NO164975B

NO164975B - Intermediates.

Info

Publication number: NO164975B
Application number: NO872179A
Authority: NO
Inventors: John Dixon; Francis Ince
Original assignee: Fisons Plc
Priority date: 1983-01-21
Filing date: 1987-05-25
Publication date: 1990-08-27
Also published as: NO164975C; NO872179L; NO872179D0

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye mellomprodukter som er kjennetegnet ved den generelle formel: The present invention relates to new intermediate products characterized by the general formula:

hvor Z er 0, S eller en enkeltbinding; G er fenyl eventuelt substituert med fenyl, trihalogenmetyl eller minst to grupper valgt fra C^_£, alkoksy eller halogen, eller cykloheksyl, tienyl eller naftyl, forutsatt at når Z er en enkeltbinding, where Z is 0, S or a single bond; G is phenyl optionally substituted with phenyl, trihalomethyl or at least two groups selected from C 1-6 , alkoxy or halogen, or cyclohexyl, thienyl or naphthyl, provided that when Z is a single bond,

så er G ikke fenyl; R3 og R4 er C^_(, alkyl; et av parene X^then G is not phenyl; R 3 and R 4 are C 2 -(, alkyl; one of the pairs X 2 ).

og X4, X2 og X3, Xi og X3, og X2 og X4, er hver CO, og de resterende av X^, X2, X3 og X4 er hver CH2; m og n er hver 2, and X 4 , X 2 and X 3 , X 1 and X 3 , and X 2 and X 4 are each CO, and the remainder of X 1 , X 2 , X 3 and X 4 are each CH 2 ; m and n are each 2,

3 eller 4; og q er et helt tall fra 1 til 3. 3 or 4; and q is an integer from 1 to 3.

Disse mellomproduktene kan anvendes for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel: These intermediates can be used for the preparation of therapeutically active compounds with the general formula:

hvor symbolene Z, G, m, n og q har de ovenfor angitte betydninger, og farmasøytisk akseptable salter derav. Disse forbindelsene med formel (I) er beskrevet i NO patent 158.577. Som nevnt ovenfor kan foreliggende mellomprodukter anvndes for fremstilling av slike terapeutisk aktive forbindelser (I), nærmere bestemt ved selektiv reduksjon av mellomproduktet (II) hvoretter beskyttelsesgruppene R3 og R4 fjernes for oppnåelse av tilsvarende forbindelse med formel (I). Forøvrig vises det til nevnte NO patent 158.577, også where the symbols Z, G, m, n and q have the meanings given above, and pharmaceutically acceptable salts thereof. These compounds of formula (I) are described in NO patent 158,577. As mentioned above, the present intermediates can be used for the production of such therapeutically active compounds (I), more specifically by selective reduction of the intermediate (II) after which the protective groups R3 and R4 are removed to obtain the corresponding compound of formula (I). Incidentally, reference is also made to the aforementioned NO patent 158,577

når det gjelder den terapeutiske aktivitet til forbindelsene med formel (I). as regards the therapeutic activity of the compounds of formula (I).

Reduksjonsmiddelet som benyttes ved nevnte selektive reduk- The reducing agent used in said selective reduction

sjon, kan være elektrofilt, f.eks. diboran, eller nukleofilt, tion, can be electrophilic, e.g. diborane, or nucleophile,

f.eks. et kompleks metallhydrid, f.eks. litiumaluminiumhydrid eller natium-(2-metoksyetoksy)aluminiumhydrid. Reaksjonen kan utføres i et egnet oppløsningsmiddel som er inert ved reaksjonsbetingelsene. Aprotiske oppløsningsmidler fore- e.g. a complex metal hydride, e.g. lithium aluminum hydride or sodium-(2-methoxyethoxy)aluminum hydride. The reaction can be carried out in a suitable solvent which is inert under the reaction conditions. Aprotic solvents pre-

trekkes, f.eks. tetrahydrofuran, diétyleter eller 1,2-dlmetoksyetan. Reaksjonen kan utføres- ved en temperatur på 0-100°C. is drawn, e.g. tetrahydrofuran, diethyl ether or 1,2-dimethoxyethane. The reaction can be carried out at a temperature of 0-100°C.

De beskyttende alkylgruppene R3 og R4 kan f.eks. fjernes ved spalting under anvendelse av en protlsk syre, f.eks. saltsyre eller hydrobromsyre ved en temperatur på 0-150°C, eller en Lewls-syre, f.eks. ved omsetning med et bortrlhalogenld i et hydrokarbonoppløsnlngsmlddel. The protective alkyl groups R3 and R4 can e.g. removed by cleavage using a protic acid, e.g. hydrochloric acid or hydrobromic acid at a temperature of 0-150°C, or a Lewls acid, e.g. by reaction with a boron halide in a hydrocarbon solvent.

Fremstillingen av foreliggende mellomprodukter (II) avhenger av typen av X]_, X2, X3 og X4. The production of the present intermediates (II) depends on the type of X]_, X2, X3 and X4.

Når Xi og Xg begge representerer CO, og X2 og X3 begge representerer CH2, kan forbindelsene med formel (II) fremstilles ved i rekkefølge å omsette en forbindelse med formel (III): When Xi and Xg both represent CO, and X2 and X3 both represent CH2, the compounds of formula (II) can be prepared by successively reacting a compound of formula (III):

hvor R5 representerer hydrogen eller en nitrogenbeskyttende gruppe som kan fjernes i nærvær av en amidbinding, alkylen CONH alkylen, og m, n og Z har den ovenfor angitte betydning, where R5 represents hydrogen or a nitrogen protecting group which can be removed in the presence of an amide bond, the alkylene CONH alkylene, and m, n and Z have the above meaning,

med forbindelsene med formlene (IV) og (V): with the compounds of formulas (IV) and (V):

i en hvilken som helst rekkefølge, in any order,

hvor I4 og L2 representerer lett avspaltbare grupper, og Q, G, R3 og R4 har den ovenfor angitte betydning. where I4 and L2 represent easily cleavable groups, and Q, G, R3 and R4 have the meaning indicated above.

Egnede nitrogenbeskyttende grupper R5 er velkjente Innen teknikken angående peptidsyntese og innbefatter f.eks. alkoksykarbonylgrupper, f.eks. etoksykarbonyl. Suitable nitrogen protecting groups R5 are well known in the art regarding peptide synthesis and include e.g. alkoxycarbonyl groups, e.g. ethoxycarbonyl.

Lett avspaltbare grupper L^ og L2 innbefatter f.eks. halogen, f.eks. klor eller brom; 1-imidazolyl, trifluormetansulfonat, alkylkarbonat, f.eks. etylkarbonat: benzylkarbonat, alkanoyl-oksy, f.eks. acetyl; eller trifluoracetoksy. Easily cleavable groups L^ and L2 include e.g. halogen, e.g. chlorine or bromine; 1-imidazolyl, trifluoromethanesulfonate, alkyl carbonate, e.g. ethyl carbonate: benzyl carbonate, alkanoyloxy, e.g. acetyl; or trifluoroacetoxy.

Reaksjonen kan utføres i et oppløsningsmiddel som er inert ved reaksjonsbetingelsene, f.eks. et klorert hydrokarbon, f.eks. kloroform, i nærvær av en ikke-nukleofil base, f.eks. trietylamin. Reaksjonen kan utføres ved en temperatur fra ca. 0 til 100°C. The reaction can be carried out in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. a chlorinated hydrocarbon, e.g. chloroform, in the presence of a non-nucleophilic base, e.g. triethylamine. The reaction can be carried out at a temperature from approx. 0 to 100°C.

De frie syrene tilsvarende forbindelsene med formel (IV) og (V), dvs. når og L2 begge er lik hydroksy, kan omsettes, f.eks. med tionylklorid, etylklorformiat eller N,N'-karbonyl-diimidazol for omdannelse av kaboksylgrupper til en gruppe The free acids corresponding to the compounds of formula (IV) and (V), i.e. when and L2 are both equal to hydroxy, can be reacted, e.g. with thionyl chloride, ethyl chloroformate or N,N'-carbonyldiimidazole to convert carboxyl groups into a

—COLi eller —COL2. respektivt. —COLi or —COL2. respectively.

Når X2 og X3 begge representerer CO, og X^ og X4 begge representerer CH2, kan for.bindelsene med formel (II) fremstilles ved i rekkefølge å omsette gruppene L3 og L4, i hvilken som helst rekkefølge, i forbindelsen med formel (VI): When X 2 and X 3 both represent CO, and X 2 and X 4 both represent CH 2 , the compounds of formula (II) can be prepared by sequentially reacting the groups L 3 and L 4 , in any order, in the compound of formula (VI) :

hvor L3 representrerer en lett avspaltbar gruppe, og L4 representerer enten en lett avspaltbar gruppe eller en gruppe som lett kan omdannes til en lett avspaltbar gruppe, og m, n og z har den ovenfor angitte betydning, med forbindelsene med formlene (VII) og (VIII): where L3 represents an easily cleavable group, and L4 represents either an easily cleavable group or a group that can be easily converted into an easily cleavable group, and m, n and z have the meaning given above, with the compounds of the formulas (VII) and ( VIII):

hvor q, G, R3 og R4 har den ovenfor angi;tte betydning. where q, G, R3 and R4 have the meaning indicated above.

Lett avspaltbare grupper som L3 og L4 innbefatter dem som er beskrevet ovenfor for L^ og L2 • Når i L4 representerer en gruppe som kan omdannes til en lett avspaltbar gruppe, innbefatter slike omdannbare grupper alkoksy, f.eks. etoksy, metoksy; og hydroksy. Omdannelsen kan 1 foretas ved bruk av konvensjonelle teknikker. Readily leaving groups such as L3 and L4 include those described above for L^ and L2 • When in L4 represents a group which can be converted into a readily leaving group, such convertible groups include alkoxy, e.g. ethoxy, methoxy; and hydroxy. The conversion can be carried out using conventional techniques.

Det er foretrukket å utføre erstatningsrekkefølgen for L3 og L4 som følger: med L4 som en gruppe som kan omdannes til en avspaltbar gruppe, kan L3 omsettes med en forbindelse med formel (VII) eller formel (VIII). L4 omdannes da til'en lett avspaltbar gruppe og omsettes med den gjenværende forbindelse med formel (VII) eller formel (VIII). It is preferred to carry out the substitution order for L3 and L4 as follows: with L4 as a group which can be converted into a leaving group, L3 can be reacted with a compound of formula (VII) or formula (VIII). L4 is then converted into an easily cleavable group and reacted with the remaining compound of formula (VII) or formula (VIII).

Reaksjonene kan utføres under betingelser i likhet med dem som er beskrevet ovenfor når X^ og X2 begge representerer CO. The reactions can be carried out under conditions similar to those described above when X 1 and X 2 both represent CO.

Når både X^ og X3, eller både X2 og X4 .representerer CO, og de gjenværende av X^, X2t X3 og X4 representerer CH2, kan de tilsvarende forbindelser med formel (II) fremstilles ved sekvensmessig omsetning i hvilken som helst rekkefølge med nitrogenfunksjonen og karbonylfunksjonenntil forbindelsen med formel (IX): When both X^ and X3, or both X2 and X4, represent CO, and the remainder of X^, X2, X3, and X4 represent CH2, the corresponding compounds of formula (II) may be prepared by sequential reaction in any order with the nitrogen function and the carbonyl function of the compound of formula (IX):

hvor R5, L, m, n og Z har den ovenfor angitte betydning; med forbindelsene med enten formel (IV) eller formel (VIII), eller forbindelsene med formel (VII) oggformel V, som defi-nert ovenfor. where R5, L, m, n and Z have the above meaning; with the compounds of either formula (IV) or formula (VIII), or the compounds of formula (VII) and formula V, as defined above.

En typisk fremgangsmåte er som følger. A typical procedure is as follows.

med L4 som en avspaltbar gruppe og R5 som en beskyttende gruppe, kan en forbindelse med formel (IX) omsettes med en forbindelse med formel (VIII), fulgt av omdannelse av R5 fra en beskyttende gruppe til et hydrogen, og fremgangsmåten avsluttes ved omsetning av denne forbindelse med en forbindelse med formel (IV), for oppnåelse av en forbindelse med formel (II), hvori X^ og X3 hver representerer CO, og X2 og X4 representerer CH2 • with L4 as a leaving group and R5 as a protecting group, a compound of formula (IX) can be reacted with a compound of formula (VIII), followed by conversion of R5 from a protecting group to a hydrogen, and the process is terminated by reaction of this compound with a compound of formula (IV), to obtain a compound of formula (II), in which X^ and X3 each represent CO, and X2 and X4 represent CH2 •

Reaksjonene kan utføres under betingelser lik dem som er beskrevet ovenfor, for fremstillingen av forbindelser med formel (II) når X^ og X2 begge representerer CO. The reactions can be carried out under conditions similar to those described above for the preparation of compounds of formula (II) when X 1 and X 2 both represent CO.

Forbindelsene med formlene (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) og (IX) er enten kjente, eller kan fremstilles fra kjente forbindelser under anvendelse av i og for seg kjente teknikker. The compounds with the formulas (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) and (IX) are either known, or can be prepared from known compounds using techniques known per se.

Foreliggende mellomprodukter kan isoleres fra deres reaksjonsblandinger ved anvendelse av konvensjonelle teknikker. Intermediates present can be isolated from their reaction mixtures using conventional techniques.

Følgende eksempler Illustrerer fremstilling av foreliggende mellomprodukter og deres anvendelse for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel (I). The following examples illustrate the preparation of the present intermediates and their use for the preparation of therapeutically active compounds of formula (I).

Eksempel 1 Example 1

4-( 2-( 2-( 3-( 2- f envletvlamlno ) propyltio ) étvlamino letvl )- l . 2-benzendiol 4-( 2-( 2-( 3-( 2-phenylamino)propylthio)ethylaminoethyl)-1.2-benzenediol

a) 3-( metoksvkarbonvlmetyltloIpropionsyre a) 3-(MethoxycarbonylmethyltloIpropionic acid).

En blanding av g<->propiolakton (15.? 2.. ml, 0,24 mol) og A mixture of g<->propiolactone (15.? 2.. ml, 0.24 mol) and

metyltioglykolat (43,3 ml, 0,55' mol?) ble oppvarmet på et dampbad i 72 timer under nitrogen. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble oppløst i eter og ekstrahert med mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning (2 x 250 ml). De kombinerte vandige ekstraktene ble vasket med eter (2 x 100 ml), surgjort md 2N saltsyre (pH 3) og ekstrahert med etylacetat,(5 x 100 ml). De kombinerte organiske ekstraktene bile vasket med vann og saltoppløsning,. tørket (Nag^SO^jog inndampet for methyl thioglycolate (43.3 mL, 0.55' mol?) was heated on a steam bath for 72 hours under nitrogen. The cooled reaction mixture was dissolved in ether and extracted with saturated aqueous sodium bicarbonate solution (2 x 250 mL). The combined aqueous extracts were washed with ether (2 x 100 ml), acidified with 2N hydrochloric acid (pH 3) and extracted with ethyl acetate (5 x 100 ml). The combined organic extracts were washed with water and saline. dried (Nag^SO^jog evaporated too

oppnåelse av forbindelsen i undertittelen som en fargeløs olje (40 ,1 g, 94#) nmr- (CDC13)S: 2,6-3,4. 4H, m; 3,3, 2H, s;: 3,8, 3H, s; 11,55, 1H, s utvekslet med D2O. obtaining the subtitle compound as a colorless oil (40.1 g, 94#) nmr-(CDCl 3 )S: 2.6-3.4. 4H, m; 3.3, 2H, s;: 3.8, 3H, s; 11.55, 1H, s exchanged with D2O.

b ) 3- ( 2- okso- 2 - ( 2-( 3'. 4- dlmetoksvf énvl ) etvlamino ) etyltio)- N-( 2- fenvletvl) propanamidJ b ) 3-(2-oxo-2-(2-(3'.4-dimethoxyphenyl)ethylamino)ethylthio)-N-(2-phenylethyl)propanamide

Produktet fra trinn a) (10,0" g, 0,0562 mol) ble oppløst i tørr diklormetan (300. ml) og N,N-karbonyl-diimidazol (9,4 g, 0,058 moli) tilsatt I porsjoner under nitrogen ved omrøring. Omrøring ble fortsatt i 4 timer, og 2-fenyletylamin (7-,O.ml, 0,0562 mol) ble tilsatt, og blandingen omrørf i 18 timer. Oppløs-ningen ble vasket ved 2N saltsyre, vann, mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning og vann, tørket (Na2S04) og inndampet for oppnåelse av en gul olje (13,3 g), massespektrum M<+> m/e 281'. The product from step a) (10.0 g, 0.0562 mol) was dissolved in dry dichloromethane (300 mL) and N,N-carbonyldiimidazole (9.4 g, 0.058 mol) added portionwise under nitrogen at stirring. Stirring was continued for 4 hours, and 2-phenylethylamine (7-.O.ml, 0.0562 mol) was added and the mixture stirred for 18 hours. The solution was washed with 2N hydrochloric acid, water, saturated aqueous sodium bicarbonate solution and water, dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated to give a yellow oil (13.3 g), mass spectrum M<+> m/e 281'.

En porsjon av denne oljen (12,8 g) ble oppløst i metanol (100 ml), og til denne oppløsningen ble det tilsatt vann (50 ml) og mettet vandig natrium-bikarbonat (100 ml), og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 3 timer. Hoveddelen av etanolen ble fjernet i vakuum, og den vandige resten ble vasket med eter (kassert), surgjort og ekstrahert med etylacetat (4 x 100 ml). De kombinerte ekstraktene ble vasket med vann, tørket (Na2S04) og inndampet. Resten ble triturert med eter for oppnåelse av et fast stoff (7,9 g), massespektrum M<+> m/e 267. A portion of this oil (12.8 g) was dissolved in methanol (100 mL), and to this solution was added water (50 mL) and saturated aqueous sodium bicarbonate (100 mL), and the mixture was heated to reflux in 3 hours. The bulk of the ethanol was removed in vacuo and the aqueous residue was washed with ether (discarded), acidified and extracted with ethyl acetate (4 x 100 mL). The combined extracts were washed with water, dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated. The residue was triturated with ether to give a solid (7.9 g), mass spectrum M<+> m/e 267.

Dette faste stoffet ble oppløst i tørr diklormetan (300 ml), N,N-dikarbonyldiimidazol (5,13 g) ble tilsatt, og oppløsningen omrørt i 3 timer under nitrogen. 2-(3,4-dimetoksyfenyl)etylamin (5,13 g) ble tilsatt, og oppløsningen omrørt i 18 timer, vasket med 2M saltsyre, vann, mettet natrium-bikarbonatoppløsning og vann, tørket (Na2S04) og inndampet. Resten ble omkrystallisert fra metanol for oppnåelse av forbindelsen i undertittelen som et kremfarget, fast stoff (10,9 g, 38#); smp. 156-8°. This solid was dissolved in dry dichloromethane (300 mL), N,N-dicarbonyldiimidazole (5.13 g) was added, and the solution stirred for 3 hours under nitrogen. 2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethylamine (5.13 g) was added and the solution stirred for 18 hours, washed with 2M hydrochloric acid, water, saturated sodium bicarbonate solution and water, dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated. The residue was recrystallized from methanol to afford the subtitle compound as a cream solid (10.9 g, 38#); m.p. 156-8°.

c ) 3- ( 2-( 2-( 3 . 4- dimetoksyf enyl ) eylamlno ) etvltio )- N-( 2-fenyletyl) propanamlndihydroklorid c) 3-(2-(2-(3.4-dimethoxyphenyl)ethylamino)ethylthio)-N-(2-phenylethyl)propanamide dihydrochloride

En blanding av produktet fra trinn b) (5,2 g - 0,012 mol) og dibaran (70 ml IM oppløsning i tetrahydrofuran) i tetrahydrofuran (200 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp 110 timer under omrøring under nitrogen. Metanol ble tilsatt til den avkjølte reaksjonsblandingen, og oppløsningen ble omrørt i 18 timer. Oppløsnlngsmidlene ble inndampet, og resten behandlet med en mettet oppløsning av hydrogenkloridgass i metanol. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 1 time, oppløsnlngsmidlene inndampet og resten omkrystallisert fra metanol for oppnåelse av forbindelsen i undertittelen, som et hvitt, fåst stoff (4,75 g, 83*); smp. 241-4°. d) 4-( 2-( 2-( 3-(( 2- f enyl etyl amino^ propylt lo ) etvlamlno )- etyl )- l. 2- benzendi' Oldihydrobromld;: Produktet fra trinn c) (3,5r g - 0,0074 mol) ble suspendert i tørr diklormetan. (2:00 ml), og blandingen avkjølt til -70°C. Bortribromid (4,0 ml, 0,042 ml) ble tilsatt, og blandingen omrørt i 5 timer under nitrogen under oppvarming til romtemperatur. Metanol ble tilsatt, og blandingen omrørt i 18 timer. Opp-løsnlngsmidlene ble inndampet): og resten omkrystal-11 sert to ganger fra etanol for oppnåelse av A mixture of the product from step b) (5.2 g - 0.012 mol) and dibarane (70 ml 1M solution in tetrahydrofuran) in tetrahydrofuran (200 ml) was heated to reflux for 110 hours with stirring under nitrogen. Methanol was added to the cooled reaction mixture, and the solution was stirred for 18 hours. The solvents were evaporated, and the residue treated with a saturated solution of hydrogen chloride gas in methanol. The mixture was heated to reflux for 1 hour, the solvents evaporated and the residue recrystallized from methanol to afford the subtitle compound as a white solid (4.75 g, 83*); m.p. 241-4°. d) 4-( 2-( 2-( 3-(( 2- phenyl ethyl amino^ propyltlo ) etvlamlno )- ethyl )-1.2-benzenedi'Oldihydrobromide;: The product from step c) (3.5 g - 0.0074 mol) was suspended in dry dichloromethane. (2:00 mL), and the mixture cooled to -70°C. Boron tribromide (4.0 mL, 0.042 mL) was added and the mixture stirred for 5 h under nitrogen while warming to room temperature. Methanol was added and the mixture stirred for 18 hours. The solvents were evaporated) and the residue recrystallized twice from ethanol to obtain

dihydrobromidet av tittelforblhdelsen som et hvitt, fast stoff (3,2 g, 81*); smp15.7-9°. the dihydrobromide of the title compound as a white solid (3.2 g, 81*); m.p. 15.7-9°.

Eksempel 2 Example 2

4-( 2-( 3-( 2-( 2- f enyl etyl amlno ) etyltio ) propylamino ) etyl )- l . 2-benzendiol 4-( 2-( 3-( 2-( 2- phenyl ethyl amino ) ethylthio ) propylamino ) ethyl )- 1 . 2-benzenediol

a) N -( 2 -( 3 .. 4- dimetoksyfenyl ) et. vlQj- 3-( 2- okso- 2-( 2- fenvletylamino ) etyltlopropanamid a) N -( 2 -( 3 .. 4- dimethoxyphenyl ) et. vlQj- 3-( 2- oxo- 2-( 2- phenvletylamino ) ethyltlopropanamide

Forbindelsen i undertittelen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 1 (b), smp. 153-5°. The compound in the subtitle was prepared by the method in example 1 (b), m.p. 153-5°.

b ) N-( 2-( 3 . 4- dimetoksyf enyl ) etyuLJ.)- 3- ( 2- ( 2- f enyl etyl - b ) N-( 2-( 3 . 4- dimethoxy phenyl ) ethyl )- 3- ( 2- ( 2- phenyl ethyl -

amino ) etyltlopropanamlddihydroklorid amino ) ethyltlopropanamld dihydrochloride

Forbindelsen i undertittelen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 1 (c), smp. 242-5°. The compound in the subtitle was prepared by the method in example 1 (c), m.p. 242-5°.

c ) 4- ( 2- 0- ( 2-( 2- f enyl e tv lami no ) etyltio ) propylamino )-etyl- 1. 2- benzendioldihydrobromid c) 4- (2-0- (2-(2-phenylethylamino)ethylthio)propylamino)-ethyl-1.2-benzenediol dihydrobromide

Tittelforbindelsen ble fremstilt som et dihydrobromid, ved fremgangsmåten i eksempel 1 (d), smp. 156-9°C. The title compound was prepared as a dihydrobromide, by the method of Example 1 (d), m.p. 156-9°C.

Eksempel 3 Example 3

4- ( 2-( 2-( 3-( 2- f envletvlamino ) propoksv) etvlamino ) etyl )-l .2-benzendiol 4-(2-(2-(3-(2-phenylethylamino)propoxy)ethylamino)ethyl)-1,2-benzenediol

a) 3-( l- okso- 2-( 2-( 3. 4- dimetoksyfenyl) etylletoksy)- N-( 2-fenyletvl) propanamid a) 3-(1-oxo-2-(2-(3.4-dimethoxyphenyl)ethylethoxy)-N-(2-phenylethyl)propanamide

Forbindelsen i undertittelen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 1 (b), smp. 108-10°. The compound in the subtitle was prepared by the method in example 1 (b), m.p. 108-10°.

b ) 3 - ( 2-( 2-( 3 . 4- d ime tok sy f enyl letylamino letoksy )- N- ( 2-fenyletylIpropanamlndlhydroklorid b ) 3 - ( 2-( 2-( 3 . 4- dimethyl phenyl letylamino letoxy )- N - ( 2-phenylethyl Ipropanemlndlhydrochloride)

Forbindelsen i undertittelen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 1 (c), smp. 207-10°. The compound in the subtitle was prepared by the method in example 1 (c), m.p. 207-10°.

c) 4-( 2-( 2-( 3-( 2- fenvletvlaminoIpropoksy) etylamino)-etyl)- l . 2- benzendiol c) 4-( 2-( 2-( 3-( 2- phenylethylaminoIpropoxy) ethylamino)-ethyl)- 1 . 2- benzenediol

Tittelforbindelsen ble fremstilt som dioksalat ved fremgangsmåten i eksempel 1 (d), smp. 149-51°C. The title compound was prepared as dioxalate by the method in example 1 (d), m.p. 149-51°C.

Eksempel 4 Example 4

4-( 2-( 3-( 2-( 2- fenvletylamino) etoksy ) propylamlno ) etyl 1- 1. 2-benzendiol a) 3-( 2- okso- 2-( 2- fenyletylamino ) etoksy)- N-( 2-( 3. 4-dimetoksyfenyl) etyl) propanamid, smp. 107-110°. b) N-( 2-( 3. 4- dlmetoksvfenvl) etyl)- 3- f 2-( 2- fenvletvl-amino ) etvlpropandiamindihydroklorld 4-( 2-( 3-( 2-( 2- phenvletylamino) ethoxy ) propylamlno ) ethyl 1- 1. 2-benzenediol a) 3-( 2- oxo- 2-( 2- phenylethylamino ) ethoxy)- N-( 2-(3.4-dimethoxyphenyl)ethyl)propanamide, m.p. 107-110°. b) N-(2-(3.4-dimethoxyphenyl)ethyl)-3-f 2-(2-phenylethylamino)ethylpropanediamine dihydrochloride

Forbindelsen i undertittelen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 1 ( c). smp. 194- 7°. The compound in the subtitle was prepared by the procedure in Example 1 (c). m.p. 194-7°.

c) 4-( 2-( 3-( 2-( 2- fenyletylaorino) etoksy) propylamlno)-etvl )- l. 2- benzendiol c) 4-( 2-( 3-( 2-( 2- phenylethylaorino) ethoxy) propylamino)-ethyl )- 1. 2- benzenediol

Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 1 (d), som et dihydrobromid. The title compound was prepared by the method of Example 1 (d), as a dihydrobromide.

Eksempel 5 Example 5

4-( 2-( 6-( 2-( 3. 4- dlmetoksyf enyl ) etylamlno ) heksylamino ) etyl )-1. 2- benzendlol 4-( 2-( 6-( 2-( 3. 4- dlmethoxy phenyl ) ethylamino ) hexylamino ) ethyl )-1. 2- benzenedol

a) N-( 2-( 3. 4- bi s( fenylmetoksy) etylI- N'- 2-( 3. 4- dlmetoksvfenvl ) etvl) heksan- l. 6- dlamid a) N-(2-(3.4-bis(phenylmethoxy)ethyl-N'-2-(3.4-dimethoxyphenyl)ethyl)hexane-1.6-dylamide

Til en oppløsning av 6-(2-(3,4-dimetoksyfenyl)etylamino)-6-oksoheksansyre (3,93 g, 0,0127 mol) i tørr diklormtan (100 ml) ble det tilsatt trletylamin (3,22 g, 4,4 ml, 0,032 mol) og etylklorf ormiat (1,38 g, 1,21 ml, 0,0127 mol) under omrøring og avkjøling. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur 1 20 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med 2N saltsyre (3 x 100 ml), 5* vekt/vol natriumhydroksydoppløsning (2 x 100 ml) og vann (2 x 100 ml), tørket (Na2S04) og Inndampet. Resten ble omkrystalllsert fra 2-propanol for oppnåelse av et hvitt faststoff (6,23 g, 77*), smp. 151,2°C. To a solution of 6-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethylamino)-6-oxohexanoic acid (3.93 g, 0.0127 mol) in dry dichloromethane (100 mL) was added triethylamine (3.22 g, 4.4 mL, 0.032 mol) and ethyl chloroformate (1.38 g, 1.21 mL, 0.0127 mol) with stirring and cooling. The solution was stirred at room temperature for 120 hours. The reaction mixture was washed with 2N hydrochloric acid (3 x 100 ml), 5* w/v sodium hydroxide solution (2 x 100 ml) and water (2 x 100 ml), dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated. The residue was recrystallized from 2-propanol to give a white solid (6.23 g, 77*), m.p. 151.2°C.

b ) N-( 2-( 3. 4- bls( f envlmetoksv ) etvl- N^- 2-( 3 . 4- dlmetvl-fenvl) etvlheksan- l. 6- diamindlhydroklorid b ) N-( 2-( 3. 4- bls( f phenylmethoxy ) ethyl- N^- 2-( 3 . 4- dlmethyl-phenyl) ethyl hexane- 1. 6- diamine dl hydrochloride

Produktet fra trinn (a) (5,5 g, 0,0086 mol) ble oppløst i diklormetan (100 ml), og til denne opp-løsningen ble det tilsatt en oppløsning av litiumaluminiumhydrid (34 ml IM oppløsning, 0,034 mol), og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 18 timer. 10* vekt/vol natriumhydroksydoppløsning ble titsatt forsiktig, det organiske laget separert og det vandige laget ekstrahert ved diklormetan (2 x 20 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med vann, tørket (Na2S04) og inndampet i varm metanol mettet med hydrogenkloridgass og deretter ble opp-løsningsmiddelet inndampet. Resten ble omkrystalllsert fra metanol for oppnåelse av et hvitt fast stoff (2,51 g, 42*), smp. 238-40°. The product from step (a) (5.5 g, 0.0086 mol) was dissolved in dichloromethane (100 ml), and to this solution was added a solution of lithium aluminum hydride (34 ml 1M solution, 0.034 mol), and the mixture was heated under reflux for 18 h. 10* w/v sodium hydroxide solution was carefully titrated, the organic layer separated and the aqueous layer extracted with dichloromethane (2 x 20 ml). The combined organic extracts were washed with water, dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated in hot methanol saturated with hydrogen chloride gas and then the solvent was evaporated. The residue was recrystallized from methanol to give a white solid (2.51 g, 42*), m.p. 238-40°.

c) 4-( 2-( 6-( 2-( 3 . 4- dimetoksyfenyl) etvlamino) heksvl-amino) etvl)- l. 2- benzendioldihydroklorld c) 4-( 2-( 6-( 2-( 3 . 4- dimethoxyphenyl) ethylamino) hexyl-amino) ethyl)- 1. 2- benzenediol dihydrochlorid

Produktet fra trinn (b) (2,41 g, 0,0036 mol) ble opp-løst i metanol (200 ml) og hydrogenert ved romtemperatur og —trykk i nærvær av 10* palladium på karbon (0,4 g). Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, filtratet inndampet og resten triturert med varm 2-propanol for å igangsette krystallisasjon. Oppløsningsmiddelet ble fjernet i vakuum og resten omkrystalllsert fra etanol for oppnåelse av dihydrokloridet av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (1,30 g, 73%), smp. 188-91°. The product from step (b) (2.41 g, 0.0036 mol) was dissolved in methanol (200 ml) and hydrogenated at room temperature and pressure in the presence of 10* palladium on carbon (0.4 g). The catalyst was removed by filtration, the filtrate evaporated and the residue triturated with hot 2-propanol to initiate crystallization. The solvent was removed in vacuo and the residue recrystallized from ethanol to afford the dihydrochloride of the title compound as a white solid (1.30 g, 73%), m.p. 188-91°.

Eksempel 6 Example 6

4-( 2-( 6-( 2-( 2- tlenvl letylamlno ) heksylamlno ) etyl)- l , 2-benzendiol 4-( 2-( 6-( 2-( 2- tlenylethylamino ) hexylamino ) ethyl)- 1 , 2-benzenediol

a) N-( 2-( 3. 4- dimetoksyfenyl) etyl)- N'-( 2-( 2- tr ienyl)-etyllheksan- 1. 6- diamid a) N-( 2-( 3. 4- dimethoxyphenyl) ethyl)- N'-( 2-( 2- trienyl)-ethylhexane- 1. 6- diamide

Dette ble fremstilt fra 6-(2-(3,4-dimetoksyfenyl)-etylamino-6-oksoheksansyre og 2-tiofenetanamin ved fremgangsmåten i eksempel 5 (a) ovenfor. This was prepared from 6-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethylamino-6-oxohexanoic acid and 2-thiophenethanamine by the method in example 5 (a) above.

b) N-( 2-( 3. 4- dimetoksvfenyl) etvl)- N'-( 2-( 2- tienvl) etvl)-heksan- 1. 6- diamin b) N-(2-(3.4-dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-(2-(2-thienyl)ethyl)-hexane-1.6-diamine

Bortrifluorideterat (8,5 g) i tørr tetrahydrofuran (50 ml) ble tilsatt dråpevis under omrøring til produktet fra trinn (a) (4,3 g) og natriumborhydrid (1,75 g) i tørr tetrahydrofuran (200 ml). Den resulterende suspensjon ble oppvarmet ved tilbakeløp i 8 timer under nitrogen. Metanol ble deretter tilsatt forsiktig og oppløsningen inndampet til tørrhet. Resten ble oppvarmet ved tilbakeløp I 30 min. i metanol (100 ml) mettet med hydrogenkloridgass. Oppløsningen ble avkjølt for ved filtrering å gi dihydrokloridet av forbindelsen i undertittelen (2,2 g), smp. 269,5-271,5° (fra metanol). Boron trifluoride etherate (8.5 g) in dry tetrahydrofuran (50 ml) was added dropwise with stirring to the product from step (a) (4.3 g) and sodium borohydride (1.75 g) in dry tetrahydrofuran (200 ml). The resulting suspension was heated at reflux for 8 hours under nitrogen. Methanol was then carefully added and the solution evaporated to dryness. The residue was heated at reflux for 30 min. in methanol (100 mL) saturated with hydrogen chloride gas. The solution was cooled to give by filtration the dihydrochloride of the sub-title compound (2.2 g), m.p. 269.5-271.5° (from methanol).

c ) 4-( 2-( 6-( 2-( 2- tienyl) etylamlnoIheksylamino) etyl)- l . 2-bertzendiol c) 4-(2-(6-(2-(2-thienyl)ethylaminolhexylamino)ethyl)-1.2-bertzenediol

Produktet i trinn (b) (2,2 g) i tørr trietylamin (1,06 g) i tørr diklormetan (100 ml) ble avkjølt til -70° og bromtribromid (4,76 g) ble tilsatt under nitrogen. Den resulterende suspensjonen ble omrørt ved -70° i 1 time og fikk deretter oppvarmes ved om-givelsestemperatur natten over. Overskuddsmetanol ble forsiktig tilsatt, oppløsningen ble bragt til tørrhet og resten krystallisert ved triturering med tørr etanol og tørr eter. Det resulterende utfly-tende faste stoffet ble oppløst i vann og nøytrali-sert med mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning. Den utfelte, luftfølsomme basen ble filtrert, vasket med vann, etanol og eter og ble deretter oppløst 1 kokende metanol (50 ml) og behandlet med en oppløs-ning av oksalsyre (1 g) i metanol (10 ml). Krystal-lene som utskilte seg ved avkjøling (0,5 g) ble fra-f Utrert og vasket grundig med varm metanol, og dette ga tittelforbindelsen som et dioksalatsalt inneholdende 1,5 mol krystallvann, smp. 213,5°. The product of step (b) (2.2 g) in dry triethylamine (1.06 g) in dry dichloromethane (100 mL) was cooled to -70° and bromine tribromide (4.76 g) was added under nitrogen. The resulting suspension was stirred at -70° for 1 hour and then allowed to warm at ambient temperature overnight. Excess methanol was carefully added, the solution was brought to dryness and the residue crystallized by trituration with dry ethanol and dry ether. The resulting floating solid was dissolved in water and neutralized with saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The precipitated air-sensitive base was filtered, washed with water, ethanol and ether and then dissolved in boiling methanol (50 ml) and treated with a solution of oxalic acid (1 g) in methanol (10 ml). The crystals which separated on cooling (0.5 g) were filtered off and washed thoroughly with hot methanol, and this gave the title compound as a dioxalate salt containing 1.5 moles of water of crystal, m.p. 213.5°.

Eksempel 7 Example 7

4-( 2-( 6-( 2-(( l. l' - bl fenyl )- 4- yl ) etvlamino) heksylamino) etyl-1. 2- benzendlol 4-( 2-( 6-( 2-(( 1 . 1' - bl phenyl )- 4- yl ) ethylamino) hexylamino) ethyl-1. 2- benzenedol

a) N'-( 2-(( l. l'- blfenvl- 4- yl) etyl- N'-( 2-( 3. 4- dlmetoksy-fenvl ) etvl) heksan- l, 6- diamid a) N'-(2-((1.1'-blphenyl-4-yl)ethyl-N'-(2-(3.4-dimethoxy-phenyl)ethyl)hexane-1,6-diamide

Trietylamin (5,6 ml, 0,04 mol) ble tilsatt til en oppløsning av 6-okso-6-(2-(3,4-dimetoksyfenyl)-etylaminoheksansyre (5,56 g, 0,018 mol) i tørr diklormetan (200 ml). Denne oppløsningen ble avkjølt til 0° og etylklorformiat (1,8 ml, 0,019 mol) tilsatt og oppløsningen omrørt i 2 timer ved romtemperatur. 2-(l,1'-blfenyl)etylaminhydroklorid (4,4 g, 0,019 mol) ble tilsatt, og blandingen omrørt ved romtemperatur natten over. Et fast stoff ble isolert ved filtrering, vasket godt med diklormetan, 2M vandig saltsyre og vann og tørket i vakuum. Diklor-metanlaget fra filtratet ble separert, vasket med 2M vandig saltsyre og vann, tørket (Na2S04) og inndampet for oppnåelse av et totalt utbytte på 8,8 g. Dette faste stoffet ble omkrystalllsert to ganger fra etanol for oppnåelse av forbindelsen i undertittelen som et hvitt fast stoff (7,3 g, 83*) smp. 177-9°. Triethylamine (5.6 mL, 0.04 mol) was added to a solution of 6-oxo-6-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethylaminohexanoic acid (5.56 g, 0.018 mol) in dry dichloromethane (200 (ml). This solution was cooled to 0° and ethyl chloroformate (1.8 ml, 0.019 mol) added and the solution stirred for 2 hours at room temperature. 2-(1,1'-blphenyl)ethylamine hydrochloride (4.4 g, 0.019 mol) ) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. A solid was isolated by filtration, washed well with dichloromethane, 2M aqueous hydrochloric acid, and water, and dried in vacuo. The dichloromethane layer from the filtrate was separated, washed with 2M aqueous hydrochloric acid, and water , dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated to give a total yield of 8.8 g. This solid was recrystallized twice from ethanol to give the subtitle compound as a white solid (7.3 g, 83*) m.p. 177-9°.

b) N-( 2-( 1 . 1 ' - bi f enyl )- 4- vl ) etvl )- N' ( 2-( 3 . 4- dlmetoksvfenvl) etvl) heksan- l. 6- diamin b) N-(2-(1.1'-biphenyl)-4-vl)ethyl)-N'(2-(3.4-dimethoxyphenyl)ethyl)hexane-1.6-diamine

Produktet fra trinn (a) (6,5 g, 0,013 mol) ble suspendert i tørr tetrahydrofuran (200 ml), en opp-løsning av diboran i tetrahydrofuran (0,065 mol, 65 ml i 1 molaroppløsning) ble tilsatt og blandingen oppvarmet til tilbakeløp under omrøring under nitrogen i 5 timer hvoretter det suspenderte faste stoffet var oppløst. Metanol ble tilsatt forsiktig til den avkjølte reaksjonsblandingen, og oppløsningen ble omrørt ved romtempertur i 16 timer. Oppløsnlngs-midlene ble fjernet i vakuum og resten oppløst i metanol, behandlet med en oppløsning av hydrogenkloridgass i metanol og blandingen oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer. Etter avkjøling ble bunnfallet isolert ved filtrering og omkrystalllsert to ganger fra metanol, og dette ga dihydrokloridet av forbindelsen i undertittelen som et hvitt fast stoff (5,6 g, 79*), smp. 231-4°. The product from step (a) (6.5 g, 0.013 mol) was suspended in dry tetrahydrofuran (200 ml), a solution of diborane in tetrahydrofuran (0.065 mol, 65 ml in 1 molar solution) was added and the mixture heated to reflux with stirring under nitrogen for 5 hours after which the suspended solid had dissolved. Methanol was carefully added to the cooled reaction mixture, and the solution was stirred at room temperature for 16 hours. The solvents were removed in vacuo and the residue dissolved in methanol, treated with a solution of hydrogen chloride gas in methanol and the mixture heated to reflux for 2 hours. After cooling, the precipitate was isolated by filtration and recrystallized twice from methanol to give the dihydrochloride of the subtitle compound as a white solid (5.6 g, 79*), m.p. 231-4°.

c) 4-( 2-( 6-( 2-(( l. 1 '- bifenvl)- 4- vl) etvlamino) heksvl-aminoetvl)- l. 2- benzendioldihydrobrorold c) 4-(2-(6-(2-((1.1'-biphenyl)-4-yl)ethylamino)hexyl-aminoethyl)-1.2- benzenediol dihydrobrorold

Produktet fra trinn (b) (5,0 g, 0,0094 mol) ble oppvarmet til tilbakeløp under omrøring under nitrogen med 48* vandig hydrobromsyre (100 ml) og hypofosforsyre (0,1 ml) i 4 timer. Det faste stoffet som ble utfelt ved avkjøling, ble isolert, vasket med vann, tørket i vakuum ved 80° og omkrystalllsert to ganger fra metanol, og dette ga dihydrobromidet av tittelproduktet som et hvitt fast stoff (2,6 g, 47*), smp. 248-51°. The product from step (b) (5.0 g, 0.0094 mol) was heated to reflux with stirring under nitrogen with 48% aqueous hydrobromic acid (100 mL) and hypophosphoric acid (0.1 mL) for 4 h. The solid which precipitated on cooling was isolated, washed with water, dried in vacuo at 80° and recrystallized twice from methanol to give the dihydrobromide of the title product as a white solid (2.6 g, 47*), m.p. 248-51°.

Eksempel 8 Example 8

4-( 2- 6-( 2-( 3 . 4- diklorfenyl ) etylamino) heksylamino) etvl )- 1. 2-benzendiol 4-( 2- 6-( 2-( 3 . 4- dichlorophenyl ) ethylamino) hexylamino) etvl )- 1. 2-benzenediol

a) N-( 2-( 3. 4- diklorfenvl) etyl)- N'-( 2-( 3. 4- dimetoksyfenyl) etvl) heksan- l. 6- diamid a) N-(2-(3.4-dichlorophenyl)ethyl)-N'-(2-(3.4-dimethoxyphenyl)ethyl)hexane-1.6-diamide

Dette ble fremstilt ved metoden i eksempel 5 (a). This was produced by the method in example 5 (a).

b ) N-( 2-( 3. 4- diklorfenvl) etyl)- N'-( 2-( 3. 4- dlmetoksvfenvl) etvl) heksan- l. 6- diamindihvdroklorid b ) N-(2-(3.4-dichlorophenyl)ethyl)-N'-(2-(3.4-dimethoxyphenyl)ethyl)hexane-1.6- diamine dihydrochloride

Produktet i trinn (a) ble behandlet ved metoden i eksempel 6 (b) for oppnåelse av forbindelsen i undertittelen, smp. 275-277°. The product in step (a) was treated by the method in example 6 (b) to obtain the compound in the subtitle, m.p. 275-277°.

c ) 4-( 2-( 6-( 2-( 3 . 4- diklorfenyl ) etylamino ) heksylamino)-etyl )- l. 2- benzendioldihydrobromid c ) 4-( 2-( 6-( 2-( 3 . 4- dichlorophenyl ) ethylamino ) hexylamino)-ethyl )- 1. 2- benzenediol dihydrobromide

Produktet av trinn (b) ble behandlet ved metoden i eksempel 7 (c) for oppnåelse av dihydrobromidsaltet av tittelforbindelsen, smp. 169,5-171°. The product of step (b) was treated by the method of Example 7 (c) to obtain the dihydrobromide salt of the title compound, m.p. 169.5-171°.

Eksempel 9 Example 9

4-( 2-( 6-( 2-( tr if luo r met yl 1 fenyl letylamino ) hektylamino ) etyl-1. 2- benzendiol 4-( 2-( 6-( 2-( trifluoromethyl 1 phenyl letylamino ) hectylamino ) ethyl-1. 2- benzenediol

a) N-( 2-( 3. 4- dimetoksyfenyl) etyl)- N-( 2-( 3-( tr i fluor-metylIfenvl) etyl) heksan- l. 6- diamid a) N-(2-(3.4-dimethoxyphenyl)ethyl)-N-(2-(3-(trifluoromethylphenyl)ethyl)hexane-1.6-diamide

Dette ble fremstilt ved metoden i eksempel 5 (a), smp. 125-6°. This was prepared by the method in example 5 (a), m.p. 125-6°.

b) N-( 2-( 3 . 4- dimetoksyfenyl) etvl )- N-( 2. 3-( trifluor-metvlIfenvl ) etyl) heksan- l. 6- diamindihydroklorid b) N-(2-(3.4-dimethoxyphenyl)ethyl)-N-(2.3-(trifluoro-methylphenyl)ethyl)hexane-1.6-diamine dihydrochloride

Dette ble fremstilt ved metoden i eksempel 6 (b), smp. 239-41°. This was prepared by the method in example 6 (b), m.p. 239-41°.

c ) 4-( 2-( 6-( 2-( 3-( trifluormet, yl) fenyl ) etylamino Iheksyl-amino) etyl- l. 2- benzendiol c ) 4-( 2-( 6-( 2-( 3-( trifluorometh, yl) phenyl ) ethylamino Ihexyl-amino) ethyl- 1. 2- benzenediol

Dette ble fremstilt ved metoden i eksempel 7 (c), for oppnåelse av dihydrobromid av tittelforbindelsen, smp. 235-37°. This was prepared by the method in example 7 (c), to obtain dihydrobromide of the title compound, m.p. 235-37°.

Eksempel 10 Example 10

4-( 2-( 6-( 2-( 1- naftalenvl) etvlamlno) heksylamlno ) etvl )- l . 2-benzendiol 4-( 2-( 6-( 2-( 1-naphthalenyl)ethylamino)hexylamino)ethyl)-1. 2-benzenediol

a) N-( 2-( 3 . 4- dimetoksvfenvl) etvl I- N'-( 2-( 1- naftalenvl)-etyl )- heksan- l, 6- diamid a) N-(2-(3.4-dimethoxyphenyl)ethyl I-N'-(2-(1-naphthalenyl)ethyl)-hexane-1,6-diamide

Denne undertittelforbindelsen, smp. 155,5-157,7° ble fremstilt fra 6-(2-(3,4-dimetoksyfenyl)etylamino-6-oksoheksansyre og 2-(1-naftyl)etylaminhydroklorid ved fremgangsmåten i eksempel 5 (a). This subtitle compound, m.p. 155.5-157.7° was prepared from 6-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethylamino-6-oxohexanoic acid and 2-(1-naphthyl)ethylamine hydrochloride by the method in example 5 (a).

b) N-( 2-( 3 . 4- dimetoksyfenyl) etvl)- N'-( 2-( 1- naftalenyl)-etyl) heksan- l. 6- diamindihvdroklorid b) N-(2-(3.4-dimethoxyphenyl)ethyl)-N'-(2-(1-naphthalenyl)-ethyl)hexane-1.6- diamine dihydrochloride

Produktet i trinn (a) ble behandlet ved metoden i eksempel 6 (b) for oppnåelse av forbindelsen i undertittelen, smp. 224,8-226,6°. The product in step (a) was treated by the method in example 6 (b) to obtain the compound in the subtitle, m.p. 224.8-226.6°.

c) 4-( 2-( 6-( 2-( 1- naftalenylletylaminoIheksvlamino) etyl)-1. 2- benzendioldlhydrobromid c) 4-( 2-( 6-( 2-( 1- naphthalenylethylaminolhexylamino) ethyl)-1. 2- benzenediol dl hydrobromide

Produktet i trinn (b) ble behandlet ved metoden i eksempel 7 (c) for oppnåelse av dihydrobromidet av tittelforbindelsen, smp. 183,5-185,5°. The product in step (b) was treated by the method of Example 7 (c) to obtain the dihydrobromide of the title compound, m.p. 183.5-185.5°.

Eksempel 11 Example 11

4-( 2-( 6-( 2- cykloheksyletylamino) heksvlaminoletyl)- benzen- 1. 2-diol 4-( 2-( 6-( 2- cyclohexylethylamino) hexvaminoethyl)- benzene- 1. 2-diol

Tittelforbindelsen og de følgende mellomprodukter ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 6. a) N-( 2-( 3. 4- dimetoksvfenylletyl1- N—-( 2- cvkloheksyl-etyl lheksan- 1 , 6- diamid. The title compound and the following intermediates were prepared by the method in example 6. a) N-(2-(3.4-dimethoxyphenylethyl-1-N--(2-cyclohexyl-ethyl-hexane-1,6-diamide).

Fargeløse nåler fra vandig etanol, smp. 158-160°. Colorless needles from aqueous ethanol, m.p. 158-160°.

b ) N-( 2-( 3. 4- dlmetoksyfenylletvil- Nl-( 2- cvkloheksvl-etyllheksan- 1, 6- diamindihydroklorId, smp. 255-7° b ) N-(2-(3.4-dlmethoxyphenylethyl)-Nl-(2-cyclohexyl-ethylhexane-1,6-diaminedihydrochloroId, m.p. 255-7°)

(dekomp. ). (decomp. ).

c) 4-( 2-( 6-( 2- cykloheksyletylamin) heks. ylaminoletyl)-benzen- 1. 2- dioldihydrobromid, smp. 182,5-183,5°. c) 4-(2-(6-(2-Cyclohexylethylamine)hexylaminoethyl)-benzene-1.2-diol dihydrobromide, m.p. 182.5-183.5°.

Claims

Intermediate product, characterized by the general formula:

where Z is 0, S or a single bond; G is phenyl optionally substituted with phenyl, trihalomethyl or at least two groups selected from C 1_() alkoxy or halogen, or cyclohexyl, tlenyl or naphthyl, provided that when Z is a single bond, then G is not phenyl; R 3 and R 4 are C 1-4 alkyl; one of the pairs Xx and X4, X2 and X3, Xj and X3, and X2 and X4 is each CO, and the remainder of Xx, X2, X3 and X4 are each CH2; m and n are each 2, 3 or 4, and q is an integer from 1 to 3.