NO133667B - - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye 9-oxaprostansyrederivater for anvendelse som utgangsmaterialér ved fremstilling av nye terapeutisk virksomme prost-ansyrederiva"ter, og som svarer til den generelle formel:

hvor X er -CF^CH^- eller trans-CH=CH-, R er hydrogen eller lavere alkanoyl, x>g er hydrogen «lier lavere alkyl.

Lavere alkyl, dvs. alkylgrupper med fra 1 til 6 carbonatomer, er methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl og isomere former av disse.

Lavere alkanoyl, dsv. alkanoylgrupper med fra 1 til 6 carbonatomer, er formyl, acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, hex-anyl og isomere former av disse.

De nye 9,oxaprostansyrederivater kan overfores til nye, terapeutisk virksomme prostansyrederivater av den generelle formel:

hvor R^ er hydrogen, lavere alkyl eller et i farmakologisk henseende akseptabelt kation,

: R2 er hydrogen eller lavere alkanoyl,

R4 er hydrogen eller lavere alkanoyl, med den begrensning at dersom R^ er lavere alkanoyl, er R2 det også, og symbolet

^-vj gir uttrykk for a- eller (3-konf iguras j on av OH-gruppen ved C-9, ved at de omsettes med natriumborhydrid, kali-umborhydrid eller lithiumaluminium-(tri-tert.butoxy)-hydrid, og en erholdt forbindelse av formel VIII, hvor R2 og/eller R4 er hydrogen, om nodvendig alkanoyleres på i og for seg kjent måte, og/ eller en erholdt forbindelse hvor R^ er hydrogen, men skal være

lavere alkyl, forestres på i og for seg kjent måte, eller en forbindelse hvor R^ er hydrogen, på i og for seg kjent måte overfores til et i iarmak ologisk henseende akseptabelt salt. Vedrdrende om-dannelsen av foreliggende utgangsmaterialer til de terapeutisk ak-tive sluttprodukter henvises til norsk patent 122.973.

Vedrdrende egenskapene til de terapeutisk virksanme prostansyrederivater av formel VIII henvises der likeledes til norsk patent 122.973.

9-oxaprostansyrederivatene av formel VIA kan fremstilles ved at et 9-oxaprosta-10-ensyrederivat av den generelle formel:

hvor R2 er hydrogen eller carboxyacyl, er hydrogen eller hydrocarbyl, og X er -CH2CH2- eller trans-CH=CH-, bringes i kontakt med hydrogen og en hydrogeneringskatalysator, og en erholdt forbindelse hvor R2 er hydrogen, om onskes eller om nodvendig carboxyacyl-eres på i og for seg kjent måte, og/eller en erholdt forbindelse

hvor R^ er hydrogen, men skal være hydrocarbyl, forestres på i og for seg kjent måte.

Når en Tnolelcvivalent av -en reaktant av formel Xlla hvor X er trans-CH=CH- bringes i kontakt med ca. 1 molekvivalent hydrogen, fåes der en blanding av produkter åv formel Via, nemlig en forbindelse av formel Via hvor X er -CH2CH2~ og en forbindelse av formel Via hvor X er trans-CH=CH-. Når der anvendes en vesentlig stdrre mengde hydrogen enn én molekvivalent, kan bare produktet av formel Via hvor X er - CH^ CH^-, isoleres. Når R2 og/eller R3 i ut-gangsmaterialet av formel Xll-a inneholder olefinisk eller acetyl-enisk umettethet, må en passende storre mengde hydrogen anvendes.

Palladiumkatalysatorer, spesielt på en carbonbærer, foretrekkes for denne katalyserte hydrogenering. Der foretrekkes også at hydrogeneringen utfores i nærvær av et inert flytende fortynningsmiddel, f. eies. methanol, ethanol, dioxan, ethylacetat og lignende. Der foretrekkes å anvende hydrogeneringstrykk i området fra ca. atmosfæretrykk til ca. 3,5 kg/cm og hydrogeneringstempe-ratur i området-fra ca. 10 til 100°C.

Produktet eller blandingen av produkter av formel Via

kan isoleres efter kjente metoder, f.eks. ,ved fraskillelse av katalysatoren ved filtrering og påfdlgende avdestillering av oppldsningsmidlet. Produktet kan derefter renses, fortrinsvis ved kro-mat ografering. Krornatografering kan også anvendes for å separere blandingen av produkter av formel Via som kan fåes ved denne hydrogenering, i de to onskede komponenter, dvs. de komponenter hvor X i formel Via er henholdsvis -CHgCHg- eller trans-CH=CH-. Kiselsyregel og diatoméjord er særlig foretrukne som faste kromatogra-feringsmateria ler. Forbindelsen av formel Via hvor X er - CH^ CU^, er vanligvis mindre polar enn forbindelsen av formel Via hvor X er trans-CH=CH- og har tendens til å elueres hurtigere fra kroma-tograferingssdyler enn den sistnevnte forbindelse.

Prostansyrederivatene av formel Via hvor R2 og/eller R^ er hydrogen, kan overfores til forskjellige typer estere, nemlig til forbindelser av formel Via hvor R3 er en lavere alkylgruppe og R2 ei hydrogen, til forbindelser hvor R2 er en lavere alkanoylgruppe og R3 er hydrogen, og til forbindelser hvor R3 er en lavere alkylgruppe og R2 er en lavere alkanoylgruppe.

Forestring av carboxylgruppen i prostansyrederivater av formel Via hvor R3 er hydrogen og R2 er hydrogen eller lavere alkanoyl, kan utfores ved omsetning av den frie syre med det passende diazohydrocarbon. Når.der således anvendes diazomethan, fåes tnethylestere. Ved tilsvarende bruk av diazoethan og diazobutan fåes ethyl-, cg buty.lestere av pr ostansyrederivatene.

Forestring med diazohydrocarboner utfores ved at man blander en oppldsning av diazohydrocarbonet i et egnet inert opplosningsmiddel, fortrinsvis diethylether, med prostansyrereaktan-ten, fortrinsvis i det samme eller i et annet inert fortynning smid-del. Efter fullfort forestringsreaksjon fjernes oppldsningsmidlet ved avdestillering, <p>g esteren renses, om sa dnskes ved konvensjonelle metoder, fortiingsvis ved kromatpgrafering. Det foretrekkes at syrereaktantene ikke holdes lenger i kontakt med diazohydrocar-banet enn nodvendig for å oppnå den pnskede forestring for å unngå udnskede endringer i, molekylene. Fortrinsvis er kontakttiden fra 1 til IO minutter. Diazohydrocarboner er kjent i faget, og de kan fremstilles ved metoder som er kjent i faget. Se f.eks. Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y., Vol. 8, sider 389- 394 (1954).

En alternativ metode til å forestre carboxylgruppen 1 prostansyrederivater av formel Via omfatter dannelse av den frie syre til det tilsvarende solvsalt med påfolgende omsetning av det erholdte salt med et lavere alkyljodid. Eksempler på egnede jod-ider er methyljodid, ethyljodid, isobutyljodid og tert.butyljodid-Sdlvsaltene fremstilles efter konvensjonelle metoder, f.eks. ved at man oppldser syren i kold fortynnet vandig ammoniakk, avdestil-lerer overskuddet av ammoniakk ved et forminsket trykk og derefter tilsetter den stokiometriske mengde sdlvnitrat.

Alkanoyleringen av hydroxygruppen i prostansyrederivater av formel Via hvor R3 er hydrogen eller lavere alkyl og R2 er hydrogen, utfores ved omsetning av hydroxyforbindelsen med et alkan-oyleringsmiddel, fortrinsvis et carboxylsyreanhydrid, såsom f.eks. anhydridene av alkansyrer. Eksempelvis fåes ved anvendelse av ed-diksyreanhydrid det tilsvarende acetat.

Alkanoyleringen utfores med fordel ved at man blander hydroxyforbindelsen og syreanhydridet, fortrinsvis i nærvær av et tertiært amin såsom pyridin eller triethylamin. Der bor anvendes et vesentlig overskudd av anhydridet, fortrinsvis fra IO til lO.OOO mol anhydrid pr. mol av den som reaktant brukte hydroxyfor-bindelse. Overskuddet av anhydrid tjener som reaksjonsfortynnings-middel og opplosningsmiddel. Et inert organisk fortynningsmiddel, f.eks. dioxan, kan tilsettes. Der foretrekkes å anvende tilstrekkelig meget av det tertiære amin til å nøytralisere carboxylsyren som dannes under reaksjonen, såvel som eventuelle frie carboxyl-grupper som er tilstede i den som reaktant anvendte hydroxyforbin-deise.

Alkanoylering sreaksjonen utfores fortrinsvis i området fra O til 100°C. Den nddvendige reaksjonstid vil være avhengig av faktorer såsom reaksjonstemperaturen og arten av anhydridet og det tertiære amin som benyttes som reaktanter. Ved anvendelse av ed-diksyreanhydrid, pyridin og en reaksjonstemperatur på 25°C bor man anvende en reaksjonstid på fra 12 til 24 timer.

Det alkanoylerte produkt isoleres fra reaksjonsblandingen ved konvensjonelle metoder. Eksempelvis kan overskuddet av anhydrid spaltes med vann og den erholdte blanding surgjdres og derefter ekstraheres med et opplosningsmiddel såsom diethylether. Det dnskede carboxyacylat vil vanligvis ekstraheres av etheren og kan gjenvinnes fra denne ved inndampning. Om dnskes kan carboxylatet renses efter konvensjonelle metoder, fortrinsvis ved kromatografering .

Prostansyrederivatene av formel Xlla kan i sin tur fremstilles ved at et prostansyrederivat av den generelle formel:

hvor R2, R3 og X har de ovenfor angitte betydninger, blandes med en carboxylsyre og blandingen fortsettes inntil en vesentlig del av reaktanten av formel XIII er overfort til forbindelsen av formel Xlla.

Ennskjdnt praktisk talt enhver carboxylsyre kan anvendes ved fremstilling av forbindelsene av formel Xlla, foretrekkes det å anvende en lavere alkansyre. Spesielt foretrukket som reaktant er eddiksyre.

Det er ofte fordelaktig, spesielt når der anvendes lavere alkansyrer såsom eddiksyre, å tilsette en liten mengde vann til reaksjonsblandingen, fortrinsvis omtrent fra 1 til 25 vekt% av syrereagenset. Av grunner som ikke er fullt ut klar.lagt, synes van-net å akselerere reaksjonen og å forårsake dannelse ,v bedre utbyt-ter av renere produkt. Dette er spesielt tilfellet når R2 og R3 er hydrogen i det som reaktant anvendte prostansyrederivat av formel XIII.

Den mengde carboxylsyrereagens som anvendes, er ikke av vesentlig betydning, ennskjdnt det vanligvis er fordelaktig å anvende minst én molekvivalent av syrereagenset pr. molekvivalent av det som reaktant anvendte prostansyrederivat av formel XIII. Der foretrekkes å anvende et vesentlig overskudd av carboxylsyrereagenset, f.eks. omtrent fra 5 til 5000 molekvivalenter, eller endog mer, pr. molekvivalent av reaktanten av formel XIII, spesielt når carboxylsyrereagenset er tilstrekkelig flyktig til at det kan fjernes ved fordampning eller destillasjon ved forminsket trykk.

Når carboxylsyrereaktanten er en væske ved reaksj ons.tem-peratur, kan overskudd av syre virke som en reakspnsfortynner. Der kan også tilsettes et inert fortynningsmiddel, og anvendelsen av et sådant foretrekkes når syrereaktanten er et fast stoff ved re-aks jonstemperaturen . Eksempler på egnede inerte fortynningsmidler er lavere alkanoler, f.eks. ethanol og butanol; lavere-alkyl-lavere-alkanoater, f.eks. ethylacetat og methylbutyrat; lavere alkan-oner, f.eks. aceton og diethylketon; dioxan; dialkylformamider, f.eks. dimethylformamid; dialkylsulfoxyder, f.eks. dimethylsulf-oxyd; og lignende.

Den foretrukne reaksjonstemperatur er i området fra 40 til 150°C. Spesielt foretrukket er området fra 50 til 100°C. Den tid som er nodvendig for å overfore en vesentlig andel av reaktanten av formel XIII til prostansyrederivatet av formel Xlla vil væ-re avhengig av faktorer såsom reaksjonstemperaturen, arten av R^,

R2 og X i reaktanten av formel XIII, arten og mengden av carboxylsyrereagenset og arten og mengden av fortynningsmidlet, dersom et sådant anvendes. Når der anvendes eddiksyre inneholdende 10 vekt% vann sammen med en reaktant av formel XIII hvor X er -CH2CH2- og R2 og Rg begge er hydrogen, gir oppvarmning ved 60°C i 18 timer tilfredsstillende resultater.

Forbindelsene av formel Xlla er vanligvis mindre polare enn reaktantene av formel XIII, og forbindelsene kan derfor lett skilles fra hverandre ved krornatografering, fortrinsvis ved tynnskiktkromatografering, f.eks. ved fremgangsmåten efter Green et al., J. Lipid Research 5, 117 (1964). Når eksempelvis R2 og R3 i en forbindelse av formel XIII begge er hydrogen, gir tynnskiktkromatografering på kiselsyregel med en blanding av eddiksyre, methanol og kloroform i mengdeforholdet 5:5:90 på volumbasis en tilfredsstillende separasjon.

Ved denne tynnskiktkromatografering kan forlopet av fremgangsmåten ved fremstillingen av utgangsmaterialene Xlla lett fdl-ges ved å observere den gradvise tilsynekomst av det onskede produkt av formel Xlla og den gradvise forsvinnen av reaktanten av formel XIII på tynnskiktkronratogrammer. Små alikvotdeler av reaksjonsblandingen kan taes ut under reaksjonen. Når en kromatogra-fisk flekk svarende ti 1 reaktanten av formel XIII ikke lenger fo-rekommer, er reaksjonen fullfort.

Prostansyrederivatet av formel Xlla kan om dnskes isoleres fra reaksjonsblandingen ved konvensjonelle metoder, f.eks. ved avdestillering av fortynningsmidlet eller overskuddet av carboxylsyre, dersom den sistnevnte er tilstrekkelig flyktig, eller ved konvensjonell kromatografering eller selektiv ekstraksjon. Pro-standerivatet av formel Xlla kan også om dnskes renses ytterligere ved konvensjonelle metoder, fortrinsvis ved krornatografering.

Prostansyrederivater av formel XIII er kjent i faget, eller de kan fremstilles efter metoder som er velkjente i faget,

se f.eks. Samuelsson, Angew. Chem. Inter. Ed. Eng. 4 410 (1965) og publikasjoner det er henvist til deri. Forbindelsen av formel XIII hvor R2 og R3 begge er hydrogen og X er trans-CH=CH-, er kjent som prostaglandin Ei (PGEi).

Nedenfor illustreres fremstillingen av en forbindelse

av formel Xlla.

Fremstilling av 15-hydroxy- 9-oxaprosta-IO,trans-13- diensyre

En oppldsning av 100 mg lia,15-dihydroxy-9-oxaprosta-trans-13-ensyre i en blanding av 9 ml eddiksyre og 1 ml vann ble oppvarmet 18 timer ved 60°C. Reaksjonsforldpet ble fulgt ved tes-ting av uttatte alikvotdeler ved tynnskiktkromatografering på kiselsyregel under anvendelse av eddiksyre-methanol-kloroform i vo-lumforholdet 5:5:90. Produktet er mindre polart enn reaktanten.

Efter fullfort reaksjon ble reaksjonsblandingen inndampet ved forminsket trykk. Residuet ble opplost i en blanding av like volumdeler diethylether og vann. Diethylether;: diktet ble fra-skilt, tdrret med vannfritt natriumsulfat og inndampet ved redusert trykk, hvorved der ble erholdt 89 mg praktisk talt ren 15-hydroxy-9-oxoprosta-IO,trans-13-diensyre.

Absorpsjon i det ultrafiolette område: (ethanolopplos-ning) 218 tnu..

Absorpsjon i det infrarode område: (hovedband, mineral-oljef orstyrrelser) 3400, 2640, 1700, 1580, 1180 cm<-1.>

Tynnskiktkronrat ografering:

En enkelt flekk med R„ F 0,6 under anvendelse av det oven- nevnte oppldsningsmiddelsystem.

Kjernemagnetisk resonansspektrum:

Spektret viste to dubletter sentrert ved 6,17<f og 7,52<T, en kompleks multiplett sentrert ved 4, lS og 3,25cf . Spektret ble tatt opp med et Varian A-60 spekt rofotometer under anvendelse av en deuterokloroformopplosning og tetramethylsilan som intern stan-dard.

På tilsvarende måte kan f.eks. methyl-15-hydroxy-9-oxa-prosta-10,trans-13-dienoat fremstilles ved i stedet for lia,15-dihydroxy-9-oxaprosta-trans-13-ensyre å starte med methy1-lia,15-dihydroxy-9-oxaprosta-trans-13-enoat.

Det nedenstående eksempel illustrerer fremstillingen av et par av de nye utgangsmaterialer av formel Via.

Eksempel Fremstilling av methy1-15-hydroxy-9-oxoprostanoat

og methyl- 15- hydroxy- 9- oxoprosta- trans- 13- onoat

En oppldsning av 400 mg methy1-15-hydroxy-9-oxoprosta-lO,trans-13-dienoat i 25 ml ethylacetat ble rystet med hydrogen ved omtrent 1 atmosfæres trykk i nærvær av 5 % palladium på trekull. Omtrent 50 mg av palladiumkatalysatoren var tilstede ved start. Ytterligere katalysator ble tilsatt to ganger under hydrogeneringen (den totale mengde katalysator var 125 mg). Efter ca. 140 minutter var 28 ml hydrogen absorbert (1 molekvivalent var 24 ml). Hydrogeneringen ble derefter stoppet, og katalysatoren ble fra-skilt ved filtrering. Filtratet ble inndampet, hvorved man fikk et gummiaktig residuum som ble kromatografert på en 25 g's sdyle av kiselsyregel (0,05 - O,2 mm kromatograferingskvalitet) tilbe-redt i 20 %'s ethylacetatcyclohexan, idet der forst ble eluert med 250 ml 20 %'s og derefter med 350 ml 33 %'s ethylacetat i cyclohe-xan. Der ble oppsamlet fraksjoner å 35 ml. De siste eluater hvor der ble brukt 20 %'s ethylacetat, ble slått sammen og inndampet, hvorved man fikk 220 mg av et residuum som ved absorpsjon i det infrarode område ikke viser noen IO, 11-dobbeltbinding (ved 1590 cm "*) og en forminsket 13, 14-dobbeltbinding (ved 970 cm "*" ) . Det sistnevnte residuum ble kromatografert på 25 g magnesiumtrisilikat (60 - 1O0 mesh "Florisil") og eluert med 5 % aceton i en blanding av isomere hexaner ("Skellysolve B"). Der ble oppsamlet 50 ml's fraksjoner. Fraksjoner 8 - IO ble slått sammen og inndampet, hvorved man fikk hovedsakelig rent methyl-15-hydroxy-9-oxoprostanoat. Der ble oppnådd en eneste flekk med R^. 0,55 ved tynnskiktkromatografering på kiselsyregel under anvendelse av ethylacetatcyclohexan (5 1/2: 5 1/2) som opplosningsmiddelsystem. Der var ingen signifikant absorpsjon i det ultrafiolette område, og ingen absorpsjon i det infrarode område ved 970 cm"'<1> og 1590 cm \ Det kjer-nemagnetiske resonansspektrum viste ingen topp svarende til vinyl-protoner,men derimot en topp ved 53 c.p.s. svarende til C-20-meth-ylgruppen.

Eluatfraksjoner 11 - 18 fra det ovenfor beskrevne kroma-togram ble slått sammen og inndampet, hvorved man fikk et residuut. som ble kromatografert på magnesiumtrisilikat og eluert med 5 % aceton i en blanding av isomere hexaner. Der ble oppsamlet 25

ml's fraksjoner. Fraksjoner 5-8 fra det sistnevnte kromatogran: ble slått sammen og inndampet, hvorved man fikk ytterligere meng-

der hovedsakelig rent methyl-15-hydroxy-9-oxoprostanoat (den totale le mengde var 117 mg). Fraksjoner 11 - 15 fra det sistnevnte kro-matogram ble slått sammen og inndampet, hvorved man fikk 17 mg hovedsakelig rent methyl-15-hydroxy-9-oxoprosta-trans-13-enoat. Der ble oppnådd en enkelt flekk med Rf 0,49 ved tynnskiktkromatografering på kiselsyregel under anvendelse av ethylacetat-cvclohexan

(50 : 50) som oppldsningsmiddel-ystem. Der var ingen signifikant absorpsjon i det ultrafiolette område, mens der i det infrarode område var absorpsjon ved 970 cm"<1>, men ikke ved 1590 cm-1.

Claims (1)

1. Kjemiske forbindelser for anvendelse som utgangsmateriale ved fremstilling av nye -prostansyrederivater med der. :enerelle f-nTmol •

   -hvor R-^ er hydrogen-, lavere alkyl eller et i farmakologisk henseende akseptabelt kation, R2 er hydrogen eller lavere alkanoyl, R^ er hydrogen eller lavere alkanoyl, med den begrensning at dersom R^ er lavere alkanoyl er B.^ det også, og symbolet s\/ gir uttrykk for a- eller (3-konfigurasjon av OH-gruppen ved C-9, karakterisert ved at de har den generelle formel hvor X er -CH0-.CH„-, eller trans-CH=CH-, - R0 er hydrogen eller lavere alkanoyl, B3~er hydrogen eller lavere alkyl.