NO166737B

NO166737B - COURSE CONSTRUCTION FOR A SPORTS COURT OR OTHER PLACE.

Info

Publication number: NO166737B
Application number: NO904820A
Authority: NO
Inventors: Aarne Husu
Original assignee: Husu Ky A
Priority date: 1988-06-20
Filing date: 1990-11-06
Publication date: 1991-05-21
Also published as: DE68904077T2; DE68904077D1; NO904820L; NO166737C; NO904820D0

Description

Fremgangsmåte ved fremstilling av hydroxocobalamin. Procedure for the production of hydroxocobalamin.

Foreliggende oppfinnelse angår en forbedret fremgangsmåte The present invention relates to an improved method

ved kontinuerlig fremstilling av hydroxocobalamin (eller vitamin B 12b) ut fra cyanocobalamin(eller vitamin B 12). by continuous production of hydroxocobalamin (or vitamin B 12b) from cyanocobalamin (or vitamin B 12).

Det er kjent å fremstille hydroxocobalamin ut fra en vandig opplosning av cyanocobalamin og av en mineralsyre efter den folgende trinnvise fremgangsmåte:. It is known to produce hydroxocobalamin from an aqueous solution of cyanocobalamin and a mineral acid according to the following step-by-step procedure:

1) Hydrogenering av den sure cyanocobalaminopplosning med 1) Hydrogenation of the acidic cyanocobalamin solution with

hydrogen utviklet under strbmning av oppløsningen gjennom en soyle fylt med granulert sink, hvorved cyrmocobalaminet re-duseres til cobalamin, hvor kobolten er toverdig. 2) Oxydasjon med luft av den reduserte opplosning som st rom-mer ut fra soylen, hvorved hydroxocobalamin dannes. 3) Fraskillelse av den oxyderte oppløsnings sinkinnhold ved hydrogen evolved during straining of the solution through a column filled with granulated zinc, whereby the cyrmocobalamin is reduced to cobalamin, where the cobalt is divalent. 2) Oxidation with air of the reduced solution that escapes from the soil, whereby hydroxocobalamin is formed. 3) Separation of the oxidized solution's zinc content by

utfelling med en uorganisk base og påfølgende inndampning av filtratet til tørrhet, hvorved man får urent hydroxocobalamin. precipitation with an inorganic base and subsequent evaporation of the filtrate to dryness, whereby impure hydroxocobalamin is obtained.

h) Rensing ved krystallisasjon fra en vandig opplosning av det urene produkt og av et med vann blandbart opplbsningsmiddel h) Purification by crystallization from an aqueous solution of the impure product and of a water-miscible solvent

anvendt i en slik mengde at hydroxocobalaminets opploselighet sterkt nedsettes, eventuelt efter forutgående fraskillelse av ikke-redusert cyanocobalamin ved kromatografering. used in such an amount that the solubility of the hydroxocobalamin is greatly reduced, possibly after prior separation of non-reduced cyanocobalamin by chromatography.

Det anvendes en sterk syre, såsom saltsyre, bromhydrogensyre, jodhydrogensyre eller svovelsyre, oppløsningens pH-verdi holdes A strong acid is used, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid or sulfuric acid, the pH value of the solution is maintained

mellom 1,5 og 3> fortrinnsvis mellom 2 og 2,5 og sinken i soylen har en kornstorrelse fra 200 til 1^00 ^, fortrinnsvis fra 500 til 800 ix. Fremgangsmåten utfores ved omgivelsenes temperatur og ved atmosfære-trykk. Så snart den behandlede opplosning har forlatt soylen og den er fortynnet med vann, bobles det luft eller annen oxyderende gass gjennom opplbsningen. Derefter fraskilles de opploste sinksalter ved hjelp av en mineralsk base, såsom natronlut, ammoniakk eller bariumoxyd, hvorved sinksaltene utfelles, og hydroxocobalaminet utskilles, på kjent måte fra den ovennevnte vandige opplosning, for eksempel ved inndampning between 1.5 and 3> preferably between 2 and 2.5 and the zinc in the soil has a grain size of from 200 to 1^00 ^, preferably from 500 to 800 ix. The procedure is carried out at ambient temperature and at atmospheric pressure. As soon as the treated solution has left the column and it is diluted with water, air or other oxidizing gas is bubbled through the solution. The dissolved zinc salts are then separated using a mineral base, such as caustic soda, ammonia or barium oxide, whereby the zinc salts are precipitated, and the hydroxocobalamin is separated, in a known manner, from the above-mentioned aqueous solution, for example by evaporation

Den hastighet med hvilken den sure cyanocobalaminopplosning ledes over sinksoylen, reguleres fortrinnsvis således at opp-løsningens pH-verdi ved utlbpet fra soylen, blir ca.6,5. The speed at which the acidic cyanocobalamin solution is passed over the zinc soil is preferably regulated so that the solution's pH value at the exit from the soil is approximately 6.5.

Selv om utbyttet ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåte er meget brukbart fra et kommersielt synspunkt, har imidlertid erfaringen vist at det kan variere fra den ene driftsperiode til den annen og enkelte ganger avvike ganske betydelig fra det teoretiske utbytte. Although the yield of the method described above is very usable from a commercial point of view, experience has shown that it can vary from one operating period to the next and sometimes deviate quite significantly from the theoretical yield.

Spesielt har man konstatert at utbyttet minket når man i lengre tid benyttet den samme sinkkolonne. Det var således nød-vendig å skifte ut sinkladningen efter noen operasjoner. In particular, it has been established that the yield decreased when the same zinc column was used for a longer period of time. It was therefore necessary to replace the zinc charge after some operations.

Man har også kunnet konstatere variasjoner i utbyttet som enkelte ganger har vært meget betydelige, med sinkens kornstorrelse og hastigheten med hvilken væsken ble ledet gjennom sinksoylen, hvilket gjor det nødvendig med en presis og omstendelig justering ved hver endring som kan påvise soylens hoyde og sinkens kornstorrelse . It has also been possible to ascertain variations in the yield, which have sometimes been very significant, with the grain size of the zinc and the speed with which the liquid was passed through the zinc soil, which makes it necessary to make a precise and elaborate adjustment at each change that can demonstrate the height of the soil and the grain size of the zinc .

Ved en nærmere analyse av fenomenene har man observert at variasjonene i utbytte skyldtes adsorbsjon av de dannede cobala- In a closer analysis of the phenomena, it has been observed that the variations in yield were due to adsorption of the formed cobalamin

miner på sinkgranulene. De således adsorberte produkter kunne gjenvinnes fullstendig bare efter grundig vasking av sinksoylen. Dessuten viste det seg at dersom disse cobalaminer forble for lenge i .kontakt med sinsoylen, kunne de brytes ned og bli uegnede for om-dannelse til hydroxocobalamin. Sluttelig kunne syrens angrep på mines on the zinc granules. The thus adsorbed products could only be completely recovered after thorough washing of the zinc soil. Moreover, it turned out that if these cobalamins remained too long in contact with the zinc oil, they could break down and become unsuitable for conversion to hydroxocobalamin. Finally, the acid's attack on

sinken forlope uregelmessig. the sink proceeds irregularly.

Ifolge den foreliggende oppfinnelse er funnet at denne ad-sorbsjaa og de uonskede folger av denne kunne elimineres ved til-setning av visse, med vann blandbare, organiske opplosningsmidler til den opprinnelige cyanocobalaminopplosning for denne ble ledet gjennom hydrogeneringssoylen. Disse opplosningsmidler endrer ad-sorbsjons/desorbsjonslikevekten for cobalaminene på en slik måte at adsorbsjonen av de reduserte cobalaminer på det nærmeste opp-horer, hvorved hydrogeneringen kan forlope kontinuerlig uten noen reduksjon av utbyttet av hydroxocobalamin. According to the present invention, it has been found that this adsorption and its undesirable consequences could be eliminated by adding certain water-miscible organic solvents to the original cyanocobalamin solution for which this was passed through the hydrogenation soil. These solvents change the adsorption/desorption equilibrium for the cobalamins in such a way that the adsorption of the reduced cobalamins almost ceases, whereby the hydrogenation can proceed continuously without any reduction in the yield of hydroxocobalamin.

Ifolge den foreliggende oppfinnelse fremstilles hydroxocobalamin ved hydrogenering av en vandig opplosning av cyanocobalamin og av en mineralsyre, idet oppløsningen ledes gjennom en soyle inneholdende granulert sink, oxyderer den erholdte opplosning med en oxyderende gass såsom luft, og derefter feller ut oppløsningens sinkinnhold med en sterk base, hvorved man får urent hydroxocobalamin, og tilslutt renser det erholdte hydroxocobalamin ved krystallisasjon, eventuelt efter fraskillelse av ikke-redusert cyanocobalamin ved kromatografering, hvilken fremgangsmåte utmerker seg ved at den opprinnelige cyanocobalaminopplosning , for hydrogeneringen foretas, fortynnes med et med vann blandbart opplosningsmiddel for cobalaminene, valgt blant aceton, tetrahydrofuran,dioxan og alkanoler med 1 - h carbonatomer. According to the present invention, hydroxocobalamin is prepared by hydrogenating an aqueous solution of cyanocobalamin and a mineral acid, passing the solution through a soyle containing granular zinc, oxidizing the resulting solution with an oxidizing gas such as air, and then precipitating the solution's zinc content with a strong base , whereby impure hydroxocobalamin is obtained, and finally the resulting hydroxocobalamin is purified by crystallization, possibly after separation of non-reduced cyanocobalamin by chromatography, which method is characterized by the fact that the original cyanocobalamin solution, before the hydrogenation is carried out, is diluted with a water-miscible solvent for the cobalamins , selected from acetone, tetrahydrofuran, dioxane and alkanols with 1 - h carbon atoms.

Fortrinnsvis bor det med vann blandbare organiske opplosningsmiddel som anvendes, ha de egenskaper at det er meget oppløselig i vann,nedsetter cyanocobalaminopplosningens overflatespenning og virker som opplosningsmiddel både for cyanocobalaminet, hydroxocobalaminet, cobalaminene og spaltningsproduktene av disse sist-nevnte, såsom de produkter som benevnes "gule stoffer". Preferably, the water-miscible organic solvent used should have the properties that it is highly soluble in water, lowers the surface tension of the cyanocobalamin solution and acts as a solvent both for the cyanocobalamin, the hydroxocobalamin, the cobalamins and the cleavage products of these last-mentioned, such as the products named " yellow substances".

Det organiske opplosningsmiddel må anvendes i en mengde som The organic solvent must be used in an amount which

er tilstrekkelig til å forhindre adsorbsjonen av cobalaminene på is sufficient to prevent the adsorption of the cobalamins on

sinken, men må ikke være for stor for ikke å redusere virkningen av syren på sinken. Erfaringen har vist at det organiske opplosningsmiddel vanligvis bor anvendes i en mengde fra 5 til 25 volumprosent av den vandige cyanocobalaminopplosning, idet den fore-trukne mengde er ca. 10 volumprosent. the zinc, but must not be too large so as not to reduce the effect of the acid on the zinc. Experience has shown that the organic solvent should usually be used in an amount of from 5 to 25 percent by volume of the aqueous cyanocobalamin solution, the preferred amount being approx. 10 percent by volume.

Ved en fordelaktig utforelsesform av fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen er det organiske opplosningsmiddel det samme som det som anvendes ved den senere kromatografering for fraskillelse av det erholdte hydroxocobalamin fra uomsatt cyanocobalamin. In an advantageous embodiment of the method according to the invention, the organic solvent is the same as that used in the subsequent chromatography to separate the obtained hydroxocobalamin from unreacted cyanocobalamin.

Det har overraskende vist seg at de ovenfor beskrevne for-holdsregler i betydelig grad oket både kvalitativt og kvantitativt utbyttet ved fremgangsmåten. Man kan på grunnlag av de oppnådde re-sultater forklare det som skjer ved å anta at tilstedeværelsen av opplosningsmidlet, ved at det nedsetter cyanocobalaminopplosningens overflatespenning, forhindrer den fysikalske adsorbsjon av hydroxocobalaminet på sinken. Derved oppnår man at reaksjonen blir mer fullstendig, og at det erholdte produkt straks kan reoxyderes. It has surprisingly turned out that the precautions described above significantly increased both qualitatively and quantitatively the yield of the method. On the basis of the results obtained, one can explain what happens by assuming that the presence of the solvent, by lowering the surface tension of the cyanocobalamin solution, prevents the physical adsorption of the hydroxocobalamin on the zinc. Thereby, it is achieved that the reaction becomes more complete, and that the product obtained can be immediately reoxidized.

Man kan således forklare at okningen av utbyttet ved en operasjon blir av størrelsesordenen 10 - 20 prosent, hvilket for-ovrig gjor omdannelsen av cyanocobalaminet til hydroxocobalamin praktisk talt kvantitativ. It can thus be explained that the increase in the yield during an operation is of the order of 10 - 20 percent, which also makes the conversion of the cyanocobalamin to hydroxocobalamin practically quantitative.

Det har dessuten vist seg at den erholdte hydroxocobalamin-oppldi.ming inneholder langt færre spaltningsprodukter, hvilket i hoy grad letter de senere rensningsoperasjoner. Spaltningsproduktene som av og til forefinnes i små mengder i hydroxocobalamin, skyldes at cyanocobalaminet i redusert form er forblitt adsorbert i for lang tid på sinken. Den senere oxydasjon makter da ikke lenger å overfore cobolten fra valensen 2 til valensen 3j °g det erholdes spaltningsprodukter i hvilke gruppen CN er fjernet, men hvor cobolten fortsatt foreligger i to-verdig form. It has also been shown that the obtained hydroxocobalamin preparation contains far fewer cleavage products, which greatly facilitates the subsequent purification operations. The cleavage products that are occasionally found in small amounts in hydroxocobalamin are due to the reduced form of cyanocobalamin remaining adsorbed on the zinc for too long. The subsequent oxidation is then no longer able to transfer the cobalt from the valence 2 to the valence 3j °g and cleavage products are obtained in which the group CN has been removed, but where the cobalt is still present in divalent form.

I visse tilfelle kan de adsorberte produkter nedbrytes ytterligere ved innvirkning av det nascerende hydrogen og danner da hva man kaller "gule stoffer" hvis kjemiske sammensetning er avledet fra cyanocobalaminet, men hvor der i tillegg til gruppen CN er for-svunnet visse kjeder. Den noyaktige sammensetning av disse gule stoffer er ennå ikke bestemt, men deres spektrum er totalt for-skjellig fra spektrene for cyanocobalamin og hydroxocobalamin, hvilket tilkjennegir en meget vesentlig forskjell i strukturen. In certain cases, the adsorbed products can be broken down further by the influence of the nascent hydrogen and then form what is called "yellow substances" whose chemical composition is derived from the cyanocobalamin, but where, in addition to the group CN, certain chains have disappeared. The exact composition of these yellow substances has not yet been determined, but their spectrum is totally different from the spectra of cyanocobalamin and hydroxocobalamin, which indicates a very significant difference in structure.

Erfaringen viser dessuten at de ovennevnte spaltningsprodukter, Experience also shows that the above-mentioned fission products,

og spesielt de gule stoffer, praktisk talt ikke har noen verdi i terapeutisk henseende, fordi den egenskap som gjor hydroxocobalaminet nyttig, er den evne dets coboltatom har til å anta 2- and especially the yellow substances, have practically no value in the therapeutic sense, because the property which renders the hydroxocobalamin useful is the ability of its cobalt atom to assume 2-

°g 3-verdige former, og å muliggjore nyttige biokjemiske reak-sjoner ved å gå fra den ene form til den annen. °g 3-valent forms, and to enable useful biochemical reactions by going from one form to the other.

Tilstedeværelsen av de nevnte gule stoffer i det erholdte hydroxocobalamin, og også tilstedeværelsen av andre spaltningsprodukter, elimineres praktisk talt fullstendig som folge av de forbedringer som oppnås med fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen. The presence of the aforementioned yellow substances in the obtained hydroxocobalamin, and also the presence of other cleavage products, is practically completely eliminated as a result of the improvements achieved with the method according to the invention.

De nedenstående eksempler vil ytterligere illustrere oppfinnelsen. The following examples will further illustrate the invention.

Eksempel 1 (Sammenligningseksempel). Example 1 (Comparison example).

a) Over en soyle av diameter 50 mm og hoyde 250 mm av granulær sink av kornstorrelse ca. 1000 /i ledes en 1/10 N saltsyre inneholdende opplost 15 g/l cyanocobalamin med en hastighet av 1 liter pr.time. a) Above a soil of diameter 50 mm and height 250 mm of granular zinc of grain size approx. 1000 /l a 1/10 N hydrochloric acid containing dissolved 15 g/l cyanocobalamin is introduced at a rate of 1 liter per hour.

Man folger pH-verdien av væsken som tas ut av soylen og re-oxyderer straks ved gjennomledning av luft efter den tidligere kjente teknikk. pH-verdien ved utlopet fra soylen er ca. 6,5»One follows the pH value of the liquid that is taken out of the soil and immediately re-oxidises by passing air according to the previously known technique. The pH value at the outlet from the soil is approx. 6.5"

og spektret efter reoxydering tilkjennegir at overforingen av cyanocobalaminet til hydroxocobalamin er praktisk talt kvantitativ. and the spectrum after reoxidation indicates that the conversion of the cyanocobalamin to hydroxocobalamin is practically quantitative.

Efter ca. to timer har pH-verdien en tendens til å. stige.Til-forselshastigheten nedsettes litt, og man konstaterer at pH-verdien påny innstiller seg på den normale verdi, men at væsken er brunere. After approx. After two hours, the pH value tends to rise.

Efter fire timer viser spektroskopiske undersokelser at overforingen av cyanocobalamin til hydroxocobalamin er mindre god. Det er nodvendig å stoppe driften, og vaske soylen for å fjerne spaltningsprodukter som er utfelt på sinken. After four hours, spectroscopic investigations show that the conversion of cyanocobalamin to hydroxocobalamin is less efficient. It is necessary to stop operation and wash the soil to remove decomposition products that have precipitated on the zinc.

Det har således ikke vært mulig å opprettholde regelmessig drift i mer enn fire timer under gode arbeidsbetingelser. Det viser seg dessuten å være nodvendig, når sinken begynte å tilsmusses, å nedsette stromningshastigheten for å oppnå fullstendig hydrogenering , og på dette tidspunkt begynte der å dannes spaltningsprodukter som nedsatte utbyttet ved fremgangsmåten. b) Efter grundig vasking av sinken ble prosessen fortsatt med en tilsvarende, sur opplosning av cyanocobalamin som imidlertid var tilsatt 10 volumprosent aceton.. It has thus not been possible to maintain regular operation for more than four hours under good working conditions. It also turns out to be necessary, when the zinc started to become dirty, to reduce the flow rate in order to achieve complete hydrogenation, and at this point decomposition products began to form which reduced the yield of the process. b) After thorough washing of the zinc, the process was continued with a similar, acidic solution of cyanocobalamin which, however, had added 10 volume percent acetone.

Oppløsningen ble tilfort sinksoylen med samme hastighet, nemlig i en mengde av 1 liter pr.time. Utbyttet i begynnelsen av det foregående forsok var praktisk talt kvantitativt. The solution was added to the zinc oil at the same rate, namely in a quantity of 1 liter per hour. The yield at the beginning of the previous experiment was practically quantitative.

Man fortsatte å tilfore oppløsningen til soylen. Efter fire timer ble ingen endring påvist, og man kunne fortsette hydrogeneringen uten avbrytelse i mer enn 15 timer uten at noen endring fant sted. Sinken forble ren, og hydrogeneringen kunne utfores uten hendelser av noen art. Hydrogeneringen ble stoppet, men den kunne uten vanskelighet ha vært fortsatt. The solution was continued to be added to the soil. After four hours, no change was detected, and the hydrogenation could be continued without interruption for more than 15 hours without any change taking place. The zinc remained clean and the hydrogenation could be carried out without incident of any kind. The hydrogenation was stopped, but it could have continued without difficulty.

For forsoket ble avsluttet ble gjennomledningshastigheten bket til 2 liter pr. time (dobbelt hastighet) uten tilsynelatende vanskelighet og uten at kvaliteten eller utbyttet av produktet ble endret. Before the trial ended, the throughput rate was reduced to 2 liters per hour (double speed) without apparent difficulty and without changing the quality or yield of the product.

Det sees således at tilsetningen av opplosningsmidlet har gjort det mulig å utfore hydrogeneringen regelmessig i lengre tid og å oppnå stbrre smidighet i utforelsen av operasjonene. It is thus seen that the addition of the solvent has made it possible to carry out the hydrogenation regularly for a longer time and to achieve greater flexibility in carrying out the operations.

Fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen muliggjor således en mer okonomisk utnyttelse av prosessen. The method according to the invention thus enables a more economic utilization of the process.

Eksempel 2 Example 2

15 g cyanocobalamin opploses i 3 liter av en 1/10 N saltsyre som er tilsatt 300 ml aceton. Denne opplosning ledes over en soyle "inneholdende 600 g granulær sink av kornstorrelse ca.1000 jlu Gjen-nomledningen av den sure opplosning reguleres ved at pH-verdien av avlopet fra kolonnen holdes på ca.6,5. 15 g of cyanocobalamin are dissolved in 3 liters of a 1/10 N hydrochloric acid to which 300 ml of acetone has been added. This solution is led over a soyle "containing 600 g of granular zinc of grain size approx. 1000 jlu. The recirculation of the acidic solution is regulated by keeping the pH value of the effluent from the column at approx. 6.5.

Derefter vaskes soylen ved at der gjennom den ledes 500 ml vann. Væsken som tas ut fra soylen oppsamles i en flaske hvor der ledes inn en kontinuerlig luftstrom for å reoxydere væsken efter-hvert som den strommer ut fra soylen. Oxydasjonen fortsettes i 10 minutter efter uttagning av det siste vaskevann. Opplbsningen er da rubinrod. The soil is then washed by passing 500 ml of water through it. The liquid that is removed from the soil is collected in a bottle where a continuous stream of air is introduced to reoxidize the liquid as it flows out of the soil. Oxidation is continued for 10 minutes after withdrawal of the last wash water. The solution is then ruby red.

På dette stadium måles den fremstilte mengde hydroxocobalamin spektrofotometrisk, til l't-,5 g. At this stage, the amount of hydroxocobalamin produced is measured spectrophotometrically, to l't-.5 g.

Man nøytraliserer med 1/10 N natronlut under omrøring for å fjerne sinksaltene. Oppløsningen filtreres, kromatograferes over aluminiumoxyd og krystalliseres fra aceton. Neutralize with 1/10 N caustic soda while stirring to remove the zinc salts. The solution is filtered, chromatographed over aluminum oxide and crystallized from acetone.

Det erholdte hydroxocobalamin inneholder mindre enn 3 pro-mille cyanocobalamin. The hydroxocobalamin obtained contains less than 3 per thousand cyanocobalamin.

Eksempel 3 Example 3

15 g vitamin B 12 opploses i 2,5 liter 1/5 N svovelsyre. Dissolve 15 g of vitamin B 12 in 2.5 liters of 1/5 N sulfuric acid.

Det tilsettes 200 ml tetrahydrofuran, og væsken leder- efter at 200 ml of tetrahydrofuran is added, and the liquid leads to

den er blandet, over sinksoylen. it is mixed, over the zinc oil.

Efter reoxydasjon måles den erholdte mengde hydroxocobalamin spektrofotometrisk til 1^,2 g. After reoxidation, the amount of hydroxocobalamin obtained is measured spectrophotometrically to 1^.2 g.

Eksempel k - Example k -

10 g cyanocobalamin fortynnes i 2 liter 1/10 N saltsyre, 10 g of cyanocobalamin is diluted in 2 liters of 1/10 N hydrochloric acid,

og der tilsettes 200 ml dioxan. Oppløsningen ledes over i en sinksoyle. Efter oxydering måles den erholdte mengde hydroxocobalamin til 9,8 g. and 200 ml of dioxane are added there. The solution is passed into a zinc column. After oxidation, the amount of hydroxocobalamin obtained is measured at 9.8 g.

Eksempel 5 Example 5

10 g cyanocobalamin fortynnes i 2 liter 1/10 N saltsyre. Der tilsettes *+00 ml ethylalkohol. Oppløsningen ledes på samme måte over en sinksoyle. Efter oxydering måles den erholdte mengde hydroxocobalamin til 9,8 g. 10 g of cyanocobalamin is diluted in 2 liters of 1/10 N hydrochloric acid. Add *+00 ml of ethyl alcohol. The solution is passed in the same way over a zinc column. After oxidation, the amount of hydroxocobalamin obtained is measured at 9.8 g.

Claims

1. Process for the continuous production of hydroxocobalamin, in which an aqueous solution of cyanocobalamin and a mineral acid is hydrogenated, the solution being passed through a soil containing granulated zinc, the resulting solution oxidized with an oxidizing gas such as air, then the solution's zinc content with a strong base, thereby obtaining impure hydroxocobalamin, and finally: purifying the obtained hydroxocobalamin by crystallization, optionally after prior separation of non-reduced cyanocobalamin by chromatography, characterized in that the original cyanocobalamin solution, before the hydrogenation is carried out, is diluted with a water miscible solvent for the cobalamins selected from acetone, tetrahydrofuran, dioxane and alkanols with I-V carbon atoms.

2. Method according to claim 1, characterized in that the organic solvent is used in an amount of between 5 and 2% by volume of the original cyanocobalamin solution, preferably in an amount of 10% by volume thereof.

3. Method according to claim 1 or 2, characterized in that an original cyanocobalamin solution is used whose pH value is between 1.5 and 3? preferably between 2 and 2.5, because it is diluted with the organic solvent. h. Method according to one of the preceding claims, characterized in that the diluted cyanocobalamin solution is passed through the soil at such a speed that its pH value is approx. 6.5, as it flows out of the hydrogenation soil.