NO132198B

NO132198B -

Info

Publication number: NO132198B
Application number: NO144670A
Authority: NO
Inventors: E Kutter; G Griss; W Grell; M Kleemann
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1969-04-17
Filing date: 1970-04-16
Publication date: 1975-06-23
Also published as: SE353091B; PL80584B1; FI49829C; AT296327B; DK134283B; SU476749A3; DK134283C; FI49829B; NO132198C; SU441707A3; CH540911A; BG17779A3

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av alfa, omega-di-amino-carboxylsyrer. Process for the production of alpha, omega-di-amino-carboxylic acids.

Foreliggende oppfinnelse vedrører en The present invention relates to a

forbedring eller videre utvikling av den improvement or further development of it

oppfinnelse som er beskrevet i norsk patent rar. 97 760, som vedrører fremstilling invention which is described in Norwegian patent rar. 97 760, which relates to manufacturing

av visse a, w-diaminocarboxylsyrer med of certain a,w-diaminocarboxylic acids with

den generelle formel the general formula

hvor n kan være et helt tali fra 2 til 4, where n can be an integer from 2 to 4,

R og R' kan være hydrogen, alkyl, aryl, R and R' can be hydrogen, alkyl, aryl,

halogen, hydroxy, aikoxy, acyloxy, sulfhydryl, mercapto, dialkyl- eller diarylamino, acylamino, carboxy og carbalkoxy, halogen, hydroxy, ailoxy, acyloxy, sulfhydryl, mercapto, dialkyl- or diarylamino, acylamino, carboxy and carbaloxy,

fra et cyclisk keton, med 5 til 7 carbonatomer i ringen. from a cyclic ketone, with 5 to 7 carbon atoms in the ring.

I henhold til hovedpatentet tilveie - According to the main patent provide -

bringes en fremgangsmåte for fremstilling a method of manufacture is brought

av nevnte forbindelser, bestående i at det of said compounds, consisting in that it

cycliske keton oximineres så at der dannes cyclic ketones are oximinated so that there is formed

et a, a-dioximinocyclisk keton, ketonet an α,α-dioximinocyclic ketone, the ketone

oppspaltes mellom carbonylcarbonatomet is split between the carbonyl carbon atom

og et av alfa-carbonatomene så at der and one of the alpha carbon atoms so that there

dannes en omega-cyano-alfa-oximino-carboxylsyreforbindelse, som deretter omdannes til alfa-omega-diaminoearboxyl-syre. an omega-cyano-alpha-oximino-carboxylic acid compound is formed, which is then converted to alpha-omega-diaminocarboxylic acid.

Foreliggende oppfinnelse 'tilveiebringer Present invention 'providers

en fremgangsmåte, hvorved omega-cyano-alfa-oximinocarboxylforbindelser kan reduseres med utmerket utbytte ved lave a process by which omega-cyano-alpha-oximinocarboxyl compounds can be reduced in excellent yield at low

trykk omfattende atmosfærisk trykk så at pressure comprising atmospheric pressure so that

diaminosyrer og acylderivater av diaminosyrer dannes. Ved foreliggende fremgangsmåte utføres omdannelsen av omega-cyano-ailfa-oximinocarboxylsyreforbin-delsen ved at den i form av et carboxylat diamino acids and acyl derivatives of diamino acids are formed. In the present method, the conversion of the omega-cyano-alpha-oximinocarboxylic acid compound is carried out by it in the form of a carboxylate

bringes i kontakt med hydrogen i et system omfattende en Raraey-metallkatalysator, i det minst et mol av et flytende allfatisk syreanhydrid pr. amindannende gruppe 1 nevnte carboxylat og en alkalisk is brought into contact with hydrogen in a system comprising a Raraey metal catalyst, at least one mole of a liquid allphatic acid anhydride per amine-forming group 1 mentioned carboxylate and an alkaline

substans, hvorved det fåes et N,N'-diacy-lert alfa, omega-diaminocarboxylat som så omdannes til alfa, omega-diaminocarboxylsyre. substance, whereby an N,N'-diacylated alpha, omega-diaminocarboxylate is obtained which is then converted to alpha, omega-diaminocarboxylic acid.

Som Raney-metallkatalysator anvendes fortrinsvis Raney-niikkel, Raney-ko-bolt eller Raney-nikkel-krom. Som syreanhydrid anvendes fortrinsvis eddiksyreanhydrid eller propionsyreanhydrld. As Raney metal catalyst, Raney nickel, Raney cobalt or Raney nickel chromium are preferably used. Acetic anhydride or propionic anhydride is preferably used as acid anhydride.

Når en slik hydrogenering utføres i ; nærvær av en alkalisk substans, særlig en ; sterk base, f. eks. et alkalihydroxyd, fortrinsvis natriumhydroxyd, eller et basisk salt, fortrinsvis natriumacetat, forløper hydrogeneringen med økt hastighet og forbedret utbytte, ofte kvantitativt. When such hydrogenation is carried out in ; presence of an alkaline substance, especially a ; strong base, e.g. an alkali hydroxide, preferably sodium hydroxide, or a basic salt, preferably sodium acetate, the hydrogenation proceeds with increased speed and improved yield, often quantitatively.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen utføres ikke bare ved lave trykk eller atmosfærisk -trykk, sammenlignet med de vanligvis anvendte fremgangsmåter for redusering av nitriler med Raney-katalysatorer, hvor det anvendes vesentlig høy-ere trykk, men dessuten finner den øye-blikkelige reaksjon sted ved relativt lave temperaturer sammenlignet med de ty-pisk vanlige reduksjoner av nitriler som i alminnelighet krever temperaturer av over 150° C. Disse fordeler ledsages også ved at der brukes en billig katalysator som ikke lett forgiftes, i motsetning til de edel-metallkatalysatoreir, som vanligvis kreves for å muliggjøre milde reduksjonsforhold. The method according to the invention is not only carried out at low pressure or atmospheric pressure, compared to the usually used methods for reducing nitriles with Raney catalysts, where significantly higher pressures are used, but also the instantaneous reaction takes place at relatively low temperatures compared to the typical reductions of nitriles which generally require temperatures above 150° C. These advantages are also accompanied by the use of a cheap catalyst which is not easily poisoned, in contrast to the noble metal catalysts which are usually required for to enable mild reduction conditions.

En ytterligere fordel ved foreliggende oppfinnelse er at nltrilgiruppene på car-boxylforbindelsen kan reduseres samtidig med andre funksjonelle grupper som selv lett kan reduseres, og som har en tendens til å bli spaltet eller omdannet ved de høyere temperaturer som hittil ble krevet for reduksjon av nitriler med Raney-katalysatorer. Da carboxylsyreforbindelisene inneholder både nitril og oximlnogrupper, bevirkes en samtidig reduksjon av disse. På den annen side, hvis det er grupper til stede som hydroxyl, amino- eller andre som kan bli spaltet eller omdannet ved høye temperaturer, kan forbindelser som inneholder slike grupper reduseres ved lave (temperaturer ved den her angitte fremgangsmåte. A further advantage of the present invention is that the nitrile groups on the carboxyl compound can be reduced at the same time as other functional groups which can themselves be easily reduced, and which tend to be split or converted at the higher temperatures which have hitherto been required for the reduction of nitriles with Raney catalysts. As the carboxylic acid compounds contain both nitrile and oximlno groups, a simultaneous reduction of these is effected. On the other hand, if there are groups present such as hydroxyl, amino, or others that can be cleaved or converted at high temperatures, compounds containing such groups can be reduced at low (temperatures) by the method indicated here.

Katalysatoren som anvendes, er et findelt metall av Raney-typen som f. eks. beskrevet i U.S. patent rar. 1 628 190. Disse katalysatorer er i alminnelighet betegnet som Raney-katalysatorer. Raney-katalysatorer er i alminnelighet nikkel- eller ko-boltkatalysatorer, som anvendes enten alene eller legert med andre metaller som kopper, sink, krom, molybden, jern, cerium eller platina. Raney-katalysatorer er til-gjengelige i handelen 1 form av den aktive findelte metallkatalysator og også som le-geringer som inneholder omtrentlige like vektsmengder av det ønskete metall og aluminium. Den aktive Raney-katalysator leveres i alminnelighet og lagres under vann, skjønt enhver in ert væske kan anvendes for å beskytte katalysatoren mot luft. Før bruken vaskes vannet eller en annen væske bort, hvis den ikke er ønske-lig i reaksj onsblandingen, med et organisk oppløsningsmiddel, som hensiktsmessig er oppløsningsmidlet som skal brukes ved reduksjonen, men som også kan være et hvilket som helst organisk oppløsnings-middel, som er blandbart med både vann og oppløsningsmidlet som skal brukes ved reduksjonen. Alkohol og ethylacetat er nyttige oppløsningsmidler for å fjerne vann. Disse oppløsningsmidler kan forbli i reaksj onsblandingen under reduksjonen eller vaskes ut før reduksjonen med syre-anhydridet. The catalyst used is a finely divided metal of the Raney type, which e.g. described in the U.S. patent rar. 1,628,190. These catalysts are generally referred to as Raney catalysts. Raney catalysts are generally nickel or cobalt catalysts, which are used either alone or alloyed with other metals such as copper, zinc, chromium, molybdenum, iron, cerium or platinum. Raney catalysts are commercially available in the form of the active finely divided metal catalyst and also as alloys containing approximately equal weight amounts of the desired metal and aluminum. The active Raney catalyst is generally supplied and stored under water, although any inert liquid may be used to protect the catalyst from air. Before use, the water or another liquid, if it is not desired in the reaction mixture, is washed away with an organic solvent, which is conveniently the solvent to be used in the reduction, but which can also be any organic solvent, which is miscible with both water and the solvent to be used in the reduction. Alcohol and ethyl acetate are useful solvents for removing water. These solvents may remain in the reaction mixture during the reduction or be washed out prior to the reduction with the acid anhydride.

Hvis Raney-katalysatoren tilveiebrin-ges som aluminiumlegering løses alumi-niumet ut fra legeringen med natriumhydroxyd og den gjenværende aktive Raney-katalysator lagres, etter omhygge-lig vaskning, inntil den skal brukes, under vann eller en annen væske. Fremstillingen av forskjelllige Raney-nikkel-katalysatorer er beskrevet i «Organic Syntheses», Coll. Vol. III, John Wiley & Sons (New York 1955), sidene 176—183. If the Raney catalyst is provided as an aluminum alloy, the aluminum is dissolved from the alloy with sodium hydroxide and the remaining active Raney catalyst is stored, after careful washing, under water or another liquid until it is to be used. The preparation of various Raney-nickel catalysts is described in "Organic Syntheses", Coll. Vol. III, John Wiley & Sons (New York 1955), pages 176-183.

Som Kyreanhydrid som brukes i re-duksjonssystemet, anvendes flytende ali-fatiske anhydrider, som eddiksyre-, pro-pionsyre- og smørsyreanhydrider, av hen-syn til økonomien og den lette tilgjenge-lighet, og videre fordi det organiske nitril er lettere oppløselig heri enn i høyere anhydrider. Disse anhydrider kan brukes i et passende oppløsningsmiddel, hvilket oppløsningsmiddel må, i det minste delvis, oppløse anhydridet og forbindelsen som skal reduseres, og må selv være inert under reaksjonen. Brukbare oppløsningsmid-ler omfatter estere av carboxylsyrer, ethere innbefattet cycliske ethere som dioxan og tetrahydrofuran, hydrocarbonoppløsnings-midler innbefattet benzen og alkylbenze-ner, petroleumoppløsningsmidler, petro-leumether og lignende. Liquid aliphatic anhydrides, such as acetic, propionic and butyric anhydrides, are used as the cyanide anhydride used in the reduction system, for reasons of economy and ease of availability, and also because the organic nitrile is more easily soluble in it than in higher anhydrides. These anhydrides can be used in a suitable solvent, which solvent must, at least partially, dissolve the anhydride and the compound to be reduced, and must itself be inert during the reaction. Useful solvents include esters of carboxylic acids, ethers including cyclic ethers such as dioxane and tetrahydrofuran, hydrocarbon solvents including benzene and alkylbenzenes, petroleum solvents, petroleum ether and the like.

Et mol anhydrid kreves pr. amindannende gruppe. Hvis et inert oppløsnings-middel er til stede i reaksjonsblandingen, er den støkiometriske mengde av anhydrid tilstrekkelig. Hvis selve anhydridet tjener som oppløsningsmiddel for reaksjonen, skal det være til stede en større mengde av anhydrid og det har vist seg at i det minste et 4-mol overskudd av anhydrid skal brukes for oppnåelse av gode utbytter. One mole of anhydride is required per amine-forming group. If an inert solvent is present in the reaction mixture, the stoichiometric amount of anhydride is sufficient. If the anhydride itself serves as the solvent for the reaction, a larger amount of anhydride must be present and it has been shown that at least a 4-mol excess of anhydride must be used to obtain good yields.

Hydrogeneringen påskynnes og utbyt-tet av amin forbedres ved tilstedeværelsen av en alkalisk substans i reaksjonsblandingen. Denne kan være en svak base som alkalimetall- og jordalkalimetallacetater, propionater, carbonater, cyanider, borater, sulfitter og andre basiske salter av svake syrer. Alkaliske salter av syren som svarer til anhydridet som anvendes i reaksjonen, er å foretrekke for bekvemhets skyld og for å lette gjenvinningen. Pyridin og andre aminer har også vist seg å begunstige reduksjonen. The hydrogenation is accelerated and the yield of amine is improved by the presence of an alkaline substance in the reaction mixture. This can be a weak base such as alkali metal and alkaline earth metal acetates, propionates, carbonates, cyanides, borates, sulphites and other basic salts of weak acids. Alkaline salts of the acid corresponding to the anhydride used in the reaction are preferred for convenience and to facilitate recovery. Pyridine and other amines have also been shown to favor the reduction.

Det er blitt oppdaget at når en liten mengde av en sterk bare tilsettes til re-duksjonssystemet, påskynnes reaksj onshastigheten ut over den som iakttas med svake baser. Ved tilstedeværelsen av en sterk base kan reaksj onen faktisk i enkelte tilfeller bli så sterk eksoterm at en regu-lering av temperaturen er nødvendig. Videre er katalysatoren som gjenvinnes fra en slik reduksjon meget aktiv og kan påny anvendes uten reaktivering slik at en kontinuerlig katalytisk fremgangsmåte blir mulig. Som sterk base er meget effektive anorganiske hydroxyder som alkalimetall-og j o<rdalkalimetallhydroxyder og andre sterkt alkaliske materialer som benzyl-tr ime thy lammoniumhy dr oxyd. It has been discovered that when only a small amount of a strong is added to the reduction system, the rate of reaction is accelerated beyond that observed with weak bases. In the presence of a strong base, the reaction can actually in some cases become so strongly exothermic that a regulation of the temperature is necessary. Furthermore, the catalyst that is recovered from such a reduction is very active and can be used again without reactivation so that a continuous catalytic process becomes possible. As a strong base, inorganic hydroxides such as alkali metal and alkaline earth metal hydroxides and other strongly alkaline materials such as benzyl-trime thy lammonium hy dr oxyd are very effective.

Den praktiske virkning av den tilsatte base varierer med typen av forbindelsen som reduseres. En forbindelse som ethyl-5-cyano-2-oximinovalerat er ikke lett reduserbar, men denne forbindelse ble redusert med i alt vesentlig kvantitativt utbytte 1 løpet av ca. 15 minutter ved tilsetning av en liten mengde kallumhydroxyd til hydrogeneiringsblandingen og i fravær av enhver basisk tilsetning fikk man meget dårlige utbytter selv etter 6 timers hydro-gener ing. The practical effect of the added base varies with the type of compound being reduced. A compound such as ethyl-5-cyano-2-oximinovalerate is not easily reducible, but this compound was reduced with essentially quantitative yield 1 during approx. 15 minutes by adding a small amount of callum hydroxide to the hydrogenation mixture and in the absence of any basic addition, very poor yields were obtained even after 6 hours of hydrogenation.

En tilstrekkelig mengde av Raney-katalysatoren må anvendes for å fullende reduksjonen i løpet av en rimelig tid. Etter som mengden av katalysator øker, øker hydrogenopptagelseshastigheten. For de fleste systemer kreves minst 1 gram av katalysatoren pr. gram mol av xeduserbare grupper og fortrinsvis ca. 4 til 5 gram av katalysatoren for å få en kontrollert reaksjon i løpet av en rimelig tid. Den optimale mengde av katalysatoren beror noe på ren-heten av komponentene i reaksj onsblandingen, da stoffer som har en tendens til å forgifte katalysatoren, nødvendigvis vil innvirke på mmimumsmengden av katalysatoren som vil gi gode utbytter. Større mengder av katalysatoren kan naturligvis anvendes, skjønt store overskudd har en tendens til å komplisere opparbeidelses-prosessen og er ikke nødvendige for å opp-nå gode utbytter ©Ilter en hurtig reaksjon. Katalysatoren kan anvendes påny og hvis hydrogeneringen utføres kontinuerlig, f. eks. i et fast eller fluidisert katalysatorlag, kan mengden av katalysatoren og de reagerende stoffer varieres innen vide gren-ser for å tilfredsstille prosesskravene. A sufficient amount of the Raney catalyst must be used to complete the reduction within a reasonable time. As the amount of catalyst increases, the rate of hydrogen uptake increases. For most systems, at least 1 gram of the catalyst is required per gram mol of reducible groups and preferably approx. 4 to 5 grams of the catalyst to get a controlled reaction in a reasonable amount of time. The optimum quantity of the catalyst depends somewhat on the purity of the components in the reaction mixture, as substances which tend to poison the catalyst will necessarily affect the minimum quantity of the catalyst which will give good yields. Larger amounts of the catalyst can of course be used, although large excesses tend to complicate the work-up process and are not necessary to achieve good yields ©Ilter a rapid reaction. The catalyst can be used again and if the hydrogenation is carried out continuously, e.g. in a solid or fluidized catalyst layer, the amount of the catalyst and the reacting substances can be varied within wide limits to satisfy the process requirements.

Mengden av basisk tilsetningsmiddel som anvendes i hydrogeneringsblandlngen, er ikke av avgjørende betydning. Av hen-syn til økonomien og da det er mest hensiktsmessig, foretrekkes det å anvende som basisk tilsetning et alkalimetallsalt av den syre som tilsvarer det reagerende anhydrid. Disse salter er bare delvis oppløselige i anhydridet som i alminnelighet er mettet når det anvendes mindre enn ca. 0,2 mol av et basisk salt, som natriumacetat, pr. mol av reduserbare grupper, og mengden av salt som anvendes, kan således hensiktsmessig begrenses ved dets oppløsellghet. Hvis et passende inert oppløsningsmiddel er til stede, kan mengden av det basiske salt som oppløses, naturligvis økes, men dette er ikke nødvendig for oppnåelse av gode utbytter i en rimelig tid. I tilfelle av at det anvendes alkaliske hydroxydtilset-ninger, blir reaksjonen ofte for kraftig eksoterm når det anvendes mer enn ca. 1 ekvimolar mengde av base pr. reduserbar gruppe, slik at uønskete bireaksj oner finner sted. Utmerkede resultater oppnåes i alminnelighet ved bruk av ca. 0,1 til 0,5 mol av en sterk base pr. reduserbar gruppe, skjønt 2 mol av en sterk base kan anvendes på en effektiv måte under tempera-turregulering. Så lite som 0,02 mol av en sterk base har en merkbar virkning på reaksj onshastigheten som ofte er sam-menlignbar med den hastighet som oppnås når et basisk salt brukes som tilsetning. The amount of basic additive used in the hydrogenation mixture is not of decisive importance. For reasons of economy and as it is most appropriate, it is preferred to use as basic addition an alkali metal salt of the acid corresponding to the reacting anhydride. These salts are only partially soluble in the anhydride, which is generally saturated when less than about 0.2 mol of a basic salt, such as sodium acetate, per moles of reducible groups, and the amount of salt used, can thus be appropriately limited by its solubility. If a suitable inert solvent is present, the amount of the basic salt dissolved can of course be increased, but this is not necessary to obtain good yields in a reasonable time. In the event that alkaline hydroxide additions are used, the reaction often becomes too strongly exothermic when more than approx. 1 equimolar amount of base per reducible group, so that unwanted side reactions take place. Excellent results are generally achieved by using approx. 0.1 to 0.5 mol of a strong base per reducible group, although 2 moles of a strong base can be used effectively under temperature control. As little as 0.02 mole of a strong base has a noticeable effect on the reaction rate which is often comparable to the rate achieved when a basic salt is used as an additive.

Ved utførelsen av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen oppløses forbindelsen som skal reduseres, i det minste delvis i anhydridmediet, eller både anhydridet og forbindelsen som skal reduseres, oppløses i det minste delvis av et passende oppløs-ningsmiddel. Den basiske tilsetning fore-nes hermed, og Raney-katalysatoren, vasket fri for vann, tilsettes. Rekkefølgen for tilsetningen av komponentene er ikke av avgjørende betydning, men det er hensiktsmessig å tilsette katalysatoren sist for sikkerhets skyld ved håndteringen av dette pyrofore materiale. When carrying out the method according to the invention, the compound to be reduced is at least partially dissolved in the anhydride medium, or both the anhydride and the compound to be reduced are at least partially dissolved by a suitable solvent. The basic addition is combined with this, and the Raney catalyst, washed free of water, is added. The order in which the components are added is not of decisive importance, but it is appropriate to add the catalyst last for safety reasons when handling this pyrophoric material.

Hydrogeneringen kan utføres ved lave trykk, innbefattet atmosfærisk trykk. Det har vist seg hensiktsmessig å arbeide ved begynnelsestrykk av ca. 3,5 kg/cm2, da reaksjonen ved dette trykk kan utføres til fullstendighet uten påny å sette appa-ratet under trykk og hydrogenopptagelsen kan lett måles ved trykkfallet. Hvis hydrogeneringen utføres ved atmosfærisk trykk må hydrogen naturligvis fornyes etter som det forbrukes. The hydrogenation can be carried out at low pressures, including atmospheric pressure. It has proven appropriate to work at an initial pressure of approx. 3.5 kg/cm2, as the reaction at this pressure can be carried out to completion without putting the apparatus under pressure again and the hydrogen uptake can easily be measured by the pressure drop. If the hydrogenation is carried out at atmospheric pressure, hydrogen must of course be renewed as it is consumed.

Som tidligere angitt har reaksjonen en tendens til å forløpe eksotermt, når det anvendes basiske tilsetningsmidler. Når varme-følsomme grupper således er til stede foruten nitrilgruppen, kan tempe-raturregulering være nødvendig for å unngå uønskete bireaksjoner. De fleste forbindelser reduseres med en hensiktsmessig hastighet ved en temperatur av ca. 50° C, skjønt temperaturen kan variere alt etter de reagerende stoffer og kan økes ganske vesentlig hvis det ikke er til stede noen varmefølsomme grupper. Reduksjoner er blitt utført ved romtempera-tur, skjønt hastigheten da kan bli for langsom for praktiske øyemed. As previously stated, the reaction tends to proceed exothermicly when basic additives are used. When heat-sensitive groups are thus present in addition to the nitrile group, temperature regulation may be necessary to avoid unwanted side reactions. Most compounds are reduced at an appropriate rate at a temperature of approx. 50° C, although the temperature can vary according to the reacting substances and can be increased quite significantly if no heat-sensitive groups are present. Reductions have been carried out at room temperature, although the rate may then be too slow for practical purposes.

Produktet som fåes ved reduksjonen av omegacyano-alfa-oximinocarboxyl-syreforbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse er det acylerte derivatet av en diaminosyre, som i alminnelighet fåes i alt vesentlig i ren form så at det ikke krever noen ytterligere rensning, bare fra-filtrering av katalysatoren og atskillelse fra eventuelle fortynningsmidler eller overskudd av anhydrid. For å hydrolysere acyl-aminogruppen til aminogruppen, kan hvilken som helst vanlig fremgangsmåte anvendes. F. eks. utføres hydrolysen hensiks-messig ved tilbakeløpsbehandling med konsentrert saltsyre, hvorved det primære amin fåes som aminhydrokloridet. The product obtained by the reduction of the omega-cyano-alpha-oximinocarboxylic acid compounds according to the present invention is the acylated derivative of a diamino acid, which is generally obtained in essentially pure form so that it does not require any further purification, only the filtration of the catalyst and separation from any diluents or excess anhydride. To hydrolyze the acyl-amino group to the amino group, any conventional method can be used. For example the hydrolysis is expediently carried out by reflux treatment with concentrated hydrochloric acid, whereby the primary amine is obtained as the amine hydrochloride.

Carboxylsyreforbindelserae som her til-veiebringes, er nyttige i f orm av amino-syrer som er viktige for ernæringen. Alkyl-omega-cyano-alfa-oximinovalerat eller -butyrat kan omdannes til' lysin og omi-thin. The carboxylic acid compounds provided here are useful in the form of amino acids which are important for nutrition. Alkyl-omega-cyano-alpha-oximinovalerate or -butyrate can be converted to' lysine and omi-thin.

De følgende eksempler viser forskjel-lige utførelsesformer for oppfinnelsen. The following examples show different embodiments of the invention.

Eksempel 1. Example 1.

Reduksjon av ethyl- 5- cyano-2- oximinovalerat. Reduction of ethyl-5-cyano-2-oximinovalerate.

18,4 g ethyl-5-cyano-2-oximanovalerat ble tilsatt til 130 g eddiksyreanhydrid og anbrakt i et Parr-trykkapparat. Raney-nikkel, ble vasket etter tur med ethanol, ethylaeetat og eddiksyreanhydrid. 3 3/10 g av den vaskete katalysator og 6 vannfritt natriumacetat ble tilsatt til trykkappara-tet og rystet med hydrogen ved et trykk av 3,5 kg/cm2 og 50° C. I løpet av 2 timer ble den teoretiske mengde hydrogen (0,8 18.4 g of ethyl 5-cyano-2-oximanovalerate was added to 130 g of acetic anhydride and placed in a Parr pressure apparatus. Raney nickel, was washed in turn with ethanol, ethyl acetate and acetic anhydride. 3 3/10 g of the washed catalyst and 6 anhydrous sodium acetate were added to the pressure apparatus and shaken with hydrogen at a pressure of 3.5 kg/cm 2 and 50° C. In the course of 2 hours the theoretical amount of hydrogen (0 ,8

g) opptatt ved den eksoterme reaksjon. Trykket ble opphevet og reaksj onsblandingen dekantert fra katalysatoren. Den de-kantiertie oppløsning bie opphevet med 60 ml vann til' 60° C for å hydrolysere overskudd av eddiksyreanhydrid. Derpå ble tilsatt 180 ml konsentrert saltsyre og den resulterende blanding tole opphetet under itilbakeløp i 11 timer for å hydrolysere acylaminet. Vannet og saltsyren ble derpå avdampet ved redusert trykk ved 50—60° C og den resulterende halvfaste masse ble behandlet med 100 ml konsentrert saltsyre og det ble påny inndampet til en halv-fast masse. Dette residuum ble behandlet med 300 ml absolutt ethanol og filtrert. Til filtratet ble tilsatt 1200 ml ether. Det ble dannet en hvis utfelraing av DL-lysiin dihydroklorid. Dette faste stoff ble opp-løst i 300 mi varm 97,5 pst.'s ethanol, og det ble tilsatt 22 mi pyridin i 50 ml varm g) involved in the exothermic reaction. The pressure was released and the reaction mixture was decanted from the catalyst. The decanted solution was raised with 60 ml of water at 60°C to hydrolyse excess acetic anhydride. Then 180 ml of concentrated hydrochloric acid was added and the resulting mixture was heated under reflux for 11 hours to hydrolyze the acylamine. The water and hydrochloric acid were then evaporated under reduced pressure at 50-60°C and the resulting semi-solid mass was treated with 100 ml of concentrated hydrochloric acid and it was re-evaporated to a semi-solid mass. This residue was treated with 300 ml of absolute ethanol and filtered. 1200 ml of ether was added to the filtrate. A precipitate of DL-lysine dihydrochloride was formed. This solid was dissolved in 300 ml of hot 97.5% ethanol, and 22 ml of pyridine was added in 50 ml of hot

absolutt ethanol. Et hvitt fast stoff ble ut-felt og etter henstand 1 12 timer ved 5° C ble det faste stoff utvunnet ved filtrering og tørket. Det andro til 13,0 g DL-lysin monohydroklorid. Ytterligere 2,0 g av produktet ble utvunnet ved konsentrering av filtratet slik at totalutbyttet var 82 pst. av det teoretiske, smp. 259° C. Det infra-røde spektrum var identisk med spektret til en autentisk prøve av DL-lysin monohydroklorid. absolute ethanol. A white solid was precipitated and after standing for 1 12 hours at 5°C the solid was recovered by filtration and dried. This resulted in 13.0 g of DL-lysine monohydrochloride. A further 2.0 g of the product was recovered by concentrating the filtrate so that the total yield was 82 per cent of the theoretical, m.p. 259° C. The infrared spectrum was identical to that of an authentic sample of DL-lysine monohydrochloride.

Eksempel 2. Example 2.

Reduksjon av isopropyl- 5- cyano-2- oximinovalerat. Reduction of isopropyl-5-cyano-2-oximinovalerate.

Til en oppløsning av 19,8 g isopropyl-5-cyano-2-oximinovalerat i 120 mi eddiksyreanhydrid ble tilsatt 6,0 g vannfritt natriumacetat og 2—3 g Raney nikkelkataly-sator, erholdt og vasket som i eksempel 1. Blandingen ble rystet under et hydrogen-trykk av 3,5 fcg/cm2 og 50° C inntil opp-tagelsen var fullstendig, ca. 30 minutter. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og alt flyktig materiale ble avdampet under redusert trykk. Residuet ble opptatt i 100 ml ethylaeetat og det uoppløste natriumacetat ble fjernet ved filtrering. En lik volummeragde ble tilsatt tii filtratet, hvorved utf eltes mer natriumacetat og som også ble fjernet ved filtrering. Oppløsningsmid-let ble avdampet under redusert trykk så at man fikk 20,0' g (73 pst. utbytte) isopro-: pyl-N,N'-diacetyl-DL-lysin, en tykk sirup <!> som delvis krystalliserte ved henstand. ; Beregnet for C^gH^C^Ng: 57,33 pst. C, 8~88 pst. H, 10,29 pst. N. Funnet: 57,28 pst. C, 8,70 pst. H, 10,31 pst. N. To a solution of 19.8 g of isopropyl-5-cyano-2-oximinovalerate in 120 ml of acetic anhydride was added 6.0 g of anhydrous sodium acetate and 2-3 g of Raney nickel catalyst, obtained and washed as in example 1. The mixture was shaken under a hydrogen pressure of 3.5 fcg/cm 2 and 50° C. until absorption was complete, approx. 30 minutes. The catalyst was removed by filtration and all volatiles were evaporated under reduced pressure. The residue was taken up in 100 ml of ethyl acetate and the undissolved sodium acetate was removed by filtration. An equal amount by volume was added to the filtrate, whereby more sodium acetate precipitated and which was also removed by filtration. The solvent was evaporated under reduced pressure to give 20.0 g (73% yield) of isopropyl-N,N'-diacetyl-DL-lysine, a thick syrup <!> which partially crystallized on standing. . ; Calculated for C^gH^C^Ng: 57.33% C, 8~88% H, 10.29% N. Found: 57.28% C, 8.70% H, 10.31 post N.

Eksempel 3. Example 3.

Reduksjon av methyl- 5- cyano-2- o- ximinovalerat. Reduction of methyl-5-cyano-2-o-ximinovalerate.

Dette forsøk ble utført nøyaktig som beskrevet i eksempel 2 under anvendelse This experiment was carried out exactly as described in Example 2 in use

av 17,0 g methyl-5-cyano-2-oximinovale-rat. Det erholdtes 18,5 g (76 pst. utbytte) m'ethyl-N,N'-diacetyl-DL-lysin, en tykk sirup. of 17.0 g of methyl 5-cyano-2-oximinovalate. 18.5 g (76% yield) of m'ethyl-N,N'-diacetyl-DL-lysine, a thick syrup, were obtained.

Beregnet for C1lH20O4<N>2<:>Calculated for C1lH20O4<N>2<:>

54,08 pst. C, 8,25 pst. H, 11,47 pst. N. 54.08% C, 8.25% H, 11.47% N.

Funnet: Found:

54,29 pst. C, 8,19 pst. H, 11,42 pst. N. 54.29% C, 8.19% H, 11.42% N.

Eksempel 4. Example 4.

Reduksjon av ethyl- 5- cyano- 2-oximinovalerat. Reduction of ethyl-5-cyano-2-oximinovalerate.

Ca. 2—3 g Raney nikkel-krom ble tilsatt en oppløsning av 17,4 g ethyl-5-cyano-2-oximinovalerat og 6,0 g vannfritt natriumacetat i 120 ml eddiksyreanhydrid. Reduksjonen ble utført i et Parr apparat ved 3,5 kg/cm2 hydrogen og 50° C i 1 time. Etter reduksjonen var fullstendig, ble blandingen filtrert fri for katalysator og eddiksyreanhydrid ble avdrevet fra blandingen ved redusert trykk. Den gjenværende viskose masse tole opptatt i 100 ml ethylaeetat, filtrert fri for natriumacetat, og til filtratet ble tilsatt 400 ml ether. Produktet skiltes ut som en olje, hvilken tole opptatt i 30—50 ml ethylaeetat og filtrert på-ny. Filtratet ble under vakuum befridd for alt oppløsningsmiddel, og det ble tilbake 25,8 g (100 pst. utbytte) ethylester av N,N'-diacetyl-DL-lysin som en tykksirup. Dette materiale var i alt vesentlig rent som det fremgår av følgende analyse: About. 2-3 g of Raney nickel-chromium was added to a solution of 17.4 g of ethyl 5-cyano-2-oximinovalerate and 6.0 g of anhydrous sodium acetate in 120 ml of acetic anhydride. The reduction was carried out in a Parr apparatus at 3.5 kg/cm2 hydrogen and 50° C. for 1 hour. After the reduction was complete, the mixture was filtered free of catalyst and acetic anhydride was driven from the mixture under reduced pressure. The remaining viscous mass was taken up in 100 ml of ethyl acetate, filtered free of sodium acetate, and 400 ml of ether was added to the filtrate. The product separated as an oil, which was taken up in 30-50 ml of ethyl acetate and filtered again. The filtrate was freed of all solvent under vacuum, and 25.8 g (100% yield) of ethyl ester of N,N'-diacetyl-DL-lysine remained as a thick syrup. This material was essentially pure as can be seen from the following analysis:

Beregnet for C12H.2204N2: Calculated for C12H.2204N2:

55,79 pst. C, 8,59 pst. H, 10,85 pst. N. Funnet: 55,98 pst. C, 8,57 pst. H, 10,62 pst. N. Ved lengre tids henstand krystalliserte sirupen og gjentatte omkrystalliseringer gav to dimorfe krystallinske former av ethyl-N,N'-diacetyl-DL-lysin, en som smelter ved 81° C og en som smelter ved 110°C. 55.79 per cent C, 8.59 per cent H, 10.85 per cent N. Found: 55.98 per cent C, 8.57 per cent H, 10.62 per cent N. On longer standing the syrup crystallized and repeated recrystallizations gave two dimorphic crystalline forms of ethyl-N,N'-diacetyl-DL-lysine, one melting at 81°C and one melting at 110°C.

Eksempel 5. Example 5.

Ca. 2—3 g Raney nikkel ble tilsatt til en oppløsning av 18,4 g ethyl-5-cyano-2-oximinovalerat i 120 ml propionsyreanhydrid, og til denne blanding ble tilsatt 6,0 g vannfritt natriumacetat. Reduksjonen ble utført ved 3,5 kg/cm2 hydrogen og 50° C. Etter 2 timer var (reduksjonen fullstendig. Blandingen ble filtrert fri for katalysator, og propionsyreanhydridet ble utdrevet fra blandingen ved redusert trykk. Den resulterende masse tole opptatt i 100 ml ethylaeetat, og filtrert fri for natriumacetat. Filtratet ble konsentrert så at det erholdtes 20,7 g (78 pst. utbytte) av ethylesteren av N,N'-dipropionyl-DL-lysln som en tykk sirup. About. 2-3 g of Raney nickel was added to a solution of 18.4 g of ethyl-5-cyano-2-oximinovalerate in 120 ml of propionic anhydride, and to this mixture was added 6.0 g of anhydrous sodium acetate. The reduction was carried out at 3.5 kg/cm2 of hydrogen and 50° C. After 2 hours, the reduction was complete. The mixture was filtered free of catalyst, and the propionic anhydride was expelled from the mixture under reduced pressure. The resulting mass was taken up in 100 ml of ethyl acetate , and filtered free of sodium acetate.The filtrate was concentrated to give 20.7 g (78% yield) of the ethyl ester of N,N'-dipropionyl-DL-lysln as a thick syrup.

Beregnet for CI4H2604<N>2<:>Calculated for CI4H2604<N>2<:>

58,85 pst. C, 9,00 pst. H, 8,38 pst. N. Funnet: 59,07 pst. C, 8,85 pst. H, 8,63 pst. N. 58.85% C, 9.00% H, 8.38% N. Found: 59.07% C, 8.85% H, 8.63% N.

Ved lengre tids henstand krystalliserte sirupen ut delvis så at det erholdtes et fast stoff med et infrarødt spektrum som var identisk med spektret til sirupen. If allowed to stand for a longer time, the syrup partially crystallized out so that a solid substance was obtained with an infrared spectrum that was identical to the spectrum of the syrup.

Eksempel 6. Example 6.

Ca. 2—3 g Raney nikkel ble tilsatt til en oppløsning av 18,4 g ethyl-5-cyano-2-oximinovalerat og 3,0 g kaliumhydroxyd i 120 ml eddiksyreanhydrid, i et Parr reduksj omsapparat. Reduksjonen ble utført ved 3,5 kg/cm2 hydrogen og 50° C. Reduksjonen var fullstendig i løpet av 15 minutter. Trykket ble opphevet, blanding ble filtrert fri for katalysator, og eddiksyreanhydridet ble inndampet under redusert trykk. Den gjenværende viskose masse ble opptatt i 100 ml ethylaeetat, filtrert fri for natriumacetat, og til filtratet tole tilsatt 300 ml ether. Produktet ble utskilt som en olje, som tole opptatt 1 30—50 ml ethylaeetat og filtrert påny. Filtratet bie befridd under vakuum for alt oppløsningsmiddel og det ble tilbake en olje som krystalliserte for å gi 26,2 g av ethylesteren av N,N'-diacetyl-DL-lysin, utbytte 98 pst. av det teoretiske. Det infrarøde spektrum var identisk med spektret av en autentisk prøve. About. 2-3 g of Raney nickel were added to a solution of 18.4 g of ethyl 5-cyano-2-oximinovalerate and 3.0 g of potassium hydroxide in 120 ml of acetic anhydride, in a Parr reduction apparatus. The reduction was carried out at 3.5 kg/cm 2 hydrogen and 50° C. The reduction was complete within 15 minutes. The pressure was released, the mixture was filtered free of catalyst, and the acetic anhydride was evaporated under reduced pressure. The remaining viscous mass was taken up in 100 ml of ethyl acetate, filtered free of sodium acetate, and 300 ml of ether was added to the filtrate. The product was separated as an oil, which was taken up in 30-50 ml of ethyl acetate and filtered again. The filtrate was freed under vacuum of all solvent and an oil remained which crystallized to give 26.2 g of the ethyl ester of N,N'-diacetyl-DL-lysine, yield 98 percent of theory. The infrared spectrum was identical to the spectrum of an authentic sample.

Den ovenfor beskrevne fremgangsmåte ble gjentatt under utelatelse av kaliumhydroxyd. Etter 6 timer ble hydrogen opptatt tilsynelatende fullstendig. Imidlertid fikk man bare 4,8 g av det ønskede pro-dukt, utbytte 19 pst. av det teoretiske. The procedure described above was repeated omitting potassium hydroxide. After 6 hours, hydrogen was taken up apparently completely. However, only 4.8 g of the desired product was obtained, yield 19 per cent of the theoretical.

Eksempel 7. Example 7.

Ca. 2—3 g Raney nikkel ble tilsatt til en oppløsning av 9,2 g ethyl-5-cyano-2-oximinovalerat i 60,0 ml eddiksyreanhydrid i en Parr bombe. Til denne tole også tilsatt 1,5 g vannfritt benzyltrimethylammonium-hydroxyd. Denne blandingen ble plasert i et Parr reduksj onsapparat og etter ut-drivning av gasser ble systemet satt under et trykk av 3,5 kg/cm2 hydrogen og temperaturen ble økt til 50° C. En eksoterm reaksjon fant sted, hvorunder temperaturen nådde 75° C. Reduksjonen var fullstendig 1 løpet av 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble derpå filtrert fri for katalysator, og filtratet ble spaltet med 30,0 ml vann. Etter at spaltningen var fullstendig, ble det tilsatt 150,0 ml konsentrert About. 2-3 g of Raney nickel was added to a solution of 9.2 g of ethyl 5-cyano-2-oximinovalerate in 60.0 ml of acetic anhydride in a Parr bomb. To this tole also added 1.5 g of anhydrous benzyltrimethylammonium hydroxide. This mixture was placed in a Parr reduction apparatus and after the expulsion of gases the system was put under a pressure of 3.5 kg/cm2 of hydrogen and the temperature was increased to 50° C. An exothermic reaction took place, during which the temperature reached 75° C. The reduction was complete 1 within 15 minutes. The reaction mixture was then filtered free of catalyst, and the filtrate was triturated with 30.0 ml of water. After the cleavage was complete, 150.0 ml of conc. was added

saltsyre, og den resulterende oppløsning hydrochloric acid, and the resulting solution

ble behandlet under tilbakeløp over natten. was treated under reflux overnight.

Det resulterende hydrolysat ble konsentrert i vakuum til tørrhet og behandlet The resulting hydrolyzate was concentrated in vacuo to dryness and worked up

etter tur med to 25,0 ml's porsjoner konsentrert saltsyre, hvorunder hver porsjon in turn with two 25.0 ml portions of concentrated hydrochloric acid, during which each portion

fordampet til tørrhet. Sluttresiduet ble evaporated to dryness. The final residual was

opptatt i 80,0 ml 95 pst.'s ethanol, og den taken up in 80.0 ml of 95 percent ethanol, and the

resulterende oppløsning ble fortynnet med resulting solution was diluted with

320,0 ml ether. Etheren bie avdekantert, og 320.0 ml of ether. The ether bee decanted off, and

residuet ble opptatt i 150,0 ml varm 95 the residue was taken up in 150.0 ml of hot 95

pst.'s ethanol. Til denne oppløsning ble pst.'s ethanol. To this resolution was

tilsatt en varm oppløsning av 15,0 ml pyridin 1 15,0 ml 95 pst.'s ethanol. Blandingen added a hot solution of 15.0 ml of pyridine 1 15.0 ml of 95 per cent ethanol. The mixture

ble avkjølt i 2 timer, og krystaller av DL-lysinhydroklorid, smp. 264° C, ble gjen-vunnet ved filtrering. Mengden av gjen-vunnet materiale var 8,0 g, 88 pst. av det was cooled for 2 hours, and crystals of DL-lysine hydrochloride, m.p. 264° C., was recovered by filtration. The amount of material recovered was 8.0 g, 88 percent of it

teoretiske utbytte. Det infrarøde spektrum theoretical yield. The infrared spectrum

for forbindelsen for en autentisk prøve av DL-lysin monohydroklorid. for the compound for an authentic sample of DL-lysine monohydrochloride.

Claims

1. Method According to patent no. 97 760 for the production of alpha,omega-diaminocarboxylic acid with the structural formula where n can be an integer from 2 to 4, R and R' can be hydrogen, alkyl, aryl, halogen, hydroxy, alkoxy, acyloxy, sulfhydryl, meroapto, dialkyl- or diarylamino, acylamino, carboxy and carbaloxy, from a cyclic ketone with 5 to 7 carbon atoms in the ring, where the cyclic ketone is oximinated so that an a,a-dioximinocyclic ketone is formed, the ketone is split between the carbonyl carbon atom and one of the alpha-carafon atoms so that an omega-cyano-alpha-oximinocarboxylic acid compound is formed, which is then converted to alpha-omega- diamlnocaxb-oxylic acid, characterized in that the conversion of the omega-cyano-alpha-oximino-carboxylic acid compound takes place by bringing it in the form of a carboxylate into contact with hydrogen in a system comprising a Raniey metal catalyst, at least one mole of a liquid allphatic acid anhydride per amine-forming group in said carboxylate and an alkaline substance, whereby an N,N'-diacylated alpha,omega-diaminocarboxylate is obtained which is then converted to alpha,omega-diaminocarboxylic acid.

2. Method as stated in claim 1, characterized in that the Raney metal is Raney nickel, Raney co-bolt or Raney nickel-chromium.

3. Process as stated in claim 1 or 2, characterized in that said acid anhydride is acetic anhydride or propionic anhydride.

4. Method as stated in one of claims 1-3, characterized in that said alkaline substance is a strong base, e.g. an alkali hydroxide, preferably sodium hydroxide, or a basic salt, preferably sodium acetate.