NO127919B

NO127919B -

Info

Publication number: NO127919B
Application number: NO314268A
Authority: NO
Inventors: N Albertson; W Wetterau
Original assignee: Sterling Drug Inc
Priority date: 1967-09-25
Filing date: 1968-08-09
Publication date: 1973-09-03
Also published as: IL30338A0; IL30338A; JPS5317596B1; JPS4833751B1; AT285615B

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av 1,2,3,4,5,6-heksahydro-8-

(H eller OH)-2,6-metano-3-benzazociner.

Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny.fremgangsmåte til fremstilling av 1,2,3,4,5,6-heksahydro-8-(H eller OH)-2,6-metano-3-benzazociner, som er verdifulle som farmasøytiske mellomprodukter, og som har den generelle formel:

hvor R 1 og R 2 hver betyr alkyl med 1-4 karbonatomer, og Z betyr hydrogen eller hydroksy. Denne fremgangsmåte er kjennetegnet ved at et N-benzyl-3-(R 2 )-4-(R 1)-pyridiniumhalogenid med formelen: 1 • 2 hvor R og R har den ovenfor angitte betydning, og Hal betyr halogen, omsettes med p-Y-benzylmagnesiumhalogenid ved en Grignard-raaksjon til dannelse av N-benzyl-2-(p-Y-benzyl)- J>-(R 2 )-4-(R 1)-l,2-dihydropyridin med. formelen: hvor R 1 og R 2 har den ovenfor angitte betydning, og Y betyr hydrogen eller alkoksy, og denne forbindelse reduseres med natriumborhydrid i vandig alkoholisk oppløsning til dannelse av N-benzyl-2-(p-Y-benzyl)-3-(R 2 )-4-(R L)-l,2,5,6-tetrahydropyridin med formelen: 1 2 hvor Y, R og R har den ovenfor angitte betydning, hvoretter denne tetrahydropyridin ringsluttes ved oppvarming med en sterk mineralsyre eller med aluminiumklorid eller en annen sterk Lewis-syre til dannelse av l,2,3,4,5,6-heksahydro-3-benzyl-6-(R<1>)-ll-(R<2>)-8-(Z)-2,6-metano-3-benzazocin med formelen:

1 2

hvor R , R og Z har den ovenfor angitte betydning, og denne forbindelse N-debenzyleres ved katalytisk hydrogenering.

I en foretrukken fremgangsmåte for utførelse av den ovenfor omtalte prosess, behandles mellomproduktet N-benzyl-2-(p-Y-benzyl)-3- (R 2 )-4-(R 1)-l,2,5,6-tetrahydropyridin, dannet ved reduksjonen med natriumborhydrid, med oksalsyre for å gi N-benzyl-2-(p-Y-benzyl)-3-(R p)-4- (R1)-1,2,5,6-tetrahydropyridinoksalat, som.er et krystallinsk syre-addisjonssalt, og dette salt blir deretter isolert og omdannet til den frie base ved behandling med sterk alkali eller oksalatet blir med for-del anvendt som sådant istedenfor den frie base ved ringslutningen i prosessen.

R 1 og R 2er like eller forskjellige alkylgrupper, om omfatter både rettkjedede og forgrenede grupper inneholdende 1-4 karbonatomer, f.eks. metyl, etyl, isopropyl, n-butyl og lignende. Når Y er alkoksy omfatter denne gruppe både rettkjedede og forgrenede alkyler, fortrinnsvis inneholdende 1-4 karbonatomer, f.eks. metoksy, etoksy, ■", n-propoksy, isobutoksy og lignende. • ' • ' p 1 Halogemdet i reaktantene N-benzyl-3-(R )-4-(R )-pyridiniumhalogenid og (p-Y-benzyl) magnesiumhalogenid er vanligvis klorid, bromid eller jodid., hvor det foretrukne halogenid er jodid i den først-nevnte forbindelse og klorid i den sistnevnte.

1,2,3,4,5,6-heksahydro-6-(R<1>)-11-(R<2>)-8-(Z)-2,6-metano-3-benzazociner fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, er kjemiske mellomprodukter som er kjent for å være egnede for omdan-

nelse til N-substituerte derivater derav, hvilke derivater er nyttige som farmasøytiske midler, f.eks. som analgetika og som.antagonister av sterke analgetiske midler, slik som morfin og meperidin. Den kon-vensjonelle metode for tilveiebringelse av disse kjemiske mellompro-

dukter omfatter fremstilling av 1,2,3,4,5, 6-heksahydro—3~metyl-6-12

(R )-ll-(R )-8-(Z)-2,6-metano-3-benzazocin og deretter N-demetylering av denne forbindelse. Således omsettes (benzyl eller p-metoksybenzyl9 magnesiumhalogenid med N-metyl-3-(R 2 )-4-(R i)pyridiniumhalogenid for å gi N-metyl-2-(benzyl eller p-metoksybenzyl)-3-(R<2>)-4-(R<1>)-!,2-dihydropyridin, som deretter reduseres til N-metyl-2-(benzyl eller p-metoksybenzyl)-3_(R 2 )-4-(R 1)-l,2,5,6-tetrahydropyridin, hvor denne sistnevnte forbindelse ringsluttes ved oppvarming med en sterk mine-

ralsyre (eller med aluminiumklorid eller en annen sterk Lewis-syre)

for å gi l,2,3,4,5,6-heksahydro-3-metyl-6-(R<1>)-ll-(R<2>)-8-(Z)-2,6-metano-3-benzazocin, og deretter fjerning av N- (eller 3-) metyl-

gruppen ved behandling med cyanogenbromid (etter O-acetylering hvis Z er hydroksy) for å danne N-cyanoderivatet, som deretter hydrolyseres

til den ønskede N-desmetyl (dvs. N-H)-forbindelse, 1,2,3,4,5,6-heksa-hydro-6-(R<1>)-ll-(R<2>)-8-(Z)-2,6-metano-3-benzazocin, hvor R<1>, R<2>, Y

og Z har den .samme betydning som angitt ovenfor. En ulempe med denne tidligere kjente fremgangsmåte er at N-demetyleringen gir realtivt dårlig utbytte. På den annen side gir foreliggende fremgangsmåte relativt høyt utbytte av et produkt med utmerket kvalitet.

Det innledende trinn i den nye fremgangsmåten omfatter omsetning mellom N-benzyl-3-(R 2 )-4-(R 1)-pyridiniumhalogenid og $?-Y-benzyl) magnesiumhalogenid, under typiske betingelser for en Grignard-reaksjon, og isolering av produktet på vanlig måte.

N-benzyl-2-(p-Y-benzyl)-3-(R<2>)-4-(R<1>)-l,2-dihydropyridin

som resulterer fra Grignard-reaksjonen, blir deretter redusert til den tilsvarende 1,2,5,6-tetrahydropyridin. Denne reduksjon utføres på egnet måte ved bruk av en vandig alkoholisk oppløsning av natrium-

borhydrid. Det er oppdaget en spesielt fordelaktig måte for"å be-virke, isolering og ren-sing av'reduksj onsproduktet, dvs. N-benzyl-2-(p-Y-benzyl')-3-(R )-4-(R )^-l,2,5,6-tetrahydropyridin. Til en oppløs-ning av den urene tetrapyridinforbindélse i et egnet oppløsnlngs-middel, f.eks. aceton, tilsettes således tilstrekkelig oksalsyre til å omdanne basen til dens oksalatsålt.- Dette krystallinske salt iso-leres lett med utmerket utbytte-og på samme tid oppnås en uvanlig ren og effektiv separering av de ønskede N-benzyl-2-(p-Y-benzyI)~3_

(R )-4-(R )-l,2,5,6-tetrahydropyridin-mellomprodukter fra uønskede biprodukter som oppstår ved Grignard-reaksjonen og reduksjonen. Selv om dat således oppnådde oksalat lett kan omdannes til den rene frie base, er dette ikke nødvendig, men isteden er det i alminnelighet foretrukket å benytte oksalatet som sådant ved krystalliseringen.

N-benzyl-2-(p-Y-benzyl)-3-(R<2>)-4-(R<1>)-1,2,5,6-tetrahydropyridin ringsluttes ved oppvarming med en sterk mineralsyre, f,eks. 85% fosforsyre eller fortrinnsvis konsentrert hydrobromsyre eller om ønsket med en sterk Lewis-syre, til 1,2,3,4,5,6-heksahydro-3-benzyl-6-(R<1>)-ll-(R<2>)-8-(Z)-2,6-metano-3-benzazocin. Når Y er lavere alkoksy, omdannes denne gruppe til hydroksy ved dealkylering samtidig med ringslutningsreaksjnnen.

Til slutt, N-debenzyleres 3-(eller N-) benzyl-ringslut-ningsproduktet ved katalytisk hydrogenolyse i nærvær av en kataly-sator av edelt metall slik som palladium, for således å -gi den ønskede l,2,3,4,5,6-heksahydro-6-(R<1>)-ll-(R<2>)-8-(Z)-2,6-metano-3-benzazocin.

Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel 1.

A. En blanding av 30 g natriumjodid og 120 ml aceton om-røres inntil den fullstendige oppløsning oppnås. Til denne blanding tilsettes 25,3 g benzylklorid på en gang og omrøring fortsettes i l£ time. Reaksjonsblandingen filtreres for å fjerne natriumklorid. Den svakt blakkede acetonoppløsning filtreres gjennom diatomé sili-siumdioksyd og til det således oppnådde filtrat tilsettes 21,4 g 3,4-dimetylpyridin. Den resulterende blanding settes til side natten over ved romtemperatur og det således tildannede bunnfall oppsamles på et filter og vaskes med én liten mengde aceton. På denne måten oppnås 60,5 g N-benzyl-3,4-dimetylpyridiniumjodid, smeltepunkt l45-147°C- En annen' del åV dette produkt,' smeltepunktet 137-l40°C, med vekt på 3,7 g oppnås fra filtratet.

En.'3'~ hals et kolbe gpyles med nitrogen og fylles deretter med 11,0 g magnesiumspon, 11,0 g magnesiumpulver og 60 ml vannfri dietyleter. Et jod-krystall og 0,5 g p^-metoksybenzylklorid tilsettes til blandingen, som deretter oppvarmes under tilbåkeløpstemperatur ved vannfrie betingelser inntil reaksjonen begynner. Oppvarming stop-pes og en oppløsning av 35>8 g p-metoksybenzylklorid.i 0,6 liter vannfri dietyleter tilsettes gradvis til reaksjonsblandingen i en slik hastighet at blandingen holdes ved en svak tilbakeløpskoking. Reak-sj onsblandingen omrøres og tilbakeløpskokes i 1^ time og filtreres deretter for å fjerne overskudd av magnesium. Til filtratet tilsettes så 45,7 g N-benzyl-3,4-dimetylpyridiniumjodid porsjonsvis. Et krem-target-orange, gummilignende halvfast stoff separeres umiddelbart fra oppløsningen. Blandingen omrøres og kokes under tilbakeløp i l£ time slik at det gummilignende materiale i løpet av denne tiden forandres til en nesten fargeløs olje. Denne reaksjonsblanding blir, etter å ha stått natten over ved romtemperatur, blandet med en oppløsning av 14,0 g ammoniumklorid i 200 ml vann. Etter omrøring av blandingen i \\ time omdannes det gummilignende materiale som til å begynne med utskilles til et lysegult fast stoff. Dette faste stoff fjernes ved filtrering. Eterlaget i filtratet separeres fra det vandige lag og vaskes med vann og deretter fjernes eteren under forminsket trykk for således å gi en oljerest som veier 57,5 g« Dette produkt er N-benzyl-2-(p-metoksybenzyl)-3,4-dimetyl-l,2-dihydropyridin.

B. 57,5 g av den således oppnådde N-benzyl-2-(p-metoksybenzyl)^,4-dimetyl-l,2-dihydropyridin, blandes med 165 ml metylalkohol og den resulterende oppløsning, hvori noe av materialet forblir i suspensjonen, omrøres mens det tilsettes en fin strøm av en oppløs-ning av 3,9 g natriumborhydrid i 50 ml vann. Reaksjonsblandingen om-røres deretter ved romtemperatur i 19 timer. Metylalkoholen avdestil-leres fra reaksjonsblandingen under forminsket trykk og den resterende vandige blanding ekstraheres med dietyleter. Eteroppløsningen separeres og ekstraheres fire ganger: to ganger med en oppløsning av 8,0 g av 85$ fosforsyre i 150 ml vann; en gang med en oppløsning av 1,5 g av 85% fosforsyre i 100 ml vann; og til slutt med 100 ml vann. Disse fire ekstrakter kombineres og gjøres sterkt alkalisk ved tilsetning av 35% vandig natriumhydroksydoppløsning, og ekstraheres deretter flere ganger med dietyleter. Eterekstråktene kombineres og tørkes over vannfritt natriumsulfat og eteren avdestilieres under forminsket trykk. Dette gir 32,5 g resterende olje som er uren N-

benzyl-2- (p-metoksybenzyl)-3 ,4-dimetyl-l,2.,5,6-tetrahydropyridin.

C. Den således oppnådde urene tetrahydropyridinbasen til-, settes til en oppløsning av 9,1 g vannfri oksalsyre i 100,ml aceton.. Dette resulterer i en øyeblikkelig utfelling. Blandingen avkjøles, og filtreres og det oppsamlede faste stoff vaskes med et lite volum kald aceton og tørkes.ved 6l°C under forminsket trykk. Dette gir 31,2 g N-benzyl-3,4-dimetyl-l,2,5,6-tetrahydropyridinoksalat i fora , av et hvitt krystallinsk fast stoff som smelter ved 153-158°C. D. Én blanding av 53,8 g N-benzyl-2-(p-metoksybenzyl ).-3,4-dimetyl-1,2,5,6-tetrahydropyridinoksalat, 144 ml iseddik og 285 ml av 62% hydrobromsyre, kokes under tilbakeløp i 22 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres deretter under forminsket trykk, hvilket gir et rødbrunt gummilignende stoff. 800 ml isopropylalkohol tilsettes og den resulterende blanding oppvarmes og omrøres for å bryte opp den gummilignende rest. Dette gir en ufullstendig oppløsning inneholdende en betydelig mengde av uoppløst lyserødt fast stoff. Blandingen konsentreres under forminsket trykk til et volum på omtrent 250 ml. Den konsentrerte blanding avkjøles i 1 time og filtreres deretter for å oppsamle et lyserødt bunnfall. Det således oppsamlede faste stoff vaskes med et lite volum kald isopropylalkohol og tørkes ved 65°C.under forminsket trykk. Dette produkt, som veier 35,8 g og smelter ved 130-250°C, oppløses i 450 ml kokende vannfri etylalkohol. Alkoholoppløsningen avkjøles litt og fortynnes med 550 ml vannfri dietyleter og avkjøles i et kjøleskap natten over. Det faste stoff som utfelles oppsamles på et filter og tørkes ved 65°C under forminsket trykk. Dette gir 23,7 g 1,2,3,4,5,6-heksahydro-3-benzyl-6,11-dimetyl-8-hydroksy-2,6-metano-3-benzazocin i- form av et lyserødt fast stoff som smelter ved 259-262°C.

E. En oppløsning av 11,8 g 1,2,3,4,5,6-heksahydro-3~benzyl-6,ll-dimetyl-8-hydroksy-2,6-metano-3-benzazocin i 150 ml dimetylformamid, N-debenzyleres katalytisk ved anvendelse av hydrogen ved et trykk på 56 kg/cm2 ved 50-55°C i nærvær av 0,3 g 10% palladium-på-trekull-katalysator. Hydrdgenolysen er fullstendig i løpet av 3 timer, idet den teoretiske mengde hydrogen blir absorbert. Katalysatoren fjernes ved filtrering og filtratet konsentreres ved inndamp-ning under forminsket trykk til et volum på ca. 60 ml, hvoretter det avkjøles, fortynnes med omtrent 150 ml konsentrert ammoniumhydroksyd og avkjøles på nytt. Det faste stoffet som utfelles, oppsamles på et filter, vaskes med vann og tørkes ved 65°C under forminsket trykk. Dette gir 6 g 1,2,3,4,5,6-heksahydro-6,ll-dimetyl-8-hydroksy-2,6-metano-3-benzazocin i form av et Tysegrønt fast stoff som smelter ved 234-235°C...•... <: V ' Eksempel 2.

Ved å gå frem på lignende måte som beskrevet i eksempel 1. ovenfor, men ved bruk av- N-benzyl-3-metyl-4-etyipyridin istedenfor N-benzyl-3,4-dimetylpyridin, oppnås først N-benzyl-3-metyl-4-etyl-pyridiniumjodid', smeltepunkt 130-133°C. Når 30,5 g av dette produkt omsettes med den Grignard-reagent som fremstilles fra 24,8 g p-metoksybenzylklorid i 64 ml vannfri dietyleter, 6,9 g magnesiumspon og 6,9 g magnesiumpulver i vannfri dietyleter, oppnås 36,5 g N-benzyl-2-(p-metoksybenzyl)-3-metyl-4-etyl-l,2-dihydropyridin i form av en gulfarget olje. Reduksjon av en oppløsning av dette produkt i 105 ml metylalkohol med en oppløsning av 2,5 g natriumborhydrid i 12,5 ml vann, gir 16,4 g N-benzyl-2-(p-metoksybenzyl)-3_metyl-4-etyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin i form av en tung olje. Denne base omsettes med 4,4 g vannfri oksalsyre i 50 ml aceton for således å gi 13,3 g av oksalatsaltet av .basen som nesten hvite krystaller, smeltepunkt 143,5~ l46°C. Når 115,7 g N-benzyl-2-(p-metoksybenzyl)-3-metyl-4-etyl-1,2,5,6-tetrahydropyridinoksalat fremstilt på denne måte, kokes under tilbakeløp og omrøres med 136 ml av 62% hydrobromsyre og 68 ml iseddik i 40 timer, oppnås 69,3 g 1,2,3,4,5,6-heksahydro-3-benzyl-6-etyl-ll-metyl-8-hydroksy-2,6-metano-3-benzazocin i et første utbytte, smeltepunkt 290-293°C, og et annet utbytte av dette produkt, smeltepunkt 295~300°C, med en vekt på 14,0 g oppnås ved bearbeidelse av modervæsken. N-debenzylening' av 69,3 g av dette produkt ved bruk av hydrogen ved et trykk på 27,3 kg/cm<2> ved 60°C i 1 time, gir 33,9 g 1,2,3,4,5,6-heksahydro-6-etyl-ll-metyl-8-hydroksy-2,6-met'ano-3-benzazocin, smeltepunkt 265_269°C. Et ytterligere utbytte av dette produkt gjenvinnes fra modervæsken.

Eksempel 3»

A. En blanding av 20,6 g 3,4-dimetylpyridin, 32,9 g benzyl-bromid og 120 ml isopropylalkohol, kokes under tilbakeløp i 3 timer for å gi 51,0 g N-benzyl-3,4-dimetylpyridiniumbromid, smeltepunkt 202-204°C.

En oppløsning av 12,7 g benzylklorid i 70 ml vannfri dietyleter, tilsettes gradvis til 2,7 g magnesiumspon 1 "50 ml dietyleter i.en slik hastighet at reaksjonsblandingen holdes under tilbake-løpskoking. Den resulterende Grignard-reagens helles gradis i en godt omrørt tilbakeløpskokende suspensjon av 16,7 g N-benzyl-3,4-dimetylpyridiniumbromid i 100 ml dietyleter. Damp anvendes om nødsrendig for å holde tilbakeløpskokingen ved like i 3 timer. Reak-sj onsblandingen helles i en godt omrørt blanding av isvann inneholdende 10 g ammoniumklorid. Det organiske ]^g av den resulterende, blanding separeres og den vandige fase ekstraheres i flere ekstraksjoner med et totalt volum på 40 ml dietyleter. Et.erekstraktene kombineres og konsentreres til en olje som veier 18,1 g.. Dette materiale er uren N,2-dibenzyl-3,4-dimetyl-l,2-dihydropyridin.

B. Den ovenfor oppnådde urene N,2-dibenzyl-3,4-dimetyl-1,2-dihydropyridin, oppløses, i 64 ml vannfri etylalkohol og til . denne oppløsning tilsettes under omrøring en oppløsning av 1,3 g natriumborhydrid i 6,4 ml vann. Reaksjonsblandingen omrøres i 6 timer uten utvendig oppvarming eller avkjøling, og settes deretter til side natten over ved romtemperatur. Alkoholen inndampes under forminsket trykk og resten omrøres med en blanding av 40 ml vann og 50 ml dietyleter. Eterlaget separeres og det vandige lag ekstraheres med 30 ml dietyleter. Dette ekstrakt kombineres med det innledningsvis oppnådde eterlag. Eteren inndampes og dette resulterer i 16,9 g uren N,2-dibenzyl-3,4-dimetyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin i form av en olje. C. Den ovenfor oppnådde urene N,2-dibenzyl-3,4-dimetyl-l, 2, 5,6-tetrahydropyridin oppløstes i 52 ml aceton og til denne oppløs-ning tilsettes en oppløsning av 8,06 g oksalsyre dihydrat i 40 ml aceton. Separering av krystaller fra denne blandingen foregår hurtig. Den resulterende oppslemming settes til side natten over ved 3°C i et kjøleskap. Det krystallinske bunnfall oppsamles, vaskes med 40 ml kald aceton (0°C), og tørkes natten over i en vakuum-ovn ved 6o°C-Dette gir 13,2 g N,2-dibenzyl~3,4-dimetyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-oksalat, smeltepunkt 172-176°C. D. En blanding av 18 g N,2-dibenzy1-3,4-dimetyl-l,2,5,6-tetrahydropyridinoksalat og 114 ml av 48% hydrobromsyre, oppvarmes gradvis til tilbakeløpstemperat.ur. Oppløsningen er fullstendig, ved 155°C. Når fast stoff kommer til syne er det nødvendig, å senke temperaturen ca. 5°C under tilbakeløpstemperatur for å forhindre skumdannelse. Oppvarming ved 112-122°C begynner og fortsettes i 12 timer. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen til 10°C oppsamles det faste stoffet i blandingen på en polypropylen-filterduk og vaskes med 80 ml kaldt vann. Den fuktige filterkaken oppslemmes i 40 ml til-

bakeløpskokende. isopropylalkohol.,, Oppslemmingen avkjøles til 5°C

og filtreres og det oppsamlede faste stoff vaskes med 20 ml kald ..

(5°C) isopropylalkohol og tørkes deretter natten over i en vakuum-ovn ved 60°C. Dette gir 12,6 g 1,2,3,4,5,6-heksahydro-3-benzyl-6,ll-dimetyl-2,6-metano-3-benzazocin-hydrobromid, smeltepunkt 285-287°C.

E. En oppløsning av 64,3 g 1,2,3,4,5,6-heksahydro-3-benzyl-6,ll-dimetyl-2,6-metano-3-benzazocin-hydrobromid i 600 ml dimetylformamid, N-debenzyleres katalytisk i løpet av en time ved bruk av, hydrogen ved et trykk på 2,8-3,5 kg/cm2 ved 45"- 70°C i nærvær av 0,65 g 60% piladiumklorid og 5,9 g trekull. Katalysatoren fjernes ved filtrering ved bruk av ytterligere 200 ml dimetylformamid som vaskemiddel. -Oppløsningsmidlet inndampet fra filtratet under forminsket trykk og åen således oppnådde resterende sirup oppløses i isopropylalkohol, avkjøles og gjøres basisk ved tilsetning av 12,6 ml konsentrert ammoniumhydroksyd. (Snarere enn å fortsette gjennom hemi-hydrobromidsaltet som beskrevet nedenunder, hvis sluttprodukt ønskes direkte i form av fri base, er det foretrukket å oppløse den resterende sirup i vann og gjøre oppløsningen basisk ved tilsetning av natriumhydroksydoppløsning snarere enn ammoniumhydroksyd). Den resulterende oppslemming avkjøles natten over ved 3°C i et kjøleskap og filtreres. Det således oppsamlede faste stoff vaskes med 20 ml kald (3°C) isopropylalkohol fulgt av 20 ml pentan og' tørkes ved 60°C i en vakuum-ovn. Dette gir 27,9 g 1,2,3,4,5,6-heksahydro-6,ll-di-metyl-2 , 6-metano-3_benzazocin hemi-hydrobromid (c14Hi9N•2HBr)• Filtratet konsentreres til tørrhet lnvilket gir en tykk masse som ikke kan røres. Denne masse oppløses i 20 ml vann og oppløsningen gjøres basisk ved tilsetning av 10 ml 35% vandig natriumhydroksydoppløsning og ekstraheres, i flere ekstraksjoner med 40 ml dietyleter. Eterek-straktene tørkes over natriumhydroksyd-pellets, oppløsningsmidlet fjernes og resten utsettes for fraksjonert destillasjon under forminsket trykk. Fraksjonen som koker ved 126-130°C ved 0,3-0,5 mm Hg

2!50C

har nDv =1.5600, Z 22,7 og veier 12,6 g. Dette produkt er 1,2,3, 4,5,6-heksahydro-6,ll-dimetyl-2,6-metano-3-benzazoein.

1,2,3,4,5,6-heksahydro-6,ll-dimetyl-2,6-metano-3-benza-zocin hemi-hydrobromid (27,9 g) som oppnådd ovenfor, omdannes til den frie base ved behandling av en vandig oppløsning av saltet med 12 ml 35% vandig natriumhydroksydoppløsning. Dette gir ytterligere 21,3 g av den frie base, slik at det totale utbytte er 33,9 g fri base.

Claims

1. Fremgangsmåte til fremstilling av 1,2,3,4,5,6-heksahydro-2,6-metano-3-benzazoeiner med den generelle formel: 12

hvor R og R hver betyr alkyl med 1-4 karbonatomer, og Z betyr hydrogen eller hydroksy, karakterisert ved at et N-benzyl-3-(R 2 )-4-(R 1)-pyridiniumhalogenid med formelen: 1 2

hvor R og R har den ovenfor angitte betydning, og Hal betyr halogen,

omsettes med p-Y-benzylmagnesiumhalogenid ved en Grignard-reaksjon til dannelse av N-benzyl-2-(p-Y-benzyl)-3-(R<2>)-4-(R<1>)-1,2-dihydropyridin med formelen: 1 2

hvor R og R har den ovenfor angitte betydning, og Y betyr hydrogen eller alkoksy, og denne forbindelse reduseres med natriumborhydrid i vandig alkoholisk oppløsning til dannelse av N-benzyl-2-(p-Y-benzyl)-3-(R 2 )-4-(R 1.)-1,2,5,6-tetrahydropyridin med formelen:

hvor Y, R 1 og R 2 har den ovenfor angitte betydning, hvoretter denne tetrahydropyridin ringsluttes ved oppvarming med en sterk mineralsyre eller med aluminiumklorid eller en annen sterk Lewis-syre til dannelse av 1,2,3,4,5,6-heksahydro-3-benzyl-6- (R^")-ll-(R2)-8-(Z)-

2,6-metano-3-benzazocin med formelen:

hvor R 1 , R 2 og Z har den ovenfor angitte betydning, og denne forbindelse N-debenzyleres ved katalytisk hydrogenering.

2, Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det ved reduksjon med natriumborhydrid dannede N-benzyl-2-(p-Y-benzyl)-3-(R 2 )-4-(R 1)-l,2,5,6-tetrahydropyridin isoleres i form av dets krystallinske oksalat, og at dette salt anvendes som reaktant i ringslutningstrinnet...