NO134974B

NO134974B -

Info

Publication number: NO134974B
Application number: NO626/71A
Authority: NO
Inventors: C Pradier
Original assignee: Lab Thekan
Priority date: 1970-02-23
Filing date: 1971-02-22
Publication date: 1976-10-11
Also published as: DK128052B; GB1296944A; CA999524A; JPS519004B1; SE368772B; ZA71951B; DE2108403A1; NO134974C; NL7102349A; BE762716A; FR2077890A1; FR2077890B1

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved fremstilling av faste enhetsdoser av legemidler med utseende som en alminnelig sukkerbit, og som bare adskiller seg fra en sådan ved å inneholde ett eller flere legemidler. The present invention relates to a method for the production of fixed unit doses of pharmaceuticals with the appearance of an ordinary sugar cube, and which only differs from such by containing one or more pharmaceuticals.

Et stort antall enhetsdoser i fast tilstand beregnet A large number of solid-state unit doses calculated

for administrering av medikamenter er alminnelig kjent. Blant disse skal spesielt nevnes tabletter, drageer og pastiller. for the administration of drugs is generally known. Among these, special mention should be made of tablets, dragees and lozenges.

Alle slike enhetsdoser i fast tilstand utviser den ulem-pe at de alltid har medikamenters utseende, dvs. at de alltid ser ut som tabletter, pastiller, drageer osv., noe som gjor dem lett kjennelige ved forste blik. Alle slike enhetsdosa r i fast tilstand inneholder forskjellige eksipienter, slik som talkum, såvel som stoffer bestemt til å tjene som bindemidler, og som har en struktur og oppbygning som vanskelig kan bedra det mistroiske blikk til den som skal behandles, og ennu mindre luktesansen eller fdle-sansen ved kontakt, f.eks. i munnen. All such unit doses in the solid state exhibit the disadvantage that they always have the appearance of drugs, i.e. that they always look like tablets, lozenges, dragees, etc., which makes them easily recognizable at first glance. All such unit doses in a solid state contain various excipients, such as talc, as well as substances intended to serve as binding agents, and which have a structure and composition that can hardly deceive the suspicious eye of the person to be treated, and even less the sense of smell or smell - the sense of contact, e.g. in the mouth.

Dette kan oke mistroen og forårsake at pasienten nekter This can increase mistrust and cause the patient to refuse

å motta den enhetsdose i fast tilstand som skal administreres. Dette vanskeliggjdr ytterligere den videre behandling, slik at le-ger og veterinærer ofte er tvungettil å benytte andre administrer-ingsformer som måtte forefinnes, slik som injeksjoner, implanta-sjoner i dyr, drikkbare oppldsninger og lignende, som alle har si-ne spesielle ulemper. to receive the solid state unit dose to be administered. This further complicates the further treatment, so that doctors and veterinarians are often forced to use other forms of administration that may be found, such as injections, implantations in animals, drinkable solutions and the like, all of which have their particular disadvantages .

Ved fremgangsmåten ifolge foreliggende oppfinnelse skaf-fes enhetsdoser i fast tilstand som har den fordel at de er bekvem-me og effektive å administrere. Deres effektivitet er basert på den kjennsgjerning at deres utseende, deres form og struktur ikke er forskjellig fra en vanlig sukkerbits, mens de samtidig inneholder ett eller flere legemidler for behandling av mennesker og dyr. De pasienter som skal behandles, og særlig barn og dyr som vanlig-vis spiser sukker, men som oftest er uvillige til å motta medikamenter, vil akseptere en sukkerbit som bærer et legemiddel, uten mistro. With the method according to the present invention, unit doses are obtained in a solid state which have the advantage that they are convenient and effective to administer. Their effectiveness is based on the fact that their appearance, their shape and structure do not differ from an ordinary sugar cube, while at the same time they contain one or more drugs for the treatment of humans and animals. The patients to be treated, and especially children and animals who usually eat sugar, but who are most often unwilling to receive medication, will accept a piece of sugar containing a medicine, without mistrust.

Enhetsdosen i fast tilstand for administrering av legemidler som erholdes ved fremgangsmåten ifdlge oppfinnelsen, er så-ledes oppbygget som en sukkerbit med vanlig krystallinsk utseende, og i hvilket ett eller flere legemidler som ovenfor nevnt er in-korporert. The unit dose in the solid state for the administration of drugs obtained by the method according to the invention is thus structured like a sugar cube with a normal crystalline appearance, and in which one or more drugs as mentioned above are incorporated.

Fra norsk patent nr. 97.771 er der kjent å fremstille From Norwegian patent no. 97,771 it is known to produce there

tablettgranulater ved at emulsjoner av fettoppldselige vitaminer fordeles på et pulverformig eller krystallinsk medium, f.eks. pul-verisert sukker og granulerer og komprimerer til tabletter. Fra norsk patent 90.307 og US patentskrift 2.841.528 er det likeledes kjent å fremstille tabletter ved at et pulver eller granulat som består av en grunnmasse i hvilken der er fordelt aktive bestanddeler, komprimeres til tabletter og oppvarmes til en temperatur ved hvilken de sintres uten å miste den ytre form. tablet granules by spreading emulsions of fat-soluble vitamins on a powdery or crystalline medium, e.g. powdered sugar and granulates and compresses into tablets. From Norwegian patent 90,307 and US patent document 2,841,528 it is also known to produce tablets by compressing a powder or granulate consisting of a base mass in which active ingredients are distributed into tablets and heating them to a temperature at which they are sintered without lose the outer shape.

Fra dansk patent 125.924 er en lignende fremgangsmåte kjent hvor der benyttes dextrose som grunnmasse. A similar method is known from Danish patent 125,924 where dextrose is used as the base material.

Endelig er der fra belgisk patent 463.169 kjent å fremstille en oppldsning av den aktive bestanddel, absorbere opplosning på sukker og destillere slik at de aktive bestanddeler kry-stalliserer i sukkeret. Finally, from Belgian patent 463,169 it is known to prepare a solution of the active ingredient, absorb the solution on sugar and distill so that the active ingredients crystallize in the sugar.

Foreliggende oppfinnelse angår fdlgelig en fremgangsmåte for fremstilling av faste enhetsdoser av legemidler inneholdende sukker som bærer, hvilken fremgangsmåte er kjennetegnet ved at pulverformig, krystallinsk sukker med kornstdrrelse innen området 2-9 blandes med ett eller flere legemidler, den resulterende blanding fuktes til et relativt fuktighetsinnhold på mindre enn IO %, fortrinsvis mellom 2,5 og 6$,og gjores homogen, den resulterende homogene blanding innfores i matriser som har form som en sukkerbit, hvilken blanding underkastes et trykk på o under 50 kg/cm 2, fortrinsvis mellom 10 og 25 kg/cm , og derefter oppvarmes til en temperatur på 20 - 60°C, hvorved det onskede produkt erholdes. The present invention basically relates to a method for the production of fixed unit doses of medicinal products containing sugar as a carrier, which method is characterized by the fact that powdered, crystalline sugar with a grain size within the range of 2-9 is mixed with one or more medicinal products, the resulting mixture is moistened to a relative moisture content of less than 10%, preferably between 2.5 and 6$, and made homogeneous, the resulting homogeneous mixture is introduced into matrices having the shape of a sugar cube, which mixture is subjected to a pressure of o below 50 kg/cm 2 , preferably between 10 and 25 kg/cm , and then heated to a temperature of 20 - 60°C, whereby the desired product is obtained.

Ifdlge en utforelsesform av den ovenfor beskrevne fremgangsmåte innfores den fuktige blanding i matriser som har form og dimensjon som en vanlig sukkerbit, er anordnet i batterier og laget av et plastmateriale som senere kan tjene som emballasje for produktet. According to an embodiment of the method described above, the moist mixture is introduced into matrices which have the shape and dimensions of an ordinary sugar cube, are arranged in batteries and made of a plastic material which can later serve as packaging for the product.

Ved denne utforelsesform er fremgangsmåten ifdlge oppfinnelsen ytterligere karakterisert ved folgende trekk: a) Det pulverformige sukker bestemt til innblanding er sammensatt av krystaller av forskjellige kornstorreiser, valgt som en funksjon av kornstdrrelsen av det legemiddel som skal inkorporeres . b) Dette pulveriserte sukker er sammensatt av like deler av krystaller med kornstorrelse 3, 4, 6 og 7. c) Mengden av legemidler som skal innblandes er under 25 % av den anvendte mengde pulverformig sukker tfortrinnsvis fra 15—2o $ d) Blandingen av pulverformig sukker og den eller de legemidler som skal inkorporeres fuktes hurtig med demineralisert vann, In this embodiment, the method according to the invention is further characterized by the following features: a) The powdered sugar intended for mixing is composed of crystals of different grain sizes, selected as a function of the grain size of the drug to be incorporated. b) This powdered sugar is composed of equal parts of crystals with grain sizes 3, 4, 6 and 7. c) The amount of drugs to be mixed in is less than 25% of the amount of powdered sugar used tpreferably from 15-2o $ d) The mixture of powdered sugar and the drug(s) to be incorporated are quickly moistened with demineralized water,

med et oppldsningsmiddel slik som vandig alkohol, eller med en oppldsning eller suspensjon inneholdende endel av det eller de legemidler som skal inkorporeres, eller den totale with a solvent such as aqueous alcohol, or with a solution or suspension containing part of the drug(s) to be incorporated, or the total

mengde av det eller de legemidler som skal inkorporeres. quantity of the medicinal product(s) to be incorporated.

e) Blandingstiden, fuktning av og hastigheten hvorved dette utfores, er valgt som en funksjon av det benyttede opplosnings-middel og opploseligheten av sukkerkrystalienes overflate. f) Blandingstiden ved fuktning er valgt mellom 2 og 5 minutter, og den benyttede hastighet er mellom 500 og lOOO omdreininger/ minutt, avhengig av den mengde masse som anvendes og den anvendte apparatur. g) Fuktighetsgraden uttrykt beregnet på den torre blanding er mindre enn 10 %, og fortrinsvis mellom 2,5 og 6 %. h) Det trykk som den fuktede blanding underkastes er mindre enn e) The mixing time, wetting and the speed at which this is carried out is chosen as a function of the solvent used and the solubility of the surface of the sugar crystals. f) The mixing time during wetting is chosen between 2 and 5 minutes, and the speed used is between 500 and 100 revolutions/minute, depending on the amount of mass used and the equipment used. g) The degree of moisture expressed calculated for the dry mixture is less than 10%, and preferably between 2.5 and 6%. h) The pressure to which the wetted mixture is subjected is less than

50 g/cm 2 , og helst mellom 10 og 25 g/cm <2>. 50 g/cm 2 , and preferably between 10 and 25 g/cm <2>.

i) Den termiske behandling som sikrer agglomerering av de sukkerkrystaller og det eller de legemidler som skal inkorporeres, består i å utsette blandingen for en strdm av luft eller av en inert gass hvis temperatur.er mellom 20 og 60°C, helst mellom 40 og 50°C, eller ved å benytte et redusert trykk under i) The thermal treatment which ensures agglomeration of the sugar crystals and the drug(s) to be incorporated consists of exposing the mixture to a stream of air or an inert gas whose temperature is between 20 and 60°C, preferably between 40 and 50°C, or by using a reduced pressure below

lignende termiske betingelser, similar thermal conditions,

j) Den termiske behandlings varighet er i storrelsesordenen fra j) The duration of the thermal treatment is in the order of magnitude from

5 til 12 timer, avhengig av den benyttede temperatur og for-bruk av benyttet luft eller inert gass, eller det reduserte trykknivå. Det pulverformige sukker som er bestemt til å blandes med det eller de legemidler som skal innfores, er valgt efter de standarder for kornstdrreise som benyttes i den franske sukkerin-dustri hvis skala har verdier fra O til 10. Disse tilsvarer fdlgende siktåpning er: 5 to 12 hours, depending on the temperature used and consumption of air or inert gas used, or the reduced pressure level. The powdered sugar that is intended to be mixed with the medicinal product(s) to be introduced has been chosen according to the standards for granulation that are used in the French sugar industry, whose scale has values from 0 to 10. These correspond to the following sieve opening:

Fuktningen av blandingen av sukker og det eller de legemidler som skal fores inn i den er en meget folsom operasjon. Et godt resultat av denne operasjon og en god kvalitet av det erhold-te produkt avhenger spesielt av fuktningsgraden av hvert enkelt sukkerkrysta11. The moistening of the mixture of sugar and the drug(s) to be fed into it is a very delicate operation. A good result of this operation and a good quality of the product obtained depends in particular on the degree of wetting of each individual sugar crystal11.

Det understrekes at man må fukte eller væte krystallenes overflate tilstrekkelig uten å angripe deres krystallinske nettverk for meget. Graden av fuktning av krystallenes overflate er underlagt visse ytre betingelser: varigheten av den termiske behandling av den homogene blanding, dens evne til å agglomerere den eller de substanser som skal inkorporeres, og dannelsen av de onskede sukkerbiter uten for sterke angrep på den hårde overflate eller dannelsen av blokker. It is emphasized that one must moisten or wet the surface of the crystals sufficiently without attacking their crystalline network too much. The degree of wetting of the surface of the crystals is subject to certain external conditions: the duration of the thermal treatment of the homogeneous mixture, its ability to agglomerate the substance or substances to be incorporated, and the formation of the desired sugar particles without too strong attacks on the hard surface or the formation of blocks.

Det tidsrcm i hvilket blandingen av komponentene og homogeniseringen av blandingen utfores, såvel som hastigheten ved hvilken man utforer denne operasjon velges som en funksjon av de anvendte mengder, den anvendte apparatur, såvel som opprettholdel-se av sukkerkrystallenes uforandrede tilstand. En lang kontakt av væsken med den samme porsjon sukker fremkaller opplosning av dette. The time in which the mixing of the components and the homogenization of the mixture is carried out, as well as the speed at which this operation is carried out is chosen as a function of the quantities used, the apparatus used, as well as maintaining the unchanged state of the sugar crystals. A long contact of the liquid with the same portion of sugar causes it to dissolve.

Homogeniseringen av blandingen av sukker og det eller de legemidler som er innblandet kan utfores med vanlige anordninger som f.eks. vanlige blandere. The homogenisation of the mixture of sugar and the drug(s) which are mixed in can be carried out with usual devices such as e.g. ordinary mixers.

Det trykk som den homogeniserte blanding underkastes spiller likeledes en rolle med hensyn til det endelige produkt. For hoyt trykk kan fremkalle knusning av det krystallinske nettverk, mens utilstrekkelig trykk hindrer at krystallene nærmer seg og kommer i kontakt med hverandre, noe som er nddvendig for å agglomerere krystallene og danne sukkerbitene. The pressure to which the homogenized mixture is subjected also plays a role with regard to the final product. Too high a pressure can induce crushing of the crystalline network, while insufficient pressure prevents the crystals from approaching and coming into contact with each other, which is necessary to agglomerate the crystals and form the sugar cubes.

Den termiske behandling som man underkaster den homogeniserte og komprimerte blanding spiller en viktig rolle ved sam-menføyning av massen av sukkerkrystaller til en masse. Velvalgte termiske betingelser tillater å oppnå sukkerbiter hvis konstruk-sjon og konsistens tilsvarer en vanlig sukkerbits. Gjennomluft-ningen, ventilasjonen i inert gass eller i vakuum ved den termiske behandling letter overforingen til en masse sukkerkrystaller, og tillater en bekvem fjerning av det eller de benyttede opplosnings-midler. De valgte betingelser kan avhenge av den kjemiske natur av det eller de legemidler som skal innfores, idet det må medgis at visse produkter lett kan forandres ved termisk behandling i nævræv av luft. The thermal treatment to which the homogenized and compressed mixture is subjected plays an important role in joining the mass of sugar crystals into a mass. Well-chosen thermal conditions make it possible to obtain sugar cubes whose construction and consistency correspond to a regular sugar cube. The aeration, the ventilation in inert gas or in a vacuum during the thermal treatment facilitates the transfer to a mass of sugar crystals, and allows a convenient removal of the solvent(s) used. The conditions chosen may depend on the chemical nature of the drug(s) to be introduced, as it must be admitted that certain products can be easily changed by thermal treatment in a fistful of air.

En inert atmosfære kan sikres med en inert gass slik som nitrogen. An inert atmosphere can be ensured with an inert gas such as nitrogen.

Den termiske behandling kan utfores i et varmeskap ut-styrt med gjennomluftningsanordninger, til og med anordninger for ventilasjon i inert gass, eller i vakuum. The thermal treatment can be carried out in a heating cabinet equipped with ventilation devices, even devices for ventilation in inert gas, or in a vacuum.

De aktive stoffer som benyttes ved fremstillingen av enhetsdoser i fast tilstand ifolge oppfinnelsen er helst valgt blant hormoner, vitaminer, antibiotika, antiseptika for tarmkanalen, an-tiparasittiske midler, antivirale midler eller anti-inflammatori-ske midler. The active substances used in the production of unit doses in a solid state according to the invention are preferably chosen from among hormones, vitamins, antibiotics, antiseptics for the intestinal tract, anti-parasitic agents, antiviral agents or anti-inflammatory agents.

Fdlgende eksempel illustrerer oppfinnelsen: The following example illustrates the invention:

Eksempe1 Example 1

Fdlgende materialer innfores i torr tilstand i en blan-deanordning: The following materials are introduced in a dry state into a mixing device:

Pulverformig sukker sammensatt av like deler Powdered sugar composed of equal parts

Denne torre blanding homogeniseres i lopet av ca. 3 minutter ved 250 omdreininger pr. minutt. For å fukte den resulterende blanding innfores hurtig i blandingen ca. 120 ml demineralisert vann, og blandingen homogeniseres derefter ca. 3 minutter med en hastighet på 500 omdreininger/minutt. This dry mixture is homogenized over the course of approx. 3 minutes at 250 rpm. minute. To moisten the resulting mixture, quickly introduce into the mixture approx. 120 ml of demineralised water, and the mixture is then homogenised approx. 3 minutes at a speed of 500 revolutions/minute.

Den fuktige blanding overfores i porsjoner på 65 g til The moist mixture is transferred in portions of 65 g to

matriser anordnet i batterier på 8, og laget av et plastmateriale slik som polyethylen eller polyvinylklorid og som har form og di- matrices arranged in batteries of 8, and made of a plastic material such as polyethylene or polyvinyl chloride and having shape and di-

mensjon som vanlige sukkerbiter. mention as regular sugar cubes.

Når matrisene, anordnet i batteri, er fyllt, nivelleres overflaten av den fuktede blanding i disse og utsetter den for et When the matrices, arranged in batteries, are filled, the surface of the moistened mixture in them is leveled and exposed to a

o 2 and 2

trykk på 15 g/cm . print at 15 g/cm.

Derefter overfores batteriet av de fyllte matriser med komprimert materiale til et varmeskap som ventileres med en luft- Then the battery of the filled matrices with compressed material is transferred to a heating cabinet which is ventilated with an air

strøm med 50°C og holdes der ca. 6 timer. Temperaturen i varme- current at 50°C and kept there approx. 6 hours. The temperature in the heating

skapet senkes derefter til omgivelsestemperatur, matrisebatteriene fjernes og produktene fylles i poser av plastmateriale som lukkes hermetisk. the cabinet is then lowered to ambient temperature, the matrix batteries are removed and the products are filled into bags of plastic material which are sealed hermetically.

Claims

1. Method for the production of fixed unit doses of medicinal products containing sugar as a carrier, charac-

characterized by mixing powdered, crystalline sugar with a grain size in the range of 2-9 with one or more drugs, the resulting mixture being moistened to a relative moisture content of less than 10%, preferably between 2.5 and 6%, and homogenized, the resulting homogeneous mixture is introduced into matrices having the shape of a sugar cube, which mixture is subjected to a pressure of o below 50 kg/cm 2 , preferably between 10 and 25 kg/cm 2 , and then heated to a temperature of 20 - 60°C, whereby the desired product is obtained.

2. Method according to claim 1, characterized in that the powdered sugar used as a carrier consists of substantially equal parts by weight of crystals with grain size 3, 4, 6 and 7.

3. Method according to claim 1-2, characterized in that the amount of pharmaceuticals mixed in is from 15 to 20% by weight, based on the weight of the sugar.

4. Method according to any of the preceding claims, characterized in that the mixture is homogenized after wetting in a rotary mixer for 2-5 minutes at 500 - 1000 revolutions/min.

5. Method according to any of the preceding claims, characterized in that the compressed mixture is heated with a stream of air or inert gas whose temperature is 20 - 60°C, preferably 40 - 50°C, or is heated under vacuum.