NO150438B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1-carba-2-penem-3-carboxylsyrer - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive l-carba-2-penem-3-carboxylsyrer og deres 6-substituerte og 2-substituerte derivater, hvilke forbindelser er nyttige som antibiotika, og har følgende generiske strukturformel:

hvor R* er hydrogen, rettk-jedet eller forgrenet alkyl med 1-3 carbonatomer som kan være substituert med en hydroxy-, amino- eller fenylgruppe,

R"* er hydrogen, alkyl med 1-3 carbonatomer, fenyl eller methoxyfenyl, og

R 4 er hydrogen, Na, benzyl eller nitrobenzyl, med det forbehold at når R i er 1-hydroxyethyl, er R <3>ikke hydrogen.

Foreliggende oppfinnelse angår også fremstillingen av de farmasøytisk godtagbare salter, estere og amidderivater av for-bindelsene med formel I.

Det er et fortsatt behov for nye antibiotika. Uheldigvis er der ingen statisk effektivitet for noe gitt antibiotikum, da fortsatt anvendelse i stor skala selektivt medfarer resistente stammer av patogenere Dessuten lider ^de kjente antibiotika av den ulempe at de er virksomme bare mot visse typer av mikroorganismer. Forskningen efter nye antibiotika fortsetter følgelig. Det er således et mål ved foreliggende oppfinnelse å fremskaffe

en ny gruppe antibiotika som er nyttig i dyre- og mennesketerapi og i livløse systemer.

Disse antibiotika er aktive mot et bredt område av patogener som representativt innbefatter både grampositive bakterier som S. aureus, Strep. pyogenes og B. Subtilis og gramnegative bakterier som E. coli, Pseudomonas, Proteus morganii, Serratia og Klebsiella. Videre-.mål ved foreliggende oppfinnelse er å fremskaffe kjemiske fremgangsmåter for fremstilling av slike antibiotika og deres ikke-toksiske farmasøytisk godtagbare salter.

Fremgangsmåteforbindelsene med formel I fremstilles bekvemt efter følgende skjema:

hvor R1 og R er som ovenfor angitt;

R og R' er lett fjernbare blokkerende grupper; idet R' også kan være en farmasøytisk godtagbar estergruppe. Typisk er den blokkerende gruppe R en acylgruppe som lavere alkanoyl, aralkyl-carbonyl eller lignende som acetyl , hroji-t -butoxycarbony 1 , benzyloxycarbony1, formyl, trifluoracetyl og lignende, eller en trialkylsilylgruppe <=om t rimet, hy 1 si 1 yl eller t -buty 1-dimethy "1 - silyl. Den blokkerende gruppe R<*> er benzyl eller

nitrobenzyl i foreliggende tilfelle.

Uttrykt i ord omsettes ifølge ovenstående reaksjonsskjema

et passende substituert azetidinon (1) med en glyoxalat-

ester som benzylglyoxalat, for å danne det tilsvarende l-(benzyloxycarbony lhydroxymethyl)-azet idinon (2). Reaksjonen 1^ >j2 ut-

føres bekvemt i et oppløsningsmiddel som benzen, toluen, xylen eller lignende ved en temperatur fra ca. 25°C til tilbakeløps-temperaturen i fra 2 til IO timer. Det er intet kritisk med hen-

syn til den nøyaktige identitet av oppløsningsmidlet, forutsatt bare at det oppløser reaktantene i tilstrekkelig grad og er inert eller i det vesentlige inert overfor forløpet av reaksjonen. Halogeneringsreaksjonen j2 >^ kan utføres -ved en rekke velkjente halogeneringsmetoder. Passende reagenser innbefatter SOCl2,

POClg, oxalylklorid og lignende. En foret rukken kloreringsmetode innbefatter behandling av 2^ i et oppløsningsmiddel ^om tetrahydro--furan (T-HF) , et her, raethylenklorid. eller li-gnende, med thionyl-

klorid i nærvær av 1 - 2 ekvivalenter (i forhold til thionyl-kloridet) av en base som pyridin, triethylamin, kinolin og lign-

ende. Typisk utføres reaksjonen ved en temperatur fra -30<0> til 25°C i fra 0,5 til 1 time. Den dannede 1-(benzyloxycarbonyl-klormethyl) -azet idinon-forbindelse, j^, isoleres om ønskes ved konvensjonelle metoder for. senere omsetning, ^ >4. Mellomproduktet 4, fremstilles fra ^ ved å behandle ^ i et oppløsnings-middel som dimethylformamid (DMF), dimethylsulfexyd (DMSO), THF, dimethoxyethan (DME) og lignende Jned 1 - 1,5 ekvivalenter av trifenylfosfin. Reaksjonen utføres typisk under en nitrogenatmosfære ved en temperatur fra -20° til 25°C i fra 0,5 til 2 timer. Reaksjonen 4^, *5 kan utføres ved en hvilken som heisi: av en rekke velkjente avblokkeringsmetoder som hydrolyse eller hydrogenolyse. En særlig bekvem måte for av-blokkéringen, 41 '>5, er ved en alkoholysemetode som omfatter å

ro r\rf

behandle 4 i en lavere alkanol som methanol, ethanol eller lign-

ende., i nærvær -av.©., 1 - 1,4 ekvivalenter av det tilsvarende alkalimetallalkoxyd som natriumraethoxyd -eller lignende; reak-

sjonen utføres typisk ved en temperatur fra 0° -til~25°C, i fra 0,5 til 2 timer. Ringslutningsreaksjonen £ >! > f°r10Per ^over oxo-mellomproduktet 6^ og oppnåes ved å behandle 5^ med en

ekvivalent av et oxyderingssystem som en 1:1 blanding av dimethylsulfoxyd (DMSO) og eddiksyreanhydrid (Ac20); idet andre oxydasjonssystemer innbefatter f.eks. cyclohexylcarbodiimid i DMSO, og Cr02*2(pyridin) i methylenklorid. Typisk utføres ring-slutningstrinnet 5 »7 ved en temperatur fra ca. 0° til 100°C

i fra 0,25 til 24 timer i det oxydative system (DMS0/Ac20) beskrevet ovenfor, eller ved oppvarmning fra 100 - l60°C (efter isolering av oxoforbindelsen 6) i et oppløsningsmiddel som benzen, toluen, dioxan, xylen eller DMF. Carboxyl-avblokkerings-trinnet J7- > 8, kan utføres ved en rekke velkjente metoder som hydrolyse, hydrogenering (som kan anvendes i foreliggende tilfelle), eller fotolyse av R"-gruppen. Passende hydrogenerings-katalysatorer for avblokkering innbefatter platinametallene og deres oxyder som palladium-på-carbon og lignende; og passende' oppløsningsmidler for hydrogéneringen innbefatter miethanol, dioxan/H20, ethanol/I^O og lignende i nærvær av hydrogen ved et trykk på 1 - 50 atm, idet hydrogeneringén typisk utføres i fra 5 minutter til 4 timer ved en temperatur på ca. 25°C i eventuelt nærvær av en mild base som natriumbicarbonat eller lignende.

Glyoxalateste.rne la anvendt for omsetning med forbindelse 1 kan fremstilles ved oxydasjon av de tilsvarende vinsyre-diestere med oxydasjonsmidler som:perjodsyre eller blytetraacetat i et oppløsningsmiddel som THF, benzen eller methylenklorid ved -20° ti.l 25°C i fra 0,5 til 4 timer. Vinsyreesterne fremstilles fra dilithiumtartrat eller dinatriumtaftrat" ved omsetning med R<*>X hvor X er klor, brom eller jod, og R* er som ovenfor angitt, i et oppløsningsmiddel som.DMF eller DMSO ved 25 - 70°C i fra 4 til 48 timer. Som nevnt, kan R' være. en farmasøytisk godtagbar estergruppe. Slike farmasøytisk godtagbare estere og amider' kan imidlertid.også fremstilles fra den frie syre med formel I i henhold til f remgangsmåt.en - i : U .S .. pat ent ansøkning' nr . ■ 733 651 inn-levert 18-.oktober 1976, som angår de farmasøytisk godtagbare estere og amider av thienamycin og deres fremstilling. Fremstillingen av slike farmasøytisk godtagbare former av foreliggende forbindelser kan-fremstilles på analogt vis.

Det substituerte azetidinon 1^ som anvendes som utgangsmateriale ved.foreliggende fremgangsmåte, kan fremstilles ifølge det følgende reaksjonsskjema:

Fremstilling av 1.:

Uttrykt i ord fremstilles ifølge ovenstående skjema for-bindélse 1, 4-(2-acetoxyvinyl)-azetidin-2-on (3) ved å omsette klorsulfonylisocyanat med et acyloxybutadien som 1-acetoxybUtadien, i et oppløsningsmiddel som vannfri dimethylether ved en temperatur fra ca. -30°C til 0°C under en nitrogenatmosfære. Reaksjons-mellomproduktet 2 overføres til 3 ved hydrolyse. Reduksjon av 3 for å få 4-(2-acetoxyethyl)-2-azetidinon (4) utføres på en hvilken som helst bekvem måte som hydrogenering i nærvær av en katalysator som platina, palladium eller oxyder derav, under et hydrogentrykk på 1 - 20 atm i et oppløsningsmiddel som ethanol, ethylacetat eller lignende, ved en temperatur fra 0° til 25°C, i fra 5 minutter til 1 time. 4~(2-hydroxyethyl)-2-azetidinon-forbindelsen 5> fåes fra 4 ved hydrolyse. 8~oxo-2,2-dimethyl-3-oxa-1-azabicyclo-[ 2.2 .0 ]-octan-f orbindelsen 6^, fåes ved behandling av ^5 med 2,2-dimethoxypropan i nærvær av en katalysator som bortrifluorid-etherat i et oppløsningsmiddel som methylenklorid ved en temperatur fra 0° til 40°C i fra 1 til 40 minutter. Alternativt kan 5, behandles med bort rif luorid-etherat og trimethylorthoformiat for å få 8-oxo-2-methoxy-3-oxa-l-azabicyclo-[4•2.O]:octan som kan alkyleres ved metodene 6—>7.

Alkylering av 6 gir 7- Typisk behandles 6 med en

sterk base som lithiumdiisopropylamid, natriumhydrid, fenyllithium eller butyllithium og lignende i et oppløsningsmiddel som tetrahydrofuran (THF), ether, dimethoxyethan og lignende ved en temperatur fra -80°C til 0°C hvorpå det valgte alkyleringsmiddel, R<1>X, tilsettes (R<1> er som ovenfor angitt, og X er klor eller brom; alternativt kan alkyleringsmidlet være R<1->tosylat, R<1->mesylat eller et aldehyd eller keton som acetaldehyd og lignende) for å få den mono-alkylerte forbindelse 7. Forbindelsen 6^ fåes fra J7 ved syrehydrolyse. Oxydas jon av 8^ med et oxydas jonsmiddel som DMSO-eddiksyreanhydrid, pyridin-Cr03, cyclohexylcarbodiimid/DMSO og lignende, i et oppløsningsmiddel som DMSO, pyridin, acetonitril, methylenklorid og lignende, ved en temperatur fra

ca. 0° til 25°C i 0,5 til 12 timer gir som ved behandling med

3 3 Grignard-reagenset R MgX (R er som ovenfor angitt, og X er halogen), gir forbindelsen 10. Typisk utføres alkyleringsreak-sjonen Jj^—?10 i et oppløsningsmiddel som ether, THF, benzen og lignende ved en temperatur fra -78° til ca. 25°C i fra 0,5 til ca.

24 timer.

Den ønskede blokkerte forbindelse 1^ fåes ved å behandle lo med et acyleringsmiddel som acetylklorid, maursyre-eddiksyreanhydrid, trifluoreddiksyreanhydrid og lignende, i et oppløsnings-middel som methylenklorid, kloroform, THF og lignende, ved en temperatur fra -20° til ca. 25°C i fra 0,5 til ca. 4 timer. Utgangsmaterialet 1^ kan isoleres for senere omsetning i henhold til fremgangsmåtene ifølge foreliggende oppfinnelse for fremstilling av foreliggende fremgangsmåteforbindelser.

Det bør merkes at ved innføringen av R-^ —» 9^—^^9) > kan ring-nitrogenet beskyttes med en lett fjernbar blokkerende gruppe R":

hvor R" er acyl eller triorganosilyl som trimethylsilyl, t-butyl-dimethylsilyl, trifluoracetyl, formyl eller lignende. Fjernelse av R" utføres ved hydrolyse for å få 10 feller 1 fra N-blokkert 1) ved velkjente metoder.

Utgangsmaterialet 1^ kan alternativt fremstilles ifølge følg-ende skjema:

hvor alle symboler er som tidligere angitt.

Reaksjonen 5 >5a utføres ved å behandle 5 med 2,3-dihydropyran i et oppløsningsmiddel som p-dioxan, benzen og lignende, i nærvær av p-toluensulfonsyre, perklorsyre eller lignende, ved en temperatur fra 0° til ca. 30°C. Mellomproduktet 5a kan isoleres for senere alkylering for å få 7a ved metoder analoge med de tidligere beskrevne reaksjoner 6—»7 . Mellomproduktet 9 fåes fra 7a ved mild syrehydrolyse.

En alternativ metode for å innføre 2-substituenten,

R'\ i totalsyntesen av forbindelse I kan illustreres ved følgende reaksjonsskjema:

Uttrykt i ord axigir ovenstående diagram, hvor forbindelsen 5^ er den samme som vist i det først beskrevne reaksjonsslcjema unntatt -at R •a er hydrogen, at forbindelsen 5^ oxyderes til forbindelsen _6j . Et hvilket som helst av en rekke oxydasjjons-systemer kan anvendes som Jones' reagens, KMnO^, Ag^O, og lignende, i oppløsningsmidler som aceton, vandig THF, vandig dioxan og lignende, i et temperaturområde fra 0° til 25°C i fra 10 minutter til 24 timer. De foretrukne betingelser for oxyda-sjonen ^ >6j , omfatter å behandle forbindelsen 5^i et oppløs-ningsmiddel som aceton eller lignende, med Jones' reagens ved en temperatur fra 0° til 25°C i fra 10 til 10 minutter. Klorering av 6J gir 7J • Typisk utføres kloreringen ved å behandle 6j i et oppløsningsmiddel som methylenklorid, THF, ether, kloroform, benzen eller lignende, med et kloreringsmiddel som oxalylklorid, S0C12, POCI^j eller lignende ved en temperatur fra -20° til 25°C

i fra 0,5 til 24 timer. Behandling av 7J med et mercaptan i R°SH som fenylmercaptan, butylmercaptan, ethylmercaptan, p-nitro-fenylmercaptan eller lignende, i et oppløsningsmiddel som methylenklorid, ether, THF, benzen eller lignende, ved en temperatur fra 0° til 25°C i fra 0,5 til 3 timer gir 8J .. Alternativt kan 7' overføres direkte til 6, derpå til 7 og 8 (S). Overføring av enten 8' eller 7' til 6, utføres-ved behandling enten med (RJ)2CuLi eller (R<J>)2CuMgX hvor RJ er som ovenfor angitt (den endelige 2-substituent på forbindelsen 8 (s)> i

et oppløsningsmiddel som diethylether, tetrahydrofuran eller lignende, ved en temperatur fra -78° til 25°C i fra 10 minutter til 2 timer. Det vil sees at forbindelsen 6^(ovenfor) er identisk med forbindelsen 6^ i det først angitte totalreaksjonsskjema, og at overføringen av 6—»7—>8 (S) er nøyaktig som beskrevet oven-/v/ r** (*V

f or.

Fremgångsmåteforbindelsene med formel I danner en lang rekke farmakologisk godtagbare salter med uorganiske og organiske baser, og disse innbefatter f.eks. metallsalter avledet av alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroxyder, -carbonater eller

-bicarbonater og salter avledet av primære, sekundære eller tertiære aminer som monoalkylaminer, dialkylaminer, trialkyl-aminer, lavere alkanolaminer, di-lavere alkanolaminer, lavere alkylendiaminer, N,N-diaralkyl-lavere alkylendiaminer, aralkyl-aminer, aminosubstituerte lavere alkanoler, N,N-di-lavere alkyl-amino-substituerte lavere alkanoler, araino-,.polyamino- og guanidino-substituerte lavere alkansyrer og nitrogenholdige heterocycliske aminer... Representative eksempler innbefatter

salter avledet av natriumhydroxyd, natriumcarbonat, natriumbicarbonat, kaliumcarbonat, kaliumhydroxyd, calciumcarbonat, trimethylamin, triethylamin, piperidin, morfolin, kinin, lysin, protamin, arginin, procain, ethanolamin, morfin, -benzylamin, ethylendiamin, N,N'-dibenzylethylendiamin, diethanolamin, piperazin, dimethylaminoethanol, 2-amino-2-methyl-l-propanol, theofyllin, N-methylglucamin og lignende.

Salter av aminogruppen som finnes på visse forbindelser av formel I på sidekjedene R og RJ, innbefattes også av oppfinnelsen. Slike farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter er avledet av organiske og uorganiske syrer som hydrogenklorid, hydrogenbromid, citronsyre, vinsyre og lignende.

Saltene kan være mono-salter som mono-natriumsaltet erholdt ved å behandle en ekvivalent natriumhydroxyd med en ekvivalent av produktet (I), og også blandede di-salter. Slike salter kan fåes ved å behandle en ekvivalent av en base med et toverdig kation, som calciumhydroxyd, med en ekvivalent av produktet (I). Saltene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, er farmakologisk godtagbare ikke-giftige derivater som kan anvendes som den aktive bestanddel i passende enhetsdose-farmasøytiske former. De kan også kombineres med andre droger for å få preparater med et bredt akt ivitetsspektrum.

De nye l-carba-2-penem-3-carboxylsyrer som fremstilles ifølge oppfinnelsen, er verdifulle antimikrobielle stoffer som er aktive mot forskjellige grarapositive og gramnegative pato--gener.- således er den frie syre og særlig saltene derav som amin- og metallsalter, særlig alkalimetall- og jordalkalimetall-saltene, nyttige baktericider og kan anvendes for å fjerne på-virkelige patogener fra dentalt og medisinsk utstyr, for å skille mikroorganismer, og for terapeutisk anvendelse i mennesker og dyr. Til sistnevnte formål kan farmakologisk godtagbare salter med uorganiske og organiske baser som dem som er kjent i faget og anvendt for administrasjon av penicilliner og cefalosporiner, anvendes. Eksempelvis kan salter som alkalimetall- og jord-alkalimetallsalter, og salter av primære, sekundære og tertiære aminer anvendes til dette formål. ~Disse salter kan kombineres med farmasøytisk godtagbare flytende og faste medier for å danne passende enhetsdoseformer som piller, tabletter, kapsler, stikk-piller, siruper, eliksirer og lignende, som kan fremstilles i henhold til velkjente metoder.

De nye fremgangsmåteforbindelser er verdifulle antibiotika som er aktive mot forskjellige grampositive og gramnegative bakterier, og som følgelig finner anvendelse i human- og veterinær-medisinen. Fremgangsmåteforbindelsene kan derfor anvendes som antibakterielle droger for behandling av infeksjoner bevirket av grampositive eller gramnegative bakterier, f.eks. mot Staphylo-coccus aureus, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Bacillus subtilis, Salmonella typhosa, Pseudomonas og Bacterium proteus. De antibakterielle forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen, kan videre anvendes som tilsetninger t-il dyref orstof f er , for konservering av .forstoffer og som desinfeksjonsmidler. Eksempelvis kan de anvendes i vandige, preparater i konsentrasjoner varierende fra 0,1 til 100. deler antibiotikum pr. million deler oppløsning for å ødelegge og inhibere veksten av skadelige bakterier på medisinsk og dentalt utstyr og som baktericider i industrielle anvendelser, f.eks. malinger på vannbasis og i bak-vann i papirfabrikker for å inhibere veksten av skadelige bakterier.

Fremgangsmåteforbindelsene kan anvendes alene eller i kom-binasjon med en aktiv bestanddel i.et hvilket som helst av en rekke farmasøytiske preparater. Disse antibiotika og deres tilsvarende salter kan anvendes i kapselform eller som tabletter, pulvere eller flytende oppløsninger eller som suspensjoner eller eliksirer.. De kan administreres oralt, intravenøst eller intra-muskulær t ...

De. følgende eksempler illustrerer foreliggende oppfinnelse.

Eksempel 1

Fremstilling av 1 -carba-2-penem -carboxylsyre ; og benzylesteren.. og natriumsaltet derav

Trinn A: l-(benzyloxycarbonylhydroxymethyl)-4-(2-a.cetoxyethyl) - 2- azetidinon ' '

2,0 g dibenzyltartrat oppløses i 8 ml tetrahydrofuran (THF) og anbringes under nitrogen.. 1,-7 g perjodsyre oppløst i. 8G -ml THF tilsettes j>å en gang, og reaksjonsblandingen omrøres kraftig i 30 minutter ved 25°C. Den dannede oppløsning filtreres, filtratet inndampes, residuet taes opp i 50 ml benzen, filtreres igjen og inndampes til slutt hvorved man får benzylglyoxa-lat blandet med dets hydrat. l^O g 4-(2-acetoxyethyl)—azetidinon oppløses i 80 ml benzen i en tre-halset kolbe forsynt med en Dean-Stark-vannutskiller inneholdende 2 g CaH2 for å oppfange vannet, og en dråpetrakt. Oppløsningen kokes under tilbakeløp inntil calciumhydridet ikke viser noen ytterligere reaksjon. Benzylglyoxalatet og dets hydrat fra ovenfor oppløses i 80 ml benzen og tilsettes dråpevis til den under tilbakeløp kokende oppløsning av azetidinonet i løpet av 1 time, og reaksjonsblandingen kokes så under tilbakeløp i ytterligere 3 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles og filtreres. Filtratet inndampes, og residuet kromatograferes på silicagel under anvendelse av 25% ethyi-acetat/benzen inneholdende 1% methanol, hvorved man får 1,85 g produkt l-(benzyloxycarbonylhydroxymethyl)-4-(2-acetoxyethyl)-2-azetidinon.

i.r. /V: 2,8 (OH); 5,7 (bred, p-lactam-ester-carbonyl).

Trinn B: 1-(benzyloxycarbonylklormethy1)-4-(2-acetoxyethy1)-2-azetidinon ; 1,8 g l-(benzyloxycarbonyl-hydroxymethyl) -4-(2-acet-oxy-ethyl)-2-azet idinon oppløses i.30 ral THF under nitrogen og av-kjøles til -20°e. 0j45 ml pyridin tilsettes, og derpå-tilsettes 0,390 ml thionylklorid i 4 ml THF dråpevis i løpet av 2 minutter. Reaks jonsblandin<g>en :omrøres ved -20°C i 5 minutter. Kjølebadet fjernes, og reaksjonsblandingen-omrøres i ytterligere 25 minutter. Reaksjonsblandingen fortynnes med 30 ml benzen og filtreres. Filtratet inndampes under nedsatt trykk ved 5°C. Residuet er 1 -(benzyloxycarbonylklormethy1)-4-(2-acetoxyethy1)-2-azét idinon som anvendes direkte i den neste reaksjon. Trinn C: 1-(benzyloxycarbonylmethylentrifenylfosforanyl)-4~ ( 2- acetoxyethyl)- 2- azetidinon

De 1,8 g 1-(benzyloxycarbonylklormethyl)-4-(2-acetoxyethyl)-2-azetidinon fra trinn B oppløses i 20 ml dimethylformamid (DMF) og behandles med .1,47 g trifenylfosfin. Reaksjonsblandingen om-røres under nitrogen ved 25°C .i 1 time. Dimethylformamidet fjernes under nedsatt trykk, og residuet taes opp i methylenklorid og vaskes med pH 7 fosfatpuffer. Methylenkloridoppløs-ningen tørres og inndampes, hvorved man får råproduktet. Kromatografi på silicagel under anvendelse av ethylacetat som elueringsmiddel gir 2,9 g 1-(benzyloxycarbonylmethylentrifenylfosforanyl)-

4-(2-acetoxyethyl)-2-acetidinon.

i.r. |! 5,7((3-lactam , acetoxyester) ; 6 ,1 (benzylest er)

P

n. m. x. 6: 1, 95 ( CH^- C) ; 4,74 og 5,06 (C^CH^O) .

Trinn D: 1-(benzyloxycarbonyImethyltrifenylfosforanyl)-4-(2-hydroxyethyl) - 2- azet idinon

De 2,9 g l-(benzyloxycarbonylmethylentrifenylfosforanyl)-4-(2-acetoxyethy 1.) -2-azetidinon fra trinn C oppløses i 100 ml

methanol og behandles med 0,300 g natriuramethoxyd. Reaksjonsblandingen omrøres under nitrogen ved 25°C i 1 time. Det meste av methanolen fjernes utider nedsatt trykk. Residuet taes opp i 150 ml methylenklorid og vaskes en gang med pH 7 puffer, tørres så og inndampes. Residuet kromatograferes på silicagel under anvendelse av 5% Jnethanol i ethylacetat som elueringsmiddel, hvorved man får 2,4 Q l-(benzyloxycarbonylmethylentrifenylfosforanyl)-4-(2-hydroxyethyl)-2-azetidinon.

i.r. u: 2,9 (OM); 5,72 (|3-lactam) 6,1 {«stercarbony1).

Trinn E:. Benzyl - 1 - ca r ba - 2 - penem - 3- ca rboxylat

De 0,546 g 1-(benzyloxycarbonylmethylentrifenylfosforanyl)-4-42-hydroxyethyl)-2-azetidinbn fra trinn D oppløses i 10 ml dimethylsulfoxyd (DMSO), og 10 ml eddiksyreanhydrid tilsettes. Reaksjonsblandingen omrøres under nitrogen ved 25°C i 3,5 timer. Eddiksyreanhydridet og DMSO fjernes under nedsatt trykk ved 25°C, og residuet renses ved preparativ tynnskiktskromatografi på silicagel under anvendelse av 25% ethylacetat. i benzen som eluer-in<g>smiddel , hvorved man får 0,081 g benzyl-l-carba-2-penem-3-carboxylat.

U.V.Xmax (H20/dioxan) 269, £= 5500.

M.S. M<+> 243

i.r. \ x 5,59 ((3-lactam), 5,78 (ester), 6,19 (c=c) n.m.r. £ : 7,3 (CgH^); 6,36 t(C-2 H); 5,2 s(C6H5 CH20)

4,2 m(C-5H); 2,5 til 3,7 m(C-6 H og C-l H).

Trinn F: Na trium- 1- carba- 2- penem- 3- carboxylat

De 0,010 g benzyl-1-carba-2-penera-3-carboxylat fra trinn E oppløses i 1 ml dioxan, behandles méd 1 ml vann og 0,01 ml pH 7 0,5 molar fosfatpuffer. 0,002 g 10%-ig Pd/C-katalysator tilsettes, og reaksjonsblandingen reduseres under hydrogen ved 2,8 kg/cm i J minutter. Katalysatoren frafiltreres og vaskes med vann. Filtratet og vaskingene ekstraheres med methylenklorid, og vannfasen inndampes og frysetørres, hvorved man får natrium-1-carba-2-penem-3-cårboxylat.

U .V. X 262 nm .

•max ...

Eksempel la

Fremstilling av di- o- nitrobenzyltartrat

15,0 g (0,1 mol) vinsyre oppløses i 40 ml vann og behandles med 8,4 g (0,2 mol) 1ithiumhydroxyd. Den dannede oppløsning inndampes til lite volum under nedsatt trykk, og residuet behandles med p-dioxan. Det dannede bunnfall frafiltreres og tørres under vakuum, hvorved man får 17,7 g di-lithiumtartrat.

9,46 g (0,0585 mol) di-lithiumtartrat suspenderes i 200 ml DMF og behandles med 20 g (0,117 mol) o-nitrobehzylklorid og

17,5 g (0,117 mol) natriumjodid. Blandingen omrøres under nitrogen i 2,5 dager ved 65°C.

Oppløsningsmidlet fjernes under vakuum, og den erholdte pasta behandles med vannog 5 g nat riumthiosulfat. Det dannede faste stoff frafiltreres og tørres, hvorved man får 17,0 g (0,040 mol, 69%) di-o-nitrobenzyltartrat méd smp. 128°C.

n.m.r; (DMSO)fi : 4,8 d (j=7, H-C-OH), 5,23d (j=7, H-C-OH),

5,7 s (0-CH2-C6H^-N02) ; <7,>73 & 8,2 m (aromatisk H).

Lignende behandling av di-lithiumsaltet med R*X (hvor X„er klor, brom eller jod) som p-nitrobenzylbromid, benzylbromid, pivaloyloxymethylklorid, gir den tilsvarende diester av vinsyre som di-p-nitroben.zyltartrat , di-benzylt art rat , dipivaloyloxy-methyltartrat. Disse kan anvendes som alternativer til di-benzyl-tartrat i eksempel 1.

Eksempel 2

Fremstilling av natrium-6a-(l-hydroxyethyl)-1-carba-2-penem-3~ carboxylat -

Trinn A; «enzyl-6a-(1-methylthiomethylenoxy)-ethyl-2-penem-3-ca rboxylat

Ved nøyaktig å følge fremgangsmåtene beskrevet for over-føring av trans-3-isopropyl-l-carba-4~(2-acetoxyethyl)-2-azetidinon til benzyl-6a-isopropyl-l-carba-2-penem-3-carboxylat, fåes benzyl-6a-(1-methylthiomethylenoxy)-ethyl-l^carba-2-penem-3-carboxylat fra trans-3-(l-methylenoxy)-ethyl-4-(2-acetoxyethyl)-2-azetidinon.

i.r..' |i 5,6 (p<->lactam)-, 5,79 {ester); 6,2 (C = C)

<n.>m.r.$ : l-,33d (CH^-CH) ; 2,l-7s (CH^S); 2,85m (C-l H);

3,4m (C-6H); 4,2m -j[C~5H)-t 5,25s (C^CH^

6,45 t (C-2 h}; 7,35s -(C6H5)

Trinn B: Benzyl-6a-(1-hydroxyethyl)-1-carba-2-penem-3-carboxylat

0,100 g benzyl-6a-(1-methylthiomethylenoxy)-ethyl-2-penem-3-carboxylat oppløses i 4 ml acetonitril og 1 ml vann. 1,5 ekv. mercuriklorid tilsettes, og blandingen omrøres ved 25°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen filtreres gjennom "Celite" og vaskes med ethylacetat. Filtratet og vaskingene vaskes med en oppløsning av ammoniumklorid, tørres og inndampes. Residuet renses ved preparativ tynnskiktskromatografi (50% ethylacetat/benzen, silicagel), hvorved man får benzyl-6a-(1-hydroxyethyl)-2-penem-3~ carboxylat.. Trinn C: Nat rium- 6a-( 1- hydroxy ethyl)- 1- carba- 2- penem- 3- carboxylat

Benzyl-6a-(1-hydroxyethyl)-2-penem-3-carboxylat hydrogeneres under anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i trinn F, eksempel 1, hvorved man får nat r iurn-6a- (l.-hydroxyethyl) -2 -penem-3-carboxylat .'

Eksempel 3

Benzyl-6g<->benzyl-2-penem-3-carboxylat

Ved å følge nøyaktig fremgangsmåtene beskrevet for over-føring av trans-3-isopropyl-4-(2-acetoxyethyl)-2-azetidinon til benzyl-6a-isopropyl-2-penem-3-carboxylat, fåes benzyl-6a-benzyl-2-penem-3-carboxylat fra trans-3_benzyl-4-(2-acetoxyethyl)-2-azetidinon.

i.r.u: 5,59 ((3-lactam); 5,79 (ester); 6,19 (C = C)

n.m.r. 6 : 2,73™ (C-1H) ; 3,2 d av d (CgH^Cl^C) ;

3,5m (C-6H); 4,05 d av t (C-5H); 5,26s (C^CH^-O) 6, kt (C-2H); 7,26s og 7,"36s (C^)

Nat rium- 6a- benzyl- 2- penem- 3- ca rboxylat

Benzyl-6a-benzyl-2-penéra-3-carboxylat hydrogeneres under anvendélse av fremgangsmåten beskrevet i trinn F av eksempel 1 for å få natrium-6a-benzyl-2-penem-3-carboxylat.

Eksempel 4

Fremst illing av natrium-6a-isopropy1-1-carba-2-penem-carboxylat

Trinn A: Trans-1-(benzyloxycarbonylhydroxymethyl)-3-isbpropyl-4~

,( 2- acetoxyethyl) - 2- azetidinon .. -

Benzylglyoxalat fremstilles fra 0,390 g dibenzyltartrat som beskrevet i eksempel 1, trinn A, oppløses i 30 ml benzen og kokes under tilbakeløp under anvendelse av en Dean-Stark-vannutskiller inneholdende 1 g calciumhydrid i 2 timer. 0,214 g trans-3-iropropyl-4-(2-acetoxyethyl)-2-a«etidinon tilsettes , og "blandingen kokes under tilbakeløp i 8 timer, avkjøles, filtreres og inndampes. Residuet renses ved preparativ "tynnskiktskromato-graf i, hvorved man får 0,395 gtrans-l-(benzyloxycarbonylhydroxy-methyl)-3-i.sopropyl-4-{2-acetpxyethyl) -2-azetidinon. i.r.+iv2,9 ^OH) v 5 ,7 (tired B-iactara-ester-carbonylerO • Trinn B: Trans-l-(benzyloxycarbonylklormethyl)-3-isopropyl-4- (2-acetoxymethyl)-2-azetidinon 0,395 g trans -1-(benzyloxycarbony lhydroxymethyl) -3-isopropyl-4-(2-acetoxyethyl)-2-azetidinon behandles med 0,094 roi pyridin og 0,084 ml SOCl^ ved fremgangsmåten i eksempel 1, trinn B, hvorved man får trans-1-(benzyloxycarbonylklormethy1)-3-isopropyl-4-(2-acetoxyethyl)-2-azetidinon som anvendes:direkte i den neste reaksjon. Trinn C: Trans-1-(benzyloxycarbonylmethylentrifenylfosforånyl)-3- isopr opyl- 4-( 2- acetoxy ethyl)- 2- azet idinon

Trans-1-(benzyloxycarbonylklormethyl)-3-isopropyl-4-(2 - acetoxyethyl)-2-azetidinon fra ovenstående trinn behandles med 0,296 g trifenylfosfin ifølge fremgangsmåten i eksempel 1, trinn E, hvorved man får trans-1-(benzyloxycarbonylmethylen-trifenylfosforanyl)-3-isopropyl-4-(2-acetoxyethyl)-2-azetidinon. T rinn D: Trans-1-(benzyloxyca rbonyImethylentrifenylfosforanyl)-3 - i so pro py 1 ~ 4~ ( 2 - hydroxyethy l) - 2 -a zet idinon

Trans-1-(benzyloxycarbonyImethylent rifosforanyl)-3-isopropyl-4-(2-acetoxyethyl)-2-azetidinon fra det foregående forsøk hydro-lyseres under anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 1, trinn D, hvorved man får 0,276 g trans-l-(benzyloxycarbonylmethylen-t rifenylfosforanyl)-3-isopropyl-4-(2-hydroxyethyl)-2-azetidinon.

Trinn E; Benzyl- 6a- isopropyl- 2- penem- 3- carboxylat

0,100 g trans-l-(benzyloxycarbonylarethylentrifenylfosforan-yl)-3-isopropyl-4-(2-hydroxyethyl)-2-azetidinon behandles med DMSO og -eddiksyreanhydrid ved fremgangsmåten i trinn E av eksempel 1, hvorved man får 0,026 g benzyl-6a-isopropyl-2-penem-3-carboxylat. Trinn F: Nat rium-6a-isopropy1-2-penem-3-carboxylat

Benzyl-6a-isopropy1-2-penem-3-carboxylat hydrogeneres under anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i trinn F i eksempel 1, hvorved man får natrium-6a-i_sopropyl-2-penem-3-carboxylat .

Eksempel 5

Na t r ium- 1- carba- 2- methyl- 2- penem- 3- carboxylat

Trinn A

l-(o-nit robenzyloxycarbonylmethyltrifeny1-fosforanyl)-4-(carboxyl-met hyl) - 2- azetidinon

1 g 1-(o-nitrobenzyloxycarbonylmethyltrifenylfosforanyl)-4-(2-hydroxyethy1)-2-azetidinon oppløses i 20 ml aceton og av - kjøles til 0°C. 1 ml 4n oppløsning av Jones reagens tilsettes dråpevis i løpet av 5 minutter, og den erholdte oppløsning omrøres ved 0°C i IO minutter. 0,1 ml isopropanol tilsettes. Blandingen omrøres i ytterligere 2 minutter. Reaksjonsblandingen fortynnes med methylenklorid og filtreres. Filtratet vaskes med mettet nat riumkloridoppløsning, tørres og inndampes, hvorved man får 0,851 g rå syre som anvendes uten ytterligere rensning i det neste trinn.

ir (cm<-1>); 3500 til 23OO C-OH, 1735 bred (P-lactam, syrecarbonyl),

l620 (ester-carbonyl)

Trinn B

l-(o-nitrobenzylo"xycarbonylmethy ltrif enylf osf oranyl) -4- (klor-carbonylmethyl)- 2- a zetidinon

0,851 g 1 -(o-nitrobenzyloxycarbonylmethyltrifeny1-fosforanyiy-4-(carboxymethyl)-2-azetidinon fra trinn A oppløses i 20 ml methylenklorig og avkjøles til 0°C under nitrogen. 0,8 ml oxalylklorid tilsettes dråpevis i løpet av 5 minutter, og derpå

tilsettes en dråpe dimethylformamid. Blandingen omrøres ved O C i 5 minutter og derpå ved 25°C i 15 minutter. Oppløsningsmidlet og overskudd av oxalylklorid fordampes under nedsatt trykk. Residuet er det ønskede syreklorid som anvendes uten ytterligere rensning i det neste trinn.

Trinn C

1-(o-nitrobenzyloxycarbonyl-t rifenylfosforanyl-methyl)-4_(fenyl-thiocarbonylmethyl) - 2- azet idinon

Produktet fra trinn ~ B oppløses i 20 ml methylenklorid og avkjøles til 0°C under nitrogen. O ,4 g ttiiof enol tilsettes, og derpå tilsettes 0,8 ml pyridin dråpevis. Reaksjonsblandingen om-røres ved 0°C i 5 minutter, derpå ved 25°C i 15 minutter, og fortynnes så med methylenklorid og vaskes med vann, tørres og inndampes. Residuet kromatograferes på silicagel under anvendelse av 50% ethylacetat/benzen som elueringsmiddel, hvorved man får 0,780 g av thioesteren.

ir (cm<-1>); 1740 (p<->lactam) 1700 (thioester); 1625 (ester).

Trinn D

1 - (o-nit robenzyloxycarbonyl-t rif eny lfosf ora nyimet hyl) -4.- (methyl-carbonyImethyl)- 2- azetidinon

G-,380 g ouprojodid suspenderes i IO ml vannfri ether under nitrogen, i-en tørr -kolbe og avkjøles til 0°C. 3,0 ml 1,3 molar methyllithium tilsettes dråpevis, og blandingen «inrøres ved 0°C i 5 minutter, hvilket gir en gul suspensjon. Blandingen avkjøles så til -50°C. 0,674 g I-(o-nitrobenzyloxycarbonyl-trifenylfosfor-anylmethyl.)-4-(f enylthiocarbonylmethyl)-2-azetidinon i 10 ml tetrahydrofuran tilsettes dråpevis i løpet av 5 minutter. Blandingen omrøres ved -50°C i 5 minutter og får oppvarmes til -20°C i løpet av 20 minutter og omrøres ved -20°C i 5 minutter. 5 ml mettet ammoniumkloridoppløsning tilsettes, og blandingen fortynnes med methylenklorid. Omrøres ved værelsetemperatur i 5 minutter... Den organiske fase fraskilles, tørres og inndampes. Residuet kromatograferes på silicagel under anvendelse av ethylacetat som elueringsmiddel, hvorved man får 0,l62 g av produktet og 0,112 g gjenvunnet thioester.

ir (cm<-1>); 1740 (3-lactam; 1710 keton; 1620 ester

nmr 6 2,l6 s (CH -c").

v—3

Trinn E

o-nit robenzyl-1-carba-2-methyl-2-penem-3-carboxylat

0,030 g 1-(o-nitrobenzyloxycarbonyl-trifenylfosforanyl-methyl)-4-(methylcarbonylmethyl)-2-azetidinon oppløses i 3 ml xylen, 0,010 ml pyridin tilsettes, og blandingen oppvarmes under, nitrogen ved 140°C i 40 minutter. Xylenet fjernes under nedsatt trykk, og residuet renses ved preparativ tynnskiktskromatografi på silicagel under anvendelse av 50% ethylacetat/benzen som elueringsmiddel, hvorved man får 0,003 g o-nitrobenzyl-l-carba-2-methyl-2-penem-3-carboxylat.

ir (cm<-1>) 1775 ((3-lactam); 1720 ester; 1630 e=c (100 Hz)

nmr 6 2,18 s (CH--); 2,86 a_2-d=c, 219 g (trans C-6H,

<J>5_6<=2>,8 Hz, Jgem<=>l<6> Hz); 3,5 q.(cis C-6H, J5_ 6=5 Hz, Jgem = l6 Hz) " > k' 2 m (C-5H); 5,72 q (CH2-C6HzN02) ;

7,3 _ 8,2 m (aromatisk H)

UV (CH2C12), £= 11450

Trinn F

Natrium-1-carba-2-methyl-2-penem-3-carboxylat

O,010 g o-nitrobenzyl-l-carba-2-methyl-2-penem-3-carboxylat fra trinn E oppløses i 2 ml dioxan og. 2 ral vann, 0,1 ml .O,5 molar pH 7-fosfatpuffer tilsettes, og blandingen avoxygeneres ved å boble nitrogen gjennom blandingen. Blandingen fotolyseres i 1 time under anvendelse av 350 rm lys i et "Pyrex"-kar avkjølt av

-en kold finger. Fotolyseblandingen ekstraheres med ethylacetat. Vannfasen frysetørres, hvorved man får natrium-l-carba-2-methyl-.'. penem-3-carboxylat

uv Xf65 H Q)

max

Eksempler 6- 7

Nat r ium- 1- carba- 2- f eny1- 2- penem- 3- ca rboxylat

Trinn A

1-(o-nit robenzyloxycarbonyltrifenylfosforanyl-methyl)-4-(fenyl-carbonylmethy 1) -2-azetidinon

Ved å følge fTemgangsmåten beskrevet i eksempel 5, trinn D, men ved å anvende en ekvivalent mengde fenyllithium (eller fenyl-magnesiumbromid) istedenfor methyllithium, fåes l-{o-nitro-benzyloxycarbonyl-trif enylf osf oranylmethy-1) -4-(f enylcarbonyl-methyl-)-2-azetidinon.

Trinn B

o -nit robenzy 1 -1 -ca rba -2 -f eny 1 -2 -penem -3 -ca rboxy lat

0,030 g 1 -(o-nitrobenzyloxycarbonyl-trifenylfosforanyl-methyl)-4-(fenylcarbonylmethy1)-2-azetidinon, produktet fra trinn A, oppløses i 3 ml xylen og oppvarmes under nitrogen ved l40°C i 4o minutter. Xylenet fjernes under nedsatt trykk, og residuet renses ved preparativ tynnskiktskromatografi på silicagel, hvorved man får o-nitrobenzyl-l-cafba-2-fényl-2-penem~3-carboxylat. ir cm<-1> 1780 ((3-iactam); 1722 (ester); lolO (c = c)

nmr (300MHz)6: 7,2 - 8,2 m (ArH); 5,6 q (Ar-CH2"0)

4,4 m (C-5H); 3,59 q (J=7,5, J=3, C-6aH), 3,3 m (C-1H)

3,1 q (J=7,5, J=i,5, C-6PH)

uv A. ^2<C1>2 268 og 297-

Trinn C

Nat rium -1-ca rba -2 -penyl -2 -penem-3 -ca rboxy lat

Fotolyse av o-nitrobenzyl-1-carba-2-fényl-2-penem-3~ carboxylat ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5, trinn F, gir natrium-1-carba-2-fenyl-2-penem-3-carboxylat.

Eksempel 8

Nat rium- 1- carba- 2-"( p- methoxyf enyl) - 2- penem- 3- carboxylat Trinn A

1-(o-nit robenzyloxycarbonyl-trif enylf osf oranylmethy 1) -4~(P~ ' methoxyf eny lcarboxymethyl) - 2- azet idinon -

0ml 0.25M opplesning av p-methoxybenzyl-magnesiumtoromid

i 50% ether/tetrahydrofuran-anbringes under nitrogen og avkjøles til 0°C. 0,019 g cuprojodid tils-ettes, og blandingen omrøres ved 0°C i en halv time; 0,034 g l-(o-nitj:obenzyloxycarbonyltrifenyl-fosforanylmethyl) -4-(fenylthiocarbonylmethyl)-_-azetidinon i 0,5 ml tetrahydrofuran tilsettes dråpevis. Blandingen omrøres ved 0°C i 40 minutter. En mettet oppløsning av ammoniumklorid i vann tilsettes, og blandingen omrøres i 15 minutter. Den organiske fase fraskilles. Vannfasen ekstraheres to ganger med methylenklorid. -De forenede organiske ekstrakter tørres, inndampes til et residuum som skilles ved preparativ tynnskiktskromatografi, hvorved man får 0,011 g produkt og 0,004 g gjenvunnet ut gangs-materiale.

ir (CHC13) cm<-1>; 1735 (P-lactam); 1665 (keton); l6o5 (ester)

nmr $ : 6,8 - 8,2 m (ArH); 4,8 ~ 6,0 m (ArCH2) 3,9 s (OCH^ .

Trinn B

o- nitrobenzyl- 1- carba- 2-( p- methoxyfenyl)- 2- penem- 3- carboxylat

0,O57 g l-^o-nitrobenzyloxyca-rbonyl-^rifenylfosforanyl-met hy1)-4-(p-methoxyfenylea rbonyImet hy1)-2-a zet idinon, produktet

fra trinn C, oppløses i 5 ml xylen, anbringes under nitrogen og oppvarmes ved l40°C i 3 timer. Xylenet fjernes under nedsatt trykk, og residuet renses ved preparativ tynnskiktskromatografi (50% ethylacetat/benzen, silicagel G), hvorved man får 0,005 g produkt.

ir cm<-1>: 1770 ((3-lactam); 1720 (ester); l605 (c=c

nmr (300 Hz): £: 7,4 - 8,2 m

H- -H

7,42 & 6,88 2 d

5,7 q (ArCH2); 4,34 m (C-5H) ; 3,82 s (CH-0);

3.5 q (J=8, J=3 C-6aH); 3,28 d (J=5, C-1H)

3.06 q (J=8, J=l,5 C-6(3H).

Trinn C

Nat rium-1-ca rba-2-(p-met hoxyf eny1)-2-penem-3-ca rboxylat

10 mg o-nitrobenzyl-1-carba-2-(p-methoxyfenyl)-2-penem-3-carboxylat, produktet fra trinn B, oppløses i 5 ml dioxan, 1 ml ethanol- og 5 ml vann, 2,2 mg natriumbicarbonat og IO mg 10%-ig palladium-på-carbonkatalysator tilsettes, og blandingen reduseres under hydrogen ved 2,8 kg/cm 2 i 45 minutter. Katalysatoren frafiltreres og vaskes med 1 ml dioxan og 1 ml vann. Filtratet og vaskingene ekstraheres med 3 x 10 ml ethylacetat og frysetørres så, hvorved man får nat rium-1-carba-2-(p-methoxybenzy1)-2-penem-3-carboxylat .

uv A max 295 nm (310 nm NH„0H behandlet, differanse maksimum).

Eksempel 9

Fremst illing av 1- carba- 2- penem- 6a-( 1- aminoethy1)- 3- carboxylsyre

Trinn A

Fremstilling av 8~oxo-2 ,2-dimethyl-7a- og -7(3- (1-methansulf onyloxy-et hyl) -3-oxa -1 -azabicyclo-[4.2 .o] -oet an

1,2050 g (0 ,006o6 mol) 8-oxo-2 ,2-dimethyl-7a- og -78-(1-hydroxyethyl) -3-oxa -l-azabicyclo-[4• 2 .0 ]-oetan behandles, med 1,1 ekvimolar mengde methansulfonylklorid og triethylamin ved 0°C i methylenklorid under omrøring. Efter 30 minutter vaskes reaksjonsblandingen med koldt vann, pH 7-fosfatpuffer, tørres over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Residuet kolonnekromatograferes (silicagel, ethylacetat/benzen, 1:1), hvorved man får 1,4001 g (0,00505 mol, 77% utbytte) av produktet. nmr/CDCl3: (g) 1,33» 1,65 (to S n

1,45 (d, CH -C"°

2,93, 2,96 (to S, CH3S02)

3,0 (m, C--H)

3,3 - 4,00 (ro, 3H, CH2-0 & C6-H)

5,00 (m, 1H, C9-H)

ir/rent ((im) 5,71 (8-lactam)

7,36 & 8,44 (So2)

Trinn B

Fremstilling av 8~oxo-2,2-dimethyl-7a- og -7B-(1-azidoethyl)-3-oxa-l-azabicyclo-[4.2.0]-oet an

2,81 g (0,0101 mol) 8-0x0-2,2-dimethyl-7a- og -76-(1-raethan-sulfonyloxyethyl)-3-oxa-1-azabicyclo-[4-2.0J-oetan suspenderes i IO ml HMPA og behandles med 0,78 g (0,012 mol) NaN3 ved værelse-

temperatur under omrøring i 23 timer. HMPA fjernes under vakuum ved 70°C Residuet oppløses i methylenklorid, vaskes med vann, tørres over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Kolonnekromatografi (silicagel, ethylacetat/benzen, 1:2) av residuet gir 1,56 g (0,0070 mol, 70%) produkt. nmr/CDCl (£) 1,36 (d, CH )

1,37, 1,70 (to s ,

)

2,67 - 3,03 (m, C--H)

3,33 - 4,O0 (m, CH20 & C6-H) -

ir/rent (mm) 4,74 (-N3)

5,75.(8-lactam)

Trinn C

Fremstilling av trans-3-(1-azidoethy1)-4-(2*-acetoxyethyl) -2-azetidinon * ' •

1,31 g (0,00586 mol). 8-oxo-2 ,2-dimethyl-7a- og -76-(1 -azido-ethyl)-3-oxa-l-azabicyclo-[4.2.0]-octan oppløses i 80 ml eddiksyre/vann (4=1) og oppvarmes ved 65°C i 2,5 timer. Eddiksyren og vannet fjernes i vakuum. Benzen tilsettes til residuet og fordampes for å fjerne spor av vann. Residuet oppløses så i 5,0 ml methylenklorid, avkjøles til 0°C og behandles med 1,1 mol av hvert av pyridin og acetylklorid. Isbadet fjernes 20 minutter efter blandingen, og omrøringen fortsettes i ytterligere 20 minutter. Efter inndampning i vakuum kolonnekromatograferes residuet (silicagel, ethylacetat/benzen, 1:1),. hvorved man får 0,800 g (0,00354 mol, 6o%) av produktet.

nrar/CDCl3 ($): 1,37, 1,48 (to d par, ' CH -)

2^03 (s, CH3C0)

-li60 - 2,33 (m, CH20)

2,50 - 3,17 (m, C3-H)

3,40 - 4,00 (m, C^-H &

)

4,13 (t , CH2-0-) 6,67 (bred, NH)

ir/rent ((im) 3,05 (NH)

4,74 (N3)

5,62 - 5,81 (C=0)

8,19 (OAc)

Trinn D

Fremstilling av trans-3-(1-aminoethyl)-4-(2'-acetoxyethyl)-2-azet idinon

0,824 g (0,00364 mol) trans-3-(l-azidoethyl)-4-(2'-acetoxyethyl ) -2 -azet idinon oppløses i ethylacetat og hydrogeneres med 0,824 g 10%-ig Pd/C under 2,8 kg/cm ohydrogen i 1 time. IR viser forsvinning av N^-absbrpsjon. Katalysatoren frafiltreres, og oppløsningen inndampes i vakuum, hvorved man får 0,658 g (0,00328 mol, 90% utbytte) av produktet.

nmr/CDCl3 (£): 1,15 & 1,20 (to d, CH3)

2,05 (s, CH3C0)

2,33 - 3,0 (m, C3-H & NH2)

3,02 - 3,80 (m, C, -H &

4,15 (t, CH20)

7,15 (bred, N-H)

ir/rent (|im) : 3,05 (NH)

5,62 - 5,81 (C=0)

Trinn E

Frem st illing av trans~ 3~(1-o-nitrobenzyloxycarbonylaminoethyl)-4-2 ' -acetoxyethyl)-2-azetidinon ■

0,6575 g (0,00328 mol) trans- og cis-3-(1-aminoethy1)-4-(2'-acetoxyethyl)-2-azetidinon oppløses i 10 ml methylenklorid avkjølt til O C og behandles med 1,1 mol pyridin og 1,1 mol o-nitrobenzylklorformiat . Reaksjonsblandingen omrøres ved 0°C i 20 minutter,

isbadet fjernes, og omrøringen fortsettes i ytterligere 30 minutter. Oppløsningen fortynnes med methylenklorid, vaskes med vann, tørres og inndampes i vakuum. Kolonnekromatografi (silicagel, benzen/ethylacetat, 1:1) av residuet gir 0,7790 g (0,00206 mol, 63% utbytte) av produktet.

nmr/CDCl3 (&): 1,32 (d, CH^)

2,03 (s, CH3CO)

2,81 - 3,15 (m, C H)

3,33 - 3,75 (

)

4,13 (t, CH20)

5,48 (s, ArCH2)

5,60 (bred, NHCOO)

6,81 (bred, NH)

7,25 - 8,25 (m, ArH) ir/rent (um): 3,03 (NH)

5,65-5,88 (C=0)

6,53 & 7,43 (N02)

Trinn F

Fremstilling av trans-1-(o-nitrobenzyloxycarbonylhydroxymethyl)-3.-(l -o-nitrobenzyioxycarbonylaminoethyl) -4 - (2' -acetoxyethyl) -2-azetidinon ' •

o-nitrobenzylglyoxalat fremstilt av 0,650 g (0,OOl53 mol) di-o-nitrobenzyltartrat oppløses i 20 ml benzen og kokes under tilbakeløp under anvendelse av en Dean-Stark vannfraskiller inneholdende calciumhydrid i 1 time. 0,580 g (0,00153 mol) trans-3-(1-o-nitrobénzyloxycarbonylaminoethyl)-4-(2-acetoxyethyl)-2-azetidinon tilsettes, og blandingen kokes under tilbakeløp i 8 timer, avkjøles og inndampes. Residuet kolonnekromatograferes

(silicagel, ethylacetat/benzen 1:1), hvorved man får 0,775 g (0,00132 mol, 87% utbytte) av produktet.

nmr/CDCl3 (6): 1,31 (d, CH,-)

2,03 (s, CH3C0)

3,11 (m, C3-H)

3,30 - 4,20 (m, C.-H) , CH OAc,

-r

HC-OH)

4,35 (bred, OH)

5,25 - 5,80 (m, ArCH2, NHCO)

7,40 - 8,20 (m, ArH)

ir/rent ([ im) 2,98 (bred, OH, NH)

5,65 - 5,88 (c=o)

6,53, 7,43 (N02)

Trinn G

Fremstilling av trans-1-(o-nitrobenzyloxycarbonylklormethyl)-3-(1-o-nit robenzyloxyca rbonylaminoethyl)-4-(2 *-acetoxyethyl)-2 - azetidinon

0,775 g (0,00132 mol) trans-l-(o-nitrobenzyloxycarbonyl-hydroxymethyl)-3-(1-o-nit robenz<y>lox<y>carbon<y>laminoethyl)-4-(2-acetoxyethyl)-2-azetidinon behandles med 1,2 ekvimolar mengde av hver av pyridin og SOCl2 i THF ved -20°C. Efter 20 minutter fjernes kjølebadet, og omrøringen fortsettes i ytterligere 20 min-

utter. Reaksjonsblandingen fortynnes med benzen, filtreres og inndampes, hvorved man får klorproduktet som anvendes straks i den neste reaksjon.

Trinn H

Fremstilling av trans-1-(o-nitrobenzyloxycarbonyltrifenyl-fosf ora ny Imet hy 1 ) -3-{1-o-nit robenzyloxycarbonylaminoethyl)-4-(2 * - acetoxyethyl) - 2- azetidinon

Trans-1-(o-nitrobenzyloxycarbonylklormethyl)-3-(l-o-nitro-benzyloxyca r bony lami noet hyl) -4-(2-acetoxyethyl) -2-azetidinon f ra foregående trinn oppløses i 4>0 ml DMF og behandles med 0,4l4 g (0,00158 mol) trifenylfosfin i 3,0 ml DMF ved 25°C i 1,0 time, DMF fjernes under vakuum, og residuet taes opp i kloroform, vaskes med pH 7-fosfatpuffer, tørres og inndampes. Kolonnekromatografi av residuet (silicagel, ethylacetat/benzen 1:1) gir 0,700 g (0,000842 mol, 64% utbytte) av produktet.

nmr/CDCl3 ($): 1,31 (d, CHg)

2,03 (s, CH3C0)

3,11 (m, C--H)

3,30 - 4,20 (m, C.-H, CH20Ac,

5,25 - 5,80 (m, ArCH2, NHCO)

7,28 - 8,18 (m, ArH)

ir/rent (um) 2,98 (NH), 5,65 -5,88 (B-lactam, acetat,

carbonat), 6,17 (estercarbonyl)

Trinn I

Fremstilling av trans-l-(o-nitrobenzyloxycarbonyltrifenyl-fosf oranylmethyl)-3-(1-o-nitrobenzyloxycarbonylaminoethyl)-4~(2'-hydroxyet hy 1) - 2- azet idinon

0,700 g (0,000842 mol) t rans -1- (o-nit robenzyloxyca rbo ny 1 - trifenylfosforanyImethyl)-3-(l-o-nitrobenzyloxycarbonylamino-ethyl ) -4-( 2-acetoxyethyl ) -2 -a^et idinon opplyses i _0 ml absolutt

methanol og behandles med 0,0500 g (0,000926 mol) nat riummethoxyd ved værelsetemperatur (25°C) under nitrogen. Oppløsningen om-røres ved værelsetemperatur i 1,5 timer. Efter fjernelse av methanolen i vakuum taes residuet opp i methylenklorid. Oppløs-ningen vaskes med pH 7-fosfatpuffer, tørres og inndampes. Kolonne-kromatograf i (silicagel, ethylacetat/benzen, 2:1) av residuet gir 0,455 g (0,000575 mol, 68% utbytte) av produktet.

nmr/CDCl3 (5): 1,31 (d, CH^

2,40 - 4,50 ( m, C--H, C_-H), ,CHo-0Ac

H H

5,00 - 6,00 (m, ArCH2, -N-C)

7,28 - 8,10 (m, ArH)

ir/rent (|im) 3,0 (bred NH & OH)

5,65 - 5,88 (6-lactam, carbonat)

6,17 (ester-carbonyl)

Trinn J

Fremst illing av o-nit robenzyl-1-carba-2-penem-6a-(1-o-nit robenzy1-oxycarbonylaminoethyl)- 3- carboxylat

0,0792 g (0,OOOIO mol) trans-l-(o-nitrobenzyloxycarbonyl-trif enylfosfora nyImethy1)-3- (1-o-nit robenzyloxycarbonylaminoethyl)-4_(2*-hydroxyethyl)- 2-azetidinon oppløses i 4 ml DMS0/Ac20 (1:1) under nitrogen i 3 timer, DMSO og Ac,,0- fjernes under vakuum. Residuet renses ved preparativ tynnskiktskromatografi (silicagel, ethylacetat/benzen 1:3), hvorved man får 0,126o g (0,0247 mmol, 25% utbytte) av produktet .

nmr/CDCl3 ( £) 1,40 (q, CH3)

2,91 (m, C_-H)

3,45 (ra, C6-H)

4,25 (m, C^-H &

5, 65 (d, N-H)

5,50 - 5,83 (m, CH2 -Ar)

6,60 (m, C=C-H)

7,33 - 8,33 (m, Ar-H)

ir/rent ([im) 3,0 (N-H)

5,63 (6-lactam C=0)

5,81 (ester, carbamat, C=0)

6,58 & 7,46 (N02)

Trinn K

Fremstilling av natrium-1-carba-2-penem-6a-(l-o-nitrobenzyloxy-carbony lami noet hy 1) -3-carboxylat

2,1 mg o-nitrobenzyl-1-carba-2-penem-6a-(l-o-nitrobenzyloxy-carbonylaminoethyl)-3-carboxylat oppløses i 2 ml p-dioxan og 2 ml vann inneholdende 0,01 ml 0,5N pH 7- fosfatpuffer. Oppløsningen avoxygeneres bg utsettes derpå for 350 nm lys i 1 time. Oppløs-ningen ekstraheres omhyggelig med ethylacetat . Den vandige oppløs-ning frysetørres, hvorved man får produktet.

u,v'\ax 265 nm. Elektroforese viser en enkelt bioaktig flekk som beveger seg mot anoden.

Trinn L

Fremst illing av 1- carba- 2- penem- 6a-( 1- aminoethyl)- 3- carboxylsyre

4,0 mg o-nitrobenzyl-l-rcarba-2-penem-6a-(l-o-nitrobenzyloxy-

carbonylaminoethyl)-3-carboxylat oppløses i 4 ml p-dioxan og 4 ml vann inneholdende 0,03 ml 0,50 N pH 2-fosfatpuffer. Oppløsningen avoxygeneres og utsettes for 350 nm lys i 2,5 timer. Oppløsningen nøytraliseres ved å tilsette 0,04 ml 0,50 N pH 7-fosfatpuffer,

og ekstraheres så omhyggelig med ethylacetat. Den vandige oppløs-ning frysetørres, hvorved man får produktet.

u . v . " X 265 nm .

"max

Elektroforese viser en enkelt bioaktiv flekk som beveger seg som

et zwitterion.

Eksempel IQ

Fremstilling av nat rium-1-carba-2-penem-6a-(1-hydroxy-l-methy1)-ét hyl- 3- ca rboxylat

Trinn A

Fremstilling av 8~oxo-2,2-dimethyl-7a- og -76-(1-hydroxy-1-methyl)-et hyl-3-oxa-1-azabicyclo-[4.2.0]-oetan

Ved å følge fremgangsmåten i metode 4 , trinn E, unntatt at der i kondensasjonen anvendes en ekvivalent mengde aceton istedenfor acetaldehyd med 8~oxo-2,2-dimethyl-3-oxa-l-azabicyclo-! 4-2.0]-oetan, fåes tittelproduktet i 75% utbytte.

nmr/CDCl3 (&) : 1,23 & 1,30 (s,

1,37 & 1,70 (s ,

1,60 - 1,90 (m, CH2-CH2-0)

2,80 (d, C--H) , J6_=2,0)

2,93 (s, OH)

3,40 - 3,63 (to tripletter, Cg-H,. Jg7=2,0)

3,73 - 3,93 (m, c^-H) ir/film ((im) 2,90. (OH)

5,78 (C=0)

Trinn B

Fremstilling av trans-3~(1-hydroxy-1-methyl)-ethy1-4-(2 *-acetoxyethyl) - 2- azetidinon

Hydrolyse av 8~oxo-2,2-dimethyl-7a-(l-hydroxy-l-methyl)-et hyl-3-oxa-1-azabicyclo-[4-2.0]-oet an som beskrevet i trinn C av eksempel 9, fulgt av acylering av produktet i henhold til trinn C av eksempel 9, gir trans-3-(1-hydroxy-1-methyl)-ethyl-4~(2-acetoxyethyl)-2-azetidinon i 45% utbytte.

nmr/CDCl3 (6): 1,23 & 1,33 (2 s,

1,70 - 2,20 (m, -CH_-)

2,03 (s, CH3-C0)

2,85 (d, C--H, J3>Zf=2,0)

3,20 (bred, OH)

3,53 - 3,85 (to tripletter, C,-H

J3,4=2'0)

4,03 - 4,26 (m, -CH2-0)

7,0 (bred, NH)

ir/film (um) 3,0 (bred, NH & OH)

5,78 (C=0 6-lactam-ester)

8,06 (OAc)

Trinn C

Fremstilling av trans-l-(o-nitrobenzyloxycarbonylhydroxy-methyl)-3-(1-hydroxy-1-methyl)-ethyl-4-(2 *-acetoxyethyl)-2-azetidinon

Kondensasjon av tra«s-3-(l-hydroxy-l-methyl)-ethyl-4B-acetoxyethyl)-2-azetidinon med o-nitrobenzylglyoxalat som beskrevet i trinn F av eksempel 9. qir det ønskede produkt i 66% utbytte.

nmr/CDCl„ ( S)■ 1,26 - 1,43 (to dubletter,

2,03 (s, CH3CO)

1,80 - 2,30 (m, -CH_-)

3,00 (d, C3-H)

3,28 (s,

3,80 - 4,40 (m, C^-H & ch2-o)

5,IO - 5,80 (m, N-C-H & CH2 -Ar)

OH

7,50 - 8,30 (m, Ar-H)

ir/rent (um) 2,90 (0-H<*>er)

5,71 (C=0, (3-lactam-ester)

6,58 & 7,46 (N02)

Trinn D

Fremstilling av trans-1-(o-nitrobenzyloxycarbonyltrifenylfosforanyl-m ethyl)~ 3~( 1- hydroxy- 1- methyl)- ethy1~ 4~( 2- acetoxyethyl)- 2- azetidinon

Omsetning av trans-1 -(o-nitrobenzyloxycarbonylhydroxymethyl)-3-(1-hydroxy-1-methyl)-ethy1-4-(2-acetoxyethyl)-2-azetidinon med thionylklorid og pyridin som beskrevet i trinn G av eksempel 9, gir den ønskede klorf orbindelse som omsettes, med t rif eny lfosf in som i trinn H av eksempel 9., hvorved man får det ønskede produkt i 63% utbytte.

nmr/CDCl3 (6): 1,00 - 1,40

2,01 (s, CH3CO)

1,80 - 2,60 (ro, -CH2- & OH)

2,90 (d, C3-H)

3,6o - 4,40 (m, C^-H & CH2-o)

5,0 - 5,80 (ra, CH2Ar)

7,20 - 8,10 (m, ArH)

ir/rent (M.m) 2,95 (0-H)

5,78 (C=0, 8-lactam & acetat)

6,17 (C=P03)

c=o

Trinn E

Fremstilling av trans-1-(o-nitrobenzyloxycarbonyltrifenylfosforany1-methyl)-3-(1-hydroxy-1-methyl)-ethyl-4-(2'-hydroxyethyl)-2-azet idinon

Hydrolyse av trans-1-(o-nitrobenzyloxycarbonyltrifenylfosfor - anyImethy1)-3-(1-hydroxy-l-methyl)-ethy1-4-(2-acetoxyethyl)-2-azetidinon med natriummethoxyd og raethanoi beskrevet i trinn I av eksempel 9, gir det ønskede produkt i 93% utbytte.

nmr/CDCl3 (6): 0,93 - 1,26 (d, bred,

1,80 - 2,60 {m, -CH2- & 0H<*>er)

2,86 (d, C3-H) 3,1G - 3,90 (m bred, C^-H'er & -CH20) 4,80 - 5,50 (m, CH2Ar|

7,10 - 8,00 (m, ArH)

ir/film (um) 2,98 (0^'er)

5,78 (C=0, 8-laotara)

6,17 (J=P03)

c=o

Trinn F

Fremstilling av o-nitrobenzyl-1-carba-2-penem-6a-(1-hydroxy-1-methyl) -ethyl-3-carboxylat

0,1252 g (0,00020 mol) trans-1 -(o-nitrobenzyloxycarbony1-trifenylfosforanyImet hyl)-3-(1-hydroxy-1-methyl)-ethy1-4-(2-acetoxyethyl)-2-azetidinon oppløses i 10 ml methylenklorid og tilsettes langsomt til 20 methylenkloridsuspensjon av pyridinium-klorkromat ved 25°C i løpet av 20 minutter. Efter avsluttet tilsetning fortsettes omrøringen i ytterligere 30 minutter. Reaksjonsblandingen filtreres så, og filtratet vaskes med pH 3- °9 derpå med pH 7~pufferoppløsning, tørres over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes. Preparativ tynnskiktskromatografi (silicagel, ethylacetat) gir 0,0248 g (0,07l6 mmol, 36% utbytte) av produktet og 0,0344 g (0,0550 mmol, 27%) av gjenvunnet ut gangsmater iale. nmr/CDCl3 ( fc) : 1,35 & 1,43 (2 s,

1,83 (bred, OH)

2,91 (to tripletter, C^-H)

3,33 (d, C6-H, J56 = 3,0)

4,33 (to tripletter, C--H, J5 6 = 3,0)

5,71 (q, CH2AR)

6,55 (t, C=CH)

7,30 - 8,30 (m, Ar)

ir/tynn film (um)

fra CH2C12 3,0 (bred, O-H)

5,-65 (C=0, P-lactam)

5,81 (C=0, ester)

6,25 (C=C)

6,58 <&> 7,46 (N02)

Trinn G

Fremstilling av natrium-1-carba-2-penem-6a-(1-hydroxy-1-methyl) - et hy 1- 3- ca rboxy lat ; .

Fotolyse av o-nitrobenzyl-1-carba-2-penem-6a-(1-hydroxy-1-methyl)-ethyl-3-carboxylat som beskrevet i trinn F av eksempel 5, gi r nat rium-1-carba-2-penem-6a-(1-hydroxy-1-methyl)-et hyl-3-ca rboxylat .

uv/H00 (mil) ~\ - 265

' 2 » ' 'vmax

nmr/DpO Va rian SC-300

(S): 1,31 & 1.36

2,90 (m.X^H^r)

3,47 (d, c6-H)

4,27 (to tripletter, Cg-H)

6,30 (t, C=CH)

Eksempel 11

Fremstilling av natrium-1-carba-2-(p-methoxyfenyl)-6a-(1(S)-hydroxyethyl)- 2- penem- 3- carboxylat

Trinn A

8-oxo-2,2-dimethy1-7a-(l-o-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)-3- oxa - 1 - azabicyclo-[ 4 • 2 . O] - oetan -

3»0 g (Q ,015 mol) oppløses i 4o ml THF og avkjøles til -78°C under nitrogen. 13,3 ml, 1^3 M oppløsning av methyllithium i ethylacetat/benzen tilsettes dråpevis i løpet av 5 minutter, og blandingen omrøres i IO minutter. 3-,56 g (O ,"01-65 mol) o-nit ro-benzyloxycarbonylklorid i 2G ml THF tilsettes dråpevis i løpet av 10 minutter, og blandingen omrøres ved -78°C i 45 minutter. Blandingen behandles med 20 ml pH 7-fosfatpuffer (0,5 M) og vann.

Den organiske fase fraskilles, og vannfasen ekstraheres med methylenklorid. De forenede organiske ekstrakter tørres og inndampes. Residuet kromatograferes på silicagel under anvendelse av 50% ethylacetat/cyclohexan, hvorved man får 0,717 g 8~oxo-2,2-dimethyl-7a-(1(R)-o-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)-3-oxa-1-azabicyclo-[4.2.0]-oetan.

ir cm"<1>: 17é0 lactam, 1730 carbonat, 1512 nitro

nmr 5: l,4l & 1,73, 2 s (gem dimethyl); 1,45 d

1,85 m (C-5H); 2,96 d av d, (j=2, j=8, C-7H);

3,53 m (C-6H); 3,81 d av d (C-4H); 5,03 m (CH -C);

o H

5,53 s (Ar-CH2-0); 7,35 - 8,15 m (ArH)

og 0,670 g 8-0x0-2,2-dimethyl-7a-[1(S)-o-nitrobenzyloxycarbonyl-oxyethy1]-3-oxa-l-azabicyclo-[4.2.o]-octan.

ir cm<-1>: 1760 (6 lactam), 1730 carbonat, 1512 nitro.

nmrS: 1,4 & 1,73, 2 s (gem dim et hy 1) ; 1,5 d

1,85 m (C-5H); 3,14 d av d (j=2, j=5), C-7H);

3,53 m (C-6H); 3,85, d av d (C-4H); 5,2 m

(CH3-C-H); 5,56 s (ArCH2-0); 7,9 - 8,25 m (ArH)

og en fraksjon på 1,707 g som er en blanding av de to isomerer som kan skilles ved gjentatt kromatografi.

Trinn B

trans-3-[l(S)-o-nit robenzyloxycarbonyloxyethyl]-4-(2-hydroxyethyl) - 2- azetidinon

1,38 g 8-0x0-2 ,2-dimethyl-7o.-[l(S) -o-nit robenzyloxycarbonyl-oxyethy] J-3-oxa-l-azabicyclo-[ 4.2.Oj-octan oppløses i l6 ml eddiksyre og 4 ml vann tilsettes, og blandingen oppvarmes ved 65°C i 1 ,5 timer. Oppløsningsmidlet fjernes under nedsatt trykk, og residuet taes opp i 10 ml xylen som avdampes under nedsatt trykk, og denne prosess gjentaes to ganger. Residuet er det rå

trans-3-[ 1 (S) -o-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl]-4-(2-hydroxyethyl) - 2-azetidinon som anvendes i neste trinn uten ytterligere rensning.

Tr inn C

trans-1-(o-nitrobenzyloxycarbonylhydroxymethyl)-3-[1(S)-o-nit robenzyloxycarbonyloxyethy1]-4-(2-hydroxyethyl)-2 -

azetidinon

Til trans-3~[l(S)-o-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl]-4-(2-hydroxyethyl)-2-azetidinon fra trinn B i 20 ml benzen tilsettes o-nitrobenzylglyoxalat (fremstilt fra 1,55 g di-o-nitrobenzyltartrat og 0,92 g perjodsyre som beskrevet i trinn A av eksempel 1 for benzylglyoxalat). Blandingen kokes under tilbakeløp over natten under anvendelse av et Dean-Stark-apparat med calcium-

hydrid for å fange opp vannet. Blandingen avkjøles, filtreres, inndampes og kromatograferes på silicagel under, anvendelse av 70% ethylacetat/cyclohexan som elueringsraiddel, hvorved man får 0,825 g av diolen.

ir cm<-1>: 3400 (OH); 1740 (B lactam, carbonat-ester)

1520 (nitro).

nmr 6: 1,43 og l,4l, 2d (CH3-CNh); 2,0 ra (CH2-CH_-OH);

3,27 q (C-3H); 3,8 m~(CH2-CH2-OH og C~4H);

5,<1>8 m (CH--jjj-); 5,52 og 5,6~(Ar-CJ_2-0) ;

7,43 - 8,2 m (ArH).

Trinn D

t rans-1-(o-nitrobenzyloxycarbonylhydroxymethyl)-3~[l(S)-o-nitro-benzyloxycarbonyloxyethyl ] -4- (2-t -butyldimethylsilyloxy ) -ethyl-2- azetidinon

0,825 g trans-1-(o-nitrobenzyloxycarbonylhydroxymethyl)-3-[ 1 (S)-o-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl]-4~(2-hydroxyethyl)-2-azetidinon oppløses i 10 ml DMF og behandles med 0,250 g t-butyl-dimethylklorsilan og 0,233 9 triethylamin. Blandingen omrøres ved værelsetemperatur i 0,5 timer. Vann tilsettes, og blandingen ekstraheres tre ganger med ether. Etherekstrakt et vaskes 4 ganger med, vann, tørres, inndampes, og residuet kromatograferes på silicagel under anvendelse av 50% ethylacetat/cyclohexan, hvorved man får 0,845 g av silyletheren.

ir cm"1:: 3350 (OH) ; 1750 (B-lactam, ester & carbonat); 1525 (nitro). nmr S : 0,06 s (CH^i); 0,86 s (CH_-C-Si) ; 1,43 d (CH -9) ;

2,03 m (CH~-CH2-0); 3,26 q~(C-3H); 3,76 m

(CH -CH -0~og C-4H); 5,06m (CH -C); 5,53 og

-<j>ft

5,63 (ArCH2-0); 7,33 - 8,26 m (ArH).

Trinn E

trans-1-(o-nitrobenzyloxycarbonyltrifenylfosforanylmethyl)-3-L1(S)-o-nit robenzyloxycarbonyloxyethy1]-4-(2-hydroxyethyl)-2-azet idinon

0,845 g trans-1-(o-nitrobenzyloxycarbonylhydroxymethyl)-3-[1(S)-o-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl]-4-(2-t-butyldimethyl-silyloxy)-ethyl-2-azetidinon behandles med 0,11 ral thionylklorid

og 0,13 ml pyridin i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, trinn B, og den således erholdte klorforbindelse behandles med 0,397 g trifenylfosfin ved fremgangsmåten i eks-

empel 1, trinn C, hvorved man får DMF-oppløsningen av ylidsilyl-etheren. Til denne oppløsning tilsettes 0,1 ml konsentrert saltsyre, og blandingen omrøres ved 25°C i 10 minutter. Oppløsnings-midlet fjernes under nedsatt trykk, og residuet' taes opp i methylenklorid og vaskes med 5%-ig natriumbicarbonatoppløsning, tørres, inndampes og kromatograferes på silicagel under anvendelse av 70% ethylacetat/cyclohexan, hvorved man får 0,750 g trans-1 -

(o-nit robenzyloxyca rbonylt rifenylfosforanyImethyl)-3-[l(S)-o-nitro-benzyloxycarbonylethy1]-4-(2-hydroxyethyl)-2-azetidinon.

ir cm<-1>: 3400 (OH); 1740 (B-lactam og carbonat); 1620 (ester);

1522 (nitro).

nmr 6 : 1,36 d (CH.-HC)<;> 1,9 m (CH2-CH2-OH); 3,58 m og 3,8 m (CH2-CH20H~og C-4H); 5,12~m (CH -C); 5,2 - 5,85 m (ArCH2-0); 7,4 - 8,2 m (ArH). -

m.s . : m<+> = 792

Trinn F

trans-1-(o-nit robenzyloxycarbonyltrifenylfosforany Imethyl)-3-[1(S)-o-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl]-4-(carboxyImethyl)-2-azetidinon

0,700 g av produktet fra trinn E oxyderes med Jones-reagens ved fremgangsmåten i trinn A av eksempel 5, hvorved man får carboxylsyren. Trinn G trans-1-(o-nitrobenzyloxycarbonyltrifenylfosforanylmethyl)-3-[l(S)-o-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl]-4~(klorcarbonyImethyl)-2- azetidinon

Produktet fra trinn F behandles med oxalylklorid ved fremgangsmåten i trinn B av eksempel 5, hvorved man får syrekloridet.

Trinn H

trans-1 -(o-nit robenzyloxycarbonyltrifenylfosforanyImethyl)-3-[1(S)-o-nit robenzyloxycarbonyloxyethyl]-4-[fenylthiocarbony1-methyl]-2-azetidinon

Produktet fra trinn G behandles med thiofenol og pyridin ved fremgangsmåten beskrevet i trinn C av eksempel 5, hvorved man får 0,586 g av thioesteren.

ir cm"1: 1750 (B-lactam og carbonat); 17CO (thioester);

1620 (ester); 1520 (nitro).

Trinn I

trans-1-(o-nitrobenzyloxycarbonylt rifenylfosforanylmethyl) -3-[1(S)-o-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl]-4-(p-methoxyfenylcarbonyl-methyl) - 2- azetidinon

4 ml (0,25 M) av en oppløsning av p-methoxyfenyl-magnesium - bromid anbringes i en tørr kolbe under nitrogen og avkjøles til 0°C. 0,110 g Cul tilsettes, og blandingen omrøres under nitrogen i 0,5 timer. 0,224 g av thioesteren fra trinn H oppløst i 5 ml THF tilsettes dråpevis fulgt av 5 ml ether. Blandingen omrøres ved 0 - 5°C i 45 minutter. Mettet ammoniumklorid tilsettes, og blandingen omrøres åpent til luften i 15 minutter. Methylenklorid tilsettes, og skiktene skilles. Det vandige skikt ekstraheres en gang med methylenklorid, og den samlede organiske fase tørres og inndampes. Rensning ved preparativ tynnskiktskromatografi gir 0,138 g av ketonet.

ir cm<-1>: 1742 (6-lactam og carbonat); 1670 (ketortø 1620 (ester),

1520 (nitro).

nmr: 3,92 (OCH^ .

Trinn J

o-nit robenzy1-1-ca rba-2-(p-methoxyf enyl)-6a-[1(S)-o-nit robenzy1-oxycarbonyloxyethyl]-2-penem-3-carboxylat :

0,138 g trans-l-(o-nitrobenzyloxycarbonyltrifenylfosforanyl-methyl)-3-[1(S)-o-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl]-4-(p-methoxy-

fenylcarbonylmethyl)-2-azetidinon oppløses i 6 ml xylen og oppvarmes under nitrogen i 1 time i et oljebad på l45°C. Blandingen avkjøles, oppløsningsmidlet fordampes under nedsatt trykk, og residuet renses ved preparativ tynnskiktskromatografi, hvorved man får 0,017 g av det ringsluttede produkt og gjenvinner 0,102 g utgangsmateriale. Dette gjenvundne keton oppvarmes i xylen som beskrevet ovenfor i ytterligere 3 timer og gir efter rensning ved preparativ tynnskiktskromatografi på silicagel med 50% ethylacetat/cyclohexan som elueringsmiddel 6,037 g ringsluttet produkt. Totalutbytte 0,054 9 (57% utbytte).

ir cm<-1>: 1775 (B-lactam); 1745 (carbonat); 1720 (ester);

l605 (c = c); 1520 (nitro).

nmr 6: 1,56 d (O^-CH); 3,3 d av d (C-1H) ; 3,63 m

(C-6H); 3,o" s (OCH3); 4,2 m (C-5H) ; 5,3 m (CH3-CH); 5,63 (ArCH20); 6,8 til 8,3 in (ArH).

Trinn K

Natrium-1-carba-2-(p-methoxyfenyl)-6a-[1(S)-hydroxyethyl]-2-penem - 3- carboxylat

0,020 g av produktet fra trinn J oppløses i 6 ml dioxan, 2,7 ml av en 1 mg/ml oppløsning av natriumbicarbonat tilsettes fulgt av 3,3 ml vann og 1,2 ml ethanol. 0,020 g 10%-ig Pd/C tilsettes, og blandingen hydrogeneres ved 2,8 kg/cm hydrogentrykk i 1 time. Katalysatoren frafiltreres og vaskes med vann. Filtratet og vaskingene ekstraheres med 3 x 15 ml ethylacetat, og vannfasen frysetørres, hvorved man får natrium-1-carba-2-(p-methoxyfeny1)-6a-| 1(S)-hydroxyethyl |-2-penem-3-carboxylat.

uv /V 312 (NH„OH utslukkbar).

max v 2 . - '

Eksempel 12

1- carba- 2- feny1- 2- penem- 6a-( 1- aminoethy1)- 3- carboxylat Trinn A

t rans-1-(o-nit robenzyloxycarbonyltrifenylfosforanyImethyl)~3-(1-o-nit robenzyloxycarbonylaminoethyl)-^-(carboxymethyl)-2-azetidinon

0,1582 g (0,20 mmol) 1-(o-nitrobenzyloxycarbonyltrifenyl-fosf oranyImethyl)-3-(1-o-nit robenzyloxycarbonylaminoethyl)-4-(2'-hydroxyethyl)-2-azetidinon (jfr. eksempel 9, trinn I) oppløses i 5 ml aceton avkjølt til 0°C. 0,12 ml 4 N oppløsning av Jones - reagens tilsettes dråpevis i løpet av 3 minutter, og den erholdte oppløsning omrøres ved 0°C i 10 minutter. 0,05 ml isopropanol tilsettes, og blandingen omrøres i ytterligere 2 minutter. Reaksjonsblandingen fortynnes med methylenklorid og filtreres. Filtratet vaskes med mettet vandig nat riumkloridoppløsning, tørres og inndampes, hvorved man får 0,132 g rå syre som anvendes uten ytterligere rensning i det neste trinn.

ir/rent (cm -1 ): 2300~3500 (NH og C<0->OH)

167OM.770 (6-lactam, carbamat og syrecarbonyl) l620 (estercarbonyl)

1345 og 1520 (N02)

Trinn B

trans-1-(o-nitrobenzyloxycarbonylt rifenylfosforanyImethy1)~3-(l-o-nitrobenzyloxycarbonylaminoethyl)~4~(klorcarbonyImethyl)-2-azetidinon

0,1320 g 1-(o-nitrobenzyloxycarbonyltrifenylfosforanyl-methyl) -3- (1-o-nit robenzy loxy ca rbonylaminoethyl)(carboxymethyl) - 2-azetidinon fra det foregående trinn oppløses i 5 ml methylenklorid og avkjøles til 0°C under nitrogen. 0,040 ml (0,44 mmol) oxalylklorid tilsettes dråpevis i løpet av 5 minutter, og derpå tilsettes 1 dråpe DMF. Blandingen omrøres ved 0°C i 5 minutter og derpå ved 25°C i ytterligere 15 minutter. Oppiøsningsmidiet og overskudd av oxalylklorid fordampes under nedsatt trykk. Residuet er det ønskede syreklorid som anvendes uten rensning i det neste trinn. Trinn C t rans-1-(o-nit robenzyloxycarbonyltrifenylfosforanyImethyl) -3- (l-o-nit robenzyloxycarbonylaminoethyl)-4-(fenylthiocarbonylmethyl) -2-azetidinon

1-(o-nitrobenzyloxycarbonylt rifenylfosforanylmethyl)-3-(1-o-nit robenzyloxyca rbonylaminoet hy1)-4-(klorcarbonyImethy1)-2 - azetidinon (fra det foregående trinn) oppløses i 5 ml methylenklorid og avkjøles til 0°C under nitrogen. O,045 ml (-0,44 mmol) thiofenol tilsettes, og derpå tilsettes 0,090 ml (1,1 mmol) pyridin

-dråpevis. JReaksjonsblandingen omrøres ved 0°C i 5 minutter og derpå ved 25°C i 15 minutter, fortynnes så med methylenklorid og vaskes med vann, tørres og inndampes. Residuet kromatograferes på

silicagel under anvendelse av 50% ethylacetat/benzen som elueringsmiddel, hvorved man får 0,1080 g (0,12O mmol) av det ønskede produkt.

ir/rent (cm<-1>): 3300 (bred, NH)

1710^1760 (6-lactam, carbamat)

1700 (thioester)

1620 (ester)

1345 og 1520 (N02)

Trinn D

trans-1-(o-nit robenzyloxycarbonylt rifenylfosforanyImethyl)-3-(l-o-nit robenzyloxycarbonylaminoethyl)-4-(fenylearbonyImethyl)-2-azetidinon

En oppløsning av 2,6 ml (0,25 M i ether) fenyl-magnesiumbromid avkjøles til 0°C under nitrogen. 6l mg (0,32 mmol) cuprojodid tilsettes, og blandingen omrøres ved 0°C i 0,5 timer. 64 mg (O,071 mmol) 1-(o-nit robenzyloxycarbonylt rifenylfosforanyImethyl)-3-(1-o-nitrobenzyloxycarbonylaminoethyl)-4-(fenylthiocarbony1-methyl)-2-azetidinon i 2 ml THF tilsettes dråpevis. Blandingen omrøres ved 0°C i 1 time. En mettet vandig ammoniumkloridoppløs-ning tilsettes, og blandingen omrøres i 10 minutter. Den organiske fase fraskilles. Vannfasen ekstraheres to ganger med methylenklorid. De forenede organiske ekstrakter tørres og inndampes. Preparativ tynnskiktskromatografi av residuet under anvendelse av silicagel og 50% ethylacetat/benzen gir 27 mg (0,031 mmol) produkt og 25 mg (0,028 mmol) gjenvunnet utgangsmateriale.

ir/rent (cm<-1>): 3300 (bred, NH)

1700~-1750 (P-lactam, carbamat)

1670 (keton)

I620 (ester)

1345 og 1520 (N0-)

Trinn E

o-nit robenzy1-1-carba-2-fenyl-2-penem-6a-(1-o-nit robenzyloxy-carbonylaminoethyl)- 3- carboxylat

42 mg (0,049 mmol) l-(o-nitrobenzyloxycarbonyltrifenylfos-foranyImethy1)-3-(1-o-nit robenzyloxycarbonylaminoethyl) -4~(fenyl-carbonylmethyl)-2-azetidinon oppløses i 5 ml xylen, anbringes under nitrogen og oppvarmes ved l40°G i 1 time. Xylenet fjernes under nedsatt trykk, og residuet renses ved preparativ tynnskiktskromatografi (silicagel G, 50% ethylacetat/benzen), hvorved man får 6 mg (0,010 mmol) av det ønskede produkt og 22 mg (0,025 mmol) gjenvunnet utgangsmateriale.

ir/rent (cm<-1>): 3350 {bred, N-H)

1770 ^ (3-lactamJ

1720 (ester og carbamat)

l6lO (C = C)

1525 og 1345 (N02)

nmr/CDCl^ ( _) : 7,00~8,20 (m , ArH)

5,20^5,80 (m, ArCH2)

5,01 (bred, NH)

4,33 (m, C5-H)

3,58 (m, C6-H)

3,33 (q, C^H)

1,48 (d, CH3)

Trirm F

1- carba- 2-( fenyl)- 2- penem- 6a-( 1- aminoethyl)- 3- carboxylat

1 mg (0,0017 mmol) av produktet fra trinn E oppløses i 2 ml p-dioxan, 0,2 ml ethanol og 2 ml vann. Blandingen fotolyseres ved 350 nm i 1 time under nitrogen. Oppløsningen ekstraheres med 3 x 10 ml ethylacetat, og den vandige oppløsning frysetørres, hvorved man får 1-carba-2-(fenyl)-2-penem-6-(l-aminoethyl)-3-carboxylat.

UV *max 297 -

Eksempel 13

1- carba- 2-( p- methoxyfenyl)- 2- penem- 6a-( 1- aminoethyl)- 3- carboxylat Trinn A

t rans -1-(o-nit robenzyloxycarbonyltrifenylfosforanyImethyl)-3-(l-o-nit robenzyloxycarbonylaminoethyl)- 4~( p- methoxyfenyl)- 2- azetidinon

Ved å følge fremgangsmåten i trinn D av eksempel 6, men ved å anvende p-methoxyfenyl-magnesiumbromid istedenfor fenyl-magnesiumbromid, fåes det ønskede keton,

ir/rent (cm-1): 3300 (bred, NH)

1710 - 1750 (B-lactam, carbamat)

I660 (keton)

1620 (ester)

1345 og 1520 (N02)

nmr/CDCl (g) : 6,8 - 8,2 (m, ArH)

5,1 - 5,8 (m, Ar<_2 og NH)

3,77 og 3,87 (to singletter,.OCH^, 2 isomerer) 1,07 og 1,27 (to dubletter, CH^, 2 isomerer)

2,7 m (CH2- C<*>°)

2,9 m (C-3H)

Trinn B

trans-o-nit robenzy1-1-carba-2-(p-methoxyfenyl)-2-penem-6-(l-o-nit robenzyloxycarbonylaminoet hyl)-3-carboxylat

Ved å følge fremgangsmåten i trinn E av eksempel 6 på p-methoxyfenylketonet, fåes den ønskede ringsluttede forbindelse, ir/rent (cm<-1>): 3350 (bred, N-H)

1770 (3-lactam)

1720 (ester)

.1605 (C = C)

1525 og 1345 (N02)

nmr/CDCl^ { £): 6,8 - 8,3 (m, ArH)

5,2 - 5,8 (m, ArCH2)

3,83 (s, och3)

3,3, d av d (C-1H)

3,5, m (C-6H)

■4,25 m (C-5H: og CH^-C-H)

Trinn C

1-carba-2-p-methoxyfeny1-2-penem-6a-(1-aminoethy 1)-3-carboxylat

Produktet fra trinn B oppløses i 1 ml dioxan, 0,2 ml ethanol, 1 ml vann, 1 mg 10%-ig Pd/C-katalysator tilsettes, og blandingen hydrogeneres ved 2,8 kg/cm i 45 minutter. Katalysatoren frafiltreres og vaskes med litt vann. Filtratet og vaskingene ekstraheres tre ganger med -ethylacetat, og vannfasen f rysetørres , hvorved man får 1-carba-2-(p-methoxyfeny1)-2-penem-6a-(1-aminoethyl)-3-

carboxylat.

uv /V 310 nm

"max

Metode 1

Fremst illing av trans-3-isopropyl-4-(2-acetoxyethyl)-2-azetidinon

Trinn A: 8-oxo-2 ,2-dimethyl-7a.-isopropyl-3-oxa -1-azabicyclo-[ 4- 2. 0]- octan

20 ml THF anbringes under nitrogen, behandles med 1,54 ml diisopropylamin og avkjøles til -78°C. 5,6 ml 1,97M n-butyllithium i hexan tilsettes dråpevis i løpet av 5 minutter. Reaksjonsblandingen omrøres ved -78°C i 10 minutter og behandles så

med 1,55 g 8-0x0-2,2-dimethyl-3-oxa-l-azabicyclo-[4-2.0]-octan i 15 ml THF tilsatt dråpevis i løpet av 5 minutter. Efter ytterligere 10 minutter tilsettes 1,97 ml hexamethylfosforamid. Blandingen omrøres i ytterligere 10 minutter og behandles så

med 2 ml isopropyljodid. Reaksjonsblandingen omrøres ved -78°C

i 15 minutter og får lov til å oppvarmes til 25°C>og omrøres i 15 minutter. Reaksjonsblandingen fortynnes med ethylacetat,

vaskes en gang med pH 7 fosfatpuffer, tørres og inndampes.

Residuet kromatograferes på silicagel under anvendelse av 25% ethylacetat/benzen som elueringsmiddel, hvorved man får 8-oxo-2,2-dimethyl-7a-isopropyl-3-oxa-l-azabicyclo-[4.2.0]-oetan.

u i. r . : 5,7 (6-lactam) .

n.m.r.,,6 : 0,96d, 1 ,o6d (CH -C-H); l,4s, l,76s (gem dimethyl);

CH3

l,9m (C-5 H); 2,59d av d (C-7 H);

3,33m (C-6 H); 3,83 d av d (C-4 H).

Trinn B: Trans- 3- isopropyl- 4-( 2- hydroxyethyl)- 2- azetidinon

1 ,0 g 8-0x0-2 ,2-dimethyl-7a.-isopropyl-3-oxa-1 -azabicyclo-[4•2.0]-octan oppløses i 8 ml eddiksyre og 2 ml vann tilsettes. Blandingen oppvarmes ved 65°C i 1,25 timer. Eddiksyren og vannet fjernes under nedsatt trykk, og residuet.taes opp i benzen og inndampes ,.. hvorved man-får 3-isopropyl ~4~ (2-hydroxyethyl) - azet idinon. Trinn C: Trans- 3- isopropy1~ 4~( 2- acetoxyethyl)- 2- azetidinon

Trans-3-isopropyl-4-(2-hydroxyethyl)-2-azetidinon fra trinn B oppløses i 10 ml methylenklorid og avkjøles til 0°C. 0. 75 ml pyridin tilsettes, og derpå tilsettes 0,392 ml acetylklorid dråpevis. Blandingen omrøres ved 0°C i 15 minutter og derpå ved- 25° C i ytterligere 15 minutter-. Reaks jonsblandingen inndampes til tørrhet. Residuet kromatograferes på silicagel under anvendelse av 50% ethylacetat/benzen som elueringsmiddel, hvilket gir 0,652 g 3-isopropyl-4-(2-acetoxyethyl)-azetidinon.

1. r. u: 5,7 (bred 6-lactam-ester-carbonyl)

3,5 NH

n.m . r . 6: 1 ,0d, 1,ld (

-, 2,0m (

og CH2-CH2-0Ac);

2,63d (C-3 H); 3,43 d-av.t (C-4 H) 4,13 t (CH2-0Ac),

7,03 (NH).

Metode 2

Fremstilling av trans - 3- benzyl- 4-( 2- aceto xyethyl) - 2- azetidinon

Trinn A: 8~oxo-2,2-dimethyl-7a-benzyl-3-oxa-l-azabicyclo-[ 4- 2 . o]- octan

Ved å følge fremgangsmåten beskrevet for fremstilling av 8-oxo-3-oxa-2,2-dimethyl-7a-isopropyl-1-azabicyclo-[4.2.0]-oetan fra 8-oxo-3-oxa-2,2-dimethyl-l-azabicyclo-[4.2.0]-octan og anvende benzylbromid istedenfor isopropyljodid, fåes 8-°xo-2,2-dimet hyl-7d--benzyl-3-oxa-1-azabicyclo-[4 • 2 .o] -octan.

i.r.(i: 5,73 (B-lactam)

n.m.r. 6 : l,33s, l,75s (gem dimethyl); l,74m (C-5 H)

3,0 d av d (C6H5-CH2); 3,73 d av d (C-2 H)

7,25 s (C6H5).

Trinn B: Trans- 3- benzyl- 4~( 2- hydroxyethyl)- 2- azetidinon

1,0 g 8-oxo-2,2-dimethyl-7a-benzyl-3-oxa-l-azabicyclo-[4.2.0]-octan oppløses i 8 ml eddiksyre og 2 ml vann og oppvarmes ved 65°C i 1,25 timer. Eddiksyren og vannet fjernes under nedsatt trykk, og residuet taes opp i benzen og inndampes, hvorved man får trans-3-benzyl-4-(2-hydroxyethyl)-2-azetidinon. Trinn C: Trans-3-benzy1-4-(2-acetoxyethyl)-2-azetidinon

Trans-3-benzy1-4-(2-hydroxyethyl)-2-azetidinon acetyleres som beskrevet for acetyleringen av trans-3-isopropyl-4-(2-hydroxyethyl)-2-åzetidihon, hvorved man får trans-3-benzyl-4-(2-acetoxy-et hyl)-2-azetidinon.

Metode 3

Fremstilling av trans-3-{ 1-methylthiomethylenoxy)-ethyl-4-(2-acetoxyethyl)- 2- azetidinon

Trinn A: 8-oxb-2,2-dimethyl-7a-(1-hydroxyethyl)-3-oxa-1-azabicyclo-| 4-2 .0 J -octan

Lithiumenolatet av 8-oxo-3~oxa-2,2-dimethyl-1-azabicyclo-

j 4-2.0 1-octan fremstilles som beskrevet ved fremstilling av 8~oxo-3-oxa-2,2-dimethy1-7a-isopropyl-1-azabicyclo-[ 4.2.o]-octan. Enolatet behandLes ved -78°C med overskudd av acetaldehyd av -78°C, og reaksjonsblandingen får lov til å oppvarmes til 25°C og om-røres i 15 minutter. Opparbeidelse som beskrevet ovenfor, -gir 8-oxo-3-oxa-2,2-dimethyl-7a-(l-hydtoxyethyl)-1-azabicyclo-

[ 4 . 2 .0 ] -octan.

i.r.u: 2,9 (OH); 5,73 (bred B-lactam)

n.m.r. S : 1,29 d (CH--CH-); l,4l - 1,75 s (gem dimethyl);

1,85 m (C-5 H); 2,85 m (C-7 H); 3,85 d av d (C-4 H);

4,1 m (CH -CH-O) 3,6 m (C-6 H)

Trinn B: 8~oxo-2,2-dimethyl-7a-(1-methylthiomethylenoxy)-ethyl-3-oxa-1-azabicyclo-[4-2.O]-oetan

1,04 g 8-oxo-3-oxa-2,2-dimethyl-7a-(l-hydroxyethyl)-1-azabicyclo-[4-2.O]-octan oppløses i 5 ml DMF under nitrogen og behandles med 0,330 g 57% natriumhydrid i mineralolje (1,5 ekv.) . Reaksjonsblandingen omrøres i 1 time. 0,964 ml (2 ekv.) klor-methylmethylsulfid tilsettes, og reaksjonsblandingen omrøres i ytterligere 2 timer. 0,5 ml eddiksyre tilsettes for å ødelegge overskudd av natriumhydrid, og reaksjonsblandingen inndampes til tørrhet under nedsatt trykk under 40°C. Residuet taes opp i methylenklorid, vaskes med vann, tørres og inndampes. Residuet kromatograferes, hvorved man får 0,275 g 8-oxo-2,2-dimethyl-7a-(1-met hylthiomethylenoxy)-ethyl~3-oxa-1-azabicyclo-[4.2.o]-oet an °g 0,435 g gjenvunnet utgangsmateriale.

i.r.u: 5,7 (6-lactam)

n.m.r. 6 : 1,25 d (CH^-CH-); 1,42 og 1,73 s (gem dimethyl);

2,16 s (CH-S); 1,85 m (C-5H); 2,85 m (C-7H);

3,83 d av d (C-4H) 4,1 m (CH2~CH-); 4,81 d av d (0-CH2-S); 3,6 m (C-6H).

Trinn C: Trans-3-(1-methylthiomethylenoxy)-ethy1~4~(2-hydroxyethyl)- 2- azetidinon

Cs460 g 8 -oxo-3-oxa-2,2-dimet hy1 - Ja-(1-met hylt hiomethylen-oxy)-ethyl-l-azabicyclo-[4-2.0]-octan oppløses i 8 ml eddiksyre og 2 ml vann og hensettes ved 25°C i 48 timer. Eddiksyren og vannet fjernes under nedsatt trykk. Residuet renses ved preparativ tynnskiktskromatografi, hvorved man får trans-3-(1-methyl-thiomethylenoxy)-ethy1~4~(2-hydroxyethyl)-2-azet idinon.

Trinn D: Trans-3-(1-methylthiomethylenoxy)-ethyl-4~(2-acetoxyethyl) - 2- azetidinon

Trans-3-(1-Methylthiomeihylenoxy)-ethyl-4-{2-hydroxyethyl)-2- azetidinon acetyleres som beskrevet ved fremstilling av trahs-3- (isopropyl)-4-(2-acetoxyethyl)-2-azetidinon, hvorved man får t rans-3~(1—methylthiomethylenoxy)-ethyl-4~(2-acetoxyethyl)-2-azetidinon.

i.r.u. 3,0 NH.; 5,7 (bred, (3-lactara-ester-carboxyler) .

n.m.r. 6.: 1,3 d , (XH^-CH) ; 1,8 m (CH_2 -CH2 -0-^-) ; 2 ,06 s

9

(CH3C); 2,16 s (CH3S-).; 3,0 m (C-3H); 4,l6 t (CH3-OOC); 4,7 d av d (0-O_2-S).

Metode 4

Fremstilling av 4-(2-acetoxyethyl)-azetidinon,

3-(1-hydroxyethyl)-4"(2-acetoxyethyl)-azetidinon og 3 -( 1 - hydroxyethyl )- 4 -( 2 - hydroxyethyl )- acetidinon Trinn A: Fremstilling av 4-( 2- acetoxyvinyl)-azetidin-2-on

En oppløsning av 1,0 ml (1,65 g, 11,7 mmol) destillert klorsulfonylisocyanat i 2,5 ml vannfri diethylether avkjøles under nitrogen i et bad ved -20°C.

En oppløsning av 2,5 g (22 mmol) 1-acetoxybutadien i 2,5 ml vannfri ether avkjøles på lignende måte under nitrogen i et bad på -20°C.

Klorsulfonylisocyanatoppløsningen tilsettes dråpevis til acetoxybutadienoppløsningen ved hjelp av et "Teflon"-rør ned-dykket i klorsulfonylisocyanatoppløsningen og satt under nitrogentrykk. Tilsetningen tar IO minutter. Liten eller ingen farve er synlig, og reaksjonsblandingen omrøres ved -20°C i 0,5 timer.

Oppløsningen er klar og har en lysegul farve.

En oppløsning av 2 g natriumsulfit og 5 9 K2HP°4 * 20 ml vann fremstilles i løpet av ovennevnte 0,5 timers reaksjonstid og avkjøles i et isbad. 20 ml ether tilsettes, og blandingen om-røres kraftig i et isbad. Ved utløpet av den 0,5 timers reaksjonstid overføres reaksjonsblandingen, igjen under anvendelse av nitrogentrykk og "Teflon"-røret, fra reaksjonskolben som holdes i et bad på -20°C, til den kraftig omrørte hydrolyseblanding. Hurtig dråpevis tilsetning fullføres i løpet av 5 minutter. Hydrolysen får lov til å fortsette i ytterligere 5 minutter. Hydrolyseblandingen har en pH på 6 - 8, fortrinnsvis pH 8-Fasene skilles, hvilket efterlater en gullig-oransje gummi med vannfasen. Etherfasen tørres direkte med raagnesiumsulfat. Vann/gummi-fasen ekstraheres med ytterligere 3 x 50 ml ether, som ^lle tilsettes til det opprinnelige ether/magnesiumsulfat.

De tørrede ekstrakter filtreres og inndampes under en nitro-genstrøm til 5 ml, og en porsjon av produktet krystalliserer på dette tidspunkt.

En kolonne av IO g "Baker" silicagel pakket i ether fremstilles, og etherkonsentratene påføres på toppen og løper inn. Kolbe-fast stoffene skylles tre ganger med 2 ml ether som hver avpipetteres og overføres til kolonnen. Elueringen påbegynnes så med ether. De første 25 ml er hovedsakelig tomvolum. De neste fem IO ml's fraksjoner oppsamles fulgt av tre 50 ml's fraksjoner, og alle reduseres i volum under en nitrogenstrøra. Produktet

-krystalliserer fra fraksjonene 4~6, med spor i 3 og 7- Fraksjonene 1-3 inneholder et gullig skarptluktende materiale som blir harpiksaktig ved henstand. Utbytte: lOO mg som en blanding av cis- og trans-isoraerene. Trinn B: Frems tilling av 4~( 2-aceto xyethyl)- 2- azet idinon

En oppløsning av lO^O g (0,065 niol) 4-(2-acetoxyviny1)-2 - azetidinon i 200 ml ethylacetat inneholdende lOO mg 10%-ig Pd/C hydrogeneres på en Parr-ryster ved 25°C under 2,8 kg/cm hydrogentrykk i 15 minutter. Blandingen filtreres gjennom et lag av "Supercel" og vaskes med ytterligere ethylacetat. Det forenede filtrat inndampes i vakuum, hvorved man får 10,0 g 4-(2-acetoxyethyl)-2-azetidinon som et krystallinsk fast stoff. Omkrystallisasjon fra ether gir hvite krystaller med smp. 44 - 47°C;

ir (CHCl3)u 5,66, 5,74; nmr (CDClg) f 3,44 (bred s, 1, NH),

5,82 (m, 2, CH2OCOCH3), 6,29 (m, 1, C-4H), 6,87 (l/2 AB mønster ytterligere delt i fire av C-4H og NH, 1, Jgem = 12,8 Hz,

J <=> 4,5 Hz, Jm = 1, 9 Hz, 7,38 (1/2 AB mønster ytterligere delt

i fire av C-4H og NH, 1, Jgem = 12,8 Hz, J = 2,3 Hz, J^ = 1,0 Hz), 7,93 og 8,02 (s på m, total 5, OCOC_3 hhv. C_2CH2OOOCH3).

Trinn C: Fremstilling av 4~( 2- hydroxyethyl)- 2- azetidinon

Under nitrogen ved 0°C behandles en oppløsning av 2,24 g (0,014 mol) 4-(2-acetoxyethyl)-2-azetidinon i 25 ml vannfri methanol med en oppløsning av 77 mg (1,4 mmol) .natriummethoxyd i 5 ml vannfri methanol. Efter omrøring il time nøytraliseres oppløsningen med iseddik. Fjernelse av methanolen i vakuum gir rått 4-(2-hydroxyethyl)-2-azetidinon som en olje. Produktet renses ved kromatografi på silicagel under eluering med 10% methanol/kloroform, hvilket gir 1,55 g av alkoholen med smp. 50°C; ir (CHC13) u 5,67; nmr (CDCl^ f 3,20 (bred s, 1, NH) , 6,24 og 6,28 (m på t, total 3, C-4H, hhv. q_2OH), 6,90 (bred s på 1/2 AB mønster ytterligere delt i fire av C-4H og NH, total 2, OH hhv. <C>_3<H>'<J>gem<=> ^.<OHz,><J>vic = 4,2 Hz, JNH= 1,6 Hz), 7,42 (1/2 AB mønster ytterligere delt i fire av C-4H og NH, 1, C-3H,

<J>gem<=><1>3,OHz, Jyic<=><2>,<2> Hz, Jm = 1,1 Hz), 8,l6 (m,'2, CH2CH20H).

Trinn D: Fremstilling av 8~oxo-2,2-dimethyl-3-oxa-1-azabicyclo-[4-2.0] -octan

En oppløsning av 1,87 g (0,l6 mol) 4-(2-hydroxyethyl)-2-azetidinon og 1,69 g (0,016 mol) 2,2-dimethoxypropan i 25 ml vannfritt methylenklorid behandles med 0,201 ml (0,002 mol) bortrifluorid-etherat ved 25°C. Den erholdte oppløsning omrøres i 10 minutter. Fjernelse av oppløsningsmidlet linder nedsatt trykk gir 2,5 g olje. Kromatografi av råproduktet på silicagel under anvendelse av 2:1 ethylacetat/benzen som elueringsoppløsnings-middel gir 1,59 g 8-oxo-2,2-dimethyl-3-oxa-l-azabicyclo-[4.2 .O \-. octan som et krystallinsk fast stoff. Omkrystallisasjon fra ether/hexan gir «t produkt med smp. 6o - bl°C.

ir (CHCl3)u: 5,73 (8-lactam)

nmr (CDCl^)^: 6,02 - 6,28, m, 2H, C-4 methylen

6,22 r 6,62, m, 1H, C-6 methin

6,90, dd, 1H, J_)7 = 14 Hz, J6 7•= 4,5 Hz C-7 proton cis til C-6H

7,47, dd, 1H, J7 7 = 14 Hz, J6- 7 = 2 Hz

C-7 proton trans til .C-6H

7,82 - 8,^8, m, 2H, C-5 methylen

8,23, s, 3H)> C-2 methyler

8,57, s, 3Hj

Trinn E: Fremstilling av 8-oxo-2,2-dimethyl-7a- og -7B-(1-hydroxyethyl)-3-oxa-1-azabicyclo-[4 - 2.0]-oetan

Til en oppløsning av 1,1 ekvivalenter friskt fremstilt lithiumdiisopropylamid i vannfri tetrahydrofuran under nitrogenatmosfære ved -78°C tilsettes en oppløsning av 8~oxo-2,2-dimethyl-3-oxa-l-azabicyclo-[4•2.O]-octan i vannfri tetrahydrofuran som er avkjølt til -78°C. Efter 2 minutter behandles det dannede lithiumenolat med overskudd av acetaldehyd. Oppløsningen om-røres i 30 minutter ved -78°C og helles så i vann. Vannfasen mettes med natriumklorid og ekstraheres med ethylacetat. De forenede ethylacetatoppløsninger tørres over magnesiumsulfat og filtreres. Filtratet inndampes under nedsatt trykk, hvorved man får råproduktet. Rensning ved kromatografi på silicagel under anvendelse av ethylacetat/benzen gir 8~oxo-2,2-dimethyl-7a- og

-7B-(1-hydroxyethyl)-3-oxa-l-azabicyclo-[4.2.0]-octan.

Data for 8~oxo-2,2-dimethyl-7B-(1-hydroxyethyl)-3-oxa-1-azabicyclo-[4-2.0]-octan:

ir (CH2C12)U : 5,72u (8-lactam)

nmr (CDC13) X :•5,53 - 6,43, m, 4H, C-4 methylen + C-6 methin +

C-9 methin

6,90, dd på bred s, 2H, J- = 9 Hz J£ j = 5, 5 Hz, C-7 methin.+ OH

7,70 - -8,83-, m,-2H, 0-5 methylen

<8>,<27,> s» <3H>"<>>

{ C-2 methyl

8,60, s, 3HJ ...

.8,78, d, 3H, J9)10 = 6,5 Hz, C-10 methyl

Data for 8-oxo-2 ,2-dimethyl-7a-(.1-hydroxyethyl ).-3-oxa-1-azabicyclo-[4.2.o]-octan:

ir (CHCl3)u : 2,9 bred O-H

5,73 l3-lactam

nmr (aceton - dg) 6 : 4,23 - 3,33, m, C-9 methin + C-4 methylen +

C-6 methin

3,33, bred s, OH

2,83, dd, J=2 Hz, 6 Hz\

2,67, dd, J=2 Hz, 8 Hz]f C-7 methin 1,93 - 1,63, m., c-5 methylen

1,63,

1,40, sjV C-2 methyler

1,23, d, J=6,5 Hz, C-10 methyl

Trinn F: Fremstilling av 8-oxo-2,2-dimethyl-7a-(l-p-nitrobenzyl-carbonyldioxyethyl)-3-oxa-1-azabicyclo-[4•2.0]-octan

Under vannfrie betingelser ved 0°C behandles en oppløsning av 60 _g (0,302 mmol) 8_oxo-2,2-dimethyl-7a-(1-hydroxyethyl)-3-oxa-1-azabi<:yclo-[4 .2 .0 ]-octan i 0,6 ml ether med 19 mg (0,332 mmol) pulverisert kaliumhydroxyd. Efter 15 minutter tilsettes 65 mg (0,302 mmol) p-nitrobenzylklorformiat til reaksjonsblandingen.. Omrøringen fortsettes ved 25°C i ytterligere 15 timer. Blandingen fordeles mellom IM pH 7 fosfatpuffer dg mere ether. Etherfasen vaskes med vann og saltlake, tørres over magnesiumsulfat og filtreres. Inndampning av filtratet under nedsatt trykk gir 67 mg av en farveløs olje. Rensning ved preparativ tykkskiktskromatografi på silicagel under utvikling med 1:9 ethylacetat/benzen gir 40 mg 8~oxo-2,2-dimethyl-7a-{l-p-nitro-benzylcarbony ldioxyethy 1) -3-oxa -l-azabicyclo-[4 .'2-0 1-octan som en blanding av diastereomerer.

ir {CH2C12) u: 5,68 (S-lactam og carbonat), 6,19 og 6,54 (nit-ro-)

nmr (CDCl^ t : 1,67, d, 2H, ArH

2,37, d, 2H, ArH

4,67, s, 2H, ArCH2

4,67 - 5,22, m, CH^CH

5,98 - 6,25, m, 2H, C-4 methylen

6,25 - 6,62, m, 1H, C-6 methin

6,75 - 7,12, m, 1H, C-7 methin

7,75 - 8,83, m, 2H, C-5 methylen

8,22, s, 3H, C-2 methyl

8,50 - 8,58, m, 5H, C-2 methyl + CH_CH

78-diastereoisomerene eller Ja- og 78-blandingen fåes på analogt vis .

Trinn G: Fremstilling av cis- og trans-,3~( 1 -p-nit robenzylcarbonyl-dioxyethyl)- 4-( 2- hydroxyethyl)- 2- azetidinon

1,0 g 8-oxo-3-oxa-2,2-dimethyl-7a-(1-p-nitrobenzyl-carbonyldioxyethy1)-l-azabicyclo-[4.2.0]-octan oppløses i 8 ml eddiksyre og 2 ml vann og oppvarmes ved 65°C i 1, 25.timer. Eddiksyren og vannet fjernes under nedsatt trykk, og residuet taes opp i benzen og inndampes, hvorved man får trans-3~(l-p-nitrobenzyl-carbonyldioxyethyl)-4-(2-hydroxyethyl)-2-azetidinon som en blanding av diastereoisomerer.

ir (CH2C12) u: 5,67 (B-lactam), 5,72 skulder, 6,20 og 6,57 (nitro) nmr (CDCl^T': 1,73, d, 2H, J=8,5 Hz, ArH

2,43, d, 2H, J=8,5 Hz, ArH

3,63, bred s, 1H, NH

4,37 - 5,13, m, 1H, CH3q_

4,72, s, 2H, ArCH2

6,07 - 6,53, m, 1H, C^.methin

6,23, t, 2H, J=5,5 Hz, CH2OH

6,73 " 6,93, ra, iH, C-3 methin

7,63 - 8,97, m; 3H, CH2CH2OH

8,53, d, J=6,5 Hz, CI_3CH

Cis-diastereoisomerene eller cis-trans-blandingen fåes på analogt vis .

Hydrogenering av 3~(!-p-nitrobenzylcarbonyldioxyethy1)-4-(2-hydroxyethyl)-2-azetidinon ved fremgangsmåten i eksempel 1, trinn F, gir 3-(1-hydroxyethyl) -4- (2-hydroxyethyl).-2-azetidinon, som ved acetylering ved fremgangsmåten i metode 1, trinn C, gir 3~(1-hydroxyethyl)-4~(2-acetoxyethyl)-2-azetidinon; eller ved acetylering ved fremgangsmåten i metode 1, trinn C, gir 3-(l-p-nit robenzylcarbonyldioxyethyl)-4~(2-acetoxyethy1)-2-azet idinon.

Trinn D', E<*>, F' og G' som alternativ til trinn D, E, F og G for frerastilling av 3-(l~P-nitrobenzylcarbonyldioxyethyl)-4~(2-hydroxyethyl) - azet idinon

Trinn D' : Fremstilling av 1 - (.2-tet rahydropyranyl) -4~[ 2-'(2-tetra -

hydropyranyl) -oxyethyl ] -2-azetidinon

En oppløsning av 62 -rag (O,539 mmol) 4-(2-hydroxyethyl)-2-azetidinon i 0,5 ni vannfri p-dioxan behandles under nit rogen og ved 25°C med 0,98 ml (1,Q8 mmol) 2,3-dihydropyran og 19 mg (0,10 mmol) p-toluensulfonsyre-monohydrat. Den dannede oppløsning omrøres i 6g-minutter og fordeles så mellom 10 ml 0,5M pH 7 fosfatpuffer og 10 ml ethylacetat. Vannfasen ekstraheres nok en gang med ethylacetat. De forenede ethylacetatoppløsninger vaskes med saltlake, tørres over magnesiumsulfat og filtreres. Filtratet inndampes under nedsatt trykk, hvorved man får 216 mg råprodukt. Rensning ved preparativ tykkskiktskromatografi under utvikling med ethylacetat gir 80 mg 1-(2-tetrahydropyranyl)-4-[2-(2-tetra - hydropyranyl)-oxyethyl]-2-azetidinon som en olje.

nmr (CDCl.^) % - 5,13 - 5,6o, m, OCH

5,83 - 6,85, m, c-4H + 0C<_>2

6,95, dd, J=5 Hz og 15 Hz\

7,35, dd, J=3 Hz og 15 HzJr C-3 methylen 7,62 - 8,95, m, CHCH2CH2CH2CH_ + OTCH^O^O

Trinn E' : Fremstilling av cis- og trans-1-(2-tetrahydropyranyl) -

3-(1-hydroxyethyl)-4-[2- (2-tet rahydropyranyl)-oxy-ethyl]-2-azetidinon

Fremgangsmåten beskrevet for fremstilling av 8~oxo-2,2-dimethyl-7a- og 7(3-(1-hydroxyethyl) -3-oxa -1 -azabicyclo-[ 4.2.0] - octan fra 8-oxo-2,2-dimethyl-3-oxa-1-azabicyclo-[4.2.0]-octan og anvendelse avl -(2-tetrahydropyranyl)-4~[2-(2-tetrahydropyranyl)-oxyethyl]-2-azetidinon fåes en diastereomer blanding av både cis-og trans-1-(2-tetrahydropyranyl)-3-(1-hydroxyethyl)-4-[2-(2-tetra-hydropyranyl )-oxyethyl]-2-azetidinon.

Trinn F': Fremstilling av cis- og trans-1-(2-tetrahydropyranyl)-3-(l-p-nitrobenzylcarbonyldioxyethyl)-4-[2-(2-tetra - hydropyranyl)-oxyethyl]-2-azetidinon

Ved å følge metoden beskrevet for fremstilling av -8 -oxo -2 , 2 -dimet hy1-7a - (1 -p-ni t robenzy lea rbony ldioxy et hy 1-) -3-oxa - l-azabicyclo-f4-2.0]-octan fra 8-oxo-2,2-dimethyl-7a-(1-hydroxyethyl ) -3-oxa -l-azabicyclo-[4 .2.0 J -octan og anvendelse av t-rans-1-(2-t et ra hydropyrany1)-31-hydroxyet hy1)-4-[2-(2-t et rahydropyranyl)-oxyethyl]-2-azetidinon, fåes trans-1-(2-tetrahydro-pyranyl )-3-(1-p-nitiobenzylcarbonyldioxyethyl)-4~[2-(2-tetrahydro-pyranyl )-oxyethyl]-2-azetidinon. Cis-diastereoisomerene fåes på analogt vis. Trinn G': Fremstilling av cis- og trans-3"(1-p-nitrobenzyl- carbonyldioxyethyl)-4~(2-hydroxyethyl)-2-azetidinon

En oppløsning av trans-1-(2-tetrahydropyranyl)-3-(1-p-nit robenzylcarbonyldioxyethyl)-4~[2- (2 -tetrahydropyranyl)-oxy-ethyl ]-2-azetidinon i methanol ved 25°C behandles med 0,1 molarekvivalent p-toluensulfonsyre-monohydrat. Oppløsningen omrøres i 2 timer og nøytraliseres så med IM pH 7 fosfatpuffer. Produktet ekstraheres i ethylacetat. Ethylacetatoppløsningen vaskes med saltlake, tørres over magnesiumsulfat og filtreres. Filtratet inndampes under nedsatt trykk, hvorved man får trans~3~(1-p-nitro-benzy lea rbony Idi oxyethyl ) -4-(2-hydroxyethyl)-2-azetidinon. Cis-diastereoisomerene fåes på analogt vis.

Metode 5

Fremstilling av 1 -(t-butyldimethylsily1)-4~(2-acetoxyethy1)-2-azet idinon

En oppløsning av 50,2 g (0,32 mol) 4-(2'-acetoxyethyl)-2-azetidinon og 50,6 g (0,335 mol) t-butyldimethylklorsilan.i 250 ml vannfri N,N-dimethylformamid behandles ved 0°C med 35,6 g (0>353 mol) triethylamin. Et hvitt bunnfall viser seg straks. Blandingen omrøres i 5 minutter. Den fordeles så mellom 1600 ml benzen og 600 ml vann- Den organiske fase vaskes ytterligere fire ganger med vann og til slutt med saltlake. Benzenoppløsningen tørres så over mågnesiumsulfat og filtreres. Inndampning av filtratet under nedsatt trykk gir 84,0 g l-(t-butyldimethylsilyl)-4-(2'-acetoxyethyl)-2-azetidinon. Omkrystållisasjon fra pentan gir 68,9 g produkt med smp. 35°C.

nmr (CDCl^T: 5,90, t, J=6Hz, CH^OCOCHg

6,17 6,6o, m, C-4 methin

6,80, dd, J=l4,5 Hz og 5 Hz, C-3 proton cis til C-4 methin

7,33, dd, J=l4,5 Hz og 3 Hz, C-3 proton trans til C-4 methin

7,53 8,50, m, CH2CH20C0CH3

7,97, s.., ococh3

9,03, s, SiC(CH3)3

9,75, s, Si(CH3)2

l-( t - butyl- dimethylsilyl) - 4-( 2- hydroxyethyl) - 2- azetidinon

1,94 g (7,15 mmol) 1-(t-butyldimethylsilyl) ^-^-acetoxyethyl)-2-azet idinon oppløses i 20 ml vannfri methanol avkjølt til 0°C og en oppløsning av 0,36 mmol natriummethoxyd i 0,5 ml methanol tilsettes til blandingen og omrøres ved 0°C i 2 timer. 0. 1 ml eddiksyre tilsettes, blandingen inndampes under vakuum, og residuet taes opp i methylenklorid, vaskes med vann, 5%-ig nat riumbicarboriat, tørres og inndampes til en blek, gul olje. Denne kromatograferes på silicagel under anvendelse av ethylacetat som elueringsmiddel, hvilket gir 0,743 g (45%) l-(t-butyl-dimethylsilyl ) -4-( 2 -hydroxyethyl ) -2-azetidinon. ' 1. r. u 2,85 (OH); 5,75, bred (B-lactam) n.m.r.. 5 : 0,23, s, (C_3Si); 0,96, s ](CH3C-Si]; 2,0 m (C-CH2-CH2OH) <;>3,0 m (C-3H + OH)» 3,64, t +. m (C-4H + -C^ -OH) ms: M+ - 57 (t Bu) i 172.. Metode 7 1-( t- butyldimethylsilyl)- 4-( 2- oxoethyl)- 2- azetidinon

1,94 9 (19,38 mmol) vannfritt kromtrioxyd tilsettes til en oppløsning av 3,07 g (38,76 mmol) vannfri pyridin i 50 ml vannfritt methylenklorid. Den erholdte blanding omrøres ved værelsetemperatur i 15 minutter. En oppløsning av 0,74 g (3,23 mmol) 1-(t-butyldimethylsilyl)-4~(2-hydroxyethyl)-2-azetidinon vannfritt methylenklorid tilsettes på en gang. Efter omrøring i 5 minutter skilles methylenkloridoppløsningen fra et mørkt gummiaktig bunnfall som vaskes med mere methylenklorid. De forenede methylenkloridoppløsninger inndampes under vakuum. Residuet, taes opp i ether, filtreres og vaskes med 5%-ig natriumbicarbonat, 5%-ig saltsyre, 5%-ig natriumbicarbonat og saltlake, tørres så og inndampes,.hvorved man får 0,543 g (74%) av alde-hydet .

i.r. u: 5,75 B-lactam <p>g aldehyd

n.m.r. : 0,23 s (CHgSi); 0,99 s [( CU^)^ C-Si]; 3,0 m

(C_2-CH0 og C-3H); 4,0 m (C-4H); 9,76 t (CHO).

Metode 8

1 -( t- butyldimethylsilyl)- 4-( 2- hydroxypropyl)- 2- azetidinon

2,27 g (0,Ol mol) l-(t-butyldimethylsilyl)-4-(2-oxoéthyiy-2-azetidinon oppløses i 50 ml ether og avkjøles til -20°C under nitrogen. En oppløsning av methylmagnesiumbromid i ether

(0,011 mol methylmagnesiumbromid) tilsettes dråpevis i løpet av

en halv time ved -20°C, og reaksjonsblandingen omrøres i ytterligere en halv time ved -20°C, og temperaturen får så stige til 25°C. Reaksjonsblandingen behandles med 2 ml av en mettet oppløs-ning av magnesiumsulfat og omrøres i 15 minutter. Magnesium-saltene frafiltreres og vaskes med ether. Det forenede filtrat og vaskinger tørres og inndampes. Kromatografi av residuet på silicagel gir l-(t-butyldimethylsilyl)-4-(2-hydroxypropyl)-2-azetidinon.

Metode 9

1-( t- butyldimethylsilyl)- 4-( 2- acetoxypropyl)- 2- azetidinon

2,46 g 1-(t-butyldimethylsilyl)-4-(2-hydroxypropyl)-2-azelidinon oppløses i 20 ml methylenklorid avkjølt til 0°C og behandles med 0,90 g pyridin og 0,080 g acetylklorid (tilsatt dråpevis). , Reaksjonsblandingen omrøres ved 0°C i 15 minutter, får lov til å oppvarmes til værelsetemperatur i løpet av de neste 15 minutter og opparbeides så ved fortynning med methylenklorid og vasking med vann, tørring og inndamping. Residuet gir ved kromatografi på silicagel 1-(t-butyldimethylsilyl)-4-(2-acetoxypropyl)-2-azetidinon.

Metode 10

4-( 2- acetoxypropyl)- 2- azetidinon

2,4 g l-(t-butyldimethylsilyl)-4-(2-acetoxypropyl)-2-azetidinon oppløses i en oppløsning av'saltsyre i methanol (0,25N,, 10 ml) og hensettes i 2,5 timer ved værelsetemperatur. Oppløsningsmidlet fordampes under nedsatt trykk, og residuet

kromatograferes på silicagel, hvorved man får 4-(2-acetoxypropyl)-2-azetidinon.

Metode 11

Fremstilling av 4- (2-acetoxy-2-p-methoxyfenyl)-ethyl-2-azetidinon

Behandling av O,01 mol 1-(t-butyldimethylsilyl)-4~(2-oxo-ethyl)-2-azetidinon med 1,1 ekv. p-methoxyfenyl-magnesiumbromid i ether ved 0°C gir l-(t -butyl-dimethylsilyl) -4~ (.2-hydroxyethyl - 2-p-methoxyfenyl)-2-azetidinon som acetyleres som beskrevet ovenfor ( metode 2, trinn C), hvorved man får 4-(2-acetoxy-2-p-methoxyf enyl ) -2-azetidinon.

Metode 12

Fremst i Iling av 4~ (2-acetoxy)-5- (1' -t et rahydropyranyloxy) -pent yl - 2- azetidinon

Behandling ved fremgangsmåten i metode 11 av 1-(t-butyl-dimethylsilyl) -4~(2-oxoethyl)-2-azetidinon med Grignard-reagens fra l-brom-3-(2-tetrahydropyranyloxy)-propan fulgt av acetylering av produktet gir 4-(2-acetoxy)-5-(2 • -tetrahydropyranyloxy) -pentyl-2-azetidinon.

Metode 13

Fremstilling av 8-oxo-2,2-dimethyl-3-oxa-1-azabicyclo-[4.2.0]-oetan

En oppløsning av 1,87 g (0,016 mol) 4-(2'-hydroxyethyl)-2-azetidinon og 1,69 g (0,0l6 mol) 2,2-dimethoxypropan i 25 ml

vannfritt methylenklorid behandles med 0,201 ml (0,002 mol) bor-trifluoridetherat ved værelsetemperatur. Den erholdte oppløsning omrøres i 10 minutter. Fjernelse av oppløsningsmidlet uridef nedsatt trykk gir 2,5 g- av en olje. Kromatograf i av råproduktet på silicagel under anvendelse av 2:1 ethylacetat/benzen som elueringsmiddel gir 1,59 g 8~oxo-2,2-dimethyl-3-oxa-1-azabicyclo-[4•2 .0 ]-octan som et krystallinsk fast stoff. Omkrystallisasjon f ra ether/hexan gir produktet med smp. 6o - 6l°C.

ir {CHCl3)u : 5,73 (B-lactam)

nmr (CDCl^) T: 6,02 - 6,-28, m , 2H, C-4 methylen

6,22 - 6,62, m, 1H, .C-6 methin

.6,90, dd., 1H, J_ 7 - 14 Hz, J67 = 4,5 Hz,

C-7 proton cis til C-6H

7,47, dd, 1H, J7 7 = 14 Hz, J6 7 = 2 Hz,

C-7 proton trans til C-6H

7,32 - 8*68, m, 2H, C-5 methylen

<8,23,> s, 3H^ i

8,57, s, 3HjC-2

Metode 14

8-oxo-2,2-dimethyl-78-(l'-hydroxyethyl)-3-oxa-1-azabicyclo-[4-2.o]-octan

ir (CH2Cl2)u : 5-,72u (P-lactam)

nmr (CDCl^T: 5,53 - 6,43, m, 4H, C-4 methylen.+ .C-6 methin C-9 methin 6,90, dd på bred s, 2H, J_ = 9 Hz,

/, y

Jfr y <=> 5,5 Hz, C-7 methin + OH 7,70 - 8,83, m, 2H, C-5 methylen

<8,27,> s, <3H>)V C-2 methyl-

8,6o., s, 3Hj

S-,78, d, 3H, Jg-- 1Q =-6,5 Hz, C-10 methyl

Metode 15

Fremstilling av cis-3-(l'-hydroxyethyl)-4-(2'-hydroxyethyl)-2-azet idinon

Ved å følge fremgangsmåten beskrevet for fremstilling av trans-3-benzyl-4~(2'-hydroxyethyl)-2-azetidinon fra 8~oxo-2,2-dimethyl-7a-benzyl-3-oxa-1-azabicyclo-[4•2.o]-oetan og anvendelse av 8-oxo-2,2-dimethyl-76-(1'-hydroxyethyl)-3~oxa-1-azabicyclo-[4.2.O]-octan, fåes cis~3-(1'-hydroxyethyl)—4~(2 *-hydroxyethyl) - 2-azetidinon.

Metode 16

Fremstilling av 8-oxo-2-methoxy-3_oxa-1-azabicyclo-[4•2.o]-octan

Ved å følge metoden beskrevet for fremstilling av 8-0x0-2 ,2-dimet hyl-3-oxa -1 -azabicyclo-[ 4.2 .O] -octan fra 4-(2'-hydroxyethyl)-2-azetidinon og anvendelse av trimethylorthoformiat istedenfor 2,2-dimethoxypropan, fåes 8-oxo-2-methoxy-3-oxa-l-azabicyclo-[4-2,0]-octan.

i.r. (CHC1 )u : 5,69 (B-lactam)

nmr (CDCl^) T- 4,30, s, 1H, C-2 methin

5,67 - 6,43, m, 3H, C-4 methylen + C-6 methin 6,62, s, 3H, OCH3

6,75, dd, 1H, J7)7= 16 Hz, J6 = 5 Hz,

C-7 methylenproton cis til C-6H

7,33, dd, 1H, Jy^ y = 16 Hz, Jfr y = 2 Hz,

C-7 methylen-proton trans til C-6H

7,70 - 8,65, m, 2H, C-5 methylen

Metode 17

Fremstilling av 8-oxo-2-methoxy-7a- og -7B-benzoyl-3~oxa-l-azabicyclo-[4 .2.0] -octan

Til en oppløsning av 1,1 ekvivalent friskt fremstilt lithiumdiisopropylamid i 4 ml vannfri tetrahydrofuran under nitrogen ved -78°C tilsettes en oppløsning av 56 mg (0,357 mmol) 8~oxo-2-met hoxy-3-oxa-1-azabicyclo-j 4.2 .0 ]-oet an i 1 ml-vannfri tetrahydrofuran som var avkjølt til -78°C. Efter 2 minutter behandles det dannede lithiumenolat med 49 mg (0,357 mmol) methylbenzoat, og oppløsningen får lov til å oppvarmes til 0°C i løpet av 15 minutter. Oppløsningen helles så i vann, og vannfasen mettes med nat riumklorid og ekstraheres med methylenklorid. De forenede methy 1-enkloridoppløsninger tørres over magnesiumsulfat , filtreres, og filtratet inndampes under nedsatt trykk, hvorved man får 94 mg råprodukt. Rensning ved preparativ tykkskiktskromatografi på silicagel under utvikling med ether gir 8-oxo-2-methoxy-7ii - og -73-benzoy 1-3-oxa-1-azabicyclo-[ 4-2 .0]-oetan som en bla nding.

ir (CHCl-)u : 5,67 (B-lactam); 5,96 (benzoyl)

nmr (CDCl^T^ 1,73 - 2,05, m, 2H, ArH

2,33 - 2,63, m, 3H, ArH

4,28, s ,- 1H, C-2 -methin

5,37 og 5,40, to overlappende d'er

1H, J6'7a = 4 Hz, J6>76 = 2 Hz, C-7a- og -76-methin 5,47 -'5,77, m, 1H, C-6 methin

6,00 - 6,37, m, 2H, C-4 methylen

6,67, s, 3H, OCH-

7,80 - 8,13, m, 2H, C-5 methylen

Metode 18

Fremstilling av cis- og trans-l-formyl-3-benzoyl-4-(2<*->hydroxyethyl) - 2- azetidinon

En oppløsning av 8_oxo-2-methoxy-7a.- og -78-benzo<y>l-3-oxa - 1-azabicyclo-[4•2.O]-oetan i vandig p-dioxan inneholdende 0,1 molarekvivalent konsentrert svovelsyre omrøres ved værelsetemperatur i 80 minutter. Oppløsningen nøytraliseres med 5%-ig nat riumbicarbpnatoppløsning og ekstraheres med methylenklorid. De forenede organiske oppløsninger tørres over magnesiumsulfat, filtreres, og filtratet inndampes under nedsatt trykk, hvorved man får cis- og trans-l-formyl-3-benzoyl-4-(2'-hydroxyethyl)-2-azetidinon.

Metode 19

Fremstilling av cis- og trans-3-benzoyl-4-(2<*->hydroxyethyl)-2-azetidinon

En oppløsning av cis- og trans-1-formy1-3-bénioy1-4-(2 * - hydroxyethyl)-2-azetidinon i.p-dioxan behandles ved værelsetemperatur (25°C) med en vandig oppløsning av 1 ekvivalent natriumbicarbonat. Den erholdte oppløsning omrøres i 2 timer. Den sur-gjøres så ved tilsetning av IM pH 3-f osf atpuffer. Produktet ekstraheres med ethylacetat under vasking med saltlake. Ethylacetat-oppløsningen tørres så over magnesiumsulfat og filtreres. Inndampning av filtratet under nedsatt trykk gir en blanding av cis-og trans-3-benzoyl-4-(2<*->hydroxyethyl)-2-azetidinon.

Metode 20

Fremstilling av 8-oxo-2,2-dimethyl-7a- og -76-hydroxyisopropyl-3- oxa - 1- azabicyclo-[ 4 . 2 . o] - octan

40 mg (0,258 mmol) av lithiumenolatet av 8~oxo-2,2-dimethyl-3-oxa-l-azabicyclo-[4.2.O]-octan fremstilles som beskrevet ved fremstillingen av 8-oxo-2,2-dimethyl-7a-isopropyl-3-oxa-1-aza-Dicyclo-[4.2.0]-octan. Enolatet ved -78°C behandles med overskudd av aceton. Efter 5 minutter ved -78°C stanses reaksjonen ved å helle reaks jonsblandingen i vann. Vannfasen mettes med nat rium'-klorid og ekstraheres med methylenklorid. De forenede methylen-kloridoppløsninger tørres over magnesiumsulfat, filtreres, og filtratet inndampes under nedsatt trykk, hvorved man får 48 mg råprodukt. Rensning ved preparativ tykkskiktskromatografi på silicagel Under utvikling med 10% methanol/kloroform -gir 23 mg

8-oxo -2 ,2-dimethyl -7a-hydroxyisopropyl -3-oxa -l-azabicyclo-[4-2 .o] - octan og 3 mg 8~oxo-2 ,2-dimethy 1-7(3-hydroxyisopropyl-3-oxa-1-azabicyclo-f4.2.0]-oetan.

7a - diastereomer: ir. (CHC1_)^ 5,75 (6-lactam)

nmr (CDCl^f 6,0 - 6,23, m, 2H, C-4 methylen 6,27 - 6,60, m, 1H, C-6 methin

7*13, d, 1H, <J>6 _ = 1,9 Hz, C-7 methin

7,97 - 8,60, m, 2H, C-5 methylen

8,03, s, 1H, OH

8,22, s, 3H 1

' ' \ C-2 raethyler

8,53, s, 3HJ

8 , 6o , s , 3H )

' f (CH -CHOH

8,68, s, 3Hj v -3'2

7P-diastereomer: ir(CHCl_)u 5,74 (B-lactam)

nmr(CHCl3) r6,06 - 6,44, m, C-4 methylen + C-6 methin

<6>,79, d, J6 j = 5 Hz, C-7 methin 8,0 - 8,6, m, C-5 methylen

8'24' S ) C-2 methyler

8,52, s J

8,6o, s ")

' \ (CHQ)„CH0H

8,71, sJ -3 2

M^tndP 21

Fremstilling av trans-3-hydroxyisopropy1-4-(2'-hydroxyethyl)-2-azet idinon

Ved å følge metoden for fremstilling av trans-3-benzyl-4-(2'-hydroxyethyl)-2-azetidinon fra 8-oxo-2,2-dimethyl-7a-benzyl-3-oxa-1-azabicyclo-[4•2.0]-oetan og anvendelse av 8-oxo-2,2-dimethyl-7a-hydroxyisopropyl-3-oxa-1-azabicyclo-[4•2.0]-octan, fåes trans-3-hydroxyisopropyl-4~(2'-hydroxyethyl)-2-azetidinon.

Metode 22

Fremstilling av cis-3-hydroxyisopropyl-4-(2'-hydroxyethyl)-2-azetidinon

Ved å følge metoden beskrevet for fremstilling av trans-3-benzyl-4-(2-hydroxyethyl)-2-azetidinon fra 8~oxo-2,2-dimethy1-7a-benzyl-3-oxa-1-azabicyclo-[4.2.0]-octan under anvendelse av 8~oxo-2,2-dimethyl-7B-hydroxyisopropyl-3-oxa-l-azabicyclo-[4.2.O]-octan fåes cis-3-hydroxyisopropyl-4~(2'-hydroxyethyl)-2-azetidinon.

Metode 23

Fremstilling av 8~oxo-7-acetoxymethylen-2,2-dimethyl-3-oxa-1-azabicyclo-[4-2.O]~octan

Til en oppløsning av 2,0 ekvivalenter friskt fremstilt lit-hiumdiisopropylamid i 5 ml vannfri tetrahydrofuran under nitrogen ved -78°C tilsettes en oppløsning av 98 mg (0,629 mmol) 8-oxo-2,2-dimethyl-3-oxa-1-azabicyclo-[4.2.0J-oetan i 2 ml vannfri tetrahydrofuran som er avkjølt til -78°C. Efter 2 minutter tilsettes overskudd av vannfritt N,N-dimethylformamid (460 mg,

6,29 mmol) straks fulgt av 148 mg (1,89 mmol) destillert og av-gasset acetylklorid som er avkjølt til -78°C. Efter omrøring ved

-78°C i 5 minutter helles reaksjonsblandingen i 0,2M pH 7-fosfatpuffer. Produktet ekstraheres med methylenklorid. De forenede

methylenkloridoppløsninger tørres over magnesiumsulfat, filtreres, og filtratet inndampes under nedsatt trykk, hvorved man får 64 mg av en farveløs olje. Rensning ved preparativ tykkskiktskromatografi på silicagel med 2 gangers utvikling med ether gir 25 mg 8-oxo-7-acetoxymethylen-2,2-dimethyl-3-oxa-1-azabicyclo-[4.2.0]-octan.

ir (CHCl-)u : 5,65 -(B-lactam), 5,75 (ester), 5,89 (C = C)

nmr (CDCl^T: 2,42, d, 1H, Jg = 1 Hz, C-9 vinyl

5,87, dd videre delt av C-9 viny1-proton,

1H, J_ g = 10 Hz og 6 Hz, J&,9 = 1 Hz' C-6 metnin 6,07 - 6,30, m, 2H, C-4 methylen

7,82, s, 3H, OCOCH

8 ,20 i s , 3H ")

„ V C-2 methyler

8,53, s, 3HJ .

7,77 - -8,67, m, 2H, C-5 methylen

Metode 24

Fremstilling av 8-oxo-7-(1'-acetoxyethyliden)-2,2-dimethyl-3-oxa-1-azabicyclo-[4•2.0 ]-octan

Ved å følge metoden beskrevet for fremstilling av 8-oxo-7-acetoxymethylen-2,2-dimethyl-3-oxa-1-azabicyclo-[4.2.o]-octan fra 8~oxo-2 ,2-dimethyl-3-oxa-l-azabicyclo.-[4 • 2 .0]-octan og anvendelse av N,N-dimethylacetamid istedenfor N,N-dimethylformamid fåes 8-oxo-7-(1'-acetoxyethyliden)-2,2-dimethyl-3-oxa-1-azabicyclo-[4.2.0]-octan. <

ir (CHCl-)u : 5,67 (Ø-lactam) ,-- 5,72 (ester), 5,90 (C=C)

nmr (CDCl^f: 5,53 - 6,CO, m, 1H, C-6 methin

6,02, m, 2H, C-4 methylen

7,53 - 8,73, m, 2H, C-5 methylen

Metode 25

Fremstilling av 8-oxo-2,2,76-trimethyl-3-oxa-1-azabicyclo-[4.2.0]-oet an

En oppløsning av 38 mg (0,169 mmol) 8-oxo-7-acetoxymethylen-2,2-dimethyl-3-oxa-l-azabicyclo-[4.2.o]-octan i 5 ml ethylacetat inneholdende 4 mg platinaoxyd hydrogeneres ved værelsetemperatur og 2,8 kg/cm hydrogen i 35 minutter. Reaksjonsblandingen filtreres gjennom et lag av "Supercel" under vasking med ytterligere ethylacetat. Inndampning av filtratet under nedsatt trykk gir 31 m9 råprodukt. Rensning ved preparativ tykkskiktskromatografi under utvikling med 2:1 ethylacetat/benzen gir 13 mg 8-oxo-2,2,78-trimethyl-3-oxa-1-azabicyclo-[4.2.o]-octan.

ir (CHCl3)u : 5,74 (B-lactam)

nmr (CDCl^T: 6,04 - 6,20, m, C-4 methylen

6,28, sekstett delvis dekket av ovenstående m,

. J = 10 Hz og 5,2 Hz; C-6 methin

6,71, m, J = 7,6 Hz og 5,2 Hz, C-7 methin 7i92 - 8,84, m, C-5 methylen

8,26, s\> -C-2 methyler

8,60, sj

8,80, d, j-= 7,5 Hz

Metode 26

Fremstilling av cis-3~methyl-4-(2'-hydroxyethyl)-2-azetidinon

Ved å følge metoden beskrevet for fremstilling av trans-3-benzyl-4-f2-hydroxyethyl)-2-azetidinon fra 8~oxo-2,2-dimethyl-7a-benzyl-3-oxa-1-azabicyclo-[4.2-0]-octan og anvendelse av 8-oxo-2,2-dimethyl-76-methyl-3-oxa-l-azabicyclo-[4.2 .0]-octan fåes cis-3-methyl-4-(2*-hydroxyethyl)-2-azetidinon.

Metode 27

Fremstilling av 8-oxo-2 ,2 -dimethyl -7(3-ethyl-3-oxa -l-a2abicyclo-| 4 .2.0]-octan

En oppløsning av 11 mg (0,O46 mmol) 8-oxo-7-(i'-acetoxy-ethyliden)-2 ,2-dimethyl-3-oxa-1.-azabicyclo-; 4.2 .O j-octan i 2 ml ethylacetat og-0,2 ml methanol inneholdende 10 mg platinaoxyd hydrogeneres ved værelsetemperatur og 2,8 kg/cm<2> hydrogen i 60 minutter. Reaksjonsblandingen filtreres gjennom et lag av "Supercel" under vaskning med ytterligere ethylacetat. Inndampning av filtratet under nedsatt trykk gir 8 mg krystallinsk produkt. Rensning ved preparativ tykkskiktskromatografi under 2 gangers utvikling med ether gir 6 mg 8~oxo-2,2-dimethyl-7B-ethyl-3-oxa-1-azabicyclo-[4•2.o]-octan.

ir (CHCl^u : 5,74 (B-lactam)

nmr (CDCl^T1 6,o6 - 6,22, m, C-4 methylen

6,26, sekstett delvis under ovenstående m;

J = 10,5 Hz, 10,5 Hz og 5,5 Hz; C-6 methin

6,90, m; J = 8,5 Hz, 7 Hz, 5,5 Hz; C-7 methin . 7,94 - 8,89, m, C-5 methylen + C-9 methylen 8,26, s*)

8,59, sj7 C-2 methyler

9,02, t, J = 7 Hz, CH3CH2

Metode 28

Fremstilling av cis- 3- ethyl- 4-( 2'- hydroxymethyl)- 2- azetidinon

Ved å følge fremgangsmåten beskrevet for fremstilling av trans-3-benzyl-4-(2-hydroxyethyl)-2-azetidinon fra 8-oxo-2,2-dimethyl -7a-benzyl-3-oxa-1-azabicyclo-[4•2.0]-oetan og anvendelse av 8-oxo-2,2-dimethyl-76-ethyl-3-oxa-1-azabicyclo-[4.2.0]-octan, fåes cis-3-ethyl-4-(2'-hydroxyethyl)-2-azetidinon.

Metode 2 9.

Fremstilling av 1-(t-butyldimethylsilyl)-3-acetyl-4-(2 *-hydroxyet hyl) - 2- azetidinon

Til en oppløsning av 1,1 ekvivalenter friskt fremstilt lithiumdiisopropylamid i 3 ml vannfri tetrahydrofuran under nitrogen ved -78° tilsettes en oppløsning av 6l mg (0,225 mmol) l-(t-butyldimethylsilyl)-4-(2'-acetoxyethy1)-2-azetidinon i 1 ml vannfri tetrahydrofuran som er avkjølt til -78°C. Efter 12 minutter helles reaksjonsblandingen i 5 ml vann. Oppløsningen mettes med nat riumklorid og ekstraheres med methylenklorid. De forenede methylenkloridoppløsninger vaskes med saltlake, tørres over mag-nesiumsulf at og filtreres. Inndampning av filtratet under nedsatt trykk gir 50 mg råprodukt. Rensning ved preparativ tykkskiktskromatografi på silicagel under utvikling med ethylacetat gir 19 mg l-(t-butyldimethylsilyl) -3-acetyl-/f-(2* -hydroxyethyl) -2-azetidinon.

ir (CHCl-)u : 5,73 (8-lactam), 5,"83 (keton)

nmr (CDCl-)T': 5,88 - 6,57, m, 4H, C~3 methin + C-4 methin

+ CH2CH_OH

7,55 - 8,85, m, 3H, c<_>2ch2oh

7,68, s, 3H, CH^CO

9,05, s, 9H, SiC(CH3)3

9,6£, s^ ,

i 6H,. Si(CH_)_

• 9,70, sj 3 2

Metode 30

Fremst illing.av .8-oxo -2 ,2 -dimet hyl - Ja.-(1' -p-nit robenzy lea rbo ny 1 - dioxyethyl)- 3- oxa- 1- azabicyclo- j4• 2. 0 j- octan

Under vannfrie betingelser ved 0°C behandles en oppløsning av oO mg (0,302 mmol) g -oxo-2 ,2-d imet hy 1 -7.1 -(1 ' -hydroxyethyl)-3-osa-1-azabicyclo-. 4.2.O -octan i 0,6 ml ether med 19 mg

(0,332 mmol) pulverisert ka li.umhydroxyd. Efter 15 minutter tilsettes 65 mg.(0,302 mmol) p-nitrohenzylklorformiat til reaksjonsblandingen. Omrøringen fartsett-es ved værelsetemperatur i ytterligere 15 timer. Blandingen fordeles mellom IM pH 7-fosfat puffer og mere ether. Etherfasen vaskes med vann og saltlake, tørres

-over magnesiumsulfat og filtreres, Inndampning av filtratet under nedsatt trykk gir 67 mg av en farveløs olje. Rensning, ved preparativ tykkskiktskromatografi på silicagel under, utvikling

med 1:9 ethylacetat/benzen gir 40 mg 8~oxo-2,2-dimethyl-7a-(1'-p-nit robenzylearbonyldioxyethy 1)-3-oxa-l-azabicyclo-[4•2.0]-oetan som en blanding av diastereomerer.

ir (CH2Cl2)u : 5,68 (8-lactam og carbonat), 6,19 og 6,54 (nitro) nmr (CDCl^f: 1,67, d, 2H, ArH

2,37, d, 2H, ArH

4,67, s, 2H, ArCH2

4,67 - 5,22, m, CH3CH

5,98 - 6,25, m, 2H, C-4 methylen 6,25 - 6,62, m, 1H, C-6 methin

6,75 - 7,12, m, 1H, C-7 methin

7,75 - 8,83., m, 2H, C-5 methylen 8,22, s, 3H, C-2.methyl

8,50 - 8,58, m, 5H, C-2 methyl + CH^CH

Metode 31

Fremstilling av trans-3-(l<*->p-nitrobenzylearbonyldioxyethyl)-4~

( 2' - hydroxyethyl) - 2- azetidinon

Ved å følge metoden beskrevet for fremstilling av trans-3-benzyl-4-(2'-hydroxyethyl)-2-azetidinon fra 8~oxo-2,2-dimethyl-7a-benzyl-3-oxa-1-azabicyclo-[4.2.o]-octan og anvendelse av 8-oxo-2 ,2-dimethyl-7a-(1'-p-nitrobenzylcarbonyldioxyethy1)-3-oxa-l-azabicyclo-| 4 • 2 .O ]-octan, fåes trans~3-(l' -p-nit robenzyl-carbonyIdioxyethyl)-4~(2'-hydroxyethyl)-2-azetidinon.

ir (CH2Cl2)u : 5,67 (B-lactam), 5,72 skulder, 6,20 og 6,57 (nitro) nmr (CDCl^g : 1,73, d, 2H, J=8,5 Hz, ArH

2.43, d, 2H, J=8,5-Hz, ArH

3,63, bred s, 1H, NH

4,37 - 5,13, m, 1H, CH3CH

4 , 72 , s, 2H, ArCH2

6,07 - 6,53, m, !H, C-4 methin 6,23, t, 2H, J=5,5 Hz, CH_OH

6,73 - 6,93, m, 1H, C-3 methin 7,63 - 8,97, m, 3H, CH-CH-OH

8,53, d, J=6,5 Hz, CH3CH

Metode 32

fremstilling av 8~oxo-2,2-dimethyl-70-(1'-p-nitrobenzylearbonyl-dioxyethy1)-3-oxa -1-azabicyclo-\4-2.0 j-octan

Ved A følge metoden beskrevet for. fremstilling av 8-oxo-2,2-dimet hyl - 7<i-.(l' -p-nit robenzy lea rbo ny l dioxyet-hy 1) -3-oxa - 1 -azabicyclo-] 4.2.0 i -octan fra 8-oxo-2 ,2-dimet hy 1 -7a- (1 •* -hydroxy - ethyl)-3-oxa-l-azabicyclo-i 4-2 .O j-octan og anvendelse av 8-oxo-2,"2-dimethy1-76 -(1'-hydroxyet hy1)-3-oxa-1-azabicyclo-[4•2.0 J-oet an, fåes 8-oxo -2 ,2-dimet hyl -76 - (1' -p-ni t robe nzylca r bo ny ldioxyet hyl.) - 3-oxa-1-azabicyclo4• 2 .0 ]-oet an.

Metode 33

Fremst i.11ing av cis-3-(1'-p-nitrobenzylcarbonyldioxyethy1)-4-(2'-hydroxyethy1)-2-azetidinon

Ved å følge metoden beskrevet tor fremstilling av trans-3-benzyl-4-(2'-hydroxyet hy 1 )-2-azet idi non r ra 8-oxo-2 ,2-dimethyl -7a-benzyl-3-oxa-1-azabicyclo-j 4•2.O '-oetan og anvendelse av 8-0x0-2,2-dimethyl-76-(1'-p-nitrobenzylearbony1 dioxyethyl)-3-oxa-l-azabicyclo-[4.2.0]-octan, fåes cis-3-(1'-p-nitrobenzyl-carbonyldioxyethyl)-4-(2'-hydroxyethyl)-2-acetidinon.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formelen:

   hvor R1 er hydrogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl med 1-3 carbonatomer som kan være substituert med en hydroxy-, amino- eller fenylgruppe, R er hydrogen, alkyl med 1-3 carbonatomer, fenyl eller methoxyfenyl, og R 4er hydrogen, Na, benzyl eller nitrobenzyl, med det forbehold at når R"1" er 1-hydroxyethyl, er R"* ikke hydrogen,karakterisert ved at en forbindelse med formelen; hvor R<1> og R<3> er som ovenfor angitt, 0 er fenyl, og R' er benzyl eller nitrobenzyl, underkastes ringslutning, og når R<4> er hydrogen eller Na, fjernes R' ved hydrogenering, og, om ønskes, dannes Na-saltet.