannsjiktet ble ekstrahert med 100 ml methylenklorid. De kombinerte organiske sjikt ble ekstrahert med 200 ml 10 % natriumcarbonat, og deretter med 100 ml vann, tørket over MgSO^ og inndampet til en olje. IR7 NMR og tynnsjiktskromatografi indikerte tilstedeværelse av en blanding av epoxyd og 1,2-diol-monoester. Den rå blanding ble omrørt i 3 timer ved værelsetemperatur i 1 M oppløsning av natriumhydroxyd i 5:1 ethanol-vann. Etter regulering av pH til 8 med HC1, ble oppløsningen inndampet. Resten ble tatt opp i 500 ml ether som deretter ble vasket med 50 ml vann, tørket over MgS04 og inndampet. To a 2-phase mixture of 25.1 g (0.106 mol) 1-(3-methoxyphenyl)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene, 20 g (0.238 mol) sodium bicarbonate, 200 ml water and 24.4 g of 80 - 85% m-chloroperbenzoic acid were added portionwise over 15 minutes to 400 ml of methylene chloride at 5° C. The internal temperature increased to 10°C. After the addition was complete, the mixture was stirred at 0-5°C for 2 hours. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with 100 ml of methylene chloride. The combined organic layers were extracted with 200 mL of 10% sodium carbonate, then with 100 mL of water, dried over MgSO 4 , and evaporated to an oil. IR7 NMR and thin layer chromatography indicated the presence of a mixture of epoxide and 1,2-diol monoester. The crude mixture was stirred for 3 hours at room temperature in a 1 M solution of sodium hydroxide in 5:1 ethanol-water. After adjusting the pH to 8 with HCl, the solution was evaporated. The residue was taken up in 500 ml of ether which was then washed with 50 ml of water, dried over MgSO 4 and evaporated.

Den oljeaktige rest ble oppløst i 300 ml tørr toluen som inneholdt 0,050 g p-toluensulfonsyre, og kokt under tilbakeløp i 3 timer i et Dean-Stark-apparat. Oppløsningen ble vasket med 50 ml 5 % natriumbicarbonat og med 50 ml vanntørket over MgSO^ og inndampet hvorved man fikk 25,1 g av'tittelforbindelsen som ble karakterisert som 2,4-dinitrofenylhydrazonderivatet, sm.p. 161 - 161,5° C (ethanol). The oily residue was dissolved in 300 ml of dry toluene containing 0.050 g of p-toluenesulfonic acid and refluxed for 3 hours in a Dean-Stark apparatus. The solution was washed with 50 ml of 5% sodium bicarbonate and with 50 ml of water, dried over MgSO 4 and evaporated to give 25.1 g of the title compound which was characterized as the 2,4-dinitrophenylhydrazone derivative, m.p. 161 - 161.5° C (ethanol).

(c) 1-( 3- methoxyfenyl)- 2- ( N- methylamino)- 3, 4- dihydronafthaien (c) 1-(3-Methoxyphenyl)-2-(N-methylamino)-3,4- dihydronaphthaene

Tørr methylamingas ble boblet gjennom en"oppløsning av 18,8 g 1-(3-methoxyfenyl)-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydronafhtalen i 300 ml toluen i et Dean-Start-apparat ved koking under til-bakeløp. Etter 1,5 time ble blandingen avkjølt og inndampet hvorved man fikk tittelforbindelsen som et halvfast enamin som ble karakterisert ved NMR 6 2,70 (s, 3H), 2,3 - 3,0 (M,4H), 3,80 (S,3H), 6,7 - 7,5 (M,8H). Dry methylamine gas was bubbled through a solution of 18.8 g of 1-(3-methoxyphenyl)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene in 300 ml of toluene in a Dean-Start apparatus by boiling under After 1.5 h, the mixture was cooled and evaporated to give the title compound as a semi-solid enamine which was characterized by NMR 6 2.70 (s, 3H), 2.3 - 3.0 (M,4H), 3, 80 (S,3H), 6.7 - 7.5 (M,8H).

(d) cis- 1- ( 3- methoxyfenyl) - 2-( N- methylamino) - 1, 2, 3, 4-tetrahydronafthaien (d) cis-1-(3-methoxyphenyl)-2-(N-methylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthaene

Sinkstøv (21 g, 231 mol) ble aktivert ved vasking med IM HCl, vann, methanol og ether, og deretter tørking under vakuum. Til suspensjonen av sinkstøv i 300 ml iseddik ble det tilsatt 17,0 g 1-(3-methoxyfenyl)-2-(N-methylamino)-3,4-di-hydronaf thaien, og blandingen ble omrørt ved 100° C i 16 timer. Blandingen ble avkjølt, filtrert og inndampet til tørrhet. Resten ble oppløst i 100 ml 0,5M HCl og ekstrahert med 100 ml ether. Vannsjiktet ble gjort sterkt basisk med fast KOH og ble deretter ekstrahert to ganger med 300 ml ethylacetat. Ethylacetatet ble tørket over MgS04 og inndampet til en olje som ble omdannet til HCl-saltet derav ved hjelp av etherisk HCl hvorved man fikk tittelforbindelsen i form av hydroklorid-saltet, sm.p. 172 - 174° C. Zinc dust (21 g, 231 mol) was activated by washing with 1M HCl, water, methanol and ether, and then drying under vacuum. To the suspension of zinc dust in 300 ml of glacial acetic acid was added 17.0 g of 1-(3-methoxyphenyl)-2-(N-methylamino)-3,4-dihydronaphthaene, and the mixture was stirred at 100° C. for 16 hours. The mixture was cooled, filtered and evaporated to dryness. The residue was dissolved in 100 ml of 0.5 M HCl and extracted with 100 ml of ether. The aqueous layer was made strongly basic with solid KOH and was then extracted twice with 300 mL of ethyl acetate. The ethyl acetate was dried over MgSO 4 and evaporated to an oil which was converted to its HCl salt by means of ethereal HCl whereby the title compound was obtained in the form of the hydrochloride salt, m.p. 172 - 174° C.

(e) trans- 1-( 3- methoxyfenyl)- 2-( N- methylamino)- 1, 2, 3, 4-tetrahydronafthaien (e) trans-1-(3-methoxyphenyl)-2-(N-methylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthaene

Cis-aminet fremstilt i eksempel l(d) ovenfor ble oppløst i 300 ml tørr dimethylsulfoxyd (DMSO). Til dette ble det tilsatt 15 g (0,134 mol) kalium-t-butoxyd porsjonsvis i løpet av 30 minutter. Blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i ytterligere 2 timer og deretter helt over i 300 ml The cis-amine prepared in example 1(d) above was dissolved in 300 ml of dry dimethylsulfoxide (DMSO). To this, 15 g (0.134 mol) of potassium t-butoxide were added in portions over the course of 30 minutes. The mixture was stirred at room temperature for a further 2 hours and then poured into 300 ml

10 % natriumbicarbonat. Den resulterende blanding ble ekstrahert tre ganger med 3 00 ml ether. Ethersjiktet ble vasket tre ganger med 300 ml vann, tørket over MgS04 og inndampet hvorved man fikk 13,1 g av tittelforbindelsen, svakt forurenset med cis-aminet (<3 %). Dette ble karakterisert ved hjelp av NMR: (f) trans- 1-( 3- methoxyfenyl)- 2-( N- kloracetyl- N-methylamino)- 1, 2, 3, 4- tetrahydronafthaien 8,7 g av transforbindelsen ifølge eksempel l(e) ovenfor (0,032 mol) ble oppløst i 100 ml methylenklorid. Til dette ble tilsatt 4,9 g (0,036 mol) kaliumcarbonat i 30 ml vann etterfulgt av 2,9 ml (0,036 mol) kloracetylklorid tilsatt dråpevis i løpet av 5 minutter under kraftig omrøring. Etter 2 timer ble blandingen fortynnet med 300 ml ethylacetat. Vannsjiktet ble ekstrahert med 50 ml ethylacetat. De kombinerte oragniske sjikt ble vasket med 50 ml IM HCl og med 50 ml vann, tørket over MgSO^ og inndampet til tittelforbindelsen som en kromatografisk og spektroskopisk ren olje, 11,0 g, som ble karakterisert ved IR: 1655 cm 1. (g) trans- 6, 7, 7a, 8, 9, 13b- hexahydro- 2- methoxy- 7- methyl- 5H- benzo[ d] nafto[ 2, l- b] azepin 10% sodium bicarbonate. The resulting mixture was extracted three times with 300 ml of ether. The ether layer was washed three times with 300 ml of water, dried over MgSO 4 and evaporated to give 13.1 g of the title compound, slightly contaminated with the cis-amine (<3%). This was characterized by NMR: (f) trans-1-(3-methoxyphenyl)-2-(N-chloroacetyl-N-methylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene 8.7 g of the trans compound according to example 1(e) above (0.032 mol) was dissolved in 100 ml of methylene chloride. To this was added 4.9 g (0.036 mol) of potassium carbonate in 30 ml of water followed by 2.9 ml (0.036 mol) of chloroacetyl chloride added dropwise over 5 minutes with vigorous stirring. After 2 hours, the mixture was diluted with 300 ml of ethyl acetate. The aqueous layer was extracted with 50 ml of ethyl acetate. The combined organic layers were washed with 50 ml of 1M HCl and with 50 ml of water, dried over MgSO 4 and evaporated to the title compound as a chromatographically and spectroscopically pure oil, 11.0 g, which was characterized by IR: 1655 cm 1. (g ) trans- 6, 7, 7a, 8, 9, 13b- hexahydro- 2- methoxy- 7- methyl-5H-benzo[d]naphtho[2,l-b]azepine

En oppløsning av 2,8 g av forbindelsen ifølge eksempel l(f) ovenfor i 400 ml 60:40 ml ethanol-vann ble bestrålt med en 400 watt Hanovia-lampe med Vycor-fiTter i 3 timer ved værelsetemperatur i en nitrogenatmosfære. pH på oppløsningen ble regulert til pH 8 med vandig natriumcarbonat og oppløsningsmidlet ble avdampet. Resten ble tatt opp i 300 ml ethylacetat, vasket med 50 ml vann, tørket over MgSO^ og inndampet til et halvfast stoff. Kromatografi på silicagel ved eluering med 30 % ethylacetat i hexan ga 300 mg av 4-methoxyderivatet med formel A ovenfor og 370 mg av det ønskede 2-methoxyderivat med formel B ovenfor. A solution of 2.8 g of the compound of Example 1(f) above in 400 ml of 60:40 ml ethanol-water was irradiated with a 400 watt Hanovia lamp with Vycor filter for 3 hours at room temperature in a nitrogen atmosphere. The pH of the solution was adjusted to pH 8 with aqueous sodium carbonate and the solvent was evaporated. The residue was taken up in 300 ml of ethyl acetate, washed with 50 ml of water, dried over MgSO 4 and evaporated to a semi-solid. Chromatography on silica gel by elution with 30% ethyl acetate in hexane gave 300 mg of the 4-methoxy derivative of formula A above and 370 mg of the desired 2-methoxy derivative of formula B above.

En del av 2^methoxyforbindelsen med formel B ovenfor ble behandlet med et overskudd av boran-THF hvorved man fikk tittelforbindelsen hvis NMR- og TLC-oppførsel var identisk med en fullstendig karakterisert prøve fremstilt på en annen måte. Eksempel . 2 A portion of the 2-methoxy compound of formula B above was treated with an excess of borane-THF to give the title compound whose NMR and TLC behavior was identical to a fully characterized sample prepared in a different manner. Example . 2

3 4 3 4

(a) 4-( 3- methoxyfenyl)- A ' - kromen (a) 4-(3-Methoxyphenyl)-A'-chromene

En oppløsning av 3-methoxyfenyl-magnesiumbromid ble fremstilt ved å tilsette 27,7 g m-bromanisol til en suspensjon av magnesiumspon (3,6 g) i 150 ml tetrahydrofuran (THF) dråpevis i løpet av 1 time. Blandingen ble oppvarmet ved koking under tilbakeløp i 2 timer. Den resulterende oppløsning ble avkjølt til 5° C og en oppløsning av 4-kromanon (20,0 g) i 50 ml tørr THF ble tilsatt i løpet av 2 timer ved 15° C. Den resulterende blanding ble omrørt over natten ved værelsetemperatur, avkjølt A solution of 3-methoxyphenyl-magnesium bromide was prepared by adding 27.7 g of m-bromoanisole to a suspension of magnesium shavings (3.6 g) in 150 ml of tetrahydrofuran (THF) dropwise over 1 hour. The mixture was heated at reflux for 2 hours. The resulting solution was cooled to 5° C. and a solution of 4-chromanone (20.0 g) in 50 mL dry THF was added over 2 h at 15° C. The resulting mixture was stirred overnight at room temperature, cooled

til 10° C og behandlet med IN HCl inntil pH 7 var nådd. Blandingen ble fortynnet med vann, ekstrahert to ganger med to 10° C. and treated with IN HCl until pH 7 was reached. The mixture was diluted with water, extracted twice with

500 ml ether og de kombinerte ekstrakter tørket over MgS04. Filtrering og inndamping ga 29,6 g av tittelforbindelsen som 500 ml of ether and the combined extracts dried over MgSO 4 . Filtration and evaporation gave 29.6 g of the title compound as

en olje. NMT (CDClg); é3,81 (S,3H), 4.80 (d, J=4Hz, 2H) 5,76 (t, J=4Hz, 1H), 6,7 - 7,4 (M,8H). an oil. NMT (CDClg); é3.81 (S,3H), 4.80 (d, J=4Hz, 2H) 5.76 (t, J=4Hz, 1H), 6.7 - 7.4 (M,8H).

(b) 4-( 3- methoxyfenyl)- kroman- 2- on (b) 4-(3-Methoxyphenyl)-chroman-2-one

m-klorperbenzoesyre (25,2 g, 80,85 % ren) ble tilsatt porsjonsvis i løpet av 3 minutter til en omrørt blanding av tittelforbindelsen ifølge eksempel 2(a) over (29,6 g) i 200 ml H20, 23 g NaHC03 og 400 ml CH2C12 ved 5 - 10° C. Omrøring ble fortsatt ved 5 - 10° C i 3 timer, det organiske sjikt ble fraskilt og vannsjiktet ble ekstrahert med 200 ml CH2C12. Ekstrak-tene ble slått sammen med det opprinnelige organiske sjikt og tørket over MgSO^. Filtrering og avdamping av oppløsningsmiddel ga et produkt som ble oppløst i 200 ml IM NaOH i 3 fi ethanol/ vann og omrørt ved værelsetemperatur i 2 timer. pH ble bragt til 9 med HCl og mesteparten av oppløsningsmidlet ble avdampet. Den vannholdige rest ble ekstrahert tre ganger med 200 ml porsjoner ether. De kombinerte ekstrakter ble tørket over MgS04, filtrert og inndampet. Den oljeaktige rest ble tatt opp i 40 0 ml toluen som inneholdt 0,5 g p-toluensulfonsyre, og oppløs-ningen ble varmet opp ved koking under tilbakeløp i 2 timer. Etter avkjøling ble oppløsningen vasket med 100 ml 0,5 M NaHC03, tørket over MgS04 og inndampet. Resten ble kromatografert på silicagel ved eluering med toluen hvorved man fikk 10,3 g av tittelforbindelsen som en olje. NMR (CDC13); 6 3,73 (S,3H), 4,49 (Br.s, 2H), 4,70 (Br.s, 1H) 6,65 - 7,66 (M, 8H). m-Chloroperbenzoic acid (25.2 g, 80.85% pure) was added portionwise over 3 min to a stirred mixture of the title compound of Example 2(a) above (29.6 g) in 200 mL H 2 O, 23 g NaHCO 3 and 400 ml CH 2 Cl 2 at 5-10° C. Stirring was continued at 5-10° C for 3 hours, the organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with 200 ml CH 2 Cl 2 . The extracts were combined with the original organic layer and dried over MgSO 4 . Filtration and evaporation of solvent gave a product which was dissolved in 200 ml 1M NaOH in 3 ml ethanol/water and stirred at room temperature for 2 hours. The pH was brought to 9 with HCl and most of the solvent was evaporated. The aqueous residue was extracted three times with 200 ml portions of ether. The combined extracts were dried over MgSO 4 , filtered and evaporated. The oily residue was taken up in 400 ml of toluene containing 0.5 g of p-toluenesulfonic acid, and the solution was heated by refluxing for 2 hours. After cooling, the solution was washed with 100 ml of 0.5 M NaHCO 3 , dried over MgSO 4 and evaporated. The residue was chromatographed on silica gel by elution with toluene, whereby 10.3 g of the title compound was obtained as an oil. NMR (CDCl 3 ); 6 3.73 (S,3H), 4.49 (Br.s, 2H), 4.70 (Br.s, 1H) 6.65 - 7.66 (M, 8H).

(c) 4-( m- methoxyfenyl)- 3- methylamino- Å 3 ' 4-kromen (c) 4-(m-Methoxyphenyl)-3-methylamino- Å 3' 4-chromene

En strøm av vannfri methylamingass ble sendt gjennom en oppløsning av 5,4 g av tittelforbindelsen ifølge eksempel 2(b) ovenfor som kokte under tilbakeløp i 200 ml tørr toluen i 1,5 time inntil vannutvikling stanset. Avkjøling og inndamping ga 5,45 g av tittelforbindelsen som en olje. NMR (CDCl^) 6 2,63 (S,3H), 3,77 (S,3H), 4,83 (S,2H) 6,4 - 7,62 (M,8H). A stream of anhydrous methylamine gas was passed through a solution of 5.4 g of the title compound of Example 2(b) above refluxed in 200 ml of dry toluene for 1.5 hours until water evolution ceased. Cooling and evaporation gave 5.45 g of the title compound as an oil. NMR (CDCl 2 ) δ 2.63 (S,3H), 3.77 (S,3H), 4.83 (S,2H) 6.4 - 7.62 (M,8H).

(d) trans- 4-( mrmethoxyfenyl)- 3- methylamino- kroman (d) trans-4-(mrmethoxyphenyl)-3-methylaminochroman

Natriumcyanborhydrid (1,27 g) ble tilsatt til en blanding av tittelforbindelsen ifølge eksempel 2(c) ovenfor Sodium cyanoborohydride (1.27 g) was added to a mixture of the title compound according to Example 2(c) above

(5,4 g) i 400 ml absolutt alkohol etterfulgt av tilsetning av 1,2 ml iseddik. Etter omrøring over natten ved værelsetemperatur under nitrogenatmosfære, ble 60 ml IM HCl tilsatt og om-røringen ble fortsatt i 30 minutter. Størstedelen av oppløs-nsingsmidlet ble deretter avdampet og resten fordelt mellom 300 ml ether og 300 ml vann. Vannsjiktet ble fraskilt og vasket med 100 ml ether. pH ble regulert til 8-10 med fast KOH. Denne blanding ble så ekstrahert tre ganger med 3 00 ml porsjoner av ether som ble slått sammen, tørket og inndampet hvorved man fikk 4,35 g oljeaktig produkt. (5.4 g) in 400 ml of absolute alcohol followed by the addition of 1.2 ml of glacial acetic acid. After stirring overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere, 60 mL of 1M HCl was added and stirring was continued for 30 minutes. The majority of the solvent was then evaporated and the remainder distributed between 300 ml of ether and 300 ml of water. The aqueous layer was separated and washed with 100 ml of ether. The pH was adjusted to 8-10 with solid KOH. This mixture was then extracted three times with 300 ml portions of ether which were combined, dried and evaporated to give 4.35 g of oily product.

4.0 g av dette sistnevnte materiale ble oppløst i en blanding av 100 ml dimethylsulfoxyd (DMSO) og 25 ml dimethylformamid (DMF), avkjølt til ca. 0° C og kalium-t-butoxyd (5,0 g) ble tilsatt prosjonsvis i løpet av ytterligere 5 minutter. Blandingen ble så fortynnet med 100 ml isvann etterfulgt av 4.0 g of this latter material was dissolved in a mixture of 100 ml dimethylsulfoxide (DMSO) and 25 ml dimethylformamide (DMF), cooled to approx. 0°C and potassium t-butoxide (5.0 g) was added portionwise over a further 5 minutes. The mixture was then diluted with 100 ml of ice water followed by

5,0 g fast NaHCO^. Den resulterende blanding £>le sa helt over 1 400 ml ether og det organiske sjikt ble fraskilt. Vannsjiktet ble ekstrahert med 400 ml ether, slått sammen med den første etherfase og vasket to ganger med 100 ml porsjoner vann. Tør-king over MgSO^, filtrering og avdamping av oppløsningsmiddel ga 3,9 g av tittelforbindelsen som en olje. NMR-spektrum (CDC13); 6 2,48 (S,3H), 3,05 (M,1H), 3,77 (S,3H), 3,96 (dd, 5.0 g of solid NaHCO^. The resulting mixture was added to 1400 ml of ether and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with 400 ml of ether, combined with the first ether phase and washed twice with 100 ml portions of water. Drying over MgSO 4 , filtration and evaporation of solvent gave 3.9 g of the title compound as an oil. NMR spectrum (CDCl 3 ); 6 2.48 (S,3H), 3.05 (M,1H), 3.77 (S,3H), 3.96 (dd,

l<g>, J=7Hz, 11Hz), 4,26 (dd,lH, J=3Hz, 11Hz), 6,65 - 7,30 (M,8H). 1<g>, J=7Hz, 11Hz), 4.26 (dd,1H, J=3Hz, 11Hz), 6.65 - 7.30 (M,8H).

(e) trans- 3-[ N-( 2, 2- diethoxyethyl)- N- methylamino]- 4-( 3- methoxyfenyl) kromon (e) trans- 3-[ N-( 2, 2- diethoxyethyl)- N- methylamino]- 4-( 3- methoxyphenyl) chromone

En blanding av tittelforbindelsen ifølge eksempel A mixture of the title compound according to Example

2 (d) ovenfor (3,54 g), bromacetaldehyddiethylacetal (4,0 ml), Kl (0,33 g), K2C03 (4,0 g) og tørr dimethylformamid (150 ml) 2 (d) above (3.54 g), bromoacetaldehyde diethyl acetal (4.0 ml), Kl (0.33 g), K 2 CO 3 (4.0 g) and dry dimethylformamide (150 ml)

ble oppvarmet ved 155 C under nitrogenatmosfære i 10 timer og ble deretter hensatt ved værelsetemperatur over natten. Blandingen ble så fortynnet med 700 ml ether og vasket tre ganger med 150 ml porsjoner av vann. Det organiske sjikt ble tørket over MgSO^, filtrert og inndampet under høyvakuum hvorved man fikk 5,1 g av tittelforbindelsen som en olje. NMR-spektrum (CDC13): 6 1,11 (M,6H), 2,43 (S,3H), 2-69 (d, J=6Hz, 2H), 3,11 (M,1H), 3,3 - 3,7 (M,4h), 3,76 (S,3H), 4,05 - 4,30 (M,3H), was heated at 155 C under a nitrogen atmosphere for 10 hours and then left at room temperature overnight. The mixture was then diluted with 700 ml of ether and washed three times with 150 ml portions of water. The organic layer was dried over MgSO 4 , filtered and evaporated under high vacuum to give 5.1 g of the title compound as an oil. NMR spectrum (CDCl 3 ): δ 1.11 (M,6H), 2.43 (S,3H), 2-69 (d, J=6Hz, 2H), 3.11 (M,1H), 3, 3 - 3.7 (M,4h), 3.76 (S,3H), 4.05 - 4.30 (M,3H),

4,35 (t,lH, J=6Hz), 6,65 - 6,90 (M,6H), 7,05 - 7,25 (M,2H). 4.35 (t,1H, J=6Hz), 6.65 - 6.90 (M,6H), 7.05 - 7.25 (M,2H).

(f) trans- 6, 63, 7, 8, 9, 13b- hexahydro~ 2- methoxy- 7-methylCl] benzopyrano[ 4, 3- a][ 3 Jbenzazepin (f) trans- 6, 63, 7, 8, 9, 13b- hexahydro~ 2- methoxy- 7-methylCl] benzopyrano[ 4, 3- a][ 3 Jbenzazepine

Til 250 ml 18N svovelsyre ved 0° C ble det tilsatt 5,0 g av tittelforbindelsen ifølge eksempel 2(e) ovenfor. Den heterogene blanding ble kraftig omrørt mens den fikk komme til værelsetemperatur i løpet av natten. Den nå homogene blanding ble helt over knust is. Under kontinuerlig kraftig omrøring og avkjøling ved hjelp av et isbad ble pH økt til 8-10 ved sakte tilsetning av 50 % NaOH i løpet av 3 timer. Blandingen ble ekstrahert tre ganger med 500 ml ethylacetat, tørket over magnesiumsulfat og inndampet hvorved man fikk 3,6 g uren olje. Dette materiale ble oppløst i 200 ml ethylacetat og hydrogenert over 5 % palladium-på-carbon ved 3,5 kg/cm 2. Etter filtrering ble blandingen separert ved hjelp av HPLC på silicagel under eluering med ethylacetat hvorved man fikk 219 mg av tittelforbindelsen. NMR (CDC13) : 6 2,45 (S,3H), 2,49 - 2~,98 (M,4H), 3,14 (M,1H), 3,59 (S,3H), 3,7 (dd, J=10Hz, 11Hz, 1H), 4,39 (cd,lH; J=10Hz, 5Hz), 4-74 (d,1H-J=7,6Hz), 6,02 (d,1H,J=l,6Hz), 6,56 (dd,lH,J=8Hz, 2,6Hz), 6,83 - 7,31 (M,5H). To 250 ml of 18N sulfuric acid at 0° C was added 5.0 g of the title compound according to example 2(e) above. The heterogeneous mixture was stirred vigorously while it was allowed to come to room temperature overnight. The now homogeneous mixture was poured over crushed ice. Under continuous vigorous stirring and cooling using an ice bath, the pH was increased to 8-10 by slow addition of 50% NaOH over 3 hours. The mixture was extracted three times with 500 ml of ethyl acetate, dried over magnesium sulfate and evaporated to give 3.6 g of crude oil. This material was dissolved in 200 ml of ethyl acetate and hydrogenated over 5% palladium-on-carbon at 3.5 kg/cm 2 . After filtration, the mixture was separated by HPLC on silica gel eluting with ethyl acetate to give 219 mg of the title compound. NMR (CDCl 3 ) : δ 2.45 (S,3H), 2.49 - 2~.98 (M,4H), 3.14 (M,1H), 3.59 (S,3H), 3.7 (dd, J=10Hz, 11Hz, 1H), 4.39 (cd,lH; J=10Hz, 5Hz), 4-74 (d,1H-J=7.6Hz), 6.02 (d,1H, J=1.6Hz), 6.56 (dd,1H,J=8Hz, 2.6Hz), 6.83 - 7.31 (M,5H).

Claims

Substituted and condensed benzo[d]azepine derivatives, characterized in that they have the general formula XI or XIV

where R is hydrogen, alkyl or -CH2CH=CH2, Q is methylene or - O - t m is 1 and n is 0 when Q is -0-, and m is 0 and n is 1 or 2 when Q is methylene, X is hydrogen, halogen, alkyl or hydroxy, Y is hydroxy, alkoxy, 2 3 R and R'' are alkyl, R is alkyl or alkoxyalkyl, and RH and r<!2> are hydrogen or lower alkyl.