NO133207B

NO133207B -

Info

Publication number: NO133207B
Application number: NO483872A
Authority: NO
Inventors: Olav Selvaag
Original assignee: Olav Selvaag
Priority date: 1972-12-29
Filing date: 1972-12-29
Publication date: 1975-12-15
Also published as: NO133207C

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av en ny kjemisk forbindelse med kjemoterapeutisk aktivitet. Process for the preparation of a new chemical compound with chemotherapeutic activity.

Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny kjemisk forbindelse, l-(4-klorfenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-2-propen-l-on, med formelen: The present invention relates to a new chemical compound, 1-(4-chlorophenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-2-propen-1-one, with the formula:

Oppfinneren har oppdaget at denne nye forbindelse utmerker seg ved en høy grad av kjemoterapeutisk aktivitet som gjør seg gjeldende ved bekjempelse av helmintiske infeksjoner i dyr når den administreres i en mengde langt mindre enn toksiske mengder. The inventor has discovered that this new compound is distinguished by a high degree of chemotherapeutic activity which is effective in combating helminthic infections in animals when administered in an amount far less than toxic amounts.

Den nye forbindelse har vist seg å The new connection has proven to

være overraskende gunstig ved oral admi-nistrering ved behandling av dyr som i sterk grad er infisert med Syphacia obvelata. Denne parasitt er årsaken til nema-todeinfeksjon i mus. Den er typisk for de be surprisingly beneficial when administered orally in the treatment of animals heavily infected with Syphacia obvelata. This parasite is the cause of nema toad infection in mice. It is typical for them

forskjellige nematodeorganismer som om-fatter Enterobius varmicularis, som er for-anledningen til helmintisk infeksjon i mennesker og hvis følsomhet like overfor oxyuracidale midler er vesentlig den sam-me som for Syphacia obvelata. Mennesker som er infisert med Enterobius vermicula-ris skal behandles umiddelbart med et ef-fektivt terapeutisk middel og hvis dette ikke gjøres, vil resultatet kunne bli krampe hos barn og kan føre til akutt blindtarm-betennelse hos barn og voksne. En annen følge av at man ikke utfører en tidlig behandling og helbredelse, er at andre som den infiserte bærer kommer i kontakt med, blir smittet slik at sykdommen sprer seg. Auto-infeksjon av denne sykdom er gan-ske alminnelig. various nematode organisms including Enterobius vermicularis, which is the cause of helminthic infection in humans and whose sensitivity to oxyuracidal agents is essentially the same as that of Syphacia obvelata. People infected with Enterobius vermicula-ris must be treated immediately with an effective therapeutic agent and if this is not done, the result could be convulsions in children and can lead to acute appendicitis in children and adults. Another consequence of not carrying out early treatment and healing is that others with whom the infected carrier comes into contact become infected so that the disease spreads. Auto-infection of this disease is quite common.

Den nye forbindelse er effektiv når den administreres oralt til mus som er sterkt infisert med Syphacia obvelata, hvilket fremgår av resultatene som er angitt i den følgende tabell: The new compound is effective when administered orally to mice heavily infected with Syphacia obvelata, as evidenced by the results set forth in the following table:

Den nye forbindelse har en lav giftig-het. I mus er dens LDgo større enn 2200 mg/ kg. Ved dens terapeutiske bruk har man ikke kunnet iaktta noen giftige virkninger. The new compound has a low toxicity. In mice, its LDgo is greater than 2200 mg/kg. No toxic effects have been observed in its therapeutic use.

Anvendelsen av den nye forbindelse i en form som vil tillate en lett administrer-ing, forårsaker ikke noe problem med den vanlig anvendte farmasøytiske praksis. Den kan overføres til tabletter, gelatinkapsler, suspensjoner eller preparater som består av skikkete bæremidler og hjelpemidler som er vanlige i den farmasøytiske indu-stri. Ved behandling av husdyr kan den innføres i forstoffet eller drikkevannet og det oppnåes herved lett både en profylak-tisk og en helbredende behandling. The use of the new compound in a form which will allow easy administration does not cause any problem with the commonly used pharmaceutical practice. It can be transferred to tablets, gelatin capsules, suspensions or preparations consisting of suitable carriers and auxiliaries which are common in the pharmaceutical industry. When treating livestock, it can be introduced into the precursor or the drinking water, and both a prophylactic and a curative treatment is easily achieved.

I overensstemmelse med oppfinnelsen fremstilles den nye forbindelse ved å ni-trere 1- (4-klorf enyl) -3- (2-f uryl) -2-propen-l-on så at det innføres en 5-nitrogrup-pe i furanringen. Det foretrekkes å bruke diacetylorthosalpetersyre som nitreringsmiddel. Som reaksjonsmedium foretrekkes eddiksyreanhydrid. Det har også vist seg at reaksjonen kan lettes ved bruk av en katalysator, som f. eks. en sterk mineral-syre og svovelsyre er godt brukbar. In accordance with the invention, the new compound is prepared by nitrating 1-(4-chlorophenyl)-3-(2-furyl)-2-propen-1-one so that a 5-nitro group is introduced into the furan ring . It is preferred to use diacetyl orthonitric acid as nitrating agent. The preferred reaction medium is acetic anhydride. It has also been shown that the reaction can be facilitated by using a catalyst, such as e.g. a strong mineral acid and sulfuric acid are well usable.

Andre nitreringsmidler, som f. eks. en blanding av salpetersyre og eddiksyreanhydrid, kan anvendes og andre fortyn-ningsmidler, som f., eks. propionsyre- og smørsyreanhydrid, kan anvendes som reaksjonsmedium. Other nitrating agents, such as e.g. a mixture of nitric acid and acetic anhydride can be used and other diluents, such as e.g. propionic and butyric anhydride, can be used as reaction medium.

I henhold til den utførelse av fremgangs-måten som nu for tiden foretrekkes, tilsettes 1-(4-klorf enyl) -3-(2-furyl)-2-propen-1-on oppløst i eddiksyreanhydrid til et nitreringsmedium omfattende diacetylorthosalpetersyre, eddiksyreanhydrid og en liten mengde svovelsyre ved en temperatur av fra ca. 5 til ca. 15° C. Etter tilsetningen utføres omrøringen av reaksjonsblandin-gen i kort tid og deretter bråkjøles den ved å helles ut på is. Det utfelte produkt, l-(4-klorf enyl) -3- (5-nitro-2-furyl)-2-propen-1-on, filtreres og kan omkrystalliseres fra passende oppløsningsmidler. According to the presently preferred embodiment of the process, 1-(4-chlorophenyl)-3-(2-furyl)-2-propen-1-one dissolved in acetic anhydride is added to a nitrating medium comprising diacetyl orthonitric acid, acetic anhydride and a small amount of sulfuric acid at a temperature of from approx. 5 to approx. 15° C. After the addition, the reaction mixture is stirred for a short time and then quenched by pouring it onto ice. The precipitated product, 1-(4-chlorophenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-2-propen-1-one, is filtered and can be recrystallized from suitable solvents.

For at oppfinnelsen skal lettere for- In order for the invention to more easily

ståes av fagfolk, skal i det følgende beskri-ves kort en spesiell fremgangsmåte for fremstilling av den nye forbindelse. provided by professionals, a special method for the production of the new compound shall be briefly described in the following.

Eksempel: Til et nitreringsmedium, fremstilt ved å tilsette dråpevis 125 g diacetylorthosalpetersyre til en avkjølt (5—12° C) oppløs-ning av 450 ml eddiksyreanhydrid og 1,5 ml konsentrert svovelsyre, tilsettes dråpevis ved — 20° C 72 g 1-(4-klorfenyl)r3-(2-fu-ryl)-2-propen-l-on [Chemical Abstracts 27 : 1881 (1933)] oppløst i 350 ml eddiksyreanhydrid og temperaturen holdes ved — 15 til — 10° C under tilsetningsperioden som varer ca. 70 minutter. Blandingen om-røres i 5—10 minutter og helles derpå under omrøring i 2 liter isvann og omrørin-gen fortsettes i 2 timer. Det utfelte faste stoff filtreres fra, vaskes med vann, luft-tørkes ved romtemperatur og omkrystalliseres derpå fra ethylacetat så at man får 33,3 g (39%) l-(4-klorfenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-2-propen-l-on med smeltepunkt 187—189° C. Example: To a nitration medium, prepared by adding dropwise 125 g of diacetyl orthonitric acid to a cooled (5-12° C) solution of 450 ml of acetic anhydride and 1.5 ml of concentrated sulfuric acid, add dropwise at - 20° C 72 g of 1- (4-Chlorophenyl)r3-(2-furyl)-2-propen-1-one [Chemical Abstracts 27 : 1881 (1933)] dissolved in 350 ml of acetic anhydride and the temperature maintained at — 15 to — 10° C during the addition period which lasts approx. 70 minutes. The mixture is stirred for 5-10 minutes and then poured with stirring into 2 liters of ice water and the stirring is continued for 2 hours. The precipitated solid is filtered off, washed with water, air-dried at room temperature and then recrystallized from ethyl acetate so that 33.3 g (39%) of 1-(4-chlorophenyl)-3-(5-nitro-2- furyl)-2-propen-l-one with melting point 187-189° C.

Claims

Process for the preparation of 1-(4-chlorophenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-2-propen-1-one, which is therapeutically active with the formula:

characterized in that l-(4-chlorophenyl)-3-(2-furyl)-2-propen-l-one is nitrated to introduce a 5-intro group into the furan ring.

2. Method as set forth in claim 1, characterized in that diacetylorthosnitrous acid is used as nitrating agent.