NO163328B

NO163328B - ANALOGUE PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTICALLY ACTIVE PHENYL OR THIOPHEN-SUBSTITUTED AMINOMETHYL BENZENE DERIVATIVES.

Info

Publication number: NO163328B
Application number: NO84841170A
Authority: NO
Inventors: David M Stout; William L Matier
Original assignee: Du Pont
Priority date: 1982-07-26
Filing date: 1984-03-23
Publication date: 1990-01-29
Also published as: NO841170L; NO163328C

Description

Hjertearytmi representerer en klinisk betydelig for-styrrelse av hjertets normale rytme og krever vanligvis øyeblikkelig og spesiell behandling. En vanlig årsak til hjertearytmi er sykdom i kransarteriene hvor en stor hyppig-het av arytmi er blitt observert under akutt hjertemuskelinfarkt. For tidlige ventrikulære sammentrekninger og sinus-tachycardi er de to vanligste typer arytmi som er forbundet med hjertemuskelinfarkt. Skjønt disse og andre typer arytmi kan undertrykkes ved bruk av antiarytmi-midler, er det ofte nødvendig å forebygge tilbakefall av tachyarytmi i lange perioder eller til og med på ubestemt tid. Følgelig må disse antiarytmi-medikamenter ikke bare være virksomme og pålitelige-, men de må også ha et minimalt antall uheldige bivirkninger forbundet med seg. Cardiac arrhythmia represents a clinically significant disturbance of the heart's normal rhythm and usually requires immediate and special treatment. A common cause of cardiac arrhythmia is disease in the coronary arteries, where a high frequency of arrhythmia has been observed during acute myocardial infarction. Premature ventricular contractions and sinus tachycardia are the two most common types of arrhythmia associated with myocardial infarction. Although these and other types of arrhythmia can be suppressed by the use of antiarrhythmic agents, it is often necessary to prevent recurrence of tachyarrhythmia for long periods or even indefinitely. Accordingly, these antiarrhythmic drugs must not only be effective and reliable, but they must also have a minimal number of adverse side effects associated with them.

Hjertet er utstyrt med et spesialisert stimulerende The heart is equipped with a specialized stimulant

system til dannelse av rytmiske impulser som bevirker rytmisk sammentrekning av hjertemuskelen, og et ledesystem til å lede disse impulser gjennom hjertet. En stor del av alle hjerteforstyrrelser skyldes abnormiteter i dette spesialiserte stimulerende lede-system, hvilket fører til uregelmessig sinusrytme. Hjertearytmi som beskrevet ovenfor og særlig tachyarytmi skyldes forstyrrelser i dannelsen av elektriske impulser, forstyrrelser i ledningen av impulser eller en kombinasjon av disse to. Medikamenter som anvendes til behandling av tachyarytmi, reduserer eller undertrykker generelt stimuleringen av hjertemuskelen ved å svekke den spontane diastoliske avpolarisering og virker inn på ledningen ved å forandre ledningshastigheten gjennom hjertemuskelvevet og varigheten av den refraktoriske periode. system for the formation of rhythmic impulses that cause rhythmic contraction of the heart muscle, and a conduction system for guiding these impulses through the heart. A large proportion of all cardiac disorders are due to abnormalities in this specialized stimulatory conduction system, leading to irregular sinus rhythm. Cardiac arrhythmia as described above and particularly tachyarrhythmia are due to disturbances in the formation of electrical impulses, disturbances in the conduction of impulses or a combination of these two. Drugs used in the treatment of tachyarrhythmias generally reduce or suppress the stimulation of the heart muscle by weakening the spontaneous diastolic depolarization and act on conduction by changing the conduction velocity through the heart muscle tissue and the duration of the refractory period.

Antiarytmi-medikamenter blir vanligvis tilført over en lengre periode for å opprettholde normal sinusrytme etter elektrisk kardioversjon etter at normal hjertevirksomhet er blitt gjenopprettet som angitt ovenfor. Quinidin, dvs. 6-metok-sy-a-(5'-vinyl-2-quinuklidinyl)-4-quindinmetanol, og disopyramid, dvs. a-[2-(diisopropylamino)-etyl]a-fenol-2-pyridin-acetamid, er to antiarytmi-midler som svekker impulsdannelse, reduserer ledningshastigheten og øker varigheten av den refraktoriske periode av hjertecellene, og er således nyttige ved behandling av supraventrikulær og ventrikulær tachyarytmi. Foruten den direkte virkning på hjerterytmen oppviser imidler-tid begge disse midler indirekte anticholinergiske virkninger som kan virke inn på den vågale stimulering av hjertet og påvirke den perifere parasympatiske stimulering. Antiarrhythmic drugs are usually administered over a prolonged period to maintain normal sinus rhythm after electrical cardioversion after normal cardiac activity has been restored as noted above. Quinidine, ie 6-methoxy-sy-α-(5'-vinyl-2-quinuclidinyl)-4-quinidinemethanol, and disopyramide, ie α-[2-(diisopropylamino)-ethyl]α-phenol-2-pyridine -acetamide, are two antiarrhythmic agents that weaken impulse generation, reduce conduction velocity and increase the duration of the refractory period of the heart cells, and are thus useful in the treatment of supraventricular and ventricular tachyarrhythmias. In addition to the direct effect on the heart rhythm, however, both of these agents exhibit indirect anticholinergic effects which can affect the voluntary stimulation of the heart and influence the peripheral parasympathetic stimulation.

Både quinidin og disopyramid har uheldige bivirkninger når de gis til pasienter for beherskelse av rytmeforstyrrelse i hjertet. Bivirkningene forbundet med quinidin omfatter bl.a. cardiotoksisitet, diaré, kvalme, oppkast, feber, høyt blodtrykk og nedsettelse av hjertemuskelens sammentreknings-evne. På samme måte omfatter bivirkningene forbundet med disopyramid bl.a. tørr munn, sløret syn, forstoppelse og urinretensjon samt nedsettelse av hjertemuskelens sammentrek-ningsevne. Both quinidine and disopyramide have adverse side effects when given to patients to control cardiac arrhythmias. The side effects associated with quinidine include e.g. cardiotoxicity, diarrhoea, nausea, vomiting, fever, high blood pressure and reduction in the contractility of the heart muscle. In the same way, the side effects associated with disopyramide include i.a. dry mouth, blurred vision, constipation and urinary retention as well as a reduction in the contractility of the heart muscle.

Changrolin, dvs. 4-[3',5'-bis[N-pyrolidinylmetyl]-4'-hydroksy-anilino]quinazolin, som er et virksomt antiarytmi-middel, er også i besittelse av betydelig anticholinergisk aktivitet sammen med evne til å bevirke misfarging av huden hos noen pasienter. Changrolin, i.e., 4-[3',5'-bis[N-pyrrolidinylmethyl]-4'-hydroxy-anilino]quinazoline, which is a potent antiarrhythmic agent, also possesses significant anticholinergic activity along with the ability to cause skin discoloration in some patients.

Der har derfor ikke vært tilgjengelig et virksomt antiarytmi-middel som ikke har vært beheftet med en eller flere av disse uønskede uheldige bivirkninger, hvorav mange er forårsaket av for stor anticholinergisk virkning. I henhold til oppfinnelsen tas der sikte på å skaffe forbindelser som har effektiv antiarytmi-virkning med mindre av den uønskede anticholinergisk aktivitet som er forbundet med disse antiarytmi-medikamenter . There has therefore not been available an effective antiarrhythmic agent which has not been affected by one or more of these undesirable adverse side effects, many of which are caused by excessive anticholinergic action. According to the invention, the aim is to obtain compounds which have an effective antiarrhythmic effect with less of the unwanted anticholinergic activity associated with these antiarrhythmic drugs.

I henhold til den foreliggende oppfinnelse er det funnet at forbindelser med formelen According to the present invention, it has been found that compounds with the formula

hvor X er eller where X is or

idet R er hydrogen eller iaverealkyl, where R is hydrogen or lower alkyl,

n og m er valgt hver for seg blant hele tall fra 0 til 5 og Ar er fenyl, tiofen eller substituert fenyl med formelen n and m are individually selected from whole numbers from 0 to 5 and Ar is phenyl, thiophene or substituted phenyl with the formula

idet Z er valgt hver for seg blant halogen, Iaverealkyl, laverealkoksy, haloalkyl, amino og nitro og p er et helt tall fra 1 til 5 med de forbehold at når p er 1 og Z er anordnet i parastilling i forhold til -(CH.2)n-, så er Z ikke Iaverealkyl, og når p er 3 eller mer, så er Z ikke laverealkoksy, og Y er valgt hver for seg fra pyrrolidinylmetyl, morfolinometyl og piperidinometyl, med det forbehold at når Ar er usubstitue fenol, så er Y pyrrolidinylmetyl, og de farmasøytisk akseptable salter herav er nyttige som hj ertearytmi-midler. Strukturelt er forbindelsene genereltkarakterisert vedto aromatiske regioner som er koblet sammen ved hjelp av en forbindelseregion slik det er vist nedenfor where Z is selected separately from halogen, lower alkyl, lower alkoxy, haloalkyl, amino and nitro and p is an integer from 1 to 5 with the proviso that when p is 1 and Z is arranged in the para position in relation to -(CH. 2)n-, then Z is not lower alkyl, and when p is 3 or more, then Z is not lower alkoxy, and Y is individually selected from pyrrolidinylmethyl, morpholinomethyl and piperidinomethyl, with the proviso that when Ar is unsubstituted phenol, then is Y pyrrolidinylmethyl, and the pharmaceutically acceptable salts thereof are useful as cardiac arrhythmia agents. Structurally, the compounds are generally characterized by two aromatic regions linked by a linker region as shown below

Den første aromatiske region innbefatter en para-substituert fenylgruppe med to pyrrolidinylmetyl-, morfolinometyl- eller piperidinometyl-substituenter som er anordnet i orto-stilling i forhold til hydroksygruppen. The first aromatic region includes a para-substituted phenyl group with two pyrrolidinylmethyl, morpholinomethyl or piperidinomethyl substituents arranged ortho to the hydroxy group.

Den mest foretrukne substituent er pyrrolidin. The most preferred substituent is pyrrolidine.

Den annen region av interesse for de nye forbindelser er arylgruppen (Ar) som er tiofen eller enten usubstituert eller substituert fenyl. Det er funnet at antiarytmi-virkningen tapes, skjønt anticholinergisk aktivitet opprettholdes, i fravær av arylet (Ar) som vist ved inaktiviteten av det usubstituerte eller acetyl-substituerte para-aminofenol-derivat. The other region of interest for the new compounds is the aryl group (Ar) which is thiophene or either unsubstituted or substituted phenyl. It has been found that the antiarrhythmic effect is lost, although anticholinergic activity is maintained, in the absence of the aryl (Ar) as shown by the inactivity of the unsubstituted or acetyl-substituted para-aminophenol derivative.

Det foretrekkes at arylgruppen (Ar) er fenyl med formelen It is preferred that the aryl group (Ar) is phenyl with the formula

hvor Z er valgt hver for seg blant halogen, Iaverealkyl, laverealkoksy, haloalkyl, amino og ni tro. (3 kan være fra 0 tilv'5, og fortrinnsvis fra 0 til 3. Det er funnet at forbindelser som inneholder fenyl substituert med tre metoksy-grupper, er uønskede som antiarytmi-midler på grunn av lav antiarytmi-aktivitet. Det er uventet funnet at en ønskelig farmakologisk aktivitet er knyttet til forbindelser som har et forskjellig antall fenyl-substituenter og substituenter i forskjellige stillinger. Videre er det funnet at fenyl som er mono- eller di-substituert (P = 1 eller 2) hver for seg med halogen såsom klor, Iaverealkyl såsom metyl og haloalkyl såsom trifluormetyl, skaffer meget virksomme antiarytmi-forbindelser og således er foretrukket. Helst er substituenten where Z is individually selected from halogen, lower alkyl, lower alkoxy, haloalkyl, amino and nitri. (3 may be from 0 to 5, and preferably from 0 to 3. It has been found that compounds containing phenyl substituted with three methoxy groups are undesirable as antiarrhythmic agents due to low antiarrhythmic activity. It has unexpectedly been found that a desirable pharmacological activity is associated with compounds having a different number of phenyl substituents and substituents in different positions.Furthermore, it has been found that phenyl which is mono- or di-substituted (P = 1 or 2) individually with halogen such as chlorine, Iaverealkyl such as methyl and haloalkyl such as trifluoromethyl, provide highly effective antiarrhythmic compounds and are thus preferred. Preferably the substituent is

eller substituentene anordnet i orto-stilling i forhold til or the substituents arranged in the ortho position in relation to

-(CH2)n-, og fortrinnsvis er de di-substituerte. -(CH2)n-, and preferably they are di-substituted.

Den tredje region av interesse er det kovalente bindeledd The third region of interest is the covalent bond

-(CH2)n-(X)-(CH2)n~mellom de aromatiske grupper. Det er funnet at dette bindeledd tåler å modifiseres uten vesentlig tap av farmakologisk aktivitet, særlig antiarytmisk evne. Bindeleddene er slike hvor X er -(CH2)n-(X)-(CH2)n~ between the aromatic groups. It has been found that this link can withstand modification without significant loss of pharmacological activity, particularly antiarrhythmic ability. The connectives are such where X is

idet R er hydrogen eller Iaverealkyl. De mest foretrukne bindeledd er de Alkylengruppene i bindeledd-delen av disse forbindelser kan hver for seg ha fra 0 til 5 karbonatomer, fortrinnsvis 0, 1 eller 2. Helst er bindeleddet slik at m + n er 0, 1 eller 2, og helst er m + n lik 0 eller 1, slik at m er enten 0 eller 1 og n er 0. Eksempler på bindeledd-deler som har formelen innbefatter således, men er ikke begrenset til X, wherein R is hydrogen or Iaverealkyl. The most preferred linkers are those The alkylene groups in the linker part of these compounds can each have from 0 to 5 carbon atoms, preferably 0, 1 or 2. Preferably the linker is such that m + n is 0, 1 or 2, and preferably is m + n equal to 0 or 1, such that m is either 0 or 1 and n is 0. Examples of linker parts having the formula thus include, but are not limited to X,

Virksomme antiarytmi-forb.i ndelser kan ha bindeledd-regioner som mangler evnen til forlenget konjugasjon fra para-hydroksysubstituenten til arylgruppen (Ar) som angitt ovenfor. En måte å eliminere denne konjugasjon på, er ved innsetting av metylener mellom X og den aminometyl-substituerte fenoliske gruppe, slik at -(CH2)m- ikke er null. En annen måte er å bytte ut X slik at forlenget konjugasjon ikke er mulig. Active antiarrhythmic compounds may have linker regions that lack the ability for extended conjugation from the para-hydroxy substituent to the aryl group (Ar) as indicated above. One way to eliminate this conjugation is by inserting methylenes between X and the aminomethyl-substituted phenolic group, so that -(CH2)m- is not zero. Another way is to replace X so that extended conjugation is not possible.

Eksempler på foretrukne forbindelser er de som er representert ved listen nedenfor, hvor Z er halogen, Iaverealkyl, laverealkoksy, haloalkyl, amino eller nitro, idet arylet er bundet til bindeledd-delen enten ved den stilling som er angitt ved en heltrukket linje eller ved den stilling som er angitt ved en stiplet linje. Examples of preferred compounds are those represented by the list below, where Z is halogen, lower alkyl, lower alkoxy, haloalkyl, amino or nitro, the aryl being attached to the linker moiety either at the position indicated by a solid line or at the position indicated by a dashed line.

Forbindelsene og ekvivalenter til disse med hovedsakelig samme farmakologiske egenskap kan fremstilles i henhold til flere generelle skjemaer I-VI. I alle disse er fenylgruppen vist substituert med pyrrolidin, men den kan som nevnt isteden være substituert med morfolin eller piperidin. The compounds and equivalents thereof with substantially the same pharmacological properties can be prepared according to several general schemes I-VI. In all of these, the phenyl group is shown substituted with pyrrolidine, but, as mentioned, it can instead be substituted with morpholine or piperidine.

Skjema I Form I

Arylamid-derivatene av de substituerte aminofenoler fremstilles ved aminometylering av acetaminofen ved Mannichs reaksjon, fjerning av acetylgruppen og omsetning av anilin-derivatet med det passende aromatiske syreklorid. The arylamide derivatives of the substituted aminophenols are prepared by aminomethylation of acetaminophen by Mannich's reaction, removal of the acetyl group and reaction of the aniline derivative with the appropriate aromatic acid chloride.

Skjema III Form III

Aryloksy-derivatene av de substituerte aminofenoler fremstilles ved aminometylering av det passende p-aryloksyfenol. The aryloxy derivatives of the substituted aminophenols are prepared by aminomethylation of the appropriate p-aryloxyphenol.

Skjema IV Form IV

Keto-derivatene av de substituerte fenoler fremstilles ved aminometylering av det passende p-hydroksybenzo-aryl-keton. The keto derivatives of the substituted phenols are prepared by aminomethylation of the appropriate p-hydroxybenzo-aryl ketone.

Arylamid-derivater av de substituerte fenoler fremstilles ved demetylering av p-metoksybenzylamin fulgt av omsetting med det passende aromatiske syreklorid og aminometylering. Arylamide derivatives of the substituted phenols are prepared by demethylation of p-methoxybenzylamine followed by reaction with the appropriate aromatic acid chloride and aminomethylation.

De mono-substituerte aminoalkylforbindelser fremstilles samtidig med de di-substituerte forbindelser og separeres fra disse ved væske-kromatografi ved middels trykk (MPLC) på silikagel-kolonner. The mono-substituted aminoalkyl compounds are prepared at the same time as the di-substituted compounds and are separated from these by liquid chromatography at medium pressure (MPLC) on silica gel columns.

Oppfinnelsen går således ut på en analogifremgangsmåte som angitt i krav 1. Fremstillingen av foretrukne forbindelser er angitt i kravene 2-8. The invention is thus based on an analogous method as stated in claim 1. The production of preferred compounds is stated in claims 2-8.

De fremstilte forbindelser besitter fordelaktige farmakologiske egenskaper som er nyttige i behandlingen av hjerterytmeforstyrrelser og særlig for undertrykkelse av supraventrikulær og ventrikulær tachyarytmi. Det anses at disse forbindelser foruten å opprettholde normal sinusrytme ved undertrykkelse av tachyarytmi, vil være meget nyttige når de anvendes profylaktisk for forebyggelse av prematur ventrikulær kompleksdannelse i menneskelige pasienter som gjennomgår langtidsbehandling. Videre er det i henhold til en utførelsesform av oppfinnelsen funnet at disse forbindelser effektivt undertrykker ventrikulær arytmi når de gis gjennom munnen eller parenteralt ved infusjon til hunder, mens de uventet oppviser gunstig lav anticholinergisk virkning i tynntarmforsøk med marsvin. Disse forbindelser oppviser videre overlegne antiarytmiske egenskaper i forhold til andre antiarytmi-midler. Således blir den ønskede antiarytmiske evne av disse forbindelser bragt på et maksimum i forhold til de uønskede bivirkninger som er forbundet med anticholinergisk aktivitet. Videre er det funnet at en lav negativ inotropisk aktivitet er forbundet med visse av forbindelsene, hvilket med fordel og uventet reduserer hyppigheten av en funksjonsned-settende virkning på hjertet. Forbindelser som ikke har denne ugunstige virkning på hjertet, er mindre tilbøyelige til å bevirke hjertesvikt. Det anses videre at disse forbindelser kan anvendes som middel mot malaria. The prepared compounds possess advantageous pharmacological properties which are useful in the treatment of heart rhythm disorders and in particular for the suppression of supraventricular and ventricular tachyarrhythmias. It is believed that these compounds, in addition to maintaining normal sinus rhythm by suppressing tachyarrhythmias, will be very useful when used prophylactically for the prevention of premature ventricular complex formation in human patients undergoing long-term treatment. Furthermore, according to one embodiment of the invention, it has been found that these compounds effectively suppress ventricular arrhythmia when administered orally or parenterally by infusion to dogs, while unexpectedly exhibiting favorably low anticholinergic activity in guinea pig small intestine experiments. These compounds further exhibit superior antiarrhythmic properties compared to other antiarrhythmic agents. Thus, the desired antiarrhythmic ability of these compounds is brought to a maximum in relation to the unwanted side effects associated with anticholinergic activity. Furthermore, it has been found that a low negative inotropic activity is associated with certain of the compounds, which advantageously and unexpectedly reduces the frequency of an impairing effect on the heart. Compounds that do not have this adverse effect on the heart are less likely to cause heart failure. It is further considered that these compounds can be used as a remedy against malaria.

Forbindelsene er fremstilt slik at de er farmakologisk tilfredsstillende, f.eks. ved nøytralisering av de frie amin-grupper av forbindelsene med ikke-giftige, farmasøytisk akseptable, uorganiske eller organiske salter ved vanlige metoder. Farmasøytisk akseptable salter av disse forbindelser omfatter (men er ikke begrenset til) salter av saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, hydrobromsyre, eddiksyre, melkesyre, sitronsyre, oksalsyre, eplesyre, salicylsyre og lignende. Videre kan de farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene anvendes i blanding med vanlige, faste eller flytende, farmasøytiske bærere eller fortynningsmidler. Disse blandinger kan gis gjennom munnen eller parenteralt ved vanlige metoder. For tilførsel gjennom munnen kan fine pulvere eller granuler av forbindelsen inneholde fortynningsmidler, bindemidler, smøremidler og disper-gerende og overflateaktive midler og lignende og kan foreligge i tørr tilstand i tabletter med eller uten belegg eller i suspensjon. For parenteral tilførsel kan forbindelsene foreligge i vandige injeksjons- eller infusjonsoppløsninger som kan inneholde antioksidasjonsmidler, buffermidler, bakterie-hindrende midler, oppløseliggjørende midler og lignende eller oppløste midler som gjør saltene isotoniske med blodet, f.eks. i isotonisk medisinsk saltoppløsning (saline). The compounds are prepared so that they are pharmacologically satisfactory, e.g. by neutralizing the free amine groups of the compounds with non-toxic, pharmaceutically acceptable, inorganic or organic salts by conventional methods. Pharmaceutically acceptable salts of these compounds include (but are not limited to) salts of hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, acetic acid, lactic acid, citric acid, oxalic acid, malic acid, salicylic acid and the like. Furthermore, the pharmaceutically acceptable salts of the compounds can be used in admixture with common, solid or liquid, pharmaceutical carriers or diluents. These compositions can be administered orally or parenterally by conventional methods. For administration by mouth, fine powders or granules of the compound may contain diluents, binders, lubricants and dispersing and surface-active agents and the like and may be present in a dry state in tablets with or without a coating or in suspension. For parenteral administration, the compounds may be present in aqueous injection or infusion solutions which may contain antioxidants, buffering agents, antibacterial agents, solubilizing agents and similar or dissolved agents which make the salts isotonic with the blood, e.g. in isotonic medical salt solution (saline).

Dosen av de nye forbindelser avhenger av en rekke faktorer som kan bestemmes på samme måte som for vanlige antiarytmi-midler. Doser i området 1-20 mg pr. kg kroppsvekt ble funnet å være effektive i voksne hunder av blandingsrase (10-15 kg) når de ble infusert intravenøst ved en kumulativ hastighet på 0,3 mg/kg/min. Videre er orale doser i området 20-40 mg pr. kg kroppsvekt funnet virksomme i disse hunder. The dose of the new compounds depends on a number of factors that can be determined in the same way as for conventional antiarrhythmic agents. Doses in the range 1-20 mg per kg body weight was found to be effective in adult mixed breed dogs (10-15 kg) when infused intravenously at a cumulative rate of 0.3 mg/kg/min. Furthermore, oral doses are in the range of 20-40 mg per kg body weight found effective in these dogs.

De følgende eksempler på forbindelser fremstilt iht. oppfinnelsen er angitt for å belyse oppfinnelsen. The following examples of compounds prepared according to the invention is set forth to illustrate the invention.

EKSEMPEL I EXAMPLE I

4- benzyloksy- 2, 6- bis( pyrrolidinylmetyl) fenol Dette eksempel beskriver syntesen av en forbindelse 4- benzyloxy- 2, 6- bis( pyrrolidinylmethyl) phenol This example describes the synthesis of a compound

med formelen with the formula

oppløsning av formaldehyd og 4,5 ml pyrrolidin i 3 ml etanol ble omrørt ved oppvarming i 3 timer. Oppløsningsmiddelet ble fjernet i en roterende inndamper, produktet oppløst i CHCl^og oppløsningen vasket med vann, tørket (MgS04) solution of formaldehyde and 4.5 ml of pyrrolidine in 3 ml of ethanol was stirred by heating for 3 hours. The solvent was removed in a rotary evaporator, the product dissolved in CHCl^ and the solution washed with water, dried (MgSO 4 )

og mettet med tørt hydrogenklorid, hvilket gav en olje. Kromatografi i en hurtigfordampningskolonne (CHCl^/MeOH/Nr^OH; 9:2:0,1) gav igjen en olje. HCl-saltet ble krystallisert fra i-PrOH/EtOAc, hvilket gav hvite krystaller: smp. 139-141°C. IR- og NMR-spektrene var i overensstemmelse med den angitte struktur, og grunnstoffanalysen var i overensstemmelse med den empiriske formel (C23<H>30<N>2°2<*2>HC1'°'5H2°)'and saturated with dry hydrogen chloride, which gave an oil. Chromatography on a flash column (CHCl₂/MeOH/Nr₂OH; 9:2:0.1) again gave an oil. The HCl salt was crystallized from i-PrOH/EtOAc to give white crystals: m.p. 139-141°C. The IR and NMR spectra were consistent with the given structure, and the elemental analysis was consistent with the empirical formula (C23<H>30<N>2°2<*2>HC1'°'5H2°)'

EKSEMPEL II EXAMPLE II

4- hydroksy- 3, 5- bis( pyrrolidinylmetyl) benzofenon Dette eksempel beskriver syntesen av en forbindelse 4- hydroxy- 3, 5- bis( pyrrolidinylmethyl) benzophenone This example describes the synthesis of a compound

med formelen with the formula

En blanding av 5 g p-hydroksybenzofenon, 6,5 ml av en 37%'s oppløsning av formaldehyd og 4,5 ml pyrrolidin i 3 ml etanol ble omrørt ved oppvarming i 3 timer. Oppløsningsmiddelet ble fjernet i en roterende inndamper, produktet oppløst i CHCl-j og oppløsningen vasket med vann, tørket (MgSO^) A mixture of 5 g of p-hydroxybenzophenone, 6.5 ml of a 37% solution of formaldehyde and 4.5 ml of pyrrolidine in 3 ml of ethanol was stirred under heating for 3 hours. The solvent was removed in a rotary evaporator, the product dissolved in CHCl-j and the solution washed with water, dried (MgSO^

og mettet med tørt hydrogenklorid, hvilket gav en olje. Hurtigfordampningskolonne-kromatografi (CHCl3MeOH/NH4OH; 9:2:0,05) gav igjen en olje. HCl-saltet ble krystallisert fra MeOH/EtOAc, hvilket ga hvite krystaller: smp. 211-212°C. NMR-spektrene and saturated with dry hydrogen chloride, which gave an oil. Flash column chromatography (CHCl3MeOH/NH4OH; 9:2:0.05) again gave an oil. The HCl salt was crystallized from MeOH/EtOAc to give white crystals: m.p. 211-212°C. The NMR spectra

var i overensstemmelse med den antatte struktur, og grunnstoffanalysen var i overensstemmelse med den empiriske formel (<C>23<H>28<N>2°2'<2>HC1)- was consistent with the assumed structure, and the elemental analysis was consistent with the empirical formula (<C>23<H>28<N>2°2'<2>HC1)-

EKSEMPLER III- XX EXAMPLES III-XX

EKSEMPEL III EXAMPLE III

N- benzoyl- 3, 5- bis( N- pyrrolidinylmetyl)- 4- hydroksyanilin Dette eksempel beskriver syntesen av en forbindelse med N- benzoyl- 3, 5- bis( N- pyrrolidinylmethyl)- 4- hydroxyaniline This example describes the synthesis of a compound with

En blanding av 4 g 4-acetamidofenol, 6,4 ml av en 37%'s opp-løsning av formaldehyd og 4,5 ml pyrrolidin i 3 ml etanol ble omrørt ved oppvarming i 3 timer. Oppløsningsmiddelet ble fjernet på en roterende inndamper, oppløst i CHCl^, vasket med vann, tørket (MgSO^) og mettet med tørt hydrogenklorid. Oppløsningsmiddelet ble fjernet, og krystallisasjonen ble utført med isopropanol/eter, hvilket ga hvite krystaller. A mixture of 4 g of 4-acetamidophenol, 6.4 ml of a 37% solution of formaldehyde and 4.5 ml of pyrrolidine in 3 ml of ethanol was stirred under heating for 3 hours. The solvent was removed on a rotary evaporator, dissolved in CHCl 4 , washed with water, dried (MgSO 4 ) and saturated with dry hydrogen chloride. The solvent was removed and the crystallization was carried out with isopropanol/ether to give white crystals.

En oppløsning av 100,0 g (0,315 mol) av disse krystaller i 200 ml 6 M HC1 ble oppvarmet til tilbakeløpstemperatur i 3 timer. Oppløsningen ble gjort basisk med fast KOH til en pH-verdi på 11. Det resulterende faststoff ble samlet opp ved filtrering og vasket med vann og kald eter. Krystallisasjon fra eter ga blekgule nåler. A solution of 100.0 g (0.315 mol) of these crystals in 200 ml of 6 M HCl was heated to reflux for 3 hours. The solution was basified with solid KOH to a pH of 11. The resulting solid was collected by filtration and washed with water and cold ether. Crystallization from ether gave pale yellow needles.

En oppløsning med ekvimplare mengder av disse blekgule krystaller, benzoylklorid og trietylamin i dioksan ble omrørt i 6 timer. Etter at oppløsningsmiddelet var fjernet, ble produktene tatt opp i CHC13, vasket med vann, tørket (MgSO^), og oppløsningsmiddelet fjernet. Oljen som fremkom ved denne og krystallisert fra EtOAC: smp. 160-161 C. IR- og NMR-spektrene var i overensstemmelse med den angitte struktur, A solution of equimolar amounts of these pale yellow crystals, benzoyl chloride and triethylamine in dioxane was stirred for 6 hours. After the solvent was removed, the products were taken up in CHCl 3 , washed with water, dried (MgSO 4 ), and the solvent removed. The oil obtained by this and crystallized from EtOAC: m.p. 160-161 C. The IR and NMR spectra were consistent with the given structure,

og grunnstoffanalysen var i overensstemmelse med den empiriske formel (C23H29<N>3°2^' and the elemental analysis was in accordance with the empirical formula (C23H29<N>3°2^'

De ytterligere forbindelser ifølge tabell I ble fremstilt som angitt ovenfor, men med den unntagelse at de følgende aroylklorider ble substituert for benzoylklorid. IR- og NMR-spektrene av hver forbindelse i tabell I var i overensstemmelse med den angitte struktur, og grunnstoffanalysen var i overensstemmelse med de empiriske formler. The additional compounds of Table I were prepared as indicated above, except that the following aroyl chlorides were substituted for benzoyl chloride. The IR and NMR spectra of each compound in Table I were consistent with the given structure, and the elemental analysis was consistent with the empirical formulas.

EKSEMPEL XXI EXAMPLE XXI

N-(2-tiofenmetyl-karbonyl)-3, 5- bis( N- pyrrolidinylmetyl)- 4- hydroksyanilin Dette eksempel beskriver syntesen av en forbindelse med formelen N-(2-thiophenemethylcarbonyl)-3,5-bis(N-pyrrolidinylmethyl)-4-hydroxyaniline This example describes the synthesis of a compound of the formula

En oppløsning med ekvimolare mengder av 3,5-bis(N-pyrrolidinylmetyl )-4-hydroksyanilin, 2-tiofenacetylklorid og trietylamin i dioksan ble omrørt i 6 timer. Etter at oppløsningsmiddelet var fjernet, ble produktet tatt opp i CHCl^»vasket med vann og tørket (MgSO^) og oppløsningsmiddelet fjernet. Den olje som fremkom ved denne fremgangsmåte, ble renset ved MPLC (EtOAc/ MeOH/NH^OH, 9:1:0,05) og krystallisert fra EtOAc: smp. 182°C. IR- og NMR-spektrene var i overensstemmelse med den angitte struktur, og grunnstoffanalysen var i overensstemmelse med den empiriske formel (<C>22<H>29<N>3°2S'" A solution of equimolar amounts of 3,5-bis(N-pyrrolidinylmethyl)-4-hydroxyaniline, 2-thiopheneacetyl chloride and triethylamine in dioxane was stirred for 6 hours. After the solvent was removed, the product was taken up in CHCl 4 , washed with water and dried (MgSO 4 ) and the solvent removed. The oil obtained by this procedure was purified by MPLC (EtOAc/MeOH/NH^OH, 9:1:0.05) and crystallized from EtOAc: m.p. 182°C. The IR and NMR spectra were consistent with the given structure, and the elemental analysis was consistent with the empirical formula (<C>22<H>29<N>3°2S'"

EKSEMPLER XXII- XXVII EXAMPLES XXII-XXVII

EKSEMPEL XXII EXAMPLE XXII

N- <penzoyl) - 3 , 5- bis ( pyrrolidinylmetyl) - 4- hydroksybenzylamin N-<benzoyl)-3,5-bis(pyrrolidinylmethyl)-4-hydroxybenzylamine

Dette eksempel beskriver syntesen av en forbindelse This example describes the synthesis of a compound

med formelen with the formula

En oppløsning med ekvimolare mengder av p-hydroksybenzylamin, benzoylklorid og trietylamin i dioksan ble omrørt i 6 timer. Etter at oppløsningsmiddelet var fjernet, ble produktet tatt opp i CHC13, vasket med vann og tørket (MgS04), A solution of equimolar amounts of p-hydroxybenzylamine, benzoyl chloride and triethylamine in dioxane was stirred for 6 hours. After the solvent was removed, the product was taken up in CHCl 3 , washed with water and dried (MgSO 4 ),

og oppløsningsmiddelet ble renset ved MPLC og krystallisert fra EtOAc. Det krystalliserte produkt ble aminometylert ved blanding av 6 g av produktet, 6,5 ml av en 37%'s oppløsning av formaldehyd og 4,5 ml pyrrolidin i 3 ml etanol og omrøring i 3 timer med oppvarming. Oppløsningsmiddelet ble fjernet på en roterende inndampei; og produktet ble oppløst i CHC13, vasket med vann, tørket (MgSO^) og mettet med tørt hydrogenklorid, hvilket gav en olje. Oppløsningsmiddelet ble fjernet, og krystallisasjon ble utført med isopropanol/eter, hvilket ga ikke helt hvite krystaller: smp. 94-95°C. IR- og NMR-spektrene var i overensstemmelse: med den angitte struktur, and the solvent was purified by MPLC and crystallized from EtOAc. The crystallized product was aminomethylated by mixing 6 g of the product, 6.5 ml of a 37% solution of formaldehyde and 4.5 ml of pyrrolidine in 3 ml of ethanol and stirring for 3 hours with heating. The solvent was removed on a rotary evaporator; and the product was dissolved in CHCl 3 , washed with water, dried (MgSO 4 ) and saturated with dry hydrogen chloride to give an oil. The solvent was removed and crystallization was carried out with isopropanol/ether, which gave off-white crystals: m.p. 94-95°C. The IR and NMR spectra were consistent: with the given structure,

og grunnstoffanalysen var i overensstemmelse med den empiriske formel<<C>24<H>31<N>3°2}• and the elemental analysis was in accordance with the empirical formula<<C>24<H>31<N>3°2}•

De ytterligere forbindelser i tabell II ble fremstilt som angitt ovenfor med den unntagelse at de følgende aroylklorider ble substituert for benzoylklorid. IR- og NMR-spektrene av hver forbindelse i tabell II var i overensstemmelse med den angitte struktur, og grunnstoffanalysene var i overensstemmelse med de empiriske formler. The additional compounds in Table II were prepared as indicated above with the exception that the following aroyl chlorides were substituted for benzoyl chloride. The IR and NMR spectra of each compound in Table II were consistent with the given structure, and the elemental analyzes were consistent with the empirical formulas.

EKSEMPEL XXVIII EXAMPLE XXVIII

N-( 4- aminobenzoyl)-3, 5- bis( pyrrolidinylmetyl)- 4- hydroksyanilin Dette eksempel beskriver syntesen av en forbindelse N-(4-aminobenzoyl)-3,5-bis(pyrrolidinylmethyl)-4-hydroxyaniline This example describes the synthesis of a compound

med formelen with the formula

En oppløsning med ekvimolare mengder 3,5-bis(N-pyrrolidinylmetyl)-4-hydroksyanilin, p-nitrobenzoylklorid og trietylamin A solution of equimolar amounts of 3,5-bis(N-pyrrolidinylmethyl)-4-hydroxyaniline, p-nitrobenzoyl chloride and triethylamine

i dioksan ble omrørt i 6 timer. Etter at oppløsningsmiddelet var fjernet, ble produktet tatt opp i CHCl^, vasket med vann og tørket (MgSO^) og oppløsningsmiddelet fjernet. Den olje som fremkom ved denne fremgangsmåte, ble renset ved MPLC (EtOAc/ Me0H/NH4O4, 9:1:0,05) og krystallisert fra EtOAc, hvilket in dioxane was stirred for 6 h. After the solvent was removed, the product was taken up in CHCl 4 , washed with water and dried (MgSO 4 ) and the solvent removed. The oil resulting from this procedure was purified by MPLC (EtOAc/MeOH/NH4O4, 9:1:0.05) and crystallized from EtOAc, which

gav et produkt med et smeltepunkt på 158-159°C og en grunn-stoffanalyse i overensstemmelse med den empiriske formel C23<H>28<N>4°4' Dette produkt ble deretter hydrogenert (Pd/C, EtOH) gave a product with a melting point of 158-159°C and an elemental analysis in accordance with the empirical formula C23<H>28<N>4°4' This product was then hydrogenated (Pd/C, EtOH)

for å gi en forbindelse med smeltepunkt på 88-90°C. IR- og NMR-spektrene var i overensstemmelse med den angitte struktur, og grunnstoffanalysen var i overensstemmelse med den empiriske formel (C23H30N4°2* * to give a compound with a melting point of 88-90°C. The IR and NMR spectra were consistent with the given structure, and the elemental analysis was consistent with the empirical formula (C23H30N4°2* *

EKSEMPEL XXIX (mellomprodukt) EXAMPLE XXIX (Intermediate)

3, 5- bis( N- pyrroiidinylmetyl)- 4- hydroksyacetanilid 3, 5-bis(N-pyrroiidinylmethyl)-4-hydroxyacetanilide

med formelen with the formula

En blanding av 4 g 4-acetamidofenol, 6,5 ml av en 37%'s opp-løsning av formaldehyd og 4,5 ml pyrrolidin i 3 ml etanol ble omrørt ved oppvarming i 3 timer. Oppløsningsmiddelet ble fjernet på en roterende inndamper, og residuet ble oppløst i CHCI3, vasket med vann, tørket (MgS04) og mettet med tørt hydrogenklorid. Oppløsningsmiddelet ble fjernet, og krystallisasjon ble utført med isopropanol/eter, hvilket gav hvite krystaller: smp. 73-76°C. IR- og NMR-spektrene var i overensstemmelse med den angitte struktur, og grunnstoffanalysen var i overensstemmelse med den empiriske formel (Cl8H27N3°2•2,4HC1•0,5H20). A mixture of 4 g of 4-acetamidophenol, 6.5 ml of a 37% solution of formaldehyde and 4.5 ml of pyrrolidine in 3 ml of ethanol was stirred under heating for 3 hours. The solvent was removed on a rotary evaporator and the residue was dissolved in CHCl 3 , washed with water, dried (MgSO 4 ) and saturated with dry hydrogen chloride. The solvent was removed and crystallization was carried out with isopropanol/ether to give white crystals: m.p. 73-76°C. The IR and NMR spectra were consistent with the given structure, and the elemental analysis was consistent with the empirical formula (Cl8H27N3°2•2.4HC1•0.5H20).

EKSEMPEL XXX (mellomprodukt) EXAMPLE XXX (Intermediate)

3, 5- bis( N- pyrrolidinylmetyl)- 4- hydroksyanilin 3, 5-bis(N-pyrrolidinylmethyl)-4-hydroxyaniline

med formelen with the formula

En oppløsning av 100,0 g (0,315 mol) av forbindelsen fremstilt i eksempel XXIX i 200 ml av 6 M HC1 ble oppvarmet ved tilbake-løp i 3 timer. Oppløsningen ble gjort basisk med fast KOH A solution of 100.0 g (0.315 mol) of the compound prepared in Example XXIX in 200 ml of 6 M HCl was heated at reflux for 3 hours. The solution was made basic with solid KOH

til en pH-verdi på 11. Det resulterende faststoff ble samlet opp ved filtrering og vasket med vann og kald eter. Krystallisasjon fra eter gav blekgule nåler: smp. 100-105°C. HCl-saltet dannet hvite krystaller: smp. 219-221°C. IR- og NMR-spektrene var i overensstemmelse med den angitte struktur, to a pH of 11. The resulting solid was collected by filtration and washed with water and cold ether. Crystallization from ether gave pale yellow needles: m.p. 100-105°C. The HCl salt formed white crystals: m.p. 219-221°C. The IR and NMR spectra were consistent with the given structure,

og grunnstoffanalysen var i overensstemmelse med den empiriske formel (C1gH N 0). and the elemental analysis was in accordance with the empirical formula (C1gH N 0).

EKSEMPEL XXXI EXAMPLE XXXI

N-( benzoyl) 3, 5- bis( morfolinometyl)- 4- hydroksyanilin N-(benzoyl)3,5-bis(morpholinomethyl)-4-hydroxyaniline

med formelen with the formula

Denne forbindelse ble fremstilt på samme måte som forbindelsen i eksempel III med den unntagelse at morfolin ble substituert for pyrrolidin, hvilket gav hvite krystaller: smp. 152-154°C. IR- og NMR-spektrene var i overensstemmelse med den angitte struktur, og grunnstoffanalysen var i overensstemmelse med den empiriske formel (<C>23<H>29<N>3<0>4<-2>.HC1•1,75H20). This compound was prepared in the same manner as the compound of Example III with the exception that morpholine was substituted for pyrrolidine, giving white crystals: m.p. 152-154°C. The IR and NMR spectra were consistent with the given structure, and the elemental analysis was consistent with the empirical formula (<C>23<H>29<N>3<0>4<-2>.HC1•1.75H20 ).

EKSEMPEL XXXII EXAMPLE XXXII

N-( benzoyl) 3, 5- bis( piperidinyImetyl)- 4- hydroksyanilin N-(benzoyl)3,5-bis(piperidinylmethyl)-4-hydroxyaniline

med formelen with the formula

Denne forbindelse ble fremstilt på samme måte som forbindelsen i eksempel III med den unntagelse at piperidin ble substituert for pyrrolidin, hvilket ga hvite krystaller: smp. 138-140°C. IR- og NMR-spektrene var i overensstemmelse med den angitte struktur, og grunnstoffanalysen var i overensstemmelse med den empiriske formel ( C~CH^ _,N000 ' 2HC1-2H„0) . This compound was prepared in the same manner as the compound of Example III with the exception that piperidine was substituted for pyrrolidine, giving white crystals: m.p. 138-140°C. The IR and NMR spectra were in accordance with the stated structure, and the elemental analysis was in accordance with the empirical formula (C~CH^_,N000' 2HC1-2H„0).

EKSEMPEL XXXIII EXAMPLE XXXIII

N-([ 3, 5- bis( pyrrolidinylmetyl)- 4- hydroksy] benzoyl)- anilin N-([ 3, 5- bis( pyrrolidinylmethyl)- 4- hydroxy] benzoyl)- aniline

med formelen with the formula

Idet man fulgte metoden til Corey og Venkateswarlu J. Americ. 3hem. Soc 94, 6190 (1972) for beskyttelse av alkoholer og^arboksylsyrer, ble 19,7 g (0,290 mol) imidazol satt til sn oppløsning på 10 g (0,072 mol) av p-hydroksybenzoesyreDg 22,9 g (0,152 mol) tert-butyldimetyl-silylklorid i 20 ml DMF. Oppløsningen ble varmet opp ved 50-60°C i 5 timer, hvor-etter den ble helt opp i E^ O og ekstrahert med CH^ Cl^• DenDrganiske fase ble vasket med en mettet oppløsning av NaHCO^Dg tørket over"MgS04. Oppløsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk for å gi en klar, fargeløs olje som stivnetlår den fikk henstå. Following the method of Corey and Venkateswarlu J. Americ. 3 homes. Soc 94, 6190 (1972) for the protection of alcohols and ^carboxylic acids, 19.7 g (0.290 mol) of imidazole was added to a solution of 10 g (0.072 mol) of p-hydroxybenzoic acid Dg 22.9 g (0.152 mol) of tert- butyldimethylsilyl chloride in 20 ml DMF. The solution was heated at 50-60°C for 5 hours, after which it was poured into E 2 O and extracted with CH 2 Cl 2 . The organic phase was washed with a saturated solution of NaHCO 2 D 2 , dried over MgSO 4 . The solvent was removed under reduced pressure to give a clear, colorless oil which was allowed to solidify.

Ved anvendelse av Wissners fremgangsmåte som angitt Using Wissner's method as indicated

i J. Org. Chem. 43, 3972 (1978) for fremstilling av karboksyl-syreklorid under nøytrale betingelser ble råproduktet oppløst i 26 ml Cr^Cl^ inneholdende 12 dråper DMF. Oppløsningen ble avkjølt ved 0 C og fikk tilsatt 4,1 ml in J. Org. Chem. 43, 3972 (1978) for the preparation of carboxylic acid chloride under neutral conditions, the crude product was dissolved in 26 ml of Cr^Cl^ containing 12 drops of DMF. The solution was cooled at 0 C and 4.1 ml was added

(0,049 mol) oksalylklorid. Oppløsningen ble omrørt i 1,5 h ved 0°C og i 40 h ved værelsetemperatur. Oppløsningsmiddelet ble strippet bort, hvilket etterlot en olje. Dette syreklorid ble anvendt øyeblikkelig uten ytterligere rensing. (0.049 mole) of oxalyl chloride. The solution was stirred for 1.5 h at 0°C and for 40 h at room temperature. The solvent was stripped off, leaving an oil. This acid chloride was used immediately without further purification.

En oppløsning av det rå syreklorid og 3,4 ml (0,042 mol) pyridin i CH2C12ble avkjølt til 0-15°C. Oppløsningen fikk tilsatt 3,2 ml (0,035 mol) anilin, idet temperaturen ble holdt på under 20°C. Etter omrøring av oppløsningen i 2,5 h ved værelsetemperatur ble oppløsningsmiddelet strippet av, hvilket gav en blanding av orange olje og hvite faststoffer. Residuet ble oppløst i H20 og ekstrahert med CH2C12. De kombinerte ekstrakter ble tørket over MgSO^og filtrert. Etter at oppløsningsmiddelet var blitt strippet bort under redusert trykk, ble et orange faststoff oppnådd. A solution of the crude acid chloride and 3.4 mL (0.042 mol) pyridine in CH 2 Cl 2 was cooled to 0-15°C. 3.2 ml (0.035 mol) of aniline was added to the solution, the temperature being kept below 20°C. After stirring the solution for 2.5 h at room temperature, the solvent was stripped off, giving a mixture of orange oil and white solids. The residue was dissolved in H 2 O and extracted with CH 2 Cl 2 . The combined extracts were dried over MgSO4 and filtered. After the solvent was stripped off under reduced pressure, an orange solid was obtained.

Som beskrevet i Corey og Venkateswarlus fremgangsmåte As described in Corey and Venkateswarlu's method

til avspalting av tert-butyldimetylsilylgruppen ble det orange faststoff behandlet med 70 ml av en 1 M-oppløsning av (n-Bu)4N+F~ i THF (0,07 mol F~) i 5 min ved 0°C og i 45 to cleave off the tert-butyldimethylsilyl group, the orange solid was treated with 70 ml of a 1 M solution of (n-Bu)4N+F~ in THF (0.07 mol F~) for 5 min at 0°C and for 45

min ved 25°C. Etter bråkjøling av reaksjonen med H20 ble min at 25°C. After quenching the reaction with H20,

den vandige blanding ekstrahert med CH2C12. CH2Cl2-ekstraktene ble tørket over MgS04og filtrert. Etter at oppløsningsmiddelet var blitt strippet bort, ble der oppnådd 6,5 g (87%) p-hydrok-sybenzanilid. the aqueous mixture extracted with CH 2 Cl 2 . The CH 2 Cl 2 extracts were dried over MgSO 4 and filtered. After the solvent had been stripped away, 6.5 g (87%) of p-hydroxybenzanilide was obtained.

En blanding av 6,5 g (0,031 mol) av p-hydroksybenz-anilidet og 5,1 mol (0,067 mol) pyrrolidin i 100 ml etanol ble varmet opp med tilbakeløp i 11 h. Etter at reaksjonen var fullstendig, ble oppløsningsmiddelet fjernet på en roterende inndamper, hvilket gav en gul gjenværende olje. Rensing ved MPLC på silikagel (EtOAc/MeOH/NH4OH, 4:1:0,01) A mixture of 6.5 g (0.031 mol) of the p-hydroxybenzanilide and 5.1 mol (0.067 mol) pyrrolidine in 100 mL of ethanol was heated at reflux for 11 h. After the reaction was complete, the solvent was removed on a rotary evaporator, which gave a yellow residual oil. Purification by MPLC on silica gel (EtOAc/MeOH/NH4OH, 4:1:0.01)

og rekrystallisasjon fra EtOAc gav 2,25 g (19%) hvite faststoffer: smp. 154,5-155,5°C. HCl-saltet ble fremstilt ved oppløsing av 1,85 g (0,0049 mol) av den frie base iCH2C12-eter og bobling av HCl-gass inn.i oppløsningen. Etter fjerning av oppløsningsmiddelet ble der oppnådd 2,5 g hvitt faststoff: smp. 88-90°C. IR- og NMR-spektraene var i overensstemmelse med den angitte struktur, og grunnstoffanalysen var i overensstemmelse med den empiriske formel (C23H29N3°2' 2HC-!--11/4 H2°^ ' and recrystallization from EtOAc gave 2.25 g (19%) of white solids: m.p. 154.5-155.5°C. The HCl salt was prepared by dissolving 1.85 g (0.0049 mol) of the free base in CH 2 Cl 2 ether and bubbling HCl gas into the solution. After removal of the solvent, 2.5 g of white solid were obtained: m.p. 88-90°C. The IR and NMR spectra were consistent with the given structure, and the elemental analysis was consistent with the empirical formula (C23H29N3°2' 2HC-!--11/4 H2°^ '

EKSEMPEL XXXIV EXAMPLE XXXIV

( N- benzoyl)- N-( metyl)- 3, 5- bis( pyrrolidinylmetyl)- 4 hydroksyanilin ( N- benzoyl)- N-( methyl)- 3, 5- bis( pyrrolidinylmethyl)- 4 hydroxyaniline

med formelen with the formula

En blanding av 10 g (0,073 mol) p-metoksyanisidin og 90 ml (0,80 mol) HBr (48% vandig oppløsning) ble varmet opp ved tilbakeløp i 6 h. Overskytende HBr ble fjernet på en roterende inndamper, hvilket etterlot et grått, krystallinsk, fast reststoff. Etter nøytralisering med konsentrert NH^OH ble den vandige oppløsning ekstrahert og filtrert. Fjerning av oppløsningsmiddelet under redusert trykk gav et fast reststoff. A mixture of 10 g (0.073 mol) p-methoxyanisidine and 90 mL (0.80 mol) HBr (48% aqueous solution) was heated at reflux for 6 h. Excess HBr was removed on a rotary evaporator, leaving a gray , crystalline, solid residue. After neutralization with concentrated NH 2 OH, the aqueous solution was extracted and filtered. Removal of the solvent under reduced pressure gave a solid residue.

Beskyttelse av hydroksylgruppen med tert-butyldimetylsilylgruppen ble utført som i eksempel XXXIII ovenfor. Protection of the hydroxyl group with the tert-butyldimethylsilyl group was carried out as in Example XXXIII above.

Deretter fikk en avkjølt oppløsning (-10o<->0°C) Then got a cooled solution (-10o<->0°C)

av 7,0 g (0,029 mol) av produktet med beskyttet fenol i 50 ml dioksan tilsatt 20,2 ml (0,145 mol) trietylamin og 4,1 g (0,029 mol) benzoylklorid. Blandingen ble tillatt å varme seg opp til værelsetemperatur og ble omrørt i 18 h. Hvite ut-fellinger av Et^N.HCl ble filtrert bort, og filtratet ble strippet bort for å gi en mørk olje som ble tatt opp i eter og vasket i rekkefølge med H2O, mettet NaHCO^-oppløsning og saltlake. Eterfasen ble tørket over MgSO^ og fjernet i en roterende inndamper for å gi en oljeaktig rest. of 7.0 g (0.029 mol) of the product with protected phenol in 50 ml of dioxane added 20.2 ml (0.145 mol) of triethylamine and 4.1 g (0.029 mol) of benzoyl chloride. The mixture was allowed to warm to room temperature and was stirred for 18 h. White precipitates of Et^N.HCl were filtered off, and the filtrate was stripped to give a dark oil which was taken up in ether and washed in sequence with H2O, saturated NaHCO^ solution and brine. The ether phase was dried over MgSO 4 and removed in a rotary evaporator to give an oily residue.

Tert-butyldimetylsilylgruppen ble avspaltet ved (n-Bu)4N<+>F~ i THF som beskrevet i eksempel XXXIII. The tert-butyldimethylsilyl group was cleaved by (n-Bu)4N<+>F~ in THF as described in Example XXXIII.

Aminometylering ble oppnådd ved oppvarming ved tilbakeløp av det ikke lenger beskyttede mellomprodukt med 4,8 ml Aminomethylation was achieved by heating at reflux the no longer protected intermediate with 4.8 ml

(0,064 mol) formaldehyd (37%'s oppløsning) og 5,3 ml (0,064 mol) pyrrolidin i 100 ml etanol i 11 h. Etter full-føring av reaksjonen ble oppløsningsmiddelet strippet bort under redusert trykk, hvilket gav en mørk olje. Oljen ble renset ved MPLC på silikagel (EtOAc/MeOH/NH^OH, 4:1,0:0,01) (0.064 mol) formaldehyde (37% solution) and 5.3 ml (0.064 mol) pyrrolidine in 100 ml ethanol for 11 h. After completion of the reaction, the solvent was stripped away under reduced pressure to give a dark oil. The oil was purified by MPLC on silica gel (EtOAc/MeOH/NH^OH, 4:1.0:0.01)

for å gi ikke helt hvite krystall-faststoffer. HCl-saltet to give off-white crystalline solids. the HCl salt

ble fremstilt ved oppløsning av det frie amin i eter og bobling av HCl-gass inn i oppløsningen: smp. 63-65°C. IR- og NMR-spektraene var i overensstemmelse med den angitte struktur, was prepared by dissolving the free amine in ether and bubbling HCl gas into the solution: m.p. 63-65°C. The IR and NMR spectra were consistent with the given structure,

og grunnstoffanalysen var i overensstemmelse med den empiriske formel (C24H31 N3C>2 • 2HC1 • 2 3/4H20) . and the elemental analysis was in accordance with the empirical formula (C24H31 N3C>2 • 2HC1 • 2 3/4H20).

EKSEMPEL XXXV EXAMPLE XXXV

N-( 4- trifluormetyl)- 3, 5-bis( pyrrolidinylmetyl)- 4- hydroksybenzylamin N-(4-trifluoromethyl)-3,5-bis(pyrrolidinylmethyl)-4-hydroxybenzylamine

med formelen with the formula

Denne forbindelse ble fremstilt på samme måte som forbindelsen i eksempel XXII med den unntagelse at 4-trifluormetylbenzoyl-klorid ble substituert for benzoylklorid, hvilket gav hvite krystaller: smp. 85-87°C. IR- og NMR-spektrene var i overensstemmelse med den angitte struktur, og grunnstoffanalysen var i overensstemmelse med den empiriske formel (C25H3ON302F3«2HC1.H20). This compound was prepared in the same manner as the compound of Example XXII with the exception that 4-trifluoromethylbenzoyl chloride was substituted for benzoyl chloride, giving white crystals: m.p. 85-87°C. The IR and NMR spectra were consistent with the given structure, and the elemental analysis was consistent with the empirical formula (C 25 H 3 ON 3 O 2 F 3 -2HCl.H 2 O).

Farmakologisk bedømmelse Pharmacological assessment

FORSØK I EXPERIMENT I

De følgende forsøk beskriver den farmakologiske be-dømmelse av forbindelsene fremstilt i henhold til den foreliggende oppfinnelse. Nærmere bestemt beskriver disse forsøk vurderingen av antiarytmisk aktivitet ved underbinding av hjertet i den velkjente Harris-hundemodell. Ventrikulære rytmeforstyrrelser ble indusert i voksne hunder av blandingsrase (10-15 kg) av begge kjønn ved to-trinns underbinding av den venstre forreste nedadgående kransarterie. Den etter-følgende dag var der en høy prosentandel (90-100%) av ektopiske hjerteslag. Forsøksforbindelsen i saltoppløsning ble infusert intravenøst ved en kumulativ hastighet på 0,3-1,2 mg/kg/min (base) til normal sinusrytme eller toksisitet inntraff. Normal sinusrytme ble definert som 90-100% normale komplekser over en 5 min periode. Resultatene av disse forsøk er angitt i tabell III. The following experiments describe the pharmacological assessment of the compounds produced according to the present invention. More specifically, these experiments describe the assessment of antiarrhythmic activity by ligation of the heart in the well-known Harris dog model. Ventricular arrhythmias were induced in mixed-breed adult dogs (10-15 kg) of both sexes by two-stage ligation of the left anterior descending coronary artery. The following day there was a high percentage (90-100%) of ectopic heartbeats. The test compound in saline was infused intravenously at a cumulative rate of 0.3-1.2 mg/kg/min (base) until normal sinus rhythm or toxicity occurred. Normal sinus rhythm was defined as 90-100% normal complexes over a 5 min period. The results of these experiments are given in Table III.

FORSØK II EXPERIMENT II

De følgende forsøk beskriver in vitro-bedømmelse The following experiments describe in vitro assessment

av anticholinergisk aktivitet i den isolerte nederste del av tykktarmen (ileum) hos marsvin. Hanner av Hartley-marsvin (300-400 g)som hadde fastet, ble drept ved et slag mot hodet. En segment på 1 cm av ileum ble fjernet og anbragt i et bad inneholdende fysiologisk saltoppløsning (i mmol/1: NaCl: 120, NaHC03: 25, KC1: 4,7, MgS04: 0,57, KH2P04: 1,2, CaCl2: 1,96, dekstrose: 11,1). En ende av ileum-strimmelen ble spiddet på en elektrode av platinatråd, og den andre ende ble bundet til en stasjonær glasstav. Basal-spenningen ble innstilt på 0,1-0,3 g, og den høyeste utviklede spenning som reaksjon på feltstimulering (100-150 V, varighet av puls 10 ms, 0,2 Hz) ble målt med en spennings-transduktor. Spenningsutviklingen ble deretter målt etter at forsøksmedikamentet var på en konsentrasjon på 4 mg/l. Da sammentrekningsspenningen i dette preparat skyldes cholinergisk aktivitet, ble den prosent- of anticholinergic activity in the isolated lower part of the large intestine (ileum) in guinea pigs. Fasted male Hartley guinea pigs (300-400 g) were killed by a blow to the head. A 1 cm segment of ileum was removed and placed in a bath containing physiological saline (in mmol/1: NaCl: 120, NaHCO3: 25, KC1: 4.7, MgSO4: 0.57, KH2PO4: 1.2, CaCl2 : 1.96, dextrose: 11.1). One end of the ileum strip was impaled on a platinum wire electrode, and the other end was tied to a stationary glass rod. Basal tension was set at 0.1-0.3 g, and the highest developed tension in response to field stimulation (100-150 V, pulse duration 10 ms, 0.2 Hz) was measured with a voltage transducer. The voltage development was then measured after the test drug was at a concentration of 4 mg/l. As the contraction tension in this preparation is due to cholinergic activity, the percent

vise inhibisjon betegnet som den anticholinergiske aktivitet av medikamentet; jo større prosentvis inhibisjon, desto større anticholinergisk aktivitet.Resultatene av disse forsøk er angitt i tabell III. show inhibition referred to as the anticholinergic activity of the drug; the greater the percentage inhibition, the greater the anticholinergic activity. The results of these experiments are set forth in Table III.

FORSØK III EXPERIMENT III

Det følgende forsøk beskriver in vitro-evaluering The following experiment describes in vitro evaluation

av negativ inotropisk aktivitet i kattens papillarmuskel. Hjertet til bedøvede katter (1-3 kg) ble fjernet ved thoracoto-mi på venstre side og anbragt i et bad inneholdende fysiologisk of negative inotropic activity in the cat's papillary muscle. The hearts of anesthetized cats (1-3 kg) were removed by thoracotomy on the left side and placed in a bath containing physiological

saltoppløsning (i mmol/1: NaCl: 128, KC1: 4,0, NaHC03: salt solution (in mmol/1: NaCl: 128, KC1: 4.0, NaHCO3:

20, KH2P04: 1,8, CaCl2: 2,5, MgCl2: 0,5, dekstrose: 5,5) med en pH-verdi på 7,4 ved værelsetemperatur. Deretter ble hjertet overført til en disseksjonsskål inneholdende fysiologisk saltoppløsning ved 35°C og gjennomboblet med 95% O2/20, KH2PO4: 1.8, CaCl2: 2.5, MgCl2: 0.5, dextrose: 5.5) with a pH value of 7.4 at room temperature. Then became the heart transferred to a dissection dish containing physiological saline at 35°C and bubbled through with 95% O2/

5% CO2»hvor forkammervevet ble fjernet og kastet. Papillar-muskelén ble fjernet fra hjertet etter in situ måling av dens diameter, de apikale og seneaktige ender av muskelen ble bundet til den stasjonære glasskrok på en felt-stimuleringselektrode av platina med 4-0, 5-0 eller 6-0 silke- eller nylonsutur. Sti-muleringselektroden og den dertil festede muskel ble forsiktig overført til et 30 ml's bad inneholdende fysiologisk saltopp-løsning ved 35°C og gjennomboblet med 95% 02/5% C02, PH 7,4. Suturen som tidligere var bundet til den seneaktige ende 5% CO2” where the atrial tissue was removed and discarded. The papillary muscle was removed from the heart after in situ measurement of its diameter, the apical and tendinous ends of the muscle were tied to the stationary glass hook of a platinum field stimulation electrode with 4-0, 5-0 or 6-0 silk or nylon suture. The stimulation electrode and the muscle attached thereto were carefully transferred to a 30 ml bath containing physiological saline at 35°C and bubbled through with 95% O 2 /5% CO 2 , PH 7.4. The suture that was previously tied to the tendon-like end

av muskelen, ble deretter festet til den ytre krok på en spennings-transduktor hvor muskelen ble forsiktig strukket til toppen av dens lengde/spenningskurve (Lmaks)/ idet den ble stimulert ved konstante strømpulser like over grenseverdiintensiteten med en varighet på 5 ms og en frekvens på 0,2 of the muscle, was then attached to the outer hook of a tension transducer where the muscle was gently stretched to the peak of its length/tension curve (Lmax)/ while being stimulated by constant current pulses just above the threshold intensity with a duration of 5 ms and a frequency of 0.2

Hz. Muskelen ble ekvilibrert ved Lmak<g>med pulser like over grenseverdiintensiteten i 90-120 min. Forsøksforbindelsen ble tilført ved 4 mg/ml for fastsettelse av den prosentvise inhibisjon av spenningsutvikling. Hz. The muscle was equilibrated at Lmak<g> with pulses just above the threshold intensity for 90-120 min. The test compound was added at 4 mg/ml to determine the percentage inhibition of voltage development.

Forsøk IV Attempt IV

De følgende forsøk beskriver den farmakologiske bedømmelse av forbindelsene i henhold til eksemplene. Særlig beskriver disse forsøk evalueringen av antiarytmisk aktivitet i Ouabain-hundemodellen. Ventrikulære rytmeforstyrrelser ble indusert i hunder ved intravenøs tilførsel av ouabain (g-strofantin) The following experiments describe the pharmacological evaluation of the compounds according to the examples. In particular, these experiments describe the evaluation of antiarrhythmic activity in the Ouabain dog model. Ventricular arrhythmias were induced in dogs by intravenous administration of ouabain (g-strophanthin)

til vedvarende ventrikulær tachycardia forelå (mer enn 95% ektopiske slag) i 10 min. Forsøksforbindelsen ble infusert intravenøst i saltoppløsning ved en hastighet på 0,3-5 mg/kg/min til normal sinusrytme eller toksisitet inntraff. Normal sinusrytme ble definert som 90-100% normale komplekser over en 5 min periode. Resultatene av disse forsøk er angitt i tabell III. until persistent ventricular tachycardia was present (more than 95% ectopic beats) for 10 min. The test compound was infused intravenously in saline at a rate of 0.3-5 mg/kg/min until normal sinus rhythm or toxicity occurred. Normal sinus rhythm was defined as 90-100% normal complexes over a 5 min period. The results of these experiments are given in Table III.

Claims

1. Analogy method for the preparation of therapeutic active compounds with the formula

where X is -

or - where R is hydrogen or Iaverealkyl, n and m are individually selected from whole numbers from 0 to 5 and Ar is phenyl, thiophene or substituted phenyl with the formula

wherein Z is selected individually from halogen, Iaverealkyl, lower alkoxy, haloalkyl, amino and nitro and B is an integer from 1 to 5 with the proviso that when B is 1 and Z is arranged in the para position in relation to -(CH2)n-, then Z is not loweralkyl, and when B is 3 or more, then Z is not lower alkoxy, and Y is individually selected from pyrrolidinylmethyl, morpholinomethyl and piperidinomethyl, with the proviso that when Ar is unsubstituted phenol, then Y is pyrrolidinylmethyl, or pharmaceutically acceptable salts thereof, characterized in that a phenol with the formula where B is CH3-CONH, Ar-X, ArCH2-0 or Ar-CONH-CH2 is reacted with formaldehyde and with pyrrolidine, morpholine or piperidine, and that the acetyl group, when B is CH3-CONH, is removed from the obtained reaction product and the remaining derivative is reacted with an acid chloride of the formula Ar-COCl in the presence of an acid acceptor.

2. Process as stated in claim 1 for the production of N-(benzoyl)-3,5-bis(N-pyrrolidinylmethyl)-4-hydroxyaniline or pharmaceutically acceptable salts thereof, characterized in that correspondingly substituted starting materials are used.

3. Process as stated in claim 1 for the production of 4-(hydroxy)-3,5-bis(pyrrolidinylmethyl)-benzophenone or pharmaceutically acceptable salts thereof, characterized in that correspondingly substituted starting materials are used.

4. Process as stated in claim 1 for the production of N-(2,6-dichlorobenzoyl)-3,5-bis(N-pyrrolidinylmethyl)-4-hydroxyaniline or pharmaceutically acceptable salts thereof, characterized in that correspondingly substituted starting materials are used.

5. Process as stated in claim 1 for the production of N-(2-trifluoromethylbenzoyl)-3,5-bis(N-pyrrolidinylmethyl)-4-hydroxyaniline or pharmaceutically acceptable salts thereof, characterized in that correspondingly substituted starting materials are used.

6. Process as stated in claim 1 for the production of N-(2-methylbenzoyl)-3,5-bis(N-pyrrolidinylmethyl)-4-hydroxyaniline or pharmaceutically acceptable salts thereof, characterized by using correspondingly substituted starting materials.

7. Process as stated in claim 1 for the production of N-(2-trifluoromethylbenzoyl)-3,5-bis(pyrrolidinylmethyl)-4-hydroxybenzylamine or pharmaceutically acceptable salts thereof, characterized in that corresponding substituted starting materials are used.

8. Process as stated in claim 1 for the production of N-([3,5-bis(pyrrolidinylmethyl)-4-hydroxy]benzoyl)-aniline or pharmaceutically acceptable salts thereof, characterized in that correspondingly substituted starting materials are used.