NO136539B

NO136539B -

Info

Publication number: NO136539B
Application number: NO75752203A
Authority: NO
Inventors: R Franzmair
Original assignee: Chemie Linz Ag
Priority date: 1974-07-03
Filing date: 1975-06-20
Publication date: 1977-06-13
Also published as: NO752203L; YU39236B; HU171088B; PL98617B1; YU142075A; NO136539C; RO63913A; SU791232A3; ES439006A1

Description

Fra de østerriske patenter nr. 248.428, 250.344 From the Austrian Patent Nos. 248,428, 250,344

og 250.345 er det kjent at 2-arylamino-2-imidazolinderivater, og spesielt forbindelsen 2-(2',6'-diklorfenylamino)-2-imidazolin har en utpreget hypotensiv virkning som er parret med en seda-tiv virkning. and 250,345 it is known that 2-arylamino-2-imidazoline derivatives, and in particular the compound 2-(2',6'-dichlorophenylamino)-2-imidazoline have a pronounced hypotensive effect which is paired with a sedative effect.

Fra belgisk patent nr. 741.947 er videre kjent N-aroylderivater av disse 2-ary"lamino-2-imidazolinderi vater, f.eks. 2-[N-benzoyl-(2',6'-diklorfenyl)-amino]-2-imrdazolin, hvilke likeledes viser denne hypotensive og samtidig sedative virkning. From Belgian patent no. 741,947, N-aroyl derivatives of these 2-ary"lamino-2-imidazolin derivatives are also known, e.g. 2-[N-benzoyl-(2',6'-dichlorophenyl)-amino]-2 -imrdazolin, which likewise shows this hypotensive and at the same time sedative effect.

Disse N-aroylderivater oppnås derved ved aroyl-ering av de frie 2-arylamino-2-imdazoliner med de tilsvarende syreklorider av aromatiske karboksylsyrer, hvorved syreresten bytter ut mot det på anilinnitrogenet bundede hydrogenatom. These N-aroyl derivatives are thereby obtained by aroylation of the free 2-arylamino-2-imdazolines with the corresponding acid chlorides of aromatic carboxylic acids, whereby the acid residue is exchanged for the hydrogen atom bound to the aniline nitrogen.

Det er nu funnet at det ved aroyllering av disse 2-arylamino-2-imidazoliner ved hjelp av aktive amider av de aromatiske karboksylsyrer oppstår aroylderivater i meget godt utbytte og med fremragende renhet og med interessante farma-kologiske egenskaper, forbindelser hvilke ikke bærer syreresten på anilinnitrogenet, men på imidazolinnitrogenet. Den forskjellige struktur av disse forbindelser overfor de som er beskrevet i belgisk patent nr. 741.947 kan påvises ved forskjellige fysikalske undersøkelser, f.eks. ved blandingssmeltepunkt og NMR. It has now been found that by aroylation of these 2-arylamino-2-imidazolines with the aid of active amides of the aromatic carboxylic acids, aroyl derivatives are formed in very good yield and with excellent purity and with interesting pharmacological properties, compounds which do not carry the acid residue the aniline nitrogen, but on the imidazoline nitrogen. The different structure of these compounds compared to those described in Belgian patent no. 741,947 can be demonstrated by various physical investigations, e.g. by mixed melting point and NMR.

Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er således en fremgangsmåte til fremstilling av 2-arylamino-2-imida-zolinderivater med den generelle formel The object of the present invention is thus a method for the preparation of 2-arylamino-2-imidazoline derivatives with the general formula

der R-j^, R2 og R^ som kan være like eller forskjellige betyr hydrogen, halogen, fortrinnsvis klor eller- brom, en lavere alkylrest, en lavere alkoksyrest eller en nitrogruppe, forutsatt at alltid minst en av restene R-^, R2 og R^ er forskjellig fra hydrogen, og R^ betyr en fenylrest som eventuelt kan være substituert med en alkylrest med 1 eller 2 karbonatomer, og fremgangsmåten karakteriseres ved at 2-arylamino-2-imdazolin-derivater med den generelle formel omsettes ved vanlig eller forhøyet temperatur med aktive amider med den generelle formel hvor X er resten av. en 5-leddet heterocyklisk ring med 2 eller 3 nitrogenatomer i molekylet, av hvilke nitrogenatomer minst ett bærer et hydrogenatom, hvorved denne 5-leddede heterocykliske ring kan være kondensert med benzen, eller betyr en rest med formelen where R-j^, R 2 and R^, which may be the same or different, means hydrogen, halogen, preferably chlorine or bromine, a lower alkyl residue, a lower alkoxy acid residue or a nitro group, provided that always at least one of the residues R-^, R 2 and R ^ is different from hydrogen, and R^ means a phenyl residue which may optionally be substituted with an alkyl residue with 1 or 2 carbon atoms, and the method is characterized by 2-arylamino-2-imdazoline derivatives of the general formula being reacted at normal or elevated temperature with active amides of the general formula where X is the residue of. a 5-membered heterocyclic ring with 2 or 3 nitrogen atoms in the molecule, of which nitrogen atoms at least one carries a hydrogen atom, whereby this 5-membered heterocyclic ring may be condensed with benzene, or means a residue with the formula

hvori Rj^, R2, R-j og R^ er definert ovenfor, ved vanlig eller forhøyet temperatur. wherein Rj^, R2, R-j and R^ are defined above, at ordinary or elevated temperature.

Under "aktive amider" er i første rekke ment slike forbindelser som ifølge arbeidet av Staab og Rohr, "Synthesen mit heterocyclischen Amiden", utgitt i W. Poerst, "Neuere Met-hoden der pråparativen organischen Chemie", V, side 53, beteg-nes som "azolider". Herved er ifølge foreliggende oppfinnelse i første rekke de azolider til syrer med formelen R^.COOH ment, hvilke er analoge med eddiksyreazolidene som er angitt i tabell I på side 55 av det ovenfor angitte arbeid. Man kan f.eks. nevne 1,2,3-triazolider, 1,2,4-triazolider samt de fra benz-triazol og benzimidazol avledede azolider. Spesielt hensiktsmessig er anvendelse av imidazolider til syrer med formelen "RjjCOOH. Ut over dette kan man imidlertid også anvende .det aktive amid til forbindelser med formelen II til acylering ifølge foreliggende oppfinnelse, forbindelser som har syreresten bundet til anilirinitrogen. By "active amides" are primarily meant such compounds which, according to the work of Staab and Rohr, "Synthesen mit heterocyclischen Amiden", published in W. Poerst, "Neuere Met-hoden der pråparativen organischen Chemie", V, page 53, beteg -nes as "azolides". By this, according to the present invention, primarily those azolides of acids with the formula R 1 .COOH are intended, which are analogous to the acetic acid azolides listed in Table I on page 55 of the above-mentioned work. One can e.g. mention 1,2,3-triazolides, 1,2,4-triazolides and the azolides derived from benztriazole and benzimidazole. Particularly suitable is the use of imidazolides for acids with the formula "RjjCOOH. In addition to this, however, one can also use the active amide for compounds with the formula II for acylation according to the present invention, compounds which have the acid residue bound to anilirinitrogen.

Det forskjellige forløp av acyleringen ved hjelp av azolider sammenlignet med forløpet når det anvendes syreklorider er meget overraskende, da ifølge det ovenfor angitte arbeid av Staab og Rohr reaksjonsdyktigheten for disse azolider må settes lik de for syrehalogeniderie og -anhydridene. The different course of the acylation using azolides compared to the course when acid chlorides are used is very surprising, since according to the work of Staab and Rohr mentioned above, the reactivity of these azolides must be set equal to those of the acid halides and anhydrides.

Omsetningen av forbindelsen med formelen II med The reaction of the compound of the formula II with

de aktive amider med formelen III kan skje etter alle de for azolidmetoden vanlige betingelser. Hensiktsmessig går man the active amides with the formula III can take place under all the conditions usual for the azolide method. Appropriately one goes

slik frem at det til en oppløsning av det aktive amid med formelen III tilsettes en oppløsning av 2-arylamino-2-imidazolin med formelen II som skal acyleres. Omsetningen kan foretas ved henstand ved romtemperatur, men man kan også varme opp, hensiktsmessig til høyst kokepunktet for det anvendte oppløs-ningsmiddel. Som oppløsningsmiddel skal nevnes toluen, benzen, xylen, kloroform, dimetylformamid, dioksan og tetrahydrofuran. Det aktive amid med formelen III tilsettes i minst ekvimolar mengde, beregnet på forbindelsen med formelen II, hensiktsmessig anvendes et overskudd på 10-20$. Reaksjonstiden velges alt etter reaksjonsdyktigheten til det aktive amid og reak-sjonstemperaturen. Vanligvis vil reaksjonstiden utgjøre flere timer. until a solution of the active amide with formula III is added to a solution of 2-arylamino-2-imidazoline with formula II which is to be acylated. The reaction can be carried out by standing at room temperature, but it can also be heated, suitably to the highest boiling point of the solvent used. Solvents to be mentioned are toluene, benzene, xylene, chloroform, dimethylformamide, dioxane and tetrahydrofuran. The active amide with the formula III is added in at least an equimolar amount, calculated for the compound with the formula II, an excess of 10-20$ is suitably used. The reaction time is chosen according to the reactivity of the active amide and the reaction temperature. Usually the reaction time will amount to several hours.

Hvis det som aktivt amid med formelen III anven-. des et hvori R^ betyr gruppen med formelen IV og er i denne gruppe med formelen IV og i forbindelsen med formelen II substituente på benzolkjernene, R-^, R2 og R^, identiske, så er det ikke nødvendig å anvende forbindelsen med formelen II i ekvimolar mengde eller et lite overskudd. I dette tilfelle har man funnet, at man kan greie, seg med et vesentlig underskudd, hensiktsmessig under en halv og fortrinnsvis sågar med en tiendedels ekvivalent, beregnet på det aktive amid med formelen IIIj da jo i løpet av acyleringen fortløpende forbindelsen med formelen II settes i frihet fra det aktive amid med formelen III. Denne variant av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen lykkes'f.eks. ganske enkelt ved koking av utgangs-materialene i et aprotisk inært oppløsningsmiddel slik som f.eks. toluen eller xylen. If the active amide of the formula III is used. in which R^ means the group with the formula IV and in this group with the formula IV and in the compound with the formula II the substituents on the benzene nuclei, R-^, R 2 and R^, are identical, then it is not necessary to use the compound with the formula II in equimolar amount or a small excess. In this case, it has been found that one can manage with a substantial deficit, suitably less than one-half and preferably even one-tenth equivalent, calculated for the active amide of the formula IIIj since during the course of the acylation the compound of the formula II is continuously set in freedom from the active amide of the formula III. This variant of the method according to the invention succeeds, e.g. simply by boiling the starting materials in an aprotic inert solvent such as e.g. toluene or xylene.

Til opparbeiding blir ved alle varianter av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen oppløsningsmidlet hensiktsmessig fjernet etter ferdig reaksjon, hvoretter den tørre rest kan renses ved omkrystallisering. I enkelte tilfeller er det å anbefale å digerere den tørre rest først med vann, .eventuelt under tilsetning av noe alkali slik som soda- eller natrium-bikarbonatoppløsning, hvoretter det enten inntrer krystallisering eller den vandige fase kan tas opp med et organisk oppløs-ningsmiddel. Inndampingsresten henholdsvis krystallisatet kan hvis nødvendig, omkrystalliseres en gang til. For processing, in all variants of the method according to the invention, the solvent is appropriately removed after the reaction is complete, after which the dry residue can be purified by recrystallization. In some cases, it is recommended to digest the dry residue first with water, possibly with the addition of some alkali such as soda or sodium bicarbonate solution, after which either crystallization occurs or the aqueous phase can be taken up with an organic solvent . The evaporation residue or the crystallisate can, if necessary, be recrystallized once more.

Por omsetningen er'det ikke i alle tilfelle nød-vendig å fremstille det aktive amid med formelen III i en. adskilt arbeidsgang. Azolider med formelen III kan også opp- For the reaction, it is not necessary in all cases to prepare the active amide of the formula III in one. separate workflow. Azolides with the formula III can also

nås in situ fra det tilsvarende azol og et syreklorid med formelen Rjj.COCl og anvendes direkte videre. Således er det f.eks. mulig å omsette syreklorider med formelen R^COCl i tetrahydrofuran med imidazol og etter ferdig reaksjon til denne reaksjons-oppløsning å sette en oppløsning av forbindelsen med formelen II. En in situ fremstilling av et imidazolid med formelen III lykkes også ved omsetning av syren med formelen R||COOH med NjN'-karbonyldiimdazol. is reached in situ from the corresponding azole and an acid chloride with the formula Rjj.COCl and used directly further. Thus, it is e.g. possible to react acid chlorides with the formula R^COCl in tetrahydrofuran with imidazole and, after the reaction is complete, add a solution of the compound with the formula II to this reaction solution. An in situ preparation of an imidazolide with the formula III is also successful by reacting the acid with the formula R||COOH with NjN'-carbonyldiimdazole.

Aktive amider hvori X betyr gruppen med formelen Active amides in which X means the group of the formula

IV oppnås ved fremgangsmåten ifølge belgisk patent nr. 741.947. IV is obtained by the method according to Belgian patent no. 741,947.

Forbindelsene med formelen Ia henholdsvis Ib er enhetlige og godt krystalliserte produkter. Strukturen til disse forbindelser er ikke helt ut mulig å bestemme da man ikke kan påvise hvorvidt dobbeltbindingen er anordnet i imidazolin-ringen Ia eller eksecyklisk (Ib). De oppviser meget interessante farmasøytiske egenskaper. Spesielt skal man herved fremheve forbindelsene med formelen Ia henholdsvis Ib hvori fenylringen i 2- og 6-stilling er substituert med halogen. The compounds with the formula Ia and Ib respectively are uniform and well crystallized products. The structure of these compounds is not entirely possible to determine as it is not possible to demonstrate whether the double bond is arranged in the imidazoline ring Ia or excyclic (Ib). They exhibit very interesting pharmaceutical properties. Particular emphasis should be given to the compounds with the formula Ia or Ib in which the phenyl ring in the 2- and 6-position is substituted with halogen.

Slike forbindelser hvori R^CO betyr en benzoyl-, m- eller p-toluoylrestj har riktignok også en blodtrykksenkende virkning som forbindelsene med formelen II henholdsvis 2-(2',6'-diklorfenylamino)-2-imidazolin og som de aroylderivater som er beskrevet i belgisk patent nr. 741.947, med den sedative' virkningskomponent er vesentlig mindre sterkt utpreget. Et spesielt gunstig forhold mellom den blodtrykksenkende virk- Such compounds in which R^CO denotes a benzoyl-, m- or p-toluoyl residue certainly also have a blood pressure-lowering effect like the compounds with the formula II respectively 2-(2',6'-dichlorophenylamino)-2-imidazoline and like the aroyl derivatives which are described in Belgian patent no. 741,947, with the sedative' action component being significantly less pronounced. A particularly favorable relationship between the blood pressure-lowering effect

ning og den sedative virkning kan også fastslås i forbindelser der RjjCO betyr benzoyl, slik at man ved anvendelse av denne forbindelse som hypotensivum unngår den som ubehaglig bivirk-ning opptredende tretthet. Alle disse forbindelser resorbe- ning and the sedative effect can also be established in compounds where RjjCO means benzoyl, so that when using this compound as a hypotensive agent, the fatigue that occurs as an unpleasant side effect is avoided. All these compounds resorb

res utmerket når de inngis oralt, spesielt gjelder dette forbindelsene der R^COer lik benzoyl. res excellent when taken orally, this especially applies to the compounds where R^CO is equal to benzoyl.

Den samme virkningsretning kan man også fastslå The same direction of action can also be established

ved andre forbindelser med formelen IV henholdsvis IVb dog i forskjellig målestokk. in the case of other compounds with the formula IV or IVb, however, on a different scale.

Uteblivelsen av den sedative henholdsvis sentral-dempende virkning kan herved lett påvises ved å fastslå til-stedeværelsen av Carotissinusrefleksen på narkotiserte kaniner etter inngivelse av den nevnte forbindelse med foremelen Ia henholdsvis Ib i doser på 100 mikrogram/kg. Denne refleks er ved inngivelse av den samme dosis av 2-(2',6'-diklorfenyl-amino)-2-imidazolin så og si fullstendig undertrykket. Videre kan den fastslås ved den uforandrede oppførsel for våkne mus etter inngivelse av 5 eller 10 mg/kg av denne benzoyl- henholdsvis p-toluenforbindelse med formelen Ia henholdsvis lb. The absence of the sedative or central depressant effect can thus be easily demonstrated by determining the presence of the carotid sinus reflex in anesthetized rabbits after administration of the aforementioned compound with the substance Ia or Ib in doses of 100 micrograms/kg. This reflex is almost completely suppressed when the same dose of 2-(2',6'-dichlorophenyl-amino)-2-imidazoline is administered. Furthermore, it can be determined by the unchanged behavior of awake mice after administration of 5 or 10 mg/kg of this benzoyl or p-toluene compound of the formula Ia or lb respectively.

Forbindelsene med formelen Ia henholdsvis Ib der RjjCO betyr benzoyl-, m- eller p-toluen kan derved inngis som hypotensiva i alle for farmasøytiske formål vanlige tilberd-ningsformer som tabletter, kapsler, suppositorier, emulsjoner, oppløsninger eller innjeksjonsoppløsninger. The compounds with the formula Ia and Ib respectively where RjjCO means benzoyl-, m- or p-toluene can thereby be administered as hypotensives in all forms of preparation common for pharmaceutical purposes such as tablets, capsules, suppositories, emulsions, solutions or injection solutions.

Deretter kan de alt etter behov anvendes som frie baser eller som salter. Som salter tjener f.eks. slik med uorganiske eller organiske syrer som hydrogenhalogenider, fosfater, oksalater8-klorteofyllinatér eller salter med sure syntetiske harpikser. They can then be used as free bases or as salts as required. As salts serve e.g. such as with inorganic or organic acids such as hydrogen halides, phosphates, oxalates8-chlorotheophyllinates or salts with acidic synthetic resins.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen skal illu-streres nærmere ved følgende eksempler. The method according to the invention shall be illustrated in more detail by the following examples.

De i disse eksempler angitte NMR-absorbsjoner er angitt 6-verdier. The NMR absorptions given in these examples are 6-values.

Eksempel 1 Example 1

1,47 g'eller 12 mmol benzosyre oppløses i 50 ml' absolutt tetrahydrofuran og deretter tilsettes under omrøring lj95 g N,N'-karbonyldiimidazol. Blandingen settes hen i 45 min. ved romtemperatur. Under omrøring tilsettes deretter en oppløsning av 2,30 g 2-(2',6'-diklorfenylamino)-2-imidazolin i 25 ml absolutt tetrahydrofuran og deretter settes det hele hen i 20 timer ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet destil-eres av ved normaltrykk og resten digereres med omtrent 50 ml 0,5%-ig natriumbikarbonatoppløsning hvorved det inntrer krystallisering. Det hele filtreres, krystallisatet vaskes godt med H„0 og tørkes i vakuum over P„0._. Man oppnår således 3,31 g urent l-benzoyl-2-(2',6f<->diklorfenylamino)-2-imidazolin, hvilket omkrystalliseres fra isopropanol. Utbytte av rent produkt er 2,65 g eller 77, 2% av det teoretiske utbytte. Smeltepunkt l60 - l62°C. 1.47 g or 12 mmol of benzoic acid are dissolved in 50 ml of absolute tetrahydrofuran and then 195 g of N,N'-carbonyldiimidazole are added with stirring. The mixture is left for 45 min. at room temperature. With stirring, a solution of 2.30 g of 2-(2',6'-dichlorophenylamino)-2-imidazoline in 25 ml of absolute tetrahydrofuran is then added and then the whole is allowed to stand for 20 hours at room temperature. The solvent is distilled off at normal pressure and the residue is digested with approximately 50 ml of 0.5% sodium bicarbonate solution, whereby crystallization occurs. The whole is filtered, the crystallisate is washed well with H2O and dried in vacuum over P2O._. 3.31 g of impure 1-benzoyl-2-(2',6f<->dichlorophenylamino)-2-imidazoline is thus obtained, which is recrystallized from isopropanol. Yield of pure product is 2.65 g or 77.2% of the theoretical yield. Melting point l60 - l62°C.

Analyse: C-^H-^C^N^O Analysis: C-^H-^C^N^O

pKa: 4,01 (i 70#-ig metylcellosolv ved romtemperatur) pKa: 4.01 (in 70#-ig methylcellosolv at room temperature)

UV: X = 237 nm (sh; e = 22 100) i etanol UV: X = 237 nm (sh; e = 22,100) in ethanol

IR: (KBr) 3310 cm"<1>, 1686 cm<-1>, 1656 cm<-1>, l6l2 cm<-1>, 1579 cm"<1 >NMR: (100 MHz, CDClj): 3,42 (2H, tilnærmet .triplett) 4,01 IR: (KBr) 3310 cm"<1>, 1686 cm<-1>, 1656 cm<-1>, 16l2 cm<-1>, 1579 cm"<1 >NMR: (100 MHz, CDClj): 3, 42 (2H, approx. triplet) 4.01

(2H, tilnærmet triplett), ca. 4,10 (m, bred, NH, byttes ut med D20) (2H, approximate triplet), approx. 4.10 (m, wide, NH, replaced by D20)

2-[N-benzoyl-(2',6'-diklorfenyl)-amino]-2-imida-zolin ifølge belgisk patent nr. 741.947 har også et smeltepunkt på 160 - l6l°C, de to forbindelser har imidlertid et blandingssmeltepunkt på 134 - 143°C. 2-[N-benzoyl-(2',6'-dichlorophenyl)-amino]-2-imidazoline according to Belgian Patent No. 741,947 also has a melting point of 160 - 161°C, the two compounds, however, have a mixed melting point of 134 - 143°C.

De øvrige data for forbindelsen ifølge det belgiske patent er: pKa = 6,10 i (70%-ig mety lcellosolv ved romtemperatur) NMR: (100MHz, CDClj). 3,66 (s,4H), 6,43 (m, bred, NH, byttes The other data for the compound according to the Belgian patent are: pKa = 6.10 in (70% methyl cellosolv at room temperature) NMR: (100MHz, CDClj). 3.66 (s,4H), 6.43 (m, wide, NH, exchangeable

ut med D20), er altså også tydelig forskjellig. out with D20), is therefore also clearly different.

Eksempel 2 Example 2

4,60 g eller 20 mmol 2-(2',6'-diklorfenylamino)-2-imidazolin og 4,23 g eller 23 mmol p-toluylimidazolid kokes under tilbakeløp i 60 ml absolutt toluen i 2,5 timer. Deretter dampes det hele inn, resten digereres med 40 ml isopropanol, filtreres ot tørkes; man oppnår således 6,27 g urent l-p-toluyl-2-(2',6'-diklorfenylamino)-2-imidazolin, dvs. 90,2? av det teoretiske utbytte, med et smeltepunkt på 156 - 176°C. Det hele omkrystalliseres fra isopropanol for rensing. Man oppnår således 5,74 g eller 82,7? rent produkt med et smeltepunkt på 172 - 175°C. 4.60 g or 20 mmol of 2-(2',6'-dichlorophenylamino)-2-imidazoline and 4.23 g or 23 mmol of p-toluylimidazolide are refluxed in 60 ml of absolute toluene for 2.5 hours. The whole is then evaporated, the residue is digested with 40 ml of isopropanol, filtered and dried; 6.27 g of impure 1-p-toluyl-2-(2',6'-dichlorophenylamino)-2-imidazoline are thus obtained, i.e. 90.2? of the theoretical yield, with a melting point of 156 - 176°C. It is all recrystallized from isopropanol for purification. One thus achieves 5.74 g or 82.7? pure product with a melting point of 172 - 175°C.

Analyse: C-iy1^01?^0 Analysis: C-iy1^01?^0

pKa: 4,l8 (i 70%- ig metycellosolv ved romtemperatur) pKa: 4.18 (in 70% methycellosolv at room temperature)

UV: \ = 236 nm (sh, e = 20 200) i etanol UV: \ = 236 nm (sh, e = 20,200) in ethanol

IR: (KBr): 3 310 cm<-1>, 1689 cm<-1>, 1650 cm<-1>, 1620 cm"<1>IR: (KBr): 3310 cm<-1>, 1689 cm<-1>, 1650 cm<-1>, 1620 cm"<1>

NMR: (100 MHz, CDCl^): 3,48 (2H, tilnærmet triplett), NMR: (100 MHz, CDCl 2 ): 3.48 (2H, near triplet),

4,07 (2H, tilnærmet triplett) 4.07 (2H, approximate triplet)

ca. 4,20 (m, bred, NH, byttes ut med D2Q) about. 4.20 (m, wide, NH, replaced by D2Q)

Eksempel 3 Example 3

1,63 g eller 24 mmol imidazol oppløses i 10 ml absolutt tetrahydrofuran. Til denne blanding dryppes det en oppløsning av 1,85 g eller 12 mmol p-toluylklorid i 10 ml absolutt tetrahydrofuran, og etter ferdig tildrypning blir blandingen omrørt i ytterligere 2 timer ved romtemperatur. 1.63 g or 24 mmol of imidazole are dissolved in 10 ml of absolute tetrahydrofuran. A solution of 1.85 g or 12 mmol of p-toluyl chloride in 10 ml of absolute tetrahydrofuran is dripped into this mixture, and after the addition has been finished, the mixture is stirred for a further 2 hours at room temperature.

Deretter filtreres det utfeldte imidazol-hydroklorid, krystallisatet dekkes med 5 ml absolutt tetrahydrofuran og det hele suges hardt av. Det oppnådde filtrat settes i løpet av 5 min. under omrøring til en oppløsning av 2,30 g eller 10 mmol 2-(2',6'-diklorfenylamino)-2-imidazolin, og deretter settes det hele hen i 20 timer ved romtemperatur. Det hele dampes inn, resten behandles varmt med 25 ml isopropanol og deretter settes det hele hen i 4 timer ved romtemperatur. Man filtrerer, vakser med isopropanol og tørker. Således oppnås 2,99 g eller 85,9? rent 1-p-toluy1-2-(2',6'-diklorfenylamino)2-imidazolin med et smeltepunkt på 172 - 175°C, et produkt som er identisk med det som er beskrevet ifølge eksempel 2. The precipitated imidazole hydrochloride is then filtered, the crystallisate is covered with 5 ml of absolute tetrahydrofuran and the whole is sucked off vigorously. The obtained filtrate is set during 5 min. with stirring to a solution of 2.30 g or 10 mmol of 2-(2',6'-dichlorophenylamino)-2-imidazoline, and then the whole is left for 20 hours at room temperature. It is all evaporated, the residue is treated hot with 25 ml of isopropanol and then the whole is left for 4 hours at room temperature. It is filtered, waxed with isopropanol and dried. Thus 2.99 g or 85.9? pure 1-p-toluy1-2-(2',6'-dichlorophenylamino)2-imidazoline with a melting point of 172 - 175°C, a product identical to that described according to example 2.

Eksempel 4 Example 4

3 g eller 22 mmol o-toluylsyre oppløses i 70 ml absolutt tetrahydrofuran, dertil settes 3,57 g N,N'-karbonyl-diimidazol og det hele røres 1 time ved romtemperatur. Deretter tilsettes en oppløsning av.4,60 g 2-(2',6'-diklorfeny1-amino)-2-imidazolin i 30 ml tetrahydrofuran. Blandingen settes hen natten over ved romtemperatur. Deretter dampes inn til 3 g or 22 mmol of o-toluic acid is dissolved in 70 ml of absolute tetrahydrofuran, 3.57 g of N,N'-carbonyl-diimidazole is added thereto and the whole is stirred for 1 hour at room temperature. A solution of 4.60 g of 2-(2',6'-dichlorophenyl-amino)-2-imidazoline in 30 ml of tetrahydrofuran is then added. The mixture is left overnight at room temperature. It is then steamed in until

tørr tilstand i vakuum, resten rives godt med 150 ml H^O, filtreres , vaskes med vann og tørkes. Således oppnås 6,05g eller 87,1? urent l-o-toluyl-2-(2 *,6'-diklorfenylamino)-2-imidazolin med et smeltepunkt på l60 - 175°C. ;For rensing omkrystalliseres produktet fra isopropanol og således oppnår man 5,61 g eller 80, 9% analyse-rent produkt med et smeltepunkt på 179 - 180°C. ;pKa: 3,85 ( 70%- ig metylcellosolv ved romtemperatur) ;UV: X = 242 nm (sh, e = 13 150) i etanol ;IR: (KBr) 3 355 cm"<1>, 1706 cm"<1>, 1643 cm"<1>;NMR: (100 MHz, CDCl^), 3,94 (2H,tilnærmet triplett) ;4,05 og ca. 4,20 (tilsammen 3H, derav 1H utbyttbar med B^ O, ;det blir da tilbake m ved 4,05, 2H) ;Eksempel 5 ;3 g eller 22 mmol m-toluylsyre oppløses i 70 ml tetrahydrofuran, dertil settes 3,57 g N,N'-karbonyldiimidazol og det hele omrøres i 1 time ved romtemperatur. Deretter tilsettes en oppløsning av 4,60 g 2-(2',6'-diklorfenylamino)-2-imidazolin i 30 ml absolutt tetrahydrofuran. Blandingen settes hen natten over ved romtemperatur. Deretter dampes den inn i vakuum til tørr tilstand, resten rives godt med 150 ml H20, filtreres, vaskes med'vann og tørkes. Således oppnås 6,92 g urent 1-m-toluyl-(2 *,6'-diklorfenylamino)-2-imidazolin som for rensing omkrystalliseres fra benzol:cykloheksan (1:1) og isopropanol, hvorved man oppnår 6,21 g eller 89,4? analyse- dry state in vacuum, the residue is triturated well with 150 ml of H^O, filtered, washed with water and dried. Thus is 6.05g or 87.1? impure 1-o-toluyl-2-(2*,6'-dichlorophenylamino)-2-imidazoline with a melting point of 160 - 175°C. For purification, the product is recrystallized from isopropanol and thus 5.61 g or 80.9% analytically pure product with a melting point of 179 - 180°C is obtained. ;pKa: 3.85 (70% methylcellosolve at room temperature) ;UV: X = 242 nm (sh, e = 13 150) in ethanol ;IR: (KBr) 3 355 cm"<1>, 1706 cm"< 1>, 1643 cm"<1>; NMR: (100 MHz, CDCl^), 3.94 (2H, nearly triplet); 4.05 and about 4.20 (total 3H, hence 1H exchangeable with B^ O , ;there then remains m at 4.05, 2H) ;Example 5 ;3 g or 22 mmol of m-toluic acid is dissolved in 70 ml of tetrahydrofuran, to which 3.57 g of N,N'-carbonyldiimidazole is added and the whole is stirred for 1 hour at room temperature. Then a solution of 4.60 g of 2-(2',6'-dichlorophenylamino)-2-imidazoline in 30 ml of absolute tetrahydrofuran is added. The mixture is left overnight at room temperature. It is then evaporated in vacuo to dryness condition, the residue is triturated well with 150 ml of H 2 O, filtered, washed with water and dried. Thus, 6.92 g of impure 1-m-toluyl-(2*,6'-dichlorophenylamino)-2-imidazoline are obtained, which for purification is recrystallized from benzene:cyclohexane (1:1) and isopropanol, whereby 6.21 g or 89.4?

rent materiale med smeltepunkt 157 - 158°C. pure material with melting point 157 - 158°C.

pKa = 4,02 (70?-ig metylcellosolv ved romtemperatur) pKa = 4.02 (70 µg methylcellosolve at room temperature)

UV:X = 236 nm (sh, e = 18 700) i etanol UV:X = 236 nm (sh, e = 18,700) in ethanol

IR: (KBr) 3430 cm<-1>, 1860 cm"<1>, 1654 cm"<1>IR: (KBr) 3430 cm<-1>, 1860 cm"<1>, 1654 cm"<1>

NMR: (100 MHz, CDCl^); 3,48 (2H, tilnærmet triplett) NMR: (100 MHz, CDCl 3 ); 3.48 (2H, approximate triplet)

4,07 (2H, tilnærmet triplett) ca. 4,2 (m, bred N-H, delvis 4.07 (2H, approximately triplet) approx. 4.2 (m, wide N-H, partly

liggende over hverandre) lying on top of each other)

Eksempel 6 Example 6

0,65 g eller 12 mmol benzosyre oppløses i 20 ml absolutt tetrahydrofuran og dertil settes 0,86 g eller 12 mmol N,N'-karbonyldiimidazol. Det hele settes hen 30 til 40 min. 0.65 g or 12 mmol of benzoic acid is dissolved in 20 ml of absolute tetrahydrofuran and to this is added 0.86 g or 12 mmol of N,N'-carbonyldiimidazole. The whole thing is set aside for 30 to 40 minutes.

ved romtemperatur. Til den klare oppløsning settes en oppløs-ning av 0,93 g 2-(2'-klor-6'-metylfenylamino)-2-imidazolin i 10 ml absolutt tetrahydrofuran og det hele oppvarmes i 3,5 timer under tilbakeløp. Deretter dampes det hele inn. Resten digereres med 20 ml 0,5?-ig natriumbikarbonatoppløsning, filtreres, vaskes med H20 og tørkes. Man oppnår således 1,29 g eller 92,8? 1-benzoy1-2-(2'-klor-6'-metylfenylamino)-2-imida-zolin. at room temperature. A solution of 0.93 g of 2-(2'-chloro-6'-methylphenylamino)-2-imidazoline in 10 ml of absolute tetrahydrofuran is added to the clear solution and the whole is heated for 3.5 hours under reflux. The whole thing is then steamed in. The residue is digested with 20 ml of 0.5 µg sodium bicarbonate solution, filtered, washed with H 2 O and dried. One thus obtains 1.29 g or 92.8? 1-benzoyl-2-(2'-chloro-6'-methylphenylamino)-2-imidazoline.

Etter omkrystallisering fra cykloheksan oppnår After recrystallization from cyclohexane obtains

man 1,11 g eller 79,8? ret produkt med et smeltepunkt på 124 - 127°C man 1.11 g or 79.8? straight product with a melting point of 124 - 127°C

UV:X = 234 nm (sh; e = 16 600) i etanol UV:X = 234 nm (sh; e = 16,600) in ethanol

IR: (KBr) 3415 cm<-1> (skarp) 1673 cm"<1>, 1643 cm"<1>IR: (KBr) 3415 cm<-1> (sharp) 1673 cm"<1>, 1643 cm"<1>

NMR: (100 MHz, CDCl^): 3,37 (2H, tilnærmet triplett) NMR: (100 MHz, CDCl 2 ): 3.37 (2H, near triplet)

3,97 (2H, tilnærmet triplett) 4,70 (m, bred, N-H, utbyttbar med D20) 3.97 (2H, nearly triplet) 4.70 (m, broad, N-H, exchangeable with D20)

Eksempel 7 Example 7

1,47 g benzosyre oppløses i 50 ml absolutt tetrahydrofuran. Dertil settes under omrøring 1,95 g N.N'-karbonyl-diimidazol og blandingen settes hen 40 min. ved romtemperatur hvoretter det tilsettes en oppløsning av 3,19 g 2-(2',6'-diklorfenylamino)-2-imidazolin i 50 ml tetrahydrofuran hvoretter alt settes hen ved romtemperatur i 42 timer. Deretter blir oppløsningsmidlet destillert av ved vanlig trykk og resten 1.47 g of benzoic acid are dissolved in 50 ml of absolute tetrahydrofuran. 1.95 g of N.N'-carbonyl-diimidazole are added to this with stirring and the mixture is left to stand for 40 minutes. at room temperature, after which a solution of 3.19 g of 2-(2',6'-dichlorophenylamino)-2-imidazoline in 50 ml of tetrahydrofuran is added, after which everything is left to stand at room temperature for 42 hours. The solvent is then distilled off under normal pressure and the residue

digereres med 40 ml l?-ig natriumbikarbonatoppløsning hvorved det inntrer krystallisasjon. Krystallisatet suges av, vaskes godt med vann og tørkes.. is digested with 40 ml of weak sodium bicarbonate solution whereby crystallization occurs. The crystallisate is sucked off, washed well with water and dried.

Således oppnår man 4,02 g urent l-benzoyl-2-(2',-6'-dibromfenylamino)-2-imidazolin som renses ved omkrystallisering fra isopropanol. Man oppnår 3,31 g eller 78,6? rent produkt med smeltepunkt 193 - 197°C Thus, 4.02 g of impure 1-benzoyl-2-(2',-6'-dibromophenylamino)-2-imidazoline is obtained, which is purified by recrystallization from isopropanol. One obtains 3.31 g or 78.6? pure product with melting point 193 - 197°C

pKa: 3,67 (i 70?-ig metylcellosolv ved romtemperatur) pKa: 3.67 (in 70 µg methylcellosolve at room temperature)

UV: A = 240 nm (sh, e = 17 400) X = 290 nm (sh; e = 3660) i UV: A = 240 nm (sh, e = 17400) X = 290 nm (sh; e = 3660) i

etanol ethanol

IR: (KBr) 3375 cm<-1>, 1697 cm<-1>, 1638 cm"1 IR: (KBr) 3375 cm<-1>, 1697 cm<-1>, 1638 cm"1

NMR: (100 MHz, CDCl^): 3,49 (2H, tilnærmet triplett) 4,11 NMR: (100 MHz, CDCl 2 ): 3.49 (2H, near triplet) 4.11

(2H, tilnærmet triplett), ca. 4,05 (m, bred, N-H, delvis dekket) Eksempel 8 (2H, approximate triplet), approx. 4.05 (m, wide, N-H, partially covered) Example 8

200 mg [N-benzoyl-N-(2',6'-diklorfeny1)-amino]-2-imidazolin kokes med 15 mg 2-(2',6'-diklorfenylamino)-2-imidazolin i 10 ml absolutt toluen i 32 timer i tilbakeløp. Deretter dampes alt inn til tørr tilstand og resten krystal-liseres om fra 8 ml isopropanol. Man oppnår således 160 mg rent l-benzoyl-2-(2',6'-diklorfenylamino)-2-imidazolin med et smeltepunkt på 160 - l62°C, et produkt som er identisk med produktet ifølge eksempel 1.. 200 mg of [N-benzoyl-N-(2',6'-dichlorophenyl)-amino]-2-imidazoline is boiled with 15 mg of 2-(2',6'-dichlorophenylamino)-2-imidazoline in 10 ml of absolute toluene in 32 hours in reverse. Everything is then evaporated to dryness and the residue recrystallized from 8 ml of isopropanol. One thus obtains 160 mg of pure 1-benzoyl-2-(2',6'-dichlorophenylamino)-2-imidazoline with a melting point of 160 - 162°C, a product which is identical to the product according to example 1..

Ek- sempel 9 Example 9

500 mg eller 1,43 millimol 2-[N-m-toluyl-(2',6'-diklorfenyl)-amino]-2-imidazolin oppvarmes med 33 mg eller 0,143 mmol 2-(2',6'-diklorfenylamino)-2-imidazolin i 20 ml absolutt xylen i 18 timer under tilbakeløp. Oppløsningsmidlet trekkes av i vakuum, resten oppløses i 3,5 ml isopropanol i varm tilstand og man lar det hele langsomt krystallisere ut. 500 mg or 1.43 mmol of 2-[N-m-toluyl-(2',6'-dichlorophenyl)-amino]-2-imidazoline is heated with 33 mg or 0.143 mmol of 2-(2',6'-dichlorophenylamino)-2 -imidazoline in 20 ml of absolute xylene for 18 hours under reflux. The solvent is drawn off under vacuum, the residue is dissolved in 3.5 ml isopropanol in a warm state and the whole is allowed to slowly crystallize out.

Man oppnår således 342 mg eller 68,4? ren 1-m-toluyl-2-(2',6'-diklorfenylamino)-2-imidazolin med smeltepunkt 157 - 150°C, et produkt som er identisk med produktet ifølge eksempel 5- One thus achieves 342 mg or 68.4? pure 1-m-toluyl-2-(2',6'-dichlorophenylamino)-2-imidazoline with melting point 157 - 150°C, a product identical to the product according to example 5-

Det som utgangsstoff tjenende 2-[N-m-toluyl-(2',6'-diklorfenyl)-amino]-2-imidazolin oppnås, ved omsetning av 2-(2',6'-diklorfenylamino)-2-imidazolin med m-toluyl-syreklorid. Smeltepunkt 159 - l64°C. The starting material 2-[N-m-toluyl-(2',6'-dichlorophenyl)-amino]-2-imidazoline is obtained by reacting 2-(2',6'-dichlorophenylamino)-2-imidazoline with m- toluyl acid chloride. Melting point 159 - 164°C.

pKa = 6,88 (i 70?-ig metylcellosolv ved romtemperatur. pKa = 6.88 (in 70 µg methylcellosolve at room temperature.

Eksempel 10 Example 10

1,52 g eller 22 mmol 1,2,4-triazol oppløses i 50 ml vannfri tetrahydrofuran og dertil dryppes under omrøring en oppløsning av 1,54"g eller 11 mmol benzoylklorid i 20 ml vannfri tetrahydrofuran ved romtemperatur. Etter fullført tildryp-ping omrøres ytterligere 1 time, det krystallinske 1,2,4-tria-zolhydroklorid filtreres av, og filtratet, som inneholder 1-benzoyl-1,2,4-triazolid, dryppes til en oppløsning av 2,30 g eller 10 mmol 2-(2,6-diklorfenylamino)-2-imidazolin i 40 ml vannfri tetrahydrofuran ved romtemperatur hvoretter det hele. settes hen over natt ved romtemperatur. Tetrahydrofuranet fjernes under vakuum og resten omkrystalliseres fra isopropanol hvorved det oppnås 2,10 g l-benzoyl-2-(2',6'-diklorfenylamino)-2-imidazolin i et utbytte på 62,9? av det teoretiske og med et smeltepunkt på 160-162°C. 1.52 g or 22 mmol of 1,2,4-triazole is dissolved in 50 ml of anhydrous tetrahydrofuran and, with stirring, a solution of 1.54 g or 11 mmol of benzoyl chloride in 20 ml of anhydrous tetrahydrofuran is added dropwise at room temperature. After the addition has been completed is stirred for a further 1 hour, the crystalline 1,2,4-triazole hydrochloride is filtered off, and the filtrate, which contains 1-benzoyl-1,2,4-triazolide, is added dropwise to a solution of 2.30 g or 10 mmol of 2- (2,6-dichlorophenylamino)-2-imidazoline in 40 ml of anhydrous tetrahydrofuran at room temperature, after which the whole is left overnight at room temperature. The tetrahydrofuran is removed under vacuum and the residue is recrystallized from isopropanol, thereby obtaining 2.10 g of l-benzoyl-2 -(2',6'-dichlorophenylamino)-2-imidazoline in a yield of 62.9% of the theoretical and with a melting point of 160-162°C.

Eksempel 11 Example 11

2,44 g eller 11 mmol 1-benzoylbenzimidazolid og 2,30 g eller 10 mmol 2-(2,6-diklorfenylamino)-2-imidazolin kokes under tilbakeløp i 50 ml vannfri benzen i 6 timer hvoretter benzen fjernes under vakuum,, og den krystallinske rest omkrystalliseres fra isopropanol. Man oppnår 2,01 g l-benzoyl-2-(2',6'-diklorfenylamino )-2-imidaz-&lin i et utbytte på 6. 0%- a'y det teoretiske og med et smeltepunkt på l60-l62°G.. 2.44 g or 11 mmol of 1-benzoylbenzimidazolide and 2.30 g or 10 mmol of 2-(2,6-dichlorophenylamino)-2-imidazoline are refluxed in 50 ml of anhydrous benzene for 6 hours after which the benzene is removed under vacuum, and the crystalline residue is recrystallized from isopropanol. One obtains 2.01 g of 1-benzoyl-2-(2',6'-dichlorophenylamino)-2-imidaz-&lin in a yield of 6.0%-a'y the theoretical and with a melting point of 160-162° G..

Eksempel 12 Example 12

2,46 g eller 11 mmol 1-benzoylbenztriazolid dg 1,84 g eller 8 mmol 2-(2,6-diklorfenylamino)-2-imidazolin omsettes, som beskrevet i eks. 11, og opparbeides. Man oppnår 2,15 g l-benzoyl-2-(2',6<1->diklorfenylamino)-2-imidazolin i et. utbytte på 78,1? av det teoretiske og med et smeltepunkt på l60-l62°C. 2.46 g or 11 mmol of 1-benzoylbenztriazolid dg 1.84 g or 8 mmol of 2-(2,6-dichlorophenylamino)-2-imidazoline are reacted, as described in ex. 11, and processed. 2.15 g of 1-benzoyl-2-(2',6<1->dichlorophenylamino)-2-imidazoline are obtained in et. dividend of 78.1? of the theoretical and with a melting point of l60-l62°C.

Claims

1. Process for the preparation of 2-arylamino-2-imidazoline derivatives with the general formula: where R^, R2 and FU which may be the same or different, means hydrogen, halogen, preferably chlorine or bromine, or a lower alkyl residue, provided that always at least one of the residues R2 and R^ is different from hydrogen, and R^ means a phenyl radical, optionally substituted with an alkyl radical with 1 or 2 C atoms, characterized in that' 2-arylamino-2-imidazoline derivatives with the general formula':' is reacted with active amides with the general formula: where X means the residue of a 5-membered heterocyclic ring with 2 or 3 nitrogen atoms in the molecule, of which nitrogen atoms at least one carries a hydrogen atom, whereby this 5-membered heterocyclic ring may optionally be condensed with benzene, or means a residue with the formula: whereby R^, B^, R^ and R^ are as indicated under formula I, at ordinary or elevated temperature.

2. Method according to claim 1, characterized in that when a compound of the formula III is used where X means the residue of the formula IV, the compound of the formula II is added in deficit, preferably in an amount of 1/10 equivalent, in relation to the compound of the formula III.