NO140357B - Anordning til berging av en neddykket ende av en vaeskefylt roerledning - Google Patents

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av nye fenylalanin- derivater med anti-hypertensiv aktivitet.

Foreliggende oppfinnelse angår en

fremgangsmåte til fremstilling av nye

fenylalanin-derivater som har anti-hypertensiv aktivitet og altså er egnet til anvendelse i preparater til behandling av for

høyt blodtrykk.

De forbindelser som fremstilles ifølge

oppfinnelsen, har én av følgende generelle

formler:

i hvilke R, betegner hydrogen, et lavere

alkylradikal eller et lavere alkanoylradikal, R2 betegner et lavere alkylradikal med

uforgrenet carbonkjede og som har fra ett

til 4 carbonatomer, R;) betegner hydrogen

eller et lavere alkylradikal, og R. betegner

hydrogen eller et lavere alkanoylradikal.

Oppfinnelsen omfatter også fremstilling av addisjonssalter med ikke giftige syrer av de ovenfor angitte forbindelser. Foretrukne addisjonssalter med syrer er salter med ikke giftige mineralsyrer som saltsyre, hydrogenbromidsyre og svovelsyre.

Forbindelsen a-methyl-f5- (2,3-dihydroxyfenyl)-alanin som fåes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, har større aktivitet mot for høyt blodtrykk enn den tidligere kjente forbindelse a-methyl-|3-(3,4-dihydroxyfenyl)-alanin og førstnevnte forbindelse kan følgelig anvendes i mindre doser enn den sistnevnte. En særlig fordel-aktig forbindelse som fåes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, er a-methyl-|3-(2,3-dihydroxyf enyl) -alaninethylester. Denne forbindelse frembringer en lang-varig virkning mot for høyt blodtrykk med en høyere konsentrasjon i blodserumet av (x-methyl-p- (2,3-dihydroxyf enyl) -alanin enn den som frembringes av selve a-methyl-(3-(2,3-dihydroxyfenyl)-alaninet. Andre forbindelser som kan fremstilles ifølge oppfinnelsen, er likeledes sterkt aktive.

De forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen, er effektive til behandling av for høyt blodtrykk når de anvendes oralt i daglige doser fra ca. 0,15 til ca. 6 g, fortrinsvis i porsjoner fordelt over døgnet. Det foretrukne område for dosene er fra ca. 0,3 til ca. 3 g pr. døgn. Forbindelsene kan anvendes i form av gelatinkapsler som inneholder fra ca. 0,1 til 0,5 g aktivt stoff, eller i tabletter med samme innhold av aktivt stoff sammen med konvensjonelle fortynningsmidler som maisstivelse, lac-tose, magnesiumstearat som smøremiddel, smakssettende midler og lignende. Forbindelsene kan også anvendes oralt i form av vandige suspensjoner. Alternativt kan forbindelsene anvendes parenteralt i form av sterile oppløsninger i passende oppløsnings-. midler som vann og i doser fra ca. 0,1 til ca. 2 g pr. døgn, fortrinsvis fordelt i porsjoner.

En sammenligning av en av forbindelsene fremstilt efter fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, nemlig 2,3-a-methyl-DOPA, med 3,4-a-methyl-DOPA ifølge US patent-skrift 2.868.818 viste at den nye forbindelse 2,3-a-methyl-DOPA er en kraftigere de-carboxylase-inhibitor. Fremgangsmåten som ble anvendt, var som følger: Grupper av 3—5 mus som 16 timer tidligere var forbehandlet med en mono-aminooxydase-inhibitor, nemlig 10 mg/kg fenylisopropylhydrazin intraperitonealt ble gitt en kombinert dose på 100 mg/kg intraperitonealt av inhibitoren og 5-HTP (HTP = hydroxytryptofan). Ved tilsvarende for-søk som ble utført for å undersøke den orale aktivitet, ble samme fremgangsmåte benyttet, med unntagelse av at inhibitor - dosen ble anvendt oralt 30 minutter før den intraperitoneale injeksjon av 5-HTP. 45 minutter efter injeksjonen av 5-HTP ble musene avlivet ved halshugging og nyrene fra hver gruppe samlet, homogenisert i vann i homogenisatorer utført i sin helhet i glass og prøvet på serotonin (5-hydroxy-tryptamin) ved fremgangsmåten efter Udenfriend et al. («Methods of Biochemi-cal Analysis», Vol. VI, 1958, Interscience Publishers, New York).

I denne prøve viste 2,3-a-methyl-DOPA som fremstilles ifølge foreliggende

oppfinnelse, en I.P.ED-,, på 2,70, mens verdien for 3,4-O-methyl-DOPA anvendt intraperitonealt er 4,7. (ED-,, er den dose som fører til 50 pst. inhibitering, en statistisk nøyaktig metode til sammenligning av to forbindelser. Mengden av serotonin i nyrer fra dyr som er behandlet med forbindelser som skal testes, sammenlignes med mengden av serotonin i kontrollprøver, hvorved prosent inhibering bestemmes. Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse virker ved denne test således kraftigere som decarboxylaseinhibitorer. Decar-boxylaseinhibering er en hovedform for aktivitet av denne type anti-hypertensive forbindelser, hvorved omdannelsen av DOPA til catecholaminer såsom «Adrena-lin» stanses.

En ytterligere fordel med forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen, er at de sjelden frembringer bivirkninger. En bivirkning som er observert ved anvendel-sen av tidligere kjente midler mot for høyt blodtrykk, er tilbøyeligheten til å forårsake døsighet. Dette tilskrives at konsentrasjo-nen av norepinefrin i hjernen minskes. I motsetning hertil frembringer forbindelsen a- methyl -13 - (2,3- dihydroxy f enyl) - alanin bare en meget ubetydelig forminskelse i hjernens norepinefrin-konsentrasjon og forårsaker derfor praktisk talt ingen dø-sighet.

Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse kan illustreres ved å vise fremstillingen av a-methyl-(3-(2,3-dihydroxyfenyl)-alanin (VIII) og 3-amino-3-methyl-p-hydroxy-3,4-dihydrocoumarin (IX) fra 1- (2,3-dimethoxyf enyl) -2-propanon (III) som følger nedenstående reaksjonsskjema, som også illustrerer fremstillingen av ut-gangsmaterialet (III) ut fra 2,3-dimethoxybenzaldehyd (I).

2,3-dimethoxybenzaldehyd (I) omsettes med nitroethan i nærvær av en base som n-butylamin i et inert organisk opp-løsningsmiddel som toluen eller benzen ved oppvarming under tilbakeløpskjøling eller andre betingelser som omfatter anvendel-sen av høyere temperaturer. Herved dannes der l-(2-nitropropenyl)-2,3-dimethoxy-benzen (II). Denne forbindelse omsettes med et reduksjonsmiddel, fortrinnsvis jern i surt medium som vandig saltsyre, hvorved der dannes l-(2,3-dihethoxyfenyl)-2-propanon (III).

Ved omsetning av l-(2,3-dimetoxyfe-nyl)-2-propanon (III) med ammoniumcarbonat og et vannoppløselig cyanid som kaliumcyanid, natriumcyanid eller ammo-niumcyanid i vandig medium dannes der 5-methyl-5-(2,3-dimetoxybenzyl)-hydantoin (IV). Denne reaksjon kan utføres ved romtemperatur eller ved høyere temperatur. Reaksjonen krever ca. 3—4 døgn ved romtemperatur og ca. 12—24 timer ved temperaturer i området fra 50 til 60°C.

Ved hydrolyse av 5-methyl-5-(2,3-dimethoxy-benzoyl)-hydantoin med konsentrert (fortrinnsvis 48 pst.) hydrogenbromidsyre ved temperaturer over 90°C, fortrinnsvis koketemperaturen, får man et krystallinsk produkt som i det vesentlige består av a-methyl-p-(2,3-dihydroxyfenyl)-alaninhydrobromid (VI). Dette produkt kan uten å renses overføres til a-methyl-(3-(2,3-dihydroxyf enyl)-alanin (VIII) ved omsetning med en base som ammoniakk eller natriumbikarbonat, eller med en protonakseptor som ethylenoxyd, hvorved man får den fri aminosyre (VIII). Hydrobromidet (forbindelse VI) kan likeledes uten å renses omsettes med vannfri lavere alifatiske alkoholer, således som det vil bli beskrevet i det følgende, hvorved man får estere av a-methyl-p-(2,3--dihydroxyfenyl)-alanin direkte uten dan-nelse av den fri aminosyre.

I en alternativ fremgangsmåte over-føres 5-methyl-5- (2,3-dimethoxybenzyl) - hydantoin til a-methyl-p-(2,3-dihydroxyfenyl)-alanin (VIII) eller til 3-amino-3-methyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocoumarin

(IX) ved en rekkefølge av reaksjoner i hvilke a-methyl-p- (2,3-dimethoxyfenyl) - alanin og en blanding av addisjonssalter med syrer som hovedsakelig består av 3-amino-3-methyl-8-hydroxy-3,4-dihydro-coumarin-hydrobromid (VII) samt en mindre mengde a-methyl-p- (2,3-dihydroxy-fenyl)-alanin-hydrobromid (VI) dannes som mellomprodukter.

Ved omsetning av 5-methyl-5-(2,3-dimethoxybenzyl) -hydantoin (IV) med en

base som bariumhydroxyd, kalsiumhydr-oxyd eller natriumhydroxyd i vandig medium ved høyere temperatur som f. eks. ved koketemperatur under atmosfære-trykk (ca. 100°C) eller i autoklav under trykk ved ca. 150° C, overføres hydantoinet til a-methyl-p- (2,3-dimethoxyfenyl) -alanin (V). Når bariumhydroxyd eller kalsi-umhydroxyd anvendes som base, kan jord-alkalimetallionen i oppløsningen utfelles som sulfatet eller carbonatet, hvorpå produktet kan utvinnes fra den vandige oppløsning ved fordampning av oppløs-ningsmidlet. Andre metoder til isolering av produktet fra oppløsningen vil være innlysende for fagfolk på området.

Hydrolyse av a-methyl-p-(2,3-dimethoxyfenyl)-alanin (V) ken utføres med en sterk vandig mineralsyre som hydrogenbromidsyre eller saltsyre, ved høyere temperaturer på ca. 90° C eller høyere. En syre som det foretrekkes å anvende er hydrogenbromidsyre med konsentrasjon fra ca. 35 pst. til ca. 55 pst. Meget gode resultater oppnås ved anvendelse av 48 pst.s vandig hydrogenbromidsyre ved temperaturer på 126°C. Under disse betingelser er hydrolyseproduktet en blanding i hvilken hovedbestanddelen er 3-amino-3-methyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocumarin-hydrobromid (VII). Denne forbindelse er delta-lactonet av a-methyl-p-(2,3-dihydroxyfenyl)-alanin-hydrobromid (VI) som også dannes i mindre mengder. Produk-tene kan skilles fra hverandre ved å behandle reaksjonsblandingen med aceton i hvilket a-methyl-p- (2,3-dihydroxyf enyl) - alanin-hydrobromid er oppløselig, mens 3-amino-3-methyl-8-hydroxy-3,4-dihydro-cumarinhydrobromid er uoppløselig.

Blandingen av a-methyl-p-(2,3-dihydroxyf enyl)-alaninhydrobromid (VI) og 3-amino-3-methyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocu-marinhydrobromid (VII) kan overføres til praktisk talt rent a-methyl-p-(2,3-dihydroxyf enyl)-alanin (VIII) ved omsetning med vann og påfølgende omsetning med en vandig base som ammoniakk eller natriumbikarbonatoppløsning, eller med en svakt basisk anionutvekslende harpiks i et tidsrom som er tilstrekkelig langt til at hydrolysen av 3-amino-8-methyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocumarin-hydrobromidet kan foregå (f. eks. 1 time, men lengre tidsrom kan også anvendes). Når det øn-skede produkt er 3-amino-3-methyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocumarin (IX), nøytra-liseres hydrobromidet (VII) til en pH-verdi på 6—8 med en svak base som natriumbikarbonat eller ammoniumhydr-oxyd, hvorpå bunnfallet øyeblikkelig fra-filtreres. Alternativt kan nøytralisasjonen utføres i et ikke vannholdig organisk opp-løsningsmiddel som methylenklorid eller ethanol.

De ikke giftige addisjonssalter med syrer av a-methyl-p-(2,3-dihydroxyfenyl) - alanin (VIII) som sulfatet, hydrokloridet pg hydrobromidet, kan fremstilles ved å omsette denne forbindelse med den passende syre som svovelsyre, saltsyre eller hydrogenbromidsyre. Addisjonssalter med mineralsyrer kan også fremstilles ved sur hydrolyse av a-methyl-p-(2,3-dimethoxyfenyl)-alanin, således som angitt i det foregående.

Et eksempel på fremstilling av tera-peutisk aktive estere av a-methyl-p-(2,3-dihydroxyf enyl)-alanin representeres av følgende reaksjonsskjema:

Ved acetylering av a-methyl-p-(2,3-dihydroxyfenyl)-alanin (VIII) eller dets hydrobromid (VI) under konvensjonelle betingelser, f. eks. under anvendelse av eddiksyreanhydrid i nærvær av et tertiært amin som pyridin ved høyere temperaturer, får man en blanding av N-acetyl-a-methyl-p-(2,3-diacetoxyfenyl)-alanin og 3-acetamido-3-methyl-8-acetoxy-3,4-dihydrocumarin. Disse forbindelser kan skilles fra hverandre ved fraksjonert krystallisasjon fra et oppløsningsmiddel som isopropanol, ethanol eller lignende. Acetyleringen kan også utføres under anvendelse av andre anhydrider av lavere alifatiske carboxylsy-rer som f. eks. propionsyreanhydrid og smør esyr eanhydrid.

De lavere alkylestere av a-methyl-p-(2,3-dihydroxyfenyl)-alanin som methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl- eller butyl-esterne, kan fremstilles ved å omsette a-methyl-p- (2,3-dihydroxyf enyl) -alanin eller et addisjonssalt av denne forbindelse med en syre (som hydrokloridet, hydrobromidet eller sulfatet) med den passende vannfri alkohol som f. eks. methanol, ethanol, propanol, isopropanol eller butanol i nærvær av en syre som vannfritt hydrogenklorid eller konsentrert svovelsyre. Et foretrukket utgangsmateriale er a-methyl-p-(2,3-dihydroxyf enyl)-alanin-hydrobromid (VI) som uten å renses kan omsettes til estere med stor renhet. Denne reaksjon kan utføres ved romtemperatur eller høyere temperaturer opptil koketemperaturen. Det foretrekkes å anvende høyere temperaturer på grunn av at reaksjonstiden herved er kortere. De vandige addisjonssalter med syrer av esterne som herved dannes, f. eks. a-methyl-p-(2,3-dihydroxyfenyl)-alanin-ethylester-hydroklorid, kan utvinnes ved oppløsning i vann, tilsetning av en base for å nøy-tralisere addisjonssaltet og ekstraksjon med et med vann ikke blandbart organisk opp-løsningsmiddel som methylenklorid, kloro-form eller lignende.

De ovenfor beskrevne metoder til fremstilling av a-methyl-p-(2,3-dihydroxyfenyl)-alanin og derivater av denne forbindelse kan også anvendes til fremstilling av homologe som a-ethyl-p-(2,3-dihydroxyfenyl)-alanin, a-propyl-p-(2,3-dihydroxyf enyl)-alanin og a-butyl-p-(2,3-dihydroxyfenyl-alanin og derivater av disse forbindelser. Disse forbindelser kan fremstilles ved å omsette et aldehyd med dene generelle formel:

(i hvilken R4 betegner et lavere alkylradikal) med et nitroalkan som tilsvarer den generelle formel som 1-nitropropan eller 1-nitrobutan under de betingelser som er angitt for omsetning av 2,3-dimethoxybenzaldehydet. Det erholdte produkt tilsvarer den generelle formel:

Denne forbindelse omsettes med jern og saltsyre således som beskrevet i det foregående, hvorved der dannes et keton med den generelle formel:

Dette keton omsettes med ammoniumkar-bonat og et i vann oppløselig cyanid i vandig medium, hvorved der dannes et hydantoin med den generelle formel:

Dette hydantoin hydrolyseres ved høyere temperatur (fra ca. 90° C til koketemperatur) med en konsentrert sterk mineralsyre, fortrinnsvis 48 pst.s hydrogenbromidsyre eller alternativt saltsyre eller svovelsyre, hvorved man får et addisjonssalt med syren som tilsvarer den generelle formel:

i hvilken X betegner en ekvivalent av an-ionet av en sterk mineralsyre som saltsyre, hydrogenbromidsyre eller svovelsyre.

I en alternativ fremgangsmåte omsettes hydantoinet med en base som f. eks. bariumhydroxyd, hvorved der dannes et a-(lavere alkyl)-p-(2,3-dihydroxyfenyl)-alanin med den generelle formel:

Denne forbindelse hydrolyseres med en konsentrert sterk mineralsyre, fortrinnsvis 48 pst.s hydrogenbromidsyre eller alternativt en annen syre som konsentrert saltsyre, hvorved man får en blanding av addisjonssalter med syrer tilsvarende de generelle formler:

i hvilken X har den ovenfor angitte betyd-ning. Addis jonssaltene med syre overføres til den tilsvarende aminosyre med den generelle formel: ved nøytralisasjon. Denne aminosyre kan også fremstilles ved å behandle et addisjonssalt med syre av et lacton med den ovenfor angitte generelle formel med vann i et lengre tidsrom, med påfølgende nøy-tralisasjon således som beskrevet i det foregående i forbindelse med overføring av 3-amino-3-methyl-8-hydroxy-3,4-dihydro-cumarinhydrobromid til a-methyl-p-(2,3-dihydroxyf enyl)-alanin. Rask nøytralisa-sjon av et addisjonssalt av et lacton med en syre med en vandig base som ammoniakk, gir i overveiende grad et lacton med den generelle formel:

Både aminosyrer med den generelle formel: og disses lactoner med den generelle formel:

så vel som de ikke giftige addisjonssalter med syrer av disse forbindelser er aktive som anti-hypertensive midler.

Acylerte derivater med den generelle formel:

(i hvilke R0 betegner et lavere alkanoylradikal) kan fremstilles ved omsetning av et a-(lavere alkyl)-p- (2,3-dihydroxyfenyl) - alanin eller et addisjonssalt av denne forbindelse med en syre, med et syreanhydrid som eddiksyreanhydrid eller propionsyreanhydrid i nærvær av en base som natriumhydroxyd eller pyridin. Også disse forbindelser har anti-hypertensiv aktivitet.

Lavere alkylestere med den generelle formel:

(i hvilken R7 betegner et lavere alkylradikal) fremstilles ved forestring av de tilsvarende fri aminosyrer under konvensjonelle forestringsbetingelser. Reaksjonen ut-føres ved å suspendere et a-(lavere alkyl)-

|3-(2,3-dihydroxyfenyl)-alanin i et over-skudd av en vannfri mettet lavere alifatisk alkohol som methanol, ethanol, isopropanol eller lignende, i nærvær av en vannfri eller praktisk talt vannfri syre som tørt hydrogenklorid eller konsentrert svovelsyre.

I det følgende beskrives fremstilling av noen utgangsmaterialer.

Fremstilling av l-( 2- nitro- l- propenyl)-2, 3- dimethoxybenzen.

En blanding av 166 g (1,0 mol) 2,3-dimethoxybenzaldehyd, 82,5 g (1,1 mol) nitroethan, 200 ml toluen og 20 ml n-butylamin ble kokt under tilbakeløpskjøling. Destillatet ble ledet gjenom en vannavskiller så at det nedre vandige skikt ble fjernet og bare det organiske skikt løp tilbake til reaksjonskaret. Etter ca. 18 timer hadde den beregnede mengde vann skilt seg ut. Opp-løsningen ble da inndampet til et volum på ca. 200 ml under forminsket trykk. Den ble derpå avkjølt til ca. 0° C og de herved erholdte krystaller av l-(2-nitropropenyl)-2,3-dimethoxybenzen ble oppsamlet ved filtrering. Produktets smeltepunkt var 79-— 81° C og utbyttet var 154 g.

Ved å gå frem som ovenfor angitt men

under anvendelse av 98 g 1-nitropropan, 113 g 1-nitrobutan eller 129 g 1-nitropentan i stedet for 1-nitropropan, får man l-(2-nitro-l-pentenyl)-2,3-dimethoxybenzen henholdsvis 1 - (2-nitro-1 -hexenyl) - 2,3 -di-methoxybenzen.

Fremstilling av l-( 2- nitropropenyl)-2, 3- diethoxybenzen.

En blanding av 194 g (1,0 mol) 2,3-diethoxybenzaldehyd, 82,5 g (1,1 mol) nitroethan, 200 ml toluen og 20 ml n-butylamin ble oppvarmet under tilbakeløpskjø-ling. Destillatet ble ledet gjenom en vannavskiller så at det nedre vandige skikt ble fjernet og bare det organiske skikt løp tilbake til reaksjonskaret. Reaksjonen ble fortsatt inntil der hadde dannet seg ca. 18 ml (1 mol) vann. Oppløsningen ble da inndampet under forminsket trykk for å fjerne toluen og butylamin, hvorved man fikk tilbake et residuum bestående av praktisk talt rent l-(2-nitropropenyl)-2,3-diethoxybenzen.

Ved å gå frem som ovenfor angitt men under anvendelse av 98 g 1-nitropropan, 113 g 1-nitrobutan eller 129 g 1-nitropen-ten, får man henholdsvis l-(2-nitro-l-bu-tenyl)-2,3-diethoxybenzen, l-(2-nitro-l-pentenyl)-2,3-diethoxybenzen og l-(2-nitro-1-hexenyl) -2,3-diethoxybenzen.

Fremstilling av l-( 2, 3- dimethoxyfenyl)-2- propanon.

I en 2-liters Morton-kolbe ble der blandet 150 g (0,67 mol) l-(2-nitropropenyl)-2,3-dimethoxybenzen (fremstillet som angitt i eksempel 1) 260 g jernpulver (40 mesh), 2,6 g ferriklorid-hexahydrat og 515 ml vann. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling med kraftig oppvarming.

I løpet av de første 2 timer ble den tilsatt 260 ml 38 pst.s vandig hydrogenklorid under fortsatt omrøring og oppvarming under tilbakeløpskjøling. Derpå ble blandingen oppvarmet og omrørt i ytterligere 4y2 time, fremdeles under tilbakeløpskjøling. Den ble derpå avkjølet til ca. 20° C og filtrert gjennom et lag av diatoméjord. Det vandige filtrat ble surgjort med 2,5N saltsyre til en pH-verdi på ca. 2. Filterkaken ble vasket med 4 135 ml porsjoner benzen og hver porsjon ble anvendt til å ekstrahere det vandige filtrat. De organiske skikt ble blandet og blandingen vasket inntil den var nøytral med fire 150 ml porsjoner vann. Det organiske skikt ble derpå omrørt kraftig i en time med 330 ml 10 pst.s vandig natri-umbisulfittoppløsning. Den organiske fase ble fraskilt og vasket med syv 150 ml porsjoner vann. Den ble derpå inndampet for å fjerne benzen, hvorved man fikk et residuum som veiet 122,2 g og besto av praktisk talt rent 1-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-pro-panon.

Ved å gå frem som ovenfor angitt, men

i stedet for l-(2-nitropropenyl)-2,3-dime-thoxybenzen å anvende 0,67 gram-mol 1-(2-nitro-l - butenyl) - 2,3 - dimethoxybenzen, l-(2-nitro-l-pentenyl)-2,3-dimethoxyben-zen, l-(2-nitro-l-hexenyl)-2,3-dimethoxy-benzen (alle fremstillet som angitt i eksempel 1) eller 2,3-diethoxy-l-(2-nitroprope-nyl) -benzen, l,2-diethoxy-3- (2-nitrobute-nyl)-benzen, l,2-diethoxy-3-(2-nitropen-tenyl)-benzen eller l,2-diethoxy-3-(2-ni-trohexenyl)-benzen (alle fremstillet som angitt i eksempel 2), får man henholdsvis 1- (2,3-dimethoxyfenyl)-2-butanon, 1-(2,3-dimethoxyfenyl) -2-pentanon, 1-(2,3-dimethoxyfenyl) -2-hexanon, 1- (2,3-diethoxyfenyl)-2-propanon, 1-(2,3-diethoxyfenyl) - 2- butanon, 1- (2,3-diethoxyfenyl) -2-penta-non og 1-(2,3-diethoxyfenyl)-2-hexanon.

De nedenstående eksempler vil illu-strere fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.

Eksempel 1.

A. Fremstilling av 5- methyl- 5- ( 2, 3-dimethoxyfenyl )- hydantoin.

En blanding av 37 g (0,10 mol) 1-(2,3-dimethoxyfenyl) -2-propanon (fremstillet som angitt ovenfor, 150 g ammoniumkar-bonat, 32,6 g kaliumcyanid, 225 ml absolutt ethanol og 225 ml vann ble omrørt ved romtemperatur i ca. 65 timer og derpå oppvarmet til 55—60° C i 2 timer. Blandingen ble så inndampet til ca. halvparten av sitt volum under forminsket trykk. Den herved erholdte suspensjon av krystaller av 5-methyl-5- (2,3-dimethoxyfenyl) -hydan- : toin ble avkjølet til romtemperatur og derpå filtrert. Produktet ble vasket med vann og ether. 'Etter tørking veiet det 46,2 g (tilsvarende 91 pst. utbytte) og 'hadde smeltepunkt 199—201° C.

Ved å gå frem som ovenfor angitt, men i stedet for 1-(2,3-dimethoxyfenyl)-2-pro-panon å anvende 0,19 gram-mol 1-(2,3-dimethoxyfenyl) -2-butanon, 1- (2;3-dimethoxyf enyl) -2-pentanon, 1- (2;3-dimethoxyfenyl)-2-hexanon, 1- (2,3-diethoxyfenyl) - 2-propanon, 1-(2,3-diethoxyfenyl)-2-buta-non, 1-(2,3-diethoxyfenyl)-2-pentanon eller 1-(2,3-diethoxyfenyl)-2-hexanon, får man henholdsvis 5-ethyl-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-hydantoin, 5-n-propyl-5-(2,3-dimethoxyf enyl) -hydantoin, 5-;n-butyl-5- (2,3-dimethoxyfenyl)-hydantoin, 5-methyl-5-(2,3-diethoxyf enyl)-hydantoin, •5-ethyl-5-(2;3-diethoxyfenyl)-hydantoin, 5-n-propyl-5-(2,3-diethoxyf enyl)-hydantoin og 5-n-butyl- 5- (2,3 - diethoxyf enyl) -hy dan toin.

B.. Fremstilling av a- methyUfi-( 2, 3-dihydroxyf enyl) - alanin.

En blanding av 20 .g (0,0756 mol) .5-methyl-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-hydantoin

(IV)og .200 ml 48 pst.s vandig .hydrogenbromid ble oppvarmet under tilbakeløps-kjøling og i nitrogenatmosfære i 44 timer. Hydrogenbromidet ble derpå fordampet i vakuum, residuet oppløst i 50 ml tert. butanol, oppvarmet tili60° C i ca. 20minutter og den tertiære ibutanol (deretter fordampet i vakuum. Residuet ble omrørt i ca. 20 minutter med :100 ml aceton og uoppløselige materiale fjernet ved filtrering. :Man fikk a-methyl-p- (2,3-dihydroxyf enyl)-alanin-hydrobromid som i oppløst tilstand .ble overført til en fri aminosyre ved tilsetning av 4,-9 ethylenoxyd og la .blandingen stå ved 5° <C i >ca. 16 timer, a-methyl-p-(2,-3-dihydroxyfenyl)-alaninet (VIII) i 'form av råprodukt ble så frafiltrert, vasket med to 10 ml .porsjoner aceton <og itørket :i luften. Utbyttet var 13,1 g tilsvarende .82 pst. av det teoretiske. <Råproduktet;ble suspendert i 75 ml vann og svoveldioxyd ledet gjennom suspensjonen inntil man ;fikk en klar,opp-

løsning. Denne klare oppløsning 'ble av-farvet med 1 g trekull av merket «Darco G-60» ved romtemperatur i 15 minutter. Trekullet ble så frafiltrert og oppløsningen inndampet i vakuum til et volum på ca. 50 ml. Man lot derpå blandingen stå i ca.

115 timer ved 5° C, hvorved a-methyl-p-,(2,3-dihydroxyf enyl) -alanin utkrystalli-serte. Denne forbindelse ble frafiltrert, vasket med to 10 ml porsjoner isvann og tørket ved 100° C i vakuum. Utbyttet var 8,3 g tilsvarende 52 pst. av det teoretiske. Produktets smeltepunkt var 248° C. Det gikk påny over i fast form ved ytterligere oppvarming og var et fast stoff ved 300° C.

Ved inndampning av moderluten til ca. 10 ml og påfølgende avkjøling fikk man ytterligere .3,56 g produkt (22 pst. utbytte). Hver porsjon ble omkrystalli-sert ved å oppløse den i 10 ml vann som var mettet med svoveldioxyd, pr. g fast stoff og behandle oppløsningen med 10 pst. «Darco G-60» og derpå med ca. 5 pst. ethylendiamin-tetra-eddiksyre-tetrana-triumsalt (beregnet på produktets vekt) med påfølgende inndampning i vakuum til et volum på ca. 5 ml. pr. gram produkt. Man lot hver.av.de .konsentrerte oppløsnin-ger stå i ca. 15 timer ved 5°C, hvorved der utfeltes krystallinsk a-methyl-p-(2,3-dihydroxyfenyl)-alanin. Utbyttet var 7,82 g som sintret ved 249°C (fast ved 300°C) og 2,2 g som sintret ved 250°C (fast ved 300°C).

Eksempel 2.

" Fremstilling av a- metyl-$-( 2, 3- dimethoxyf enyl) - alanin.

En blanding av 26,4 g (0,1 mol) 5-methyl-5- (2,3-dimethoxyf enyl) -hydantoin i (fremstillet som angitt i eksempel IA), 140 .g •bariumhydroxyd-oktahydrat og 700 ml ivann ble oppvarmet under tilbakeløps-ikjøling -og kraftig omrøring i 88y2 time, ihvorved bariumsaltet av a-methyl-p-(2,3-:dimethoxyfenyl)-alanin ble dannet. Kull-syre ble boblet gjennom blandingen inntil lutfelningen av bariumkarbonat var praktisk talt fullstendig, hvorpå suspensjonen ble filtrert. 'Filtratet ble forsiktig tilsatt 2N svovelsyre inntil ytterligere utfelning .av bariumsulfat ikke fant sted. Den sluttelige pH-verdi var ca. 7. Bariumsulfatet tble fjernet ved filtrering og filtratet inndampet, hvorved man fikk et krystallinsk tresiduum som veiet 31,1 g og med smelte-ipunkt 234—238°C. Tilbakeværende vann 'ble fjernet ved 'tilsetning av 50 ml porsjoner ;av;absolutt ethanol med .påfølgende destillasjon. Det krystallinske residuum 300 ml 48 pst. vandig hydrogenbromid ble som veiet 25,7 g, ble suspendert i 250 ml der ledet nitrogen, hvorpå blandingen ble kokende absolutt ethanol, hvorpå den ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2,5 avkjølet til romtemperatur. Det krystal- timer, avkjølet, hensatt ved romtempera-linske produkt a-methyl-p-(2,3-dimeth- tur i ca. 16 timer i nitrogenatmosfære og oxyfenyl)-alanin, ble så oppsamlet, vasket inndampet til tørrhet i vakuum. Det her-med kold absolutt ethanol og tørket ved ved erholdte krystallinske residuum ble 100°C i vakuum. Man fikk 8,9 g produkt oppløst i 100 ml tertiær butanol som ble tilsvarende 79 pst.s utbytte. Produktets fordampet i vakuum. Disse operasjoner ble smeltepunkt var 238,5—240°C. gjentatt to ganger. Det sluttelige residuum ble suspendert i 100 ml varm aceton for å oppløse forurensninger. Suspensjonen ble

Eksempel 3. avkjølet og filtrert, hvorved man fikk 3-amino-3-methyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocu-Fremstilling av a- ethyl- fi-( 2, 3- dimethoxy- marin-hydrobromid. Utbyttet var 28,8 g f enyl)- alanin. tilsvarende 84 pst. av det teoretiske. Pro-En blanding av 9,3 g (0,033 mol) 5- J"ktets ekvivalentvekt var 276 (teoretisk ethyl-5-(2,3-dimethoxybenzyl)-hydantoin, . , . , ..... 46,5 g bariumhydroxyd og 232 ml vann . YeJ, an* l<y>f ble produktet funnet å ble oppvarmet under omrøring i en au- inneholde 28,99 pst Br mens den bereg-toklav til 150°C i 14 timer. Autoklavens nedeT verdi er 29,17 pst

innhold ble derpå avkjølet til romtempe- 1 et <ytt>erligere forsøk var tiden for råtur og ført over til en kolbe. Kullsyre oppvarming under ti bakeløpskjøling 22,5 ble boblet gjennom reaksjonsblandingen time og produktet b e utvunnet pa den inntil utfelning av bariumkarbonat opp- °lenf°l beskrevne mate med unntagelse av hørte. Blandingen ble så filtrert og. til- at ekstrakronen med aceton ble sløyfet, satt 2N svovelsyre inntil der ikke utfeltes Man. <f>lkk ^ e* krystallinsk produkt som ytterligere mengder bariumsulfat. Blan- 1*®* ^^f^f1? av 3-amino-3-methyl-dingen ble da filtrert påny og filtratet <8-hyd>roxy-3,4-d<i>hydrocumann.

inndampet til tørrhet. Det herved erholdte Ved omsetning av a-methyl-p-(3 4-fast stoff veiet ca. 8,3 g. Det ble suspendert diethoxyfenyl)-alanm under anvendelse i 25 ml absolutt ethanol, suspensjonen av- av <fr>emgangsmåten ifølge eksempel 4 får kjølet og filtrert. Det derved erholdte ma.n <3-a>mmo-3-methyl-8-hydroxy-3,4-di-faste stoff dl-a-ethyl-p-(2,3-diethoxyfe- nydrocumarm. ^ , 0 „ A ^. nyl)-alanin ble vasket med kold ethanol Ved omsetning av a-ethyl-p-(3,4-di-og ether samt tørket. methoxyfenyl)-alanin eller a-propyl-p-Ved å gå frem som ovenfor angitt, (3,4-dimethoxyfenyl):alanin under anven-men i stedet for 5-ethyl-5-(2,3-dimethoxy- ?flse av fremgangsmåten ifølge eksempel 4, benzyl)-hydantoin å anvende 0,033 mol 5- *£ ™an 3-amino-3-et<hyl-8->hydroxy-3,4-n-propyl-5-(2,3-dimethoxybenzyl)-hydan- dihydrocumann hoenl\oWsvis 3-ammo-3-toin, 5-n-butyl-5- (2,3-dimethoxybenzyl) - <propy>l-8-hydroxy-3,4-dihydrocumarm.

hydantoin, 5-methyl-5- (2,3-diethoxyben-

zyl)-hydantoin, 5-ethyl-5-(2,3-diethoxy- Eksempel 5 benzyl)-hydantoin, 5-n-propyl-5-(2,3-di-ethoxybenzyl)-hydantoin eller 5-n-butyl- Fremstilling av a. methyl^-( 2, 3- dihydr-5- (2,3-diethoxybenzyl) -hydantoin, far man oxyf enyl) -alanin. henholdsvis a-ethyl-p- (2,3-dimethoxyfenyl)-alanin, a-n-propyl-p-(2,3-dimethox<y-> 3-amino-3-methyl-8-hydroxy-3,4-di-feny -a anm, a-n-butyl-p-(2 3-dimethoxy- h<y>drocumarin.hydrobromid t form av ra_ feny -alanin, a-met<hy>l-p-(2,3-<die>thox<y-> dukt fremstlllet av 14 g a.methyl-p-fenyl)-alanm, a-ethy -g- 2,3-d<ieth>ox<y>fe- (2;3-dimethoxyfenyl)-alanin • således som ny -a anm, a-n-propyl-p-(2 3-diethoxyfe- an itt i eksempel 4, ble oppløst i 140 ml nyl)-alanm og a-n-butyl-p-(2,3-diethoxy- yann oppløsningen ble omrørt i nitrogen-tenyl)-alanin. atmosfære med 80 ml «Amberlite IR-45»-harpiks i hydroxyd-kretsløp i 90 minutter. Eksempel 4. Harpiksen ble derpå fjernet ved filtrering

..„. „ . „ , „ og vasket med en liten mengde vann. Det Fremstilling av 3-amino-3-methyl-^- We funnet at oppløsningen da inneholdt hydroxy- 3, 4- dihydrocumarin- hydrobromid. Qm ekvivalenter bromidioner. pH-verdien

Gjennom en blanding av 30,0 g a- ble innstillet på 6,4 ved tilsetning av am-methyl-p-(2,3-dimethoxyfenyl)-alanin og moniakk. Oppløsningen ble så tilsatt 700 mg avfarvende trekull («Darco»). Trekullet ble fraskilt ved filtrering og filtratet mettet med svoveldioxyd, hvorpå det ble inndampet til et volum på 42 ml under forminsket trykk. Det ble kjølet nat-ten over ved 0° C og de herved erholdte krystaller av a-methyl-p-(2,3-dihydroxyfenyl)-alanin ble oppsamlet og tørket ved 100° C i vakuum. Man fikk 3,17 g produkt med smeltepunkt 255,5—258°C. Moderluten ga ved ytterligere inndampning og av-kjøling en ytterligere porsjon på 2,67 g, sm.p. 257—260° C Am.,ks. 278m(x, E pst. 108. Spektret i det infrarøde område var iden-tisk med den første porsjons.

Analyse: Beregnet for CU)H1;1N04: C 56,86 pst., H 6,20 pst., N 6,63 pst. Funnet C 56,98 pst., H 6,27, N 6,61 pst.

Eksempel 6.

Fremstilling av 3- amino- 3- methyl- 8- hydroxy- 3, 4- dihydrocumarin. 1 g 3-amino-3-methyl-8-hydroxy-3,4-dihydroxy-cumarin-hydrobromid ble opp-løst i 15 ml vann og oppløsningens pH-verdi ble innstillet på 7,6 med 6N ammo-niumhydroxyd. Det herved erholdte bunnfall ble frafiltrert, vasket med vann og tørket i vakuum. Dette bunnfall ble identifisert som 3-amino-3-methyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocumarin (IX). Utbyttet var 400 mg tilsvarende 57 pst. av det teoretiske. Produktet sintret ved 225°C og un-dergikk en ufullstendig spaltning ved temperaturer fra 225 til 300°C. X,llllks. 278 m(i, E% 132.

Analyse: Beregnet for C10HMO.,N: C 62,16 %, H 5,74 %. Funnet: C 61,98 %, H 6,00 %.

Sksempel 7.

Fremstilling av 3- amino- 3- methyl- 8-hydroxy- 3, 4- dihydrocumarin.

En oppløsning av 19,4 natriumbikarbonat i 120 ml vann ble tilsatt 19,4 g (0,071 mol) 3-amino-3-methyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocumarin-hydrobromid i små porsjoner av gangen. Herved fant der sted en kraftig skumning i reaksjonsblandingen. Denne ble filtrert og det faste stoff vasket med vann og petrolether, hvorpå det ble tørket i vakuum ved 55°C. Utbyttet var 12,3 g tilsvarende 90 pst. av det teoretiske. Produktet sintret ved 220— 222°C.

1 g av dette råprodukt ble oppløst i 100 ml acetonitril og oppløsningen oppvarmet under tilbakeløpskjøling. Det uopp-

løselige materiale ble frafiltrert hvorpå reaksjonsblandingen ble avkjølet, filtrert og vasket med acetonitril og ether. Utbyttet var 740 g. Smeltepunktet var 229— 230° C (delvis smeltning).

Analyse: Beregnet for C,0HMNOS: C 62,16 %, H 5,76, N 7,25 %. Funnet: C 62,25 %, H 6,00, N 7,52 %.

Eksempel 8.

Fremstilling av 3- acetamido- 3- methyl- 8-acetoxy- 3, 4- dihydrocumarin og N- acetyl-a- methyl- if- ( 2, 3- diacetoxyfenyl)- alanin.

En blanding av 1,5 g a-methyl-p-(2,3-di-hydroxyfenyl)-alanin (VIII), 10 ml eddiksyreanhydrid og 8 ml pyridin ble oppvarmet til 90° C i to timer, hvorved alt gikk i oppløsning. Den erholdte oppløsning ble inndampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i 5 ml vann og oppløsningen surgjort til en pH-verdi på ca. 2 med 2,5 N saltsyre. Det erholdte bunnfall ble frafiltrert, vasket med vann og tørket. Utbyttet var 1,33 g. Ved omkrystallisasjon fra varm isopropanol fikk man rent 3-acetamido-3-methyl-8-acetoxy-3,4-dihydrocumarin med smeltepunkt 185—187,5°C. Denne forbindelses spektrum i det infra-røde område og dens data for kjernemag-netisk resonans var i overensstemmelse med strukturen.

Analyse: Beregnet for CnH^O-N: C 60,64 %, H 5,45 %, N 5,05 %. Funnet: C 60,55, H 5,53 %, N 4,85 %.

Ved inndampning av moderluten fikk man en annen forbindelse, sm.p. 207,5— 209°C. Xmaks. («Nujol») 5,66 jx, 5,8 (x, 6,42 ji. Denne forbindelse ble identifisert som N-acetyl-a-methyl-p- (2,3-diacetoxyf enyl) - alanin.

Eksempel 9.

Fremstilling av a- methyl- fi-( 2, 3- dihydroxyfenyl) - alanin- ethylester.

Ca. 11 g a-methyl-p- (2,3-dihydroxyfenyl)- alanin-hydrobromid (VI) i form av råprodukt og erholdt av 10 g 5-methyl-5-(2,3-dimethoxybenzyl)-hydantoin ved å gå frem som angitt i eksempel 1, ble opp-løst i 40 ml absolutt ethanol som inneholdt 8 g tørt hydrogenklorid. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2 timer og derpå avkjølet til 50°C. Uoppløse-lige salter ble fjernet ved filtrering og filtratet inndampet i vakuum til en sirup. Dette residuum ble oppløst i 40 ml absolutt ethanol som inneholdt 8 g tørt hydrogen-

klorid og oppløsningen ble oppvarmet un-

der tilbakeløpskjøling i 3 timer. Spor av uoppløselig materiale ble fjernet ved filt-

rering og filtratet ble inndampet i vakuum. Residuet ble oppløst i 20 ml absolutt etha-

nol som derpå ble fordampet i vakuum.

Disse operasjoner ble gjentatt. Det her-

ved erholdte residuum bestående av a-methyl-|3-(2,3-dihydroxyfenyl)-alanin-

ethylester i form av råprodukt veiet 10,1

g. Residuet ble tilsatt 25 ml vann og 50

ml methylenklorid. Blandingen ble gjort alkalisk til en pH-verdi på 8 med ammo-niumhydroxyd. Methylenklorid-skiktet ble skilt fra det vandige skikt som ble ekstra-

hert med 25 ml methylenklorid. Methylenklorid-ekstraktene ble blandet og vasket to ganger med 25 ml porsjoner vann, -tør-

ket over vannfritt magnesiumsulfat og behandlet med 1 .g avfarvende trekull «Dar-

co G-60». i 15 minutter ved romtempera-

tur. Trekullet ble derpå frafiltrert og filtratet inndampet til et volum på 20 ml. Oppløsningen ble tilsatt så meget petrol-

ether (35 ml) at den ble uklar. Den ble derpå avkjølet og holdt ved 5°C i 16 ti-

mer. Det herved erholdte krystallinske produkt bestående av a-methyl-p-(2,3-dihydroxyfenyl)-alanin-ethylester, ble frafiltrert, vasket to ganger med 10 ml av en blanding av methylenklorid og petrol-

ether i forholdet 1:2. Det ble derpå tørket i vakuum. Utbyttet var 5,26 g (58 pst. av det teoretiske, beregnet på hydantoinet).

(Sm.p. 80—81° C A„lilks. 281 m^, E% .101.

Analyse: Beregnet for C^H^NO,: C

60,25 %, H 7,16 %. Funnet: C 60,44 %, H

7,21 %.

Ved anvendelse av ekvivalente meng-

der methanol, isopropanol eller butanol i stedet for ethanol i fremgangsmåten ifølge eksempel 13, får man methyl-, isopropyl-, henholdsvis butylesteren av a-methyl-p-(2,3-dihydroxyf enyl)-alanin.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av fenylalaninderivater med antihypertensiv virkning, av de generelle formler:

   i hvilke R, betegner hydrogen, et lavere alkylradikal eller et lavere alkanoylradikal, R2 betegner et lavere, uforgrenet alkylradikal, R,, betegner hydrogen eller et lavere alkylradikal og R5 betegner hydrogen eller et lavere alkanoylradikal, samt ikke-giftige syreaddisjonssalter herav, karakterisert ved at en forbindelse av den generelle formel: i hvilken R4 betegner et lavere alkylradikal, omsettes med ammoniumcarbonat og et vannoppløselig cyanid i vandig medium, hvorved der dannes et hydantoin av den generelle formel: som enten a) behandles ved forhøyet temperatur med en konsentrert oppløsning av en sterk mineralsyre, hvorved det dannes et syre-addisjonssalt av formelen: hvor X er mineralsyrens anion, som ved behandling med en base eller en annen protonakseptor eventuelt overføres i en forbindelse av iformelen: eller b) omdannes til en aminosyre av formelen : ved at man ved forhøyet temperatur om-setter nevnte hydantoin med en sterk base som f. eks. bariumhydroxyd, hvorefter den nevnte aminosyre om nødvendig dealky-leres med ytterligere oppvarmning med konsentrert sterk mineralsyre, hvorved der dannes en blanding av syreaddisjonssalter av formlene: at lactonsyreaddisjonssaltet med formel (H) eventuelt nøytraliseres, f. eks. med en svak base i et ikke-vandig organisk opp-løsningsmiddel, inntil et lacton av formel: eller at forbindelsen med formler (E) og (H) eventuelt overføres til aminosyren av den generelle formel: f. eks. ved omsetning med vann og på-følgende nøytralisering med en svak base som ammoniakk eller natriumbikarbonat eller med et svakt basisk anionutvekslende harpiks, at de erholdte forbindelser av formlene (E), (G) eller (F), om ønsket, forestres ved oppvarmning med en lavere alkanol i nærvær av en katalyserende mengde mineralsyre, og/eller, om ønsket,, acyleres ved omsetning med et lavere alkansyreanhydrid i nærvær av en base, samt at de erholdte produkter eventuelt overføres i deres ikke-giftige syreaddisjonssalter.