NO139173B

NO139173B - ANALOGICAL PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF ANTIMICROBIALLY ACTIVE 2-KINOXALINE-CARBOXAMIDE-1,4-DIOXIDES

Info

Publication number: NO139173B
Application number: NO1525/73A
Authority: NO
Inventors: Marwan Jawdat Abu El-Haj
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1972-05-01
Filing date: 1973-04-12
Publication date: 1978-10-09
Also published as: DE2316765A1; CA1002047A; FR2182957A1; PH12684A; BE797983A; AT333767B; JPS5726275B2; PL96591B1; ES413579A1; DK143336C; FR2182957B1; NL7305048A; ATA321073A; FI55505C; ZA732418B; IN139311B; DK143336B; CH568307A5; IE37526L; GB1432443A

Description

Oppfinnelsen gjelder en fremgangsmåte for fremstilling The invention relates to a method for production

av nye 2-kinoksalinkarboksamid-l,4-dioksyder. Mer spesielt gjelder den fremstilling av slike ved omsetning av et benzo- of new 2-quinoxalinecarboxamide-1,4-dioxides. More particularly, it applies to the preparation of such by converting a benzo-

furoksan med en ester av pyrodruesyre og ammoniakk eller et primært eller sekundært amin i en i hovedsak ett-trinns fremgangs- furoxan with an ester of pyruvic acid and ammonia or a primary or secondary amine in an essentially one-step process

måte. Produktene er nyttige som antibakterielle midler for kontroll av forskjellige patogene mikroorganismer. manner. The products are useful as antibacterial agents for the control of various pathogenic microorganisms.

Syntesen av 2-kinoksalinkarboksamid-l,4-dioksyder har The synthesis of 2-quinoxalinecarboxamide-1,4-dioxides has

vært vanskelig, tidkrevende, fulgt av dårlige utbytter og med meget begrenset anvendelse siden startmaterialene har vært vanskelige å få tak i. has been difficult, time-consuming, followed by poor yields and with very limited application since the starting materials have been difficult to obtain.

Fremstillingen av forskjellige 6-klor-2-kinoksalinkarboksamid-1,4-dioksyder ved reaksjon mellom en lavere alkyl- The preparation of various 6-chloro-2-quinoxalinecarboxamide-1,4-dioxides by reaction between a lower alkyl-

ester av 2-kinoksalinkarboksylsyre-l,4-dioksyd med den passende aminoforbindelse er angitt i US-PS 3.598.819 utgitt 10. august 19 71. ester of 2-quinoxalinecarboxylic acid 1,4-dioxide with the appropriate amino compound is disclosed in US-PS 3,598,819 issued August 10, 1971.

En helt forskjellig fremgangsmåte for å syntetisere disse vanskelig oppnåelige forbindelser er beskrevet i tysk patent A completely different method for synthesizing these hard-to-obtain compounds is described in a German patent

20 12 74 3, publisert 7. oktober 19 71. Fremgangsmåten innebærer 20 12 74 3, published on 7 October 19 71. The procedure involves

omsetning av et 3-bis-klormetyl-2-kinoksalinkarboksamid-l,4- reaction of a 3-bis-chloromethyl-2-quinoxalinecarboxamide-1,4-

dioksyd med minst en ekvimolar mengde primært, sekundært eller tertiært amin i nærvær av et løsningsmiddel ved en temperatur av fra 20-100°C. dioxide with at least an equimolar amount of primary, secondary or tertiary amine in the presence of a solvent at a temperature of from 20-100°C.

I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes en analogifremgangsmåte for fremstilling av antimikrobielt aktive According to the invention, an analogue method for the production of antimicrobial actives is provided

forbindelser med formelen: compounds with the formula:

hvor X er hydrogen, fluor eller brom og where X is hydrogen, fluorine or bromine and

er hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkyl substituert med hydroksy- eller di(lavere alkyl)amino-grupper. Fremgangsmåten karakteriseres ved at et benzofuroksan med formelen: is hydrogen, lower alkyl or lower alkyl substituted with hydroxy or di(lower alkyl)amino groups. The method is characterized by the fact that a benzofuroxan with the formula:

hvor X er som ovenfor angitt, omsettes med minst ekvimolare mengder av en pyrodruesyreester med formelen CH^COCOOR hvor R er lavere alkyl, og ammoniakk eller et primært amin med formelen NI^R^, where X is as indicated above, is reacted with at least equimolar amounts of a pyruvic acid ester of the formula CH^COCOOR where R is lower alkyl, and ammonia or a primary amine of the formula NI^R^,

hvor R^ er som ovenfor angitt, eller i nærvær av en base med et pyrodruesyreamid med formelen CH^COCONHR^, hvor R^ er som ovenfor angitt. where R^ is as indicated above, or in the presence of a base with a pyruvic acid amide of the formula CH^COCONHR^, where R^ is as indicated above.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er oppsummert i den nedenstående reaksjon: The method according to the invention is summarized in the following reaction:

som eksemplifiserer bruken av de foretrukne benzofuroksaner inne-holdende en substituent i 5- eller 6-stillingen. which exemplifies the use of the preferred benzofuroxanes containing a substituent in the 5- or 6-position.

Beliggenheten for substituenten X som er illustrert ovenfor er noe vilkårlig siden dens nøyaktige festepunkt i forhold til stillingen for -CONHR^-gruppen på den heterocykliske ringen ikke med sikkerhet er kjent. Reaksjonen synes å frembringe en blanding av isomerer (A og B nedenfor) når substituenten X er forskjellig fra hydrogen. Om det således startes med et benzofuroksan med formelen: hvor X er som definert ovenfor, er to produkter (A og B) mulige: The position of the substituent X illustrated above is somewhat arbitrary since its exact point of attachment relative to the position of the -CONHR^ group on the heterocyclic ring is not known with certainty. The reaction appears to produce a mixture of isomers (A and B below) when the substituent X is different from hydrogen. Thus, if one starts with a benzofuroxan with the formula: where X is as defined above, two products (A and B) are possible:

I formel A er variabelen X bundet i 7-stillingen, mens In formula A, the variable X is bound in the 7-position, while

den i formel B er bundet i 6-stillingen i det fremstilte 2-kinoksalinkarboksamid-l,4-dioksyd. I aktuell praksis er imidlertid en isomer, antatt å være isomer B, det dominerende produkt. that in formula B is bound in the 6-position in the 2-quinoxalinecarboxamide-1,4-dioxide produced. In current practice, however, one isomer, assumed to be isomer B, is the dominant product.

Således kan benzofuroksan eller et substituert benzofuroksan anvendes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. Slike benzofuroksaner er lett tilgjengelige eller fremstilles lett av fagmannen. Thus, benzofuroxan or a substituted benzofuroxan can be used in the method according to the invention. Such benzofuroxanes are readily available or easily prepared by the person skilled in the art.

Fremstilling av forskjellige benzofuroksaner er f.eks. beskrevet av Kaufman et al. i Chem. Rev., 5_9 , 448 (1959) i en artikkel med tittelen "The Furoxans". Production of various benzofuroxanes is e.g. described by Kaufman et al. in Chem. Rev., 5_9 , 448 (1959) in an article entitled "The Furoxans".

Naturen av pyrodruesyreestrene er ikke kritisk for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. Esteren er typisk en alkylester. The nature of the pyruvic acid esters is not critical for the method according to the invention. The ester is typically an alkyl ester.

På lignende måte er ikke naturen av aminreaktanten kritisk for denne fremgangsmåte. Det eneste krav som stilles til aminreaktanten er at den er i stand til å danne et enamin. I den oven-stående reaksjonssekvens kan aminreaktanten være ammoniakk eller et primært amin. Uttrykket lavere alkyl som brukes her, refererer seg til alkylgrupper med fra 1 til 4 karbonatomer. Similarly, the nature of the amine reactant is not critical to this process. The only requirement for the amine reactant is that it is capable of forming an enamine. In the above reaction sequence, the amine reactant can be ammonia or a primary amine. The term lower alkyl as used herein refers to alkyl groups having from 1 to 4 carbon atoms.

Reaksjonen i sin bredeste betydning omfatter å omsette The reaction in its broadest sense includes converting

det passende benzofuroksan med det ønskede amin (R-^NI^) og pyrodruesyreesteren i minst ekvimolare forhold. Vanligvis anvendes et overskudd amin siden reaksjonen med benzofuroksan lettest utføres i nærvær av en basisk katalysator» I den foreliggende fremgangsmå- the appropriate benzofuroxan with the desired amine (R-^NI^) and the pyruvic acid ester in at least equimolar proportions. Usually, an excess amine is used since the reaction with benzofuroxane is most easily carried out in the presence of a basic catalyst" In the present process

te tjener et overskudd amin, som ofte er det lettest tilgjengelige og mest økonomiske av de anvendte reaktanter, som katalysator. te serves an excess amine, which is often the most readily available and most economical of the reactants used, as a catalyst.

Mengden av overskudd amin som anvendes er ikke kritisk. Imidler- The amount of excess amine used is not critical. However-

tid er det en fordel å bruke opp til et 50%-ig molart overskudd av amin basert på anvendt pyrodruesyreester eller benzofuroksan, for å sikre fullstendig reaksjon, pluss tilstrekkelig base til å tje- time, it is advantageous to use up to a 50% molar excess of amine based on pyruvic acid ester or benzofuroxan used, to ensure complete reaction, plus sufficient base to serve

ne som katalysator. Bruk av større overskudd amin synes ikke å ne as a catalyst. Use of larger excess amine does not seem to

tjene noe nyttig formål. serve some useful purpose.

Som fagmannen vil forstå, er det ikke nødvendig med ytterligere katalysator, selv når det anvendes ekvimolare forhold av amin. Reaksjonen fortsetter tydeligvis via enamindannelse og etter-hvert som reaksjonen skrider frem, frigjøres kontinuerlig amin, som da tjener som katalysator. Bruken av tilsatt katalysator kan i no- As those skilled in the art will appreciate, no additional catalyst is required, even when equimolar ratios of amine are used. The reaction obviously continues via enamine formation and as the reaction progresses, amine is continuously released, which then serves as a catalyst. The use of added catalyst can in no-

en tilfeller påskynde reaksjonen. a cases speed up the reaction.

I tilfeller da aminet er vanskelig tilgjengelig brukes In cases where the amine is difficult to access, it is used

det omtrent ekvimolare mengder av dette i forhold til pyrodruesyreesteren eller benzofuroksanet istedenfor i overskudd på grunn av økonomien. En særskilt base, som ikke inngår i reaksjonen men tjener som katalysator, kan brukes i stedet for overskudd amin om det ønskes. Den særskilte base kan være et tertiært amin, et alkalimetallalkoksyd, et alkalimetall- eller jordalkalimetallhyd-roksyd, eller et metallhydrid. Representative for slike baser er 1,5-diazabicyklo[4,3,0]-5-nonen, trietylamin, 1,2-dimetyl-l,4,5,6-tetrahydropyrimidin, natrium-metoksyd, kalium-etoksyd, alkoholisk kaliumhydroksyd og natriumhydrid. Den særskilte base brukes vanligvis i mengder opp til en halv mol pr. mol diketen eller benzofuroksan. Større mengder tilsatt base er ikke av synlig fordel. the approximately equimolar amounts of this in relation to the pyruvic acid ester or the benzofuroxan instead in excess due to economy. A special base, which is not part of the reaction but serves as a catalyst, can be used instead of excess amine if desired. The particular base may be a tertiary amine, an alkali metal alkoxide, an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, or a metal hydride. Representative of such bases are 1,5-diazabicyclo[4,3,0]-5-nonene, triethylamine, 1,2-dimethyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidine, sodium methoxide, potassium ethoxide, alcoholic potassium hydroxide and sodium hydride. The special base is usually used in quantities of up to half a mole per mol diketene or benzofuroxan. Larger amounts of added base are not of visible benefit.

Den kan tilsettes til reaksjonsblandingen før, sammen med eller It can be added to the reaction mixture before, together with or

etter aminet, eller sammen med benzofuroksanet. after the amine, or together with the benzofuroxan.

Reaksjonen utføres vanlig/is i et passende løsningsmiddel-system, dvs, et løsningsmiddel eller en blanding av løsningsmidler som tjener til å løse opp i det minste reaktantene og som ikke inn- The reaction is usually carried out in a suitable solvent system, i.e. a solvent or a mixture of solvents which serves to dissolve at least the reactants and which does not enter

går i reaksjon med reaktantene eller produktene. Et overskudd amin kan tjene som løsningsmiddel. reacts with the reactants or products. An excess amine can serve as a solvent.

Reaksjonen utføres vanligvis i^ et temperaturområde av The reaction is usually carried out in a temperature range of

fra O til ca. 100°C. Høyere temperaturer kan brukes, men synes ik- from O to approx. 100°C. Higher temperatures can be used, but do not seem

ke å gi noen fordeler og kan i hoen tilfeller føre til spaltning. Reaksjonstiden avhenger som ventet av reaktantené og temperaturen ke to give any benefits and can in some cases lead to splitting. As expected, the reaction time depends on the reactant and the temperature

som brukes. For en gitt reaktantsamménsetnirig gir en høyére reaksjons tempera tur en kortere reaksjonstid og én iavere réaksjoristém-peratur én lengere reaksjonstid. which is used. For a given reactant composition, a higher reaction temperature gives a shorter reaction time and a lower reaction temperature gives a longer reaction time.

Rekkefølgen for tilsetning av reaktantené ér ikke kritisk The order of adding reactants is not critical

for en véliykket reaksjon. Reaksjonen kan utføres ved samtidig eller trinnvis tilsetning av dé forskjellige réåktåntér inkludert overskuddet amin eller særskilt båse som katalysator. for a successful reaction. The reaction can be carried out by the simultaneous or stepwise addition of the various reactants including the excess amine or a special booth as a catalyst.

Når det anvendes et overskudd amin som katalysator, er When an excess amine is used as catalyst, is

det hensiktsmessig å tilsette ålt aminet tii en bianding åv pyro-druesyreesterén og benzofuroksåriet; Når déh basiske katalysator er et amin (R^NH2) som skiller seg fra aminreaktanten eller bin det som katalysator anvendes en særskilt båse som nevnt ovenfor, er det fordelaktig å tilsette kataly såtoirén sammen med benzofuroksa- it is convenient to add all the amine to a mixture of the pyruvic acid ester and the benzofuroxane; When the basic catalyst is an amine (R^NH2) which differs from the amine reactant, or when a separate compartment is used as catalyst as mentioned above, it is advantageous to add cataly sotoirene together with benzofuroxa-

net og pyrodruesyreesteren tii aminet i ét reaksjonsinert løsnings-middel. Denne siste metode er nyttig i tilfelle av eksoterme re-aksjoner, siden det gjør temperaturreguleringen lettere ved å re-gulere reaksjonshastignéten. net and the pyruvic acid ester of the amine in a reaction-inert solvent. This latter method is useful in the case of exothermic reactions, since it facilitates temperature control by regulating the reaction rate.

Det er imidlertid ofte fordelaktig fra et praktisk syns-punkt for å oppnå maksimale utbytter av det ønskede 2-kinoksalinkarboksamid-l ,4-dioksyd å kombinere pyrodruesyreesteren og benzofuroksanet i et passende løsningsmiddelsystem før tilsetning av aminreaktanten. En foretrukket metode omfatter tilsetning av det passende benzofuroksanet med eller uten et reaksjonsinert løsnings-middel til minst en ekviraolar oppløsning av pyrodruesyreéster i det samme eller et annet reaksjons-inert løsningsmiddel som er bland-bart med benzofuroksanløsningsmidlet, om det brukes noe, ved en temperatur av fra ca. 0 til ca. 50°C. Blandingen behandles så med aminreaktanten og dén separate katalysator om eh slik brukes. However, it is often advantageous from a practical point of view to obtain maximum yields of the desired 2-quinoxalinecarboxamide-1,4-dioxide to combine the pyruvic acid ester and the benzofuroxan in a suitable solvent system before adding the amine reactant. A preferred method comprises adding the appropriate benzofuroxan with or without a reaction inert solvent to at least an equimolar solution of pyruvic acid ester in the same or another reaction inert solvent which is miscible with the benzofuroxan solvent, if any is used, at a temperature from approx. 0 to approx. 50°C. The mixture is then treated with the amine reactant and the separate catalyst if used.

Etter tilsetning av den basiske katalysatoren, om det brukes en slik, og aminet får reaksjonsblåndingen reagere i opptil 24 timer. I de fleste tilfeller får reaksjonsblåndingen stå ved romtemperatur i flere timer, f.eks. over natten. For fremstilling i stor skala brukes høyere temperaturer og kortere reaksjonstider. After addition of the basic catalyst, if one is used, and the amine, the reaction mixture is allowed to react for up to 24 hours. In most cases, the reaction mixture is allowed to stand at room temperature for several hours, e.g. over the night. For large-scale production, higher temperatures and shorter reaction times are used.

Det er angitt ovenfor at reaksjonen vanligvis utføres i It is stated above that the reaction is usually carried out in

et løsningsmiddelsystem. Det skal nevnes at ét løsningsmiddelsys- a solvent system. It should be mentioned that one solvent sys-

tem ikke alltid er nødvendig, spesielt i de tilfeller der reaktantené, f.eks. pyrodruesyreéster og amin, skaffer adekvat væskevolum tem is not always necessary, especially in those cases where reactants, e.g. pyruvic acid ester and amine, provides adequate liquid volume

ved reaksjonstemperaturen slik at alle reaktanter holdes i en enkelt fase. Det foretrekkes imidlertid vanligvis et løsningsmiddel siden det gir bedre kontroll med temperaturen, jevnere omrøring og der- at the reaction temperature so that all reactants are kept in a single phase. However, a solvent is usually preferred as it provides better temperature control, more uniform agitation and there-

for mer effektiv reaksjon og det forenkler ofte gjenvinningen av produktet. Egnede løsningsmidler er etere, som f.eks. dietyleter, diisopropyleter, dioksan, tetrahydrofuran, dimetyletere av etylen- for a more efficient reaction and it often simplifies the recycling of the product. Suitable solvents are ethers, such as e.g. diethyl ether, diisopropyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, dimethyl ethers of ethylene

glykol og dietylenglykol, alkoholer, spesielt alkoholer med lav mo-lekyl vekt og opptil fire karbonatomer, N,N-dimetylformamid, benzen, toluen, xylen, kloroform, metylenklorid og blandinger av disse løs-ningsmidler. glycol and diethylene glycol, alcohols, especially alcohols with a low molecular weight and up to four carbon atoms, N,N-dimethylformamide, benzene, toluene, xylene, chloroform, methylene chloride and mixtures of these solvents.

Pyrodruesyreesteren og benzofuroksanet anvendes vanlig- The pyruvic acid ester and benzofuroxan are commonly used

vis i et forhold av 1:1 til 1,2:1. Overskuddsmengder av hver re- show in a ratio of 1:1 to 1.2:1. Surplus quantities of each re-

aktant kan brukes men tjener vanligvis ikke noe nyttig formål. actant can be used but usually serves no useful purpose.

Reaksjonsproduktene skiller seg ofte ut fra reaksjonsblandingen som faste stoffer, ofte krystallformede stoffer, som utvinnes ved filtrering eller sentrifugering og omkrystalliseres om ønsket for ytterligere rensning, <p>rodukter som ikke er faste stoffer som utskilles ved henstand, utvinnes ved utfelning fra re-aks jonsblandingen ved tilsetning av et passende løsningsmiddel, The reaction products often separate from the reaction mixture as solids, often crystalline substances, which are recovered by filtration or centrifugation and recrystallized if desired for further purification, <p>products that are not solids that are separated on standing are recovered by precipitation from the reaction the ionic mixture by adding a suitable solvent,

mer nøyaktig et ikke-løsningsmiddel for produktet. Det utfelte produktet utvinnes så som ovenfor. Alternativt utvinnes produktet ved fordampning av løsningsmidlet og/eller kromatografi i et pas- more precisely a non-solvent for the product. The precipitated product is recovered as above. Alternatively, the product is recovered by evaporation of the solvent and/or chromatography in a pass-

sende system som illustrert her. send system as illustrated here.

I en modifikasjon av nærværende fremgangsmåte kan et på In a modification of the present method, an on

forhånd dannet pyrosyreamid brukes som reaktant istedenfor pyrodruesyreesteren og aminreaktantene. En katalysator av ovenfor nevnte type, eller ammoniakk, et primært eller sekundært amin behøves. De reaksjonsbetingelser som er diskutert ovenfor kan også anvendes ved denne.modifikasjon av fremgangsmåten. På grunn av den begrensede tilgang på pyrodruesyreamider er denne modifikasjon ikke så meget anvendt som den tidligere omtalte fremgangsmåte. preformed pyruvic acid amide is used as reactant instead of the pyruvic acid ester and the amine reactants. A catalyst of the type mentioned above, or ammonia, a primary or secondary amine is needed. The reaction conditions discussed above can also be used in this modification of the method. Due to the limited availability of pyruvic acid amides, this modification is not as widely used as the previously mentioned method.

2-kinoksalikarboksamid-1,4-dioksydene oppviser in vitro-aktivitet mot forskjellige patogene mikroorganismer. De er derfor, nyttige som industrielle antimikrobielle midler, f.eks. i vannbe-handling, kontroll av slim, malingskonservering og trebeskyttelse, The 2-quinoxalicarboxamide-1,4-dioxides exhibit in vitro activity against various pathogenic microorganisms. They are therefore useful as industrial antimicrobial agents, e.g. in water treatment, slime control, paint preservation and wood protection,

såvel som for lokale anvendelser som desinfeksjonsmidler. For in vitro-anvendelse, f.eks. for lokalanvendelse vil det ofte være hensiktsmessig å blande det valgte produkt med en i farmasien aksepta- as well as for local applications as disinfectants. For in vitro use, e.g. for local use, it will often be appropriate to mix the selected product with one accepted in the pharmacy

bel bærer for å lette påføringen. De kan således blandes med ve-getabilske eller mineraloljer eller innføres i bløtgjørende kremer„ bel carrier to facilitate application. They can thus be mixed with vegetable or mineral oils or introduced into emollient creams.

På samme måte kan de oppløses eller dispergeres i væskeformige Likewise, they can be dissolved or dispersed in liquids

bærere som f.eks. vann, alkohol, glykoler eller blandinger av dem eller et annet reaksjons-inert medium, dvs. media som ikke virker skadelig på det aktive stoffet. For slike formål vil det vanligvis være akseptabelt å anvende konsentrasjoner av dat aktive stoffet på fra O,01 til ca. 10 vekt% basert på totalpreparatet. carriers such as e.g. water, alcohol, glycols or mixtures thereof or another reaction-inert medium, i.e. media that does not have a harmful effect on the active substance. For such purposes it will usually be acceptable to use concentrations of dat active substance of from 0.01 to about 10% by weight based on the total preparation.

Videre oppviser mange av de forbindelser som er beskrevet Furthermore, many of the compounds described exhibit

her bredspektret aktivitet, dvs. aktivitet mot både gram-negative og gram-positive bakterier, i motsetning til den vanlige gram-negative aktiviteten for kinoksalin-di-N-oksyder. I tillegg er man- here broad-spectrum activity, i.e. activity against both gram-negative and gram-positive bacteria, in contrast to the usual gram-negative activity for quinoxaline-di-N-oxides. In addition, man-

ge av dem aktive in vivo og er spesielt nyttige som vekstfremmende middel for dyr og anti-infeksjonsmiddel, og som midler for kontroll av kroniske åndedrettssykdommer hos fjærfe. render them active in vivo and are particularly useful as animal growth promoters and anti-infectives, and as agents for the control of chronic respiratory diseases in poultry.

Når de brukes for slike formål kan disse nye forbindelser administreres oralt eller parenteralt, f.eks. ved subkutan eller intramuskulær injeksjon i doser på fra 1 mg/kg til ca. 100 mg/kg kroppsvekt. Hjelpemidler som er egnet for parenteral injeksjon kan enten være vandige, som f.eks. vann, isotonisk saltløsning, isotonisk dekstrose, Ringer's oppløsning eller ikke-vandige som f.eks. fete oljer av vegetabilsk opprinnelse (bomullsfr-, peanøtt-, mais- og sesamolje), dimetylsulfoksyd og andre ikke-vandige stof- When used for such purposes, these new compounds can be administered orally or parenterally, e.g. by subcutaneous or intramuscular injection in doses of from 1 mg/kg to approx. 100 mg/kg body weight. Excipients that are suitable for parenteral injection can either be aqueous, such as e.g. water, isotonic saline solution, isotonic dextrose, Ringer's solution or non-aqueous such as e.g. fatty oils of vegetable origin (cottonseed, peanut, corn and sesame oil), dimethyl sulphoxide and other non-aqueous substances

fer som ikke vil innvirke på den terapeutiske effekten av prepara- which will not affect the therapeutic effect of the preparation

tet og er ikke-toksiske i det volum eller den mengde det brukes (glycerol, propylenglykol, sorbitol). I tillegg kan preparater tet and are non-toxic in the volume or quantity used (glycerol, propylene glycol, sorbitol). In addition, preparations can

egnet for improvisert fremstilling av oppløsninger like før admi-nistrering lages med fordel. Slike preparater kan omfatte væskeformige fortynningsmidler som f.eks. propylenglykol, dietylkarbo- suitable for improvised preparation of solutions just before administration is advantageously made. Such preparations may include liquid diluents such as e.g. propylene glycol, diethyl carbo-

nat, glycerol, sorbitol osv., buffermidler, hyaluronidase, lokal-anestetika og uorganiske salter for å gi ønskelige farmakologiske egenskapero Andre metoder omfatter innblanding i maten, fremstill- nat, glycerol, sorbitol, etc., buffering agents, hyaluronidase, local anesthetics and inorganic salts to give desirable pharmacological propertieso Other methods include mixing in the food, making

ing av næringsmiddelkonsentrater og -tilskudd. I tillegg kan det anvendes fortynnede oppløsninger eller suspensjoner, f.eks. en 0,1%-ig oppløsning til å drikke. ing of food concentrates and supplements. In addition, diluted solutions or suspensions can be used, e.g. a 0.1% solution to drink.

Disse forbindelser kan også kombineres med forskjellige farmasøytisk-akseptable inerte bærere i form av kapsler, tabletter, pastiller, drasjeer, tørre blandinger, suspensjoner, oppløsninger, eliksirer og parenterale oppløsninger eller suspensjoner. De anvendte bærere omfatter faste fortynningsmidler, vandige hjelpemid- These compounds can also be combined with various pharmaceutically acceptable inert carriers in the form of capsules, tablets, lozenges, dragees, dry mixtures, suspensions, solutions, elixirs and parenteral solutions or suspensions. The carriers used include solid diluents, aqueous excipients

ler, ikke-toksiske organiske løsningsmidler og lignende. Vanlig- clay, non-toxic organic solvents and the like. Usual-

vis er forbindelsene til stede i forskjellige doseringsformer ved show the compounds are present in different dosage forms at

konsentrasjonsnivåer:varierende fra ca. 0,5 til ca. 90 vekt% av totalpreparatet. concentration levels: varying from approx. 0.5 to approx. 90% by weight of the total preparation.

Forbindelsene fremstilt ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse viser en overraskende god virkning sammenlignet med tilsvarende forbindelser.ifølge US-patent 3.598.819 hvor X er en klorgruppe. Denne virkning fremgår av de følgende forsøksdata The compounds produced by the method according to the present invention show a surprisingly good effect compared to corresponding compounds according to US patent 3,598,819 where X is a chlorine group. This effect is evident from the following experimental data

Eksempel I Example I

N- metyl- 6 ( eller 7)- klor- 2- kinoksalinkarboksamld- l, 4- dioksyd N- methyl- 6 (or 7)- chloro- 2- quinoxalinecarboxamld- 1, 4- dioxide

A. Metylamingass (10% overskudd) ble forsiktig boblet A. Methylamine gas (10% excess) was gently bubbled

inn i en omrørt oppløsning av 5-klorbenzofuroksan (8,6 g, 0,05 M) og metylpyruvat (6,12 g, 0,06 M) i etanol (50 ml) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingens temperatur steg til ca. 50°C og ble rødbrun av farve. Produktet begynte å falle ut så snart den eksoterme reaksjonen var fullført. Blandingen fikk stå over natten ved romtemperatur og så filtrert. Det oppnåddes 4,2 g (33% utbytte) av produktet, sm.p. 244-246°C. Når det ble omkrystallisert fra eddiksyre smeltet det ved 245-246°C. into a stirred solution of 5-chlorobenzofuroxane (8.6 g, 0.05 M) and methyl pyruvate (6.12 g, 0.06 M) in ethanol (50 mL) at room temperature. The temperature of the reaction mixture rose to approx. 50°C and became reddish brown in colour. The product started to precipitate as soon as the exothermic reaction was complete. The mixture was allowed to stand overnight at room temperature and then filtered. 4.2 g (33% yield) of the product were obtained, m.p. 244-246°C. When recrystallized from acetic acid it melted at 245-246°C.

B. Gjentagelse av fremgangsmåten ved temperaturer av 0-5°C og ved tilbakeløpstemperatur gir det samme produkt. B. Repeating the procedure at temperatures of 0-5°C and at reflux temperature gives the same product.

Eksempel II Example II

Fremgangsmåten i eksempel I-A ble gjentatt, men ved å bruke de passende amin- og benzofuroksanreaktanter istedenfor metylamin og 5-klorbenzofuroksan slik at det oppnås de følgende 2-kinoksalinkarboksamid-l,4-dioksyder: The procedure in Example I-A was repeated, but using the appropriate amine and benzofuroxane reactants instead of methylamine and 5-chlorobenzofuroxane so that the following 2-quinoxalinecarboxamide-1,4-dioxides are obtained:

På tross av det faktum at X er angitt i en spesifikk stilling i produktet skal det forstås at dens angivelse på denne måten er vilkårlig. Om den er plassert i 6- eller 7-stillingen er ikke kjent med sikkerhet. Despite the fact that X is indicated in a specific position in the product, it should be understood that its indication in this way is arbitrary. Whether it is placed in the 6 or 7 position is not known with certainty.

Eksempel III Example III

N-( n- butyl)- 6 ( eller 7)- klor- 2- kinoksalinkarboksamid- l, 4- dioksyd N-(n-butyl)-6 (or 7)-chloro-2-quinoxalinecarboxamide-1,4-dioxide

Metylpyruvat (5,1 g, 0,05 M) og n-butylamin (3,65 g, Methyl pyruvate (5.1 g, 0.05 M) and n-butylamine (3.65 g,

0,05 M) blandes sammen i etanol (50 ml). Så tilsettes n-metyl-anilin (0,025 M) fulgt av 5-klor-benzofuroksan (8,6 g, 0,05 M). Blandingen omrøres i 1 time og får stå over natten. Produktet 0.05 M) are mixed together in ethanol (50 ml). Then n-methyl-aniline (0.025 M) is added followed by 5-chloro-benzofuroxane (8.6 g, 0.05 M). The mixture is stirred for 1 hour and allowed to stand overnight. The product

fås ved filtrering og omkrystalliseres fra etanol/kloroform. Det er identisk med produktet fra eksempel II. obtained by filtration and recrystallized from ethanol/chloroform. It is identical to the product from example II.

Eksempel IV Example IV

0,05 M) blandes sammen i etanol (50 ml) i en halv time. N-metyl-anilin (0,025 M) tilsettes fulgt av 5-klorbenzofuroksan (8,6 g, 0.05 M) are mixed together in ethanol (50 ml) for half an hour. N-methyl-aniline (0.025 M) is added followed by 5-chlorobenzofuroxane (8.6 g,

0,05 M). Blandingen omrøres i 1 time og får stå over natten. Produktet oppnås ved filtrering og omkrystalliseres fra etanol/ kloroform. Det er identisk med produktet fra eksempel II. 0.05M). The mixture is stirred for 1 hour and allowed to stand overnight. The product is obtained by filtration and recrystallized from ethanol/chloroform. It is identical to the product from example II.

Fremstilling av 5- trifluormetylbenzofuroksan- startmateriale Preparation of 5-trifluoromethylbenzofuroxan starting material

En oppløsning av 103 g (0,5 mol) 4-amino-3-nitro-benzo-fluorid, 750 ml eddiksyre og 385 ml konsentrert svovelsyre av-kjøles i et isbad med tilstrekkelig omrøring. Natriumnitritt (38 g, 0,55 mol) tilsettes porsjonsvis med en slik hastighet at temperaturen ikke overstiger 5°C. Efter at tilsetningen er ferdig tilsettes 38 g natriumazid. Omrøringen fortsettes i 20 minutter og så helles reaksjonsblandingen over i 4 liter isvann. Råproduktet, 4-azido-3-nitrobenzofluorid, ekstraheres fra den vandige blandingen med kloroform. Ekstrakten tørkes over vannfritt sulfat, filtreres og fordampes under redusert trykk hvorved det oppnås en oljerest som tas opp i 800 ml toluen. Toluenoppløsningen oppvarmes under tilbakeløp i 18 timer bak et splintrefritt dekke. Efter avkjøling til romtemperatur fordampes løsningsmidlet og resten avdestilleres under redusert trykk. Fraksjonen som koker ved 105-108°C (16 ml) anses for å være tilstrekkelig rent•5-trifluormetylbenzofuroksan. Utbytte 62,3 (61%) A solution of 103 g (0.5 mol) 4-amino-3-nitro-benzo-fluoride, 750 ml of acetic acid and 385 ml of concentrated sulfuric acid is cooled in an ice bath with sufficient stirring. Sodium nitrite (38 g, 0.55 mol) is added in portions at such a rate that the temperature does not exceed 5°C. After the addition is complete, 38 g of sodium azide are added. Stirring is continued for 20 minutes and then the reaction mixture is poured into 4 liters of ice water. The crude product, 4-azido-3-nitrobenzofluoride, is extracted from the aqueous mixture with chloroform. The extract is dried over anhydrous sulphate, filtered and evaporated under reduced pressure whereby an oil residue is obtained which is taken up in 800 ml of toluene. The toluene solution is heated under reflux for 18 hours behind a splinter-free cover. After cooling to room temperature, the solvent is evaporated and the residue is distilled off under reduced pressure. The fraction boiling at 105-108°C (16 ml) is considered to be sufficiently pure •5-trifluoromethylbenzofuroxane. Yield 62.3 (61%)

Claims

Analogous method for the preparation of antimicrobially active compounds of the formula:

where X is hydrogen, fluorine or bromine and

is hydrogen, lower alkyl or lower alkyl substituted with hydroxy or di(lower alkyl)amino groups, characterized in that

a benzofuroxan with the formula:

where X is as indicated above, is reacted with at least equimolar amounts of a pyruvic acid ester of the formula CH^COCOOR where R is lower alkyl, and ammonia or a primary amine of the formula NH2R^, where R^ is as indicated above, or

in the presence of a base with a pyruvic acid amide of the formula CH^COCONHR^, where R^ is as indicated above.