NO170259B

NO170259B - PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF A SOLID, BASIC PREPARATION

Info

Publication number: NO170259B
Application number: NO83831811A
Authority: NO
Inventors: Petrus Johannes Hugo Bos; Dirk Jacob Coenraad Engel; Hayo De Jonge
Original assignee: Brocades Pharma Bv
Priority date: 1981-09-22
Filing date: 1983-05-20
Publication date: 1992-06-22
Also published as: NO170259C; NO831811L

Abstract

Et nytt fast vismutholdig preparat som kolloidalt er oppløselig i vann oppnås ved spray-tørking av en vandig ammoniakkalsk kolloid oppløsning av vismutcitrat. Det nye preparat er effektivt for behandling av peptiske sår.A new solid bismuth-containing composition which is colloidally soluble in water is obtained by spray-drying an aqueous ammoniacal colloidal solution of bismuth citrate. The new preparation is effective for the treatment of peptic ulcers.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av et fast vismutholdig preparat. The present invention relates to a method for producing a solid bismuth-containing preparation.

Mere spesielt angår oppfinnelsen fremstilling av et fast vismutpreparat som lett oppløses i vann og gir en kolloid-oppløsing. Preparatene finner anvendelse sammen med en akseptabel bærer for fremstilling av farmasøytiske preparater . More particularly, the invention relates to the production of a solid bismuth preparation which easily dissolves in water and gives a colloidal solution. The preparations are used together with an acceptable carrier for the production of pharmaceutical preparations.

Vismutholdige faste preparater er beskrevet i GB-PS 1 478 742. Disse kjente vismutpreparater oppnås som pulver ved spray-tørking av en kolloid oppløsning som er dannet ved oppløsning som er dannet ved oppløsning i vandig ammoniakk av vismutcitrat som er en vannuoppløselig forbindelse, og en polyhydroksyalkohol, vanligvis et sukker som sukrose, sorbitol eller mannitol. Bismuth-containing solid preparations are described in GB-PS 1 478 742. These known bismuth preparations are obtained as powder by spray-drying a colloidal solution formed by dissolving bismuth citrate, which is a water-insoluble compound, in aqueous ammonia, and a polyhydroxy alcohol, usually a sugar such as sucrose, sorbitol or mannitol.

Den overfor nevnte kolloide oppløsning av vismutcitrat, ammoniakk og polyhydroksyalkohol har en viss tid vært i bruk og er fremdeles i bruk som aktiv bestanddel i et terapautisk effektivt flytende anti-sårmedikament. The above-mentioned colloidal solution of bismuth citrate, ammonia and polyhydroxyalcohol has been in use for a certain time and is still in use as an active ingredient in a therapeutically effective liquid anti-ulcer medication.

Effektiviteten for dette kolloide vismutpreparat var overraskende i lys av inaktiviteten for utgangsstoffene, særlig inkludert fast vismutcitrat, ved behandling av peptiske sår. The effectiveness of this colloidal bismuth preparation was surprising in light of the inactivity of the starting substances, particularly including solid bismuth citrate, in the treatment of peptic ulcers.

Selv om dette medikament er meget aktivt med henblikk på helbredelse av sår, har den flytende form visse mangler. Ammoniakklukten er ubehagelig for pasientene som bruker væsken; i tillegg er væsken ubehagelig å håndtere, spesielt utendørs. Derfor ville en fast form av medikamentet være meget ønskelig. Imidlertid har man trodd at den kolloide oppløsning, idet denne var et hydrofobt, uorganisk kolloid, hørte til de irreversible og ikke-gjenoppløselige kolloider. Fordi faktum var, også vanligvis akseptert av fagfolk, at slike systemer, nemlig uorganiske hydrofobe kolloider, alltid mistet sine kolloide egenskaper under tørking, ble det i lange tider ikke gjort noe forsøk på å fremstille en tørr form av dette medikament. Although this drug is very active in wound healing, its liquid form has certain shortcomings. The smell of ammonia is unpleasant for the patients who use the liquid; in addition, the liquid is unpleasant to handle, especially outdoors. Therefore, a solid form of the drug would be highly desirable. However, it has been believed that the colloidal solution, being a hydrophobic, inorganic colloid, belonged to the irreversible and non-redissolving colloids. Because the fact was, also generally accepted by those skilled in the art, that such systems, namely inorganic hydrophobic colloids, always lost their colloidal properties during drying, for a long time no attempt was made to prepare a dry form of this drug.

Tatt i betraktning all tidligere erfaring med denne type hydrofobe kolloide systemer, var det meget overraskende å oppdage at pulver som ble oppnådd på den ovenfor beskrevne måte og beskrevet i GB-PS 1 478 742, kan gjenoppløses i vann uten noen vanskelighet og igjen gi en kolloid oppløsning.De kolloide egenskaper for den resulterende oppløsning kan lett vises ved lysspredning (Tyndall-effekten). Det er generelt kjent at når en lysstråle passer en kolloid oppløsning blir en del av lyset spredd ut til siden. Taking into account all previous experience with this type of hydrophobic colloidal systems, it was very surprising to discover that powders obtained in the manner described above and described in GB-PS 1 478 742 can be redissolved in water without any difficulty and again give a colloidal solution. The colloidal properties of the resulting solution can be easily shown by light scattering (the Tyndall effect). It is generally known that when a light beam hits a colloidal solution, part of the light is scattered to the side.

Det resulterende faste produkt har vist seg å være like aktivt mot sår som den opprinnelige kolloide oppløsning. The resulting solid product has been shown to be as active against ulcers as the original colloidal solution.

Det var videre antatt av fagfolk at den kolloide oppløsning av vismutcitrat, hvis spray-tørking er beskrevet i det ovenfor angitte GB-PS, må inneholde en forbindelse som er istand til å stabilisere det flytende kolloide system, for å forbedre smaken og for å øke viskositeten betydelig. En polyhydroksyalkohol, fortrinnsvis et sukker som sukrose, viste seg å tilfredsstille alle disse krav. It was further believed by those skilled in the art that the colloidal solution of bismuth citrate, the spray drying of which is described in the above cited GB-PS, must contain a compound capable of stabilizing the liquid colloidal system, to improve the taste and to increase viscosity significantly. A polyhydroxy alcohol, preferably a sugar such as sucrose, was found to satisfy all these requirements.

Det har vært antatt at det ovenfor nevnte fenomen, det vil si lett rekonstituering av en kolloid oppløsning fra det tørkede produkt av et uorganisk hydrofobt kolloid, tidligere ukjent når det gjelder kjemien til hydrofobe kolloider, var resultatet av den store mengde oppløst sukker i kolloid-preparatet. Sukkeret ble antatt å forhindre sammenpakking av kolloide partikler til større uoppløselige aggregater, antakelig på grunn av et beskyttende sjikt som hver partikkel ble antatt å få under spray-tørkingen. It has been assumed that the above-mentioned phenomenon, i.e. easy reconstitution of a colloidal solution from the dried product of an inorganic hydrophobic colloid, previously unknown in the chemistry of hydrophobic colloids, was the result of the large amount of dissolved sugar in colloidal the preparation. The sugar was thought to prevent colloidal particles from packing into larger insoluble aggregates, presumably due to a protective layer that each particle was thought to acquire during spray drying.

For å stabilisere hydrofobe kolloider er det kjent fra den tidligere teknikk å anvende forbindelser, ofte hydrofile kolloider, som på samme måte som sukker har en sterk interaksjon med vannstrukturen, hvilke forbindelser således øker viskositeten for det kolloide system og reduserer flokkuleringshastigheten. Således er polyhydroksyalkoholer inkludert sukkeret kjent å ha en stabiliserende virkning på flere kolloide systemer og dispersjoner. In order to stabilize hydrophobic colloids, it is known from the prior art to use compounds, often hydrophilic colloids, which, in the same way as sugar, have a strong interaction with the water structure, which compounds thus increase the viscosity of the colloidal system and reduce the flocculation rate. Thus, polyhydroxy alcohols including the sugar are known to have a stabilizing effect on several colloidal systems and dispersions.

Det ble overraskende funnet at en oppløsning av vismutcitrat i vandig ammoniakk kan tørkes tilfredsstillende i fravær av en polyhydroksyalkohol og overraskende viste det seg at det resulterende pulver fremdeles kunne oppløses kolloidalt i vann. Det således oppnådde pulver er efter kombinasjon med en polyhydroksyalkohol slik som sukker, like effektivt mot peptiske sår som et preparat fremstilt ved spray-tørking av en oppløsning hvori polyhydroksyalkoholen er til stede. It was surprisingly found that a solution of bismuth citrate in aqueous ammonia can be satisfactorily dried in the absence of a polyhydroxy alcohol and surprisingly it was found that the resulting powder could still be dissolved colloidally in water. The powder thus obtained is, after combination with a polyhydroxy alcohol such as sugar, as effective against peptic ulcers as a preparation prepared by spray drying a solution in which the polyhydroxy alcohol is present.

I henhold til dette angår forelliggende oppfinnelse fremstilling av et fast vismutholdig preparat som er kolloidalt oppløselig i vann, og fremgangsmåten karakteriseres ved at en kolloidoppløsning inneholdende vismutcitrat, ammoniakk og vann spray-tørkes i fravær av en polyhydroksyalkohol idet den kolloide oppløsning inneholder opptil 44 % vekt/volum vismutcitrat og 0,2 til 2 g ammoniakk pr. gram vismutcitrat. According to this, the present invention concerns the production of a solid bismuth-containing preparation which is colloidally soluble in water, and the method is characterized by a colloidal solution containing bismuth citrate, ammonia and water being spray-dried in the absence of a polyhydroxy alcohol, the colloidal solution containing up to 44% by weight /volume of bismuth citrate and 0.2 to 2 g of ammonia per grams of bismuth citrate.

Det oppnådde produkt består i det vesentlige av et_ kompleks av et kompleks avvismut, citrat og hydroksylioner og ammoniakk. Det tørre pulver kan administreres oralt som sådant, men bearbeides fortrinnsvis det til et farmasøytisk preparat eller det kan oppløses i vann for å gi en vel-smakende kolloid oppløsning. The product obtained essentially consists of a complex of a complex of bismuth, citrate and hydroxyl ions and ammonia. The dry powder can be administered orally as such, but preferably it is processed into a pharmaceutical preparation or it can be dissolved in water to give a palatable colloidal solution.

En spesiell fordel ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er at det i fravær av polyhydroalkohol er mulig å spray-tørke ved høyere temperaturer. I sukkerholdige pulvere skjer dekomponering ved temperaturer over 160°C, noe som fører til sammenbaking av pulveret. Veggene 1 tørkekammeret blir dekket med et klebrig sjikt der sukker ytterligere dekomponeres. A particular advantage of the method according to the invention is that, in the absence of polyhydroalcohol, it is possible to spray-dry at higher temperatures. In sugar-containing powders, decomposition occurs at temperatures above 160°C, which leads to the powder caking. The walls of the drying chamber are covered with a sticky layer where sugar further decomposes.

Dette betyr at utbyttet av farmasøytisk akseptabelt pulver reduseres. Videre medfører rensing av kammeret efter spray-tørkingen en mengde arbeid. Disse mangler blir borte når sukkeret ikke tilsettes til oppløsningen av vismutcitrat i flytende ammoniakk, men hvis ønskelig kun til det spray-tørkede pulver. This means that the yield of pharmaceutically acceptable powder is reduced. Furthermore, cleaning the chamber after the spray drying involves a lot of work. These deficiencies disappear when the sugar is not added to the solution of bismuth citrate in liquid ammonia, but, if desired, only to the spray-dried powder.

Temperaturen i den innkommende luftstrøm kan nå heves til 210°C og høyere, noe som betyr en økning i tørkekapasiteten på minst 50 %. The temperature in the incoming air stream can now be raised to 210°C and higher, which means an increase in drying capacity of at least 50%.

Ved gjennomføring av foreliggende fremgangsmåte mates oppløsningen som skal spray-tørkes til en konvensjonell spray-tørker der den sprayes, vanligvis ved hjelp av en fast spinnrotor eller ved hjelp av en eller flere dyser, og den resulterende spray bringes i kontakt med en luftstrøm som er oppvarmet til en temperatur på fra 160 til 250"C, fortrinnsvis 200-220°C. Temperaturen i luftstrømmen ved utløpet av tørkeren er fra 80 til 120°C og helst fra 90 til 100°C. In carrying out the present method, the solution to be spray-dried is fed to a conventional spray dryer where it is sprayed, usually by means of a fixed spinning rotor or by means of one or more nozzles, and the resulting spray is brought into contact with an air stream which is heated to a temperature of from 160 to 250°C, preferably 200-220°C. The temperature in the air flow at the outlet of the dryer is from 80 to 120°C and preferably from 90 to 100°C.

For periodisk eller kontinuerlig å fjerne mulige avsetninger av spray-tørkede produkter på veggene i tørke-kammeret utstyres enheten med kjente midler som for eksempel en installasjon som automatisk banker mot den ytre side av kammerveggen, eller med-en luftbørste i kammeret. To periodically or continuously remove possible deposits of spray-dried products on the walls of the drying chamber, the unit is equipped with known means such as an installation that automatically knocks against the outer side of the chamber wall, or with an air brush in the chamber.

Den kolloide oppløsning fremstilles ved oppløsning av vismutcitrat i vandig ammoniak. Fortrinnsvis oppløses opptil ca. 44 % (vekt/volum) av vismutcitrat i vann, ved bruk av nok ammoniakk til å holde vismutsaltet i kolloid oppløsning. The colloidal solution is prepared by dissolving bismuth citrate in aqueous ammonia. Preferably dissolves up to approx. 44% (w/v) of bismuth citrate in water, using enough ammonia to keep the bismuth salt in colloidal solution.

Fortrinnsvis tilsettes fra 0,2 til 2,0 g ammoniakk pr. g vismutcitrat og helst fra 0,3 til 1,2 g ammoniakk pr. g vismutcitrat og aller helst tilsettes fra 0,9 til 1,1 g ammoniakk pr. g vismutcitrat. Preferably from 0.2 to 2.0 g of ammonia is added per g of bismuth citrate and preferably from 0.3 to 1.2 g of ammonia per g of bismuth citrate and most preferably from 0.9 to 1.1 g of ammonia is added per g bismuth citrate.

Denne kolloide oppløsning som skal spray-tørkes inneholder vismutcitrat i en mengde opptil ca. 44 % (vekt/volum), fortrinnsvis i en mengde på fra 16 til 30 % (vekt/volum) og aller helst i en mengde på fra 20 til 25 % (vekt/volum) og ammoniakk i en mengde av fra 2 til 33 % (vekt/volum), fortrinnsvis i en mengde av fra 8 til 33 % (vekt/volum), og aller helst i en mengde av fra 20 til 25 % (vekt/volum). This colloidal solution to be spray-dried contains bismuth citrate in an amount of up to approx. 44% (w/v), preferably in an amount of from 16 to 30% (w/v) and most preferably in an amount of from 20 to 25% (w/v) and ammonia in an amount of from 2 to 33 % (w/v), preferably in an amount of from 8 to 33% (w/v), and most preferably in an amount of from 20 to 25% (w/v).

Tilsetning av 0-45 % kaliumhydroksyd og av 0 til 40 # sitronsyre til oppløsningen som skal spray-tørkes (minst en av disse prosentandeler hør være større enn null) gir ekstra beskyttelse mot dannelse avprecipitat. Fortrinnsvis tilsettes ca. 30 % kaliumhydroksyd og ca. 17 $é vannfri sitronsyre. Prosentandelene er på vektbasis og basert på mengden vismutcitrat . Addition of 0-45% potassium hydroxide and 0 to 40# citric acid to the solution to be spray-dried (at least one of these percentages should be greater than zero) provides additional protection against the formation of precipitate. Preferably, approx. 30% potassium hydroxide and approx. 17 $é anhydrous citric acid. The percentages are by weight and based on the amount of bismuth citrate.

Imidlertid kan ikke mengdene av tilsatt kaliumhydroksyd og sitonsyre varieres helt uavhengig av hverandre. Man skal passe på pH-verdien i den første kolloide oppløsning som bør holde innen området 8-11,3, ellers kan det dannes et bunnfall. However, the quantities of added potassium hydroxide and citric acid cannot be varied completely independently of each other. Care must be taken in the pH value of the first colloidal solution, which should remain within the range of 8-11.3, otherwise a precipitate may form.

Konsentrasjonen i oppløsningen er slik at faststoff-innholdet er fra 10 til 50 % (vekt/volum), fortrinnsvis 20 til 40 % The concentration in the solution is such that the solids content is from 10 to 50% (weight/volume), preferably 20 to 40%

(vekt/volum), og helst ca. 33 % (vekt/volum). (weight/volume), and preferably approx. 33% (weight/volume).

Det spray-tørkede produkt inneholder et kompleks av vismut, citrat og hydroksylioner og ammoniakk og kan også inneholde restvann i en mengde opptil ca. 5 vekt-#. Det er funnet at preparatet som fremstilles ifølge oppfinnelsen må inneholde minst 2 % ammoniakk. Hvis ammoniakk er tilstede i en mengde av mindre enn 2 % eller mere enn 6 %, er preparatet ikke kolloidalt oppløselig i vann og/eller danner ikke en stabil kolloid oppløsning. The spray-dried product contains a complex of bismuth, citrate and hydroxyl ions and ammonia and may also contain residual water in an amount of up to approx. 5 weight #. It has been found that the preparation produced according to the invention must contain at least 2% ammonia. If ammonia is present in an amount of less than 2% or more than 6%, the preparation is not colloidally soluble in water and/or does not form a stable colloidal solution.

Fortrinnsvis inneholder det faste preparat ifølge oppfinnelsen fra 32 til 52 vekt-* og aller helst fra 39 til 42 vekt-* vismut, beregnet som B1203, og fra 34 til 50 vekt-* og aller helst fra 38 til 47 vekt-* citrationer. Preferably, the solid preparation according to the invention contains from 32 to 52 weight-* and most preferably from 39 to 42 weight-* bismuth, calculated as B1203, and from 34 to 50 weight-* and most preferably from 38 to 47 weight-* citrate ions.

Det er overraskende funnet at det spray-tørkede produkt lett oppløses i vann for påny å danne en kolloid oppløsning. Ingen spesielle drøyemidler eller additiver er nødvendige for å bevirke oppløsningen av det faste vismutpreparat; vanlig vann med en pH-verdi på ca. 7 er alt som er nødvendig for å rekonstituere en kolloid oppløsning. It has surprisingly been found that the spray-dried product readily dissolves in water to re-form a colloidal solution. No special retarding agents or additives are necessary to effect the dissolution of the solid bismuth preparation; ordinary water with a pH value of approx. 7 is all that is needed to reconstitute a colloidal solution.

Polyhydroksy-alkoholer kan tilsettes til den tørkede eller til en rekonstituert vandig kolloid oppløsning, i en mengde fortrinnsvis mindre enn 250 * av mengden vismutcitrat som er tilstede i utgangsoppløsningen. Polyhydroksyalkoholen velges blant gruppen bestående av sukrose, maltose, fruktose, glukose, mannitol, sorbitol og glycerol. Sukrose er fore-trukket . Polyhydroxy alcohols may be added to the dried or to a reconstituted aqueous colloidal solution, in an amount preferably less than 250* of the amount of bismuth citrate present in the starting solution. The polyhydroxy alcohol is selected from the group consisting of sucrose, maltose, fructose, glucose, mannitol, sorbitol and glycerol. Sucrose is preferred.

Sukrosen kan erstattes av mannitol som er mindre hygroskopisk og mindre kariogen, eller av en annen polyhydroksyalkohol, hvis ønskelig kombinert med et kunstig søtstoff slik som natriumsakkarin eller natriumcyklamat. The sucrose can be replaced by mannitol, which is less hygroscopic and less cariogenic, or by another polyhydroxy alcohol, if desired combined with an artificial sweetener such as sodium saccharin or sodium cyclamate.

Også kan enkelte andre hjelpestoffer som farge- og smaks-stoffer, og preservativer, tilsettes, fortrinnsvis efter spray-tørking. Certain other auxiliaries such as coloring and flavoring substances and preservatives can also be added, preferably after spray drying.

Egnede daglige doser for voksne mennesker ved anvendelse av preparater som fremstilles ifølge oppfinnelsen inneholder vismut tilsvarende 450-1000 mg 81303. Doseringen for barn vil avhenge av vekten og alderen og kan beregnes ved metoder som vanligvis benyttes i medisinsk praksis. Den daglige dose for barn under 10 år vil tilsvare 140-400 mg 81303. Suitable daily doses for adults when using preparations produced according to the invention contain bismuth corresponding to 450-1000 mg 81303. The dosage for children will depend on weight and age and can be calculated by methods that are usually used in medical practice. The daily dose for children under 10 years of age will correspond to 140-400 mg 81303.

De farmasøytiske preparater i doseform har derfor fortrinnsvis et vismutinnhold tilsvarende 35-250 mg B±20s• The pharmaceutical preparations in dosage form therefore preferably have a bismuth content corresponding to 35-250 mg B±20s•

Oppfinnelsen skal illustreres ytterligere ved følgende eksempler: The invention shall be further illustrated by the following examples:

Eksempel 1 Example 1

180,360 kg vismutcitrat 180.360 kg of bismuth citrate

180,360 kg ammoniakk (25 %) 180,360 kg of ammonia (25%)

31,170 kg sitronsyremonohydrat 31.170 kg citric acid monohydrate

52,120 kg kaliumhydroksyd (85 * renhet) 52.120 kg potassium hydroxide (85 * purity)

oppløses i vann. Oppløsning fortynnes inntil konsentrasjonen av faststoffer er 33 * (vekt/volum) og den mates derefter til en spray-tørkingsenhet som er forvarmet med varmluft. Enheten har en fordampningskapasitet på ca. 450 kg vann pr. time. Vismutcitratoppløsningen forstøves ved hjelpav en fast spinnrotor. På samme tid mates enheten med en luftstrøm oppvarmet til en temperatur på 200-220°C. Denne luft tørker sprayen og fører pulveret fra tørkeenheten til minst en cyklon der pulveret separeres fra luft. Ved utløpet av tørkeenheten har temperaturen i luftstrømmen falt til 90-100°C. Efter å ha forlatt tørkekammeret blandes strømmen med koldere luft slik at det tørkede pulver som samles i den siste cyklon befinner seg ved eller nær omgivelsestemperatur. dissolves in water. Solution is diluted until the concentration of solids is 33* (w/v) and it is then fed to a spray drying unit which is preheated with hot air. The unit has an evaporation capacity of approx. 450 kg of water per hour. The bismuth citrate solution is atomized using a fixed spinning rotor. At the same time, the unit is fed with an air stream heated to a temperature of 200-220°C. This air dries the spray and carries the powder from the drying unit to at least one cyclone where the powder is separated from air. At the outlet of the drying unit, the temperature in the air stream has dropped to 90-100°C. After leaving the drying chamber, the flow is mixed with colder air so that the dried powder collected in the last cyclone is at or close to ambient temperature.

Enheten er utstyrt med en installering som automatisk banker mot ytterveggen av kammeret for å fjerne mulige avsetninger på veggene. Produktene som oppnås fra en serie forsøk utført på foregående måte er analysert med henblikk på innhold av vismut, ammoniakk og vann og ga følgende resultater: The unit is equipped with an installation that automatically taps against the outer wall of the chamber to remove possible deposits on the walls. The products obtained from a series of experiments carried out in the above manner have been analyzed for the content of bismuth, ammonia and water and gave the following results:

der prosentandelene bortsett fra H2O kun angår faststoffer. where the percentages apart from H2O only concern solids.

Eksempel 2 Example 2

63,4 kg vismutcitrat 63.4 kg of bismuth citrate

22,6 kg ammoniakk (25 %) 22.6 kg of ammonia (25%)

5,95 kg sitronsyremonohydrat 5.95 kg citric acid monohydrate

18.2 kg kaliumhydroksyd (85 % renhet) 18.2 kg potassium hydroxide (85% purity)

oppløses i vann. Oppløsningen behandles som beskrevet i eksempel 1 og det oppnådde pulver viser de ønskede karakte-ristika. dissolves in water. The solution is treated as described in example 1 and the resulting powder shows the desired characteristics.

Eksempel 3 Example 3

63,4 kg vismutcitrat 63.4 kg of bismuth citrate

45.3 kg ammoniakk 45.3 kg of ammonia

11,9 kg sitonsyremonohydrat 11.9 kg citric acid monohydrate

9,1 kg kaliumhydroksyd (85 * renhet) 9.1 kg potassium hydroxide (85 * purity)

oppløses i vann. Oppløsningen underkastes behandlingen som er beskrevet i eksempel 1 og gir et pulver som har de ønskede egenskaper. dissolves in water. The solution is subjected to the treatment described in example 1 and gives a powder which has the desired properties.

Eksempel 4 Example 4

Ved bruk av kjente farmasøytiske teknikker fremstilles det Using known pharmaceutical techniques, it is produced

tabletter inneholdende 450 mg av det spraytørkede produkt som er fremstilt ifølge eksemplene 1-3 og som videre inneholder tablets containing 450 mg of the spray-dried product prepared according to examples 1-3 and which further contain

900 mg mannitol 900 mg mannitol

10 mg "Aerosil 200" (renset silisiumdioksyd) 10 mg "Aerosil 200" (purified silicon dioxide)

100 mg maisstivelse 100 mg corn starch

10 mg magnesiumstearat 10 mg magnesium stearate

1 mg natriumsakkarin. 1 mg sodium saccharin.

Fra det tørre pulver kan man fremstille en vandig oppløsning. An aqueous solution can be prepared from the dry powder.

For eksempel kan en oppløsning av 200 g av pulveret som fremstilles ifølge eksempel 1 i vann til et volum på 1 liter. Andre fysiologisk akseptable stoffer kan tilsettes, for eksempel for å oppnå en ønsket pH-verdi eller for å forbedre oppløsningens smak. For example, a solution of 200 g of the powder prepared according to example 1 in water to a volume of 1 litre. Other physiologically acceptable substances can be added, for example to achieve a desired pH value or to improve the taste of the solution.

Claims

1. Process for the production of a solid bismuth-containing preparation which is colloidally soluble in water, characterized in that a colloidal solution containing bismuth citrate, ammonia and water is spray-dried in the absence of a polyhydroxy alcohol, the colloidal solution containing up to 44% weight/volume bismuth citrate and 0.2 to 2 grams of ammonia per grams of bismuth citrate.

2. Method according to claim 1, characterized in that it is carried out at a temperature of 200-220°C.

3. Method according to claims 1 or 2, characterized in that the colloidal solution contains 0.3-1.2 g of ammonia per g bismuth citrate.

4. Method according to claims 1 or 2, characterized in that the colloidal solution contains 0.9-1.1 g of ammonia per g bismuth citrate.

5. Method according to claims 1 or 2, characterized in that the colloidal solution contains 16-30% (weight/volume) bismuth citrate.

6. Method according to claims 1 or 2, characterized in that the colloidal solution contains 20-25 * (weight/volume) bismuth citrate.;

7. Method according to claims 1 or 2, characterized in that the colloidal solution contains 2-33 * (weight/volume) of bismuth citrate.

8. Method according to claim 7, characterized in that the colloidal solution contains 8-30 (weight/volume) ammonia.

9. Method according to claim 7, characterized in that the colloidal solution contains 20-25 (weight/volume) of ammonia.

10. Method according to claim 1, characterized in that it further comprises that polyhydroxy alcohol is added to the preparation when reconstituting it.