NO127303B

NO127303B -

Info

Publication number: NO127303B
Application number: NO02691/69A
Authority: NO
Inventors: Margaret H Scherlock
Original assignee: Scherico Ltd
Priority date: 1968-07-01
Filing date: 1969-06-27
Publication date: 1973-06-04
Also published as: GB1273764A; HU162893B; IL32493A0; BR6910255D0; BE735314A; IE33181B1; CH523269A; US3600390A; DE1932885A1; IE33181L; AT299193B; NL6909926A; FR2014468A1; ES368908A1; SE355581B

Description

Analogifremgangsmåte ved fremstilling av farmakologisk virksomme imidazolidino-quinazoliner.

Den foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte

ved fremstilling av nye heterocykliske nitrogenforbindelser og spesielt forbindelser med nye ringsystemer, nemlig 5-fenyl-imidazolidino-[5>l-b]-5H-quinazolin-ringsystemet og 'det isomere [1,5-a]-ringsystem.

Ved hjelp av oppfinnelsen tilveiebringes således en analogifremgangsmåte ved fremstilling av 5-fenylimidazolidino-[5,l-b]-5H-quinazoliner, deres isomere 5-fenylimidazolidino-[5,l-a]-5H-quinazoliner og de tilsvarende 10,10a- og 3a, k— dihydroforbindelser, med et ra-dikal R-^ i 2-stillingen, radikaler og R^ i 3-stillingen i [5,1-b]-isotnerene og i 1-stillingen i [l,5-a]-isomerene, og radikaler X og Y

i henholdsvis 7- og 8-stillingene, idet er et hydrogenatom, lavere alkyl, cyclo-lavere alkyl, fenyl-lavere alkyl eller hydroxy-lavere alkyl, R2 er hydrogen eller lavere alkyl, R^ er hydrogen, lavere alkyl,

fenyl'som eventuelt kan være substituert med halogen eller en eller flere lavere alkpxygrupper,- en nitrofuryl- eller pyridylgruppe, eller R2 og R^ sammen med det tilstotende carbonatom danner en cyclopentyliden-, cyclohexyliden- eller N-(lavere alkyl)-piperidylidengruppe, og X,

Y og Z, som kah være like eller forskjellige, er hydrogen., lavere alkyl, eller X og Y sammen med de tilstotende carbonatomer danner en benzenring.

Betegnelsen "lavere" angir tilstedeværelse av maksimalt 6 carbonatomer; og'syreaddisjonssaltene og de kvartære ammoniumsalter av disse forbindelser.

De ovenfor beskrevne forbindelser og deres i farmasøytisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter og kvartære ammoniumsalter har luftrorsgren-utvidende egenskaper og kan således anvendes for behandling av astma og emphysema. 5-fenyl-imidazolidino-[55l-b]-5H-qui-nazolinene og de isomere [l,5-a]-forbindelser foretrekkes vanligvis fremfor de tilsvarende 10,10a- og 3a^-dihydrofo-rbindelser som folge av deres bedre virkning. Vanligvis foretrekkes [5jl-b]-isomerene fremfor [l,5-a]-isomerene, da de sistnevnte ér mindre kjemisk stabile.

De nye forbindelser kan mer spesifikt representeres ved de folgende formler I <p>g Ia og ved de respektive 10,10a- og 3a,<*>+-dihydro-strukturer:

hvor R^, R2, R^, X, Y og Z har de tidligere angitte betydninger, og syreaddisjonssaltene og de kvartære ammoniumsalter av disse.

I de foretrukne av de nye forbindelser er gruppene R^, R.,, R^. X. Y og Z, når de er lavere alkyl, vanligvis fortrinnsvis tnethyl-grupper eller ethylgrupper. R^ kan særlig hensiktsmessig være en lavere alkylgruppe eller en cy;lo-lavere alkylgruppe, såsom f.eks. methyl, ethyl, isopropyl, butyl eller cyclopropyl. R^ xan også be-tegne en hydroxy-lavere alkylgruppe, såsom hydroxybutyl eller spesielt hydroxyethyl, eller en fenyl-lavere alkylgruppe, såsom benzyl eller fenethyl.

Når radikalene R? og R^ er lavere alk}/lgtrupper, er ds fortrinnsvis methyl- eller ethylgrupper. R^ kan også hensiktsmessig være p-klovfaayl, p-raethoxyfeny1, 3.4-dimetho.xyf enyl, fenyl, fenethyl, diklormethyl eller en heterooyclLsk gruppe, såsom en nitrofuryl-eller pyridylgruppe. Når R^ og. R^ danner en ring sammen med det tilstotende carbonatom, danner disse et cyclopentyliden-, cyclohex-yllden- eller piperidyl i.den-radikal. Substituentene X, Y og Z inn-befatter énverdige radikaler såsom oropyl, butyl og pent yl, men er fortrinnsvis methyl og ethyl når de representerer lavere alkyl. Når R^ eller R betsgner fenyl eller fenyl-lavere alkyl, er feny1jruppen fortrinnsvis enten usubstituert eller substituert med én eller fl^r; lavere a]kylgrupper. R^ kan væra fenyl substituert med halogen eller én eller fl^re lavere alkoxygrupper, idet an substituent fortrinnsvis står i p-stillingen, men også kan stå i o- eller m-stll-lingen.

Ved hjelp av.oppfinnelsen tilveiebringes der likeledes en analogifremgangsmåte for fremstilling av de ovenfor omtalte 5-fenylimidazolidino-[5, 1-b]-51I--quiiv-v2oliner og deres 5-fenyl Lmidazolino-[1, 5-a]-5H-quinazoliner og de respektive IO, lOa- og 3a, 4-diliydrode-rivater, hvilken fremgangsmåte som hovedtrinn omfatter ringslutni ug av én eller flere forbindelser som bibringer den onskede forbindelse de viktigste strukturelementer.

Ved uttrykket ''de viktigste strukturelementer" menes de grunnleggende heterocycliske ringsysterner, nemlig 5-fanylimidauoli-dino-[5,l-b]-5H-quinazolin- og 5-fenylimidazolidino-[1,5-a]-5!I-quin-azolinrinjsys ternene og de analoge 10,lOa-, henholdsvis 3a,4-dihydro-systemer Tammen med de ovenfor definerte subs ti tuenter R,, og R_, men uten noen substituent på nitrogenatomet i 2-stillingen, og u':en substitu-entivr i betizenr Ingen.

Ef ter ringslut.vlngst r.innet kan der utfores valgfrie slutt-trinn éfter behov, nemlig ett eller flere av de fblgende trinn ;. en hvilken som helst hans ikt smess ig rekkefolge:'

(a) Reduksjon av en forbindelse med IO, 10a- eller 3a,4-dob-beltbinding til den tilsvarende IO,l6a- eller 3a,4-dihydroforbindel-(b) Innforing av en gruppe R^, når R^ i den erholdte forbindelse av formel Ia eilér I er hydrogen, og der onskes en forbindelse i hvilken R^ ikke er hydrogen; (c) Separasjon av et racemisk produkt i dets optisk aktive antipoder; (d) Overforing av en fri base av formelen Ia. eller. I eller et 3a,4- henholdsvis IO,lOa-dihydroderivat derav, til et i farmasoytisk henseende aksepterbart syreaddis jonsrs:alt eller kvar tært ammoniun-salt.

En metode til å utfore ringslutnirigstrinnet består i å' ringslutte et 2-Q-methyl-4-fenyl-3,4-dihydroxyquinazolin eller et 1,2-dihydroderivat av dette eller et 2-Q-méthyl-4-fenyl-l,4-dihydroquinazolin, hvor Q betegner en reaktiv estergruppe eller en gruppe : som lar seg avspalte som et anion, med en forbindelse eller med forbindelser som tilveiebringer gruppen -CR^R^-NR^-, hvor R^, R? og R^ er som tidligere angitt. Q er fortrinnsvis et halogenatom, såsom klor, eller en sulfonatestergruppe, såsom f.eks. toluen-p-sulfonyloxy eller methansulfonyloxy, eller en aktivert acyloxygruppe, såsom p-nitrobenzoyloxy.

Forbindelsene som tilveiebringer gruppen -CR^R^-NR^- vil vanligvis være aldehydet eller ketonet R^R^C=0 eller et reaktivt derivat derav, f.eks. et acetal eller ketal, og aminet HpNRj^.

En særlig foretrukken metode for fremstilling av en forbindelse av formel I eller Ia eller et 10,10a- eller 3a,4-dihydroderivat derav består i at man omsetter en forbindelse av formelen: hvor X, Y, Z og er som tidligere definert i forbindelse med formlene I og Ia, eller et 1,2-dihydroderivat derav eller den tilsvaren-2 3

de A ' -isomer med en forbindelse av formelen:

hvor R„ og R0 er som definert i forbindelse med formlene I og Ia, eller med et reaktivt derivat derav; og om nodvendig underkaster den erholdte forbindelse av formel I eller Ia eller 3a,4- eller IO,10a-dihydroderivatet derav ett eller flere av de folgende valgfrie slutt-trinn, i en hvilken som helst hensiktsmessig rakkefolge: (a) Reduksjon av en forbindelse med LO,10a- eller 3a,4-dobbelt-binding til den tilsvarende IO,10a- eller 3a,4-dihydroforbindeLse; (b) Innforing av en gruppe R^, når R^ i den erholdte forbindelse av formel Ia eller I er hydrogen, og der onskes en forbindelse i hvilken R^ ikke er hydrogen; (c) Separasjon av et racemisk produkt i dets optisk aktive antipoder; (d) Overforing av en fri base av formelen .Ta eller I eller et 3a,4- henholdsvis IO,10a-dihydroderivat derav, til et i farmasoytLsk henseende aksepterbart syreaddisjonssalt eller kvart.ert amm do i am-salt.

Når et reaktivt derivat av et aldehyd eller et keton anvendes, vil det vanligvis være et acetal eller ketal. Imidlertid kan en polymer av aldehydet benyttes, spesielt når aldehydet er formaldehyd (R2=R^=H).

Rings lutningen utfores fortrinnsvis ved oppvar :nni ig av re-ak-tanten ! samman i nærvær av et egnet opplosningsmiddel, (ennskjont et overskudd av aldehydet eller ketonet eller det reaktive derivat enkelte ganger hensiktsmessig kan tjene som opplosningsmiddel) under slike betingelser at eventuelt vann eller annen flyktig forbindelse som dannes, fjernes, f.eks. azeotropisk. Fortrinnsvis utfores oppvarmingen ved omtrent reaks jonsblandingen-s tilbakelopstemperatur, ennskjont en-hver temperatur mellom romtemperaturen og "tilbakelopstemperaturen kan benyttes. Fortrinnsvis er opplosningsmidléne m<e>thanol, toluen eller benzen, men også andre alkanoler, hydrocarboner og andre egnede opplbs-ningsmidler kan anvendes, idet opplosningsmidlet velges etter den aldehyd- eller ketonreaktant eller derivat derav som anvendes.

Etter en lang reaksjonstid, spesielt dersom hoy temperatur og et polart opplosningsmiddel benyttes, vil produktet vanligvis være en [ 5,l-b]-isomer ■ av formel I,, da [ 5,l-b]-isomerene vanligvis er mer termodynamisk stabile enn' [l , 5-a]-isomerene' av formel Ia.- Om bnskes, kan en [l, 5-a]-i somer isoleres til [ 1,5-b]-isomeren,. f.eks..ved oppT varming i et polart opplosningsmiddel. Når en [1,5-a]-isomer onskes fremstilt, bor reaksjonen utfores under meget milde betingelser, dvs. ved så lav reaksjonstemperatur og med så kort reaksjonstid 'som mulig (som lar seg forene med et rimelig utbytte av det onskede produkt) i et ikke-polart opplosningsmiddel.

Når blandinger av de isomere forbindelser fåes,, kan isomerene separeres i de enkelte isomere ved metoder basert f.eks. på fysikalsk-kjemiske ulikheter, såsom ulikheter med hensyn til opp^oselighet eller smeltepunkt. Blandinger av isomere kan således separeres ved'fraksjon-ert krystallisasjon, om nbdvendig under anvendelse av et derivat av blandingen, f.eks. et salt. Dessuten kan racemiske produkter separeres i de optisk aktive antipoder ved omsetning med optisk aktive syrer, separasjon av de diastereoisomere salter og frigjbring av basene fra saltene etter konvensjonelle metoder.

2-NHR-,-methyl-^-f enyl-3 ,^-dihydroquinazolinene av formel II og deres 1,2-dihydroderivater og tilsvarende A 2 ' ^-isomere kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formelen:

hvor X, Y og Z er som ovenfor angitt, og Q, betegner et halogenatom (f.eks. klor) eller en sulfonatestergruppe, eller et 1,2-dihydroderivat av en slik forbindelse eller den tilsvarende A ,J-isomer, med en forbindelse av formelen: hvor R-^ er som ovenfor angitt. Reaksjonen utfores på i og for seg konvensjonell måte. Vanligvis foretrekkes det å blande reaktantene og å tillate kondensasjonsreaksjonen å finne sted ved romtemperatur over et tidsrom av flere timer, ennskjbnt kondensasjonen kan påskyndes ved å benytte noe forhøyede temperaturer. Alternativt kan forbindelsen av formel II fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formelen: hvor X, Y og R^ er som ovenfor angitt, med et Z-fenyl-magnesiumhaloge-nid (hvor Z er som ovenfor angitt) eller en funksjonelt ekvivalent forbindelse. Således kan den reaktant være en forbindelse av formelen:

hvor Z er som ovenfor angitt, og M betegner Mg-halogen eller Li.

Utgangsmaterialene for fremstillingen av forbindelsene av formel II er 2-aminobenzhydroler med passende kjernesubstituenter X,

Y og Z, som kan fremstilles ved hydrogenering av det tilsvarende 2-ami-nobenzofenon med et middel som er i stand til å overfore carbonylgrup-pen til en carbinolgruppe. Reduksjon med natriumborhydrid etter konvensjonelle metoder foretrekkes, ennskjont også andre midler, både kjemiske og katalytiske, kan benyttes. X,Y,Z-substituerte-2-aminoben-zofenoner er enten velkjente i faget eller kan fremstilles etter metoder som vil være nærliggende for fagmannen. 2-aminobenzhydrolene overfores til det passende 2-Q^-methyl-^-f enyl-3 dihydroquinazolin ved omsetning av benzhydrolen med Q-^-acetonitril i nærvær av svovelsyre, idet Q-^ er som ovenfor angitt.

Disse reaksjoner kan illustreres som folger, når kloracetonitril anvendes i det annet trinn:

Da kloracetonitril er lett å anskaffe, reagerer rolig og glatt ved reaksjonen hvorved en forbindelse av formel VI overfores til en forbindelse av formel IV, og kloratomet i forbindelser av formel IV har passende reaktivitet for aminering, er kloracetonitril bestemt å foretrekke som Q-^-acetonitril. Dersom det imidlertid onskes eh forbindelse av formel IV hvor Q-^ ikke er klor, og det passende Q-^-acetonitril ikke reagerer rolig og pent med forbindelsen av formel VI, kan den onskede forbindelse av formel IV fåes ved utveksling av kloratomet i en forbindelse av formel IV med den onskede gruppe eller det onskede atom Q-^.

Et 1,2-dihydroderivat av en forbindelse av formel II kan fremstilles ved reduksjon av en forbindelse av formel II eller ved å gå frem som angitt i det nedenstående"reaksjonsskjema, hvor symbolene X, Y, Z, Q. og R-^ er som ovenfor angitt:

Re-aksjonene -ifolge dette reaksjonsskjema kan utfores på i og for seg konvensjonell måte. Reaktanten OCH.CH2Q i det forste trinn kan selvfølgelig erstattes med et egnet reaktivt derivat av denne, f. eks. et acetal av denne. Forbindelsene; av formel I og Ia og deres 10,10a- og 3a>^-(iihydrodeTivater, hvor R2 er hydrogen, kan fremstilles ved reduktiv ringslutning av et N-acylderivat av en forbindelse av formel II eller av et 1,2-dihydroderivat eller en A 2 '-^"-isomer derav, hvor acylgruppen har formelen:

hvor R^ er som ovenfor angitt. N-acyldérivatet har fortrinnsvis formelen: hvor X, Y, Z, R-^ og R^ er som ovenfor angitt, men det vil forståes at også en isomer eller et 1,2-dihydroderivat derav, hvor gruppen CO-R-^ erstatter nitrogenatornet i 1- eller 3-stillingen, kan benyttes istedet. Den reduktive ringslutning kan om nodvendig etterfolges av ett eller flere av de ovenfor omtalte valgfrie sluttrinn (b)-(e), i en hvilken som helst rekkefolge. Den reduktive ringslutning kan utfores under anvendelse av lithiumaluminiumhydrid, fortrinnsvis i nærvær av et al-kalimetallamid, f.eks. natriumamid. Det foretrekkes å utfore den reduktive ringslutning ved tilsetning av N-acylforbindelsen til et overskudd av lithiumaluminiumhydrid i et inert organisk opplosningsmiddel ved redusert temperatur, f.eks. ved 0°C.. Carbinolaminet som fåes som mellomprodukt når en forbindelse av formel IX anvendes, har strukturen: og ringsluttes spontant til en 10,10a- eller 3adihydroforbindelse av formel I eller Ia. ytterligere .kan '• en forbindelse av formel i., eller Ia, eller et 10,10a- hhv.. 3adihydroderivat derav, fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formelen: hvor X, Y og Z er som ovenfor angitt i forbindelse med omtalen av formlene I og Ia, og Q-, betegner et halogenatom eller en sulfonatester-• 2 3 gruppe,, eller et 1,2-dihydroderivat derav, eller en A ' -isomer derav, med forbindelser av formlene:

hvor R-j^ j R2 og har de samme betydninger som i., formlene I og Ia, hvoretter om nodvendig den erholdte forbindelse av formel I eller Ia, eller et 3a, h- eller 10,10a-dihydroderiv.at derav, underkastes ett eller flere av de ovenfor omtalte valgfrie sluttrinn (a)-(e)' i en hvilken som helst hensiktsmessig rekkefolge.

Når denne reaksjon utfores, vil forbindelsen av formel IV vanligvis reagere suksessivt med aminet. H^NR^ og .aldehydet eller ketonet R2R^O0 (eller et. reaktivt, derivat derav). Mellomproduktet 2-R-^NH-methyl-i+-f enyl-3 ,^—dihydroquinazqlin (eller et 1,2-dihydroderivat derav) kan om. onskes isoleres, eller den videre omsetning kan om onskes utfores i den samme reaksjonsbeholder, uten forutgående isolering av mellomproduktet..

Om onskes kan forbindelsen av"formel TV, aldehydet eller ketonet R2R^C=0 (eller et reaktivt derivat derav) og aminet H^NR-^ alle blandes sammen i den samme reaksjonsbeholder. Istedenfor at aldehydet eller ketonet r^R-^-^O og aminet R^NR-^ tilsettes som separate reaktanter, kan disse forbindelser tilsettes i form av et enamin R2R^C=N-R-^. Under disse forhold vil enaminet vanligvis spaltes i det respektive aldehyd eller keton P^R^C^ og amin H^NR^ for reaksjonen med forbindelsen av formel IV finner sted, og en liten mengde vann må være tilstede for å rnuliggjbre spaltningen. Ved ringslutningen av forbindelse/i av formel LV til det baskede imidazolidino-quinazolin dannes nytt vann, som således virker katalytisk.

En forbindelse av formel L eller Ia kan t<y>du?ere;; til den tilsvarende 10.10a- eller 3a,4-dihydroforbindelse på i og for seg kon ven--jo iel l uåte, f. eks. ved anvendelse av lithiumaluminiumhydrid under velkjente betingelser, ei Ler ved anvendelse av et natriumbor-hydridalun.iniunklor Id-koinpleks eller at aikal-imetall og en alkohol, f.eks. natrium og etha.iol.'

En forbindelse av formel I eller Ia (eller et IO,lOa- eller 3a,4-dihydroderivat derav) hvor R. betegner et hydrogenatom, kan N-alkyleres, f.éks. ved omsetning med en forbindelse av formelen R-.Q (hvor R^ er som ovenfor angitt, bortsett fra at den ikke kan være hydrogen, og Q er en reaktiv estergruppe som tidligere angitt) i nærver av et syrebindende middel, for å innfore gruppen R^.Q, er Q fortrinnsvis et halogenatom, f.eks. klor, en sulfonatestergruppe, såsom toluen-p-sulfonyloxy eller methansulfqnyloxy, eller en gruppe av formelen SO^.R^. Denne reaksjon er anvendelig spesielt for inn-føring av de fblgende grupper: fenyl-lavere alkyl eller hydroxyl-lavere alkyl. Disse grupper, når tertiære R^-grupper unntaes, kan også innfores ved anvendelse av de tilsvarende ketoner og aldehyder med det samme antall carb.inntornar som gruppen R^, under anvendelse av kjente reduksjonsbetingelser. Reduksjon med et borhydrid, f.eks. NaBH^, foretrekkes.

Den fblgende fremgangsmåte kan benyttes for fremstilling av forbindelser av formler I og Ia og deres IO,10a- og 3a,4-dihydroderivater. Radikalene X, Y, Z, R^, Rp og R^ har de tidligere angitte betydninger.

En forbindelse av formelen:

eller hhv. et 10,10a-dihydroderivat derav, hvor A betegner et-svbvel-atom, reduseres med lithiumaluminiumhydrid. Reduksjonen utfores under standardbetingelser, f.eks.,...ved romtemperatur eller svakt forhoyet temperatur i nærvær av et vannfritt organisk opplosningsmiddel, fortrinnsvis en ether.

Produktet som fåes ved den ovenfor beskrevne reaksjon kan deretter'underkastes étt;eller flere av de ovenfor omtalte valgfrie sluttrinn (b)-(e)..

Utgangsmatérialene av formel XI kan fremstilles ved ring-slutningsreaksjoner som er analoge med de ovenfor beskrevne reaksjoner.

En fri base av formel I eller Ia (eller- ét 10,10a- eller 3a,1+-dihydroderivat derav) kan overfores til et salt ved behandling, med en syre eller et anionutveks.lingsmateriale. Slike salter vil nor-malt være salter av i terapeutisk henseende aksepterbare syrer,, f.eks. uorganiske syrer såsom saltsyre, bromhydrogensyre, salpetersyre, svovelsyre eller fosforsyre, eller organiske syrer, såsom carboxylsyrer eller sulfonsyrer, f.eks. eddiksyre, propionsyre, glycolsyre, malon-syre, ravsyre, maleinsyre, hydroxymaleinsyre,.fumarsyre, eplesyre, vin-syre, sitronsyre, glucoronsyre, benzoesyre, salicylsyre, h-aminosali-cylsyre, 2-acetoxybenzoesyre, pamonsyre, nicotinsyre, isonicotinsyre, me<t>hansulfonsyre, ethansulfonsyre, ethan-1,2-disulfonsyre, 2-hydroxy-etliansulfonsyre, benzensulfonsyre, toluensulfonsyre eller nafthen-2-sulfonsyre, methionin, lysin, tryptofan eller arginin. De syrer som det er mest vanlig å anvende i farmasbytiske preparater, foretrekkes. Andre yreaddisjonssalter er nyttige som mellomprodukter for fremstilling av forbindelsene i ren tilstand eller for fremstilling av andre salter og likeledes for identifisering eller for karakterisering. Addisjonssalter som i fbrste rekke anvendes for slike formål, er f. eks, de som fåes med visse uorganiske syrer, såsom perklorsyre, fos-forwolframsyre , fosformolybdensyre, klorplatinasyre eller Reinecke-syre eller med sure, organiske nitroforbindelser, såsom f.eks. pic-— • v xr % f rinsyre, picrolonsyre eller flaviansyre. Basene overfores til salter, saltene skilles ut, og basene frigjores fra saltene.

De fblgende eksempler illustrerer fremstillingen av nye imi-

■dazolidino-quinazoliner.

Eksempel 1

7- klor- 2- methyl- 5- fenyl- imidazolidino-[ l, 5- al- 5H- quinazolin

En opplosning av 2,0 g 6-klor-2-methylaminomethyl-If-fenyl-3 ,^-dihydroquinazdlin og 0,25 g paraformaldehyd i 30 "il benzen kokes med tilbakelopskjbling i 30 minutter. Opplbsningsmidlet fjernes I vakuum, og produktet omkrystalliseres fra diisopropylether. Sm.p.: 155 - 157°C

Eksempel 2 ( A) 7- klor- 2- methyl- 5- fenyl- imidazbiidino- f5, l- b1- 5H- quinazolin

En opplosning av 6,8 g . 6-klor-2-methylaminomethyl-!+-f enyl-3,^-dihydroquinazolin og 2,3 tnl 36 $-ig formaldehyd i 60 ml methanol kokes med tilbakelopskjbling i 2 timer. Reaksjonsblandingen inndampes-i vakuum, og produktet omkrystalliseres fra diisopropylether. Sm.p.: iho - iki, fc.

Behandlingen av den frie base i ethanol med ethanolisk hyd-rogenklorid gir monohydrokloridet, som spaltes ved 230°C etter omkrystallisering fra ethanol-ether..

Eksempel 2 ( B) " 7-klor-2-methyl-3 ,3-pentamethylen-5-f enylimidazolidino-[ 5, l- 1o~! i- 5' R-quinazolin 5 g 6-klor-2-methylaminomethyl-if-f enyl-3 ,*+-dihydroquinåzolin opplbses i 100 ml varmt toluen, 1,9 g cyclohexanon tilsettes, og den erholdte blanding kokes med tilbakelopskjbling i to timer. Blandingen inndampes deretter til torrhet i vakuum, o,,g residuet tritureres .med petrolether. Etter filtrering og omkrystallisering av produktet fra 200 ml acetonitril fåes y-klor-2-methyl-3,3-pentamethylen-5-fenylimidazolidino-[5,l-b]-5H-quinazolin med smeltepunkt ,196 - 200°C i form av et hvitt, fast stoff.

Ved å gå frem hovedsakelig som beskrevet i eksempler 1 og . 2, under anvendelse av passende substituerte reaktanter istedenfor 6- klor-2-methylaminomethyl-^-fenyl-3^-dihydroquinazolin-reaktanten fo

aes:

7- klor-2,3-dimethyl-5-fenylimidazolidino-[ 5,1-b j-5H-quinazolin (sin.p.

199 - 200°C), 7-klor-2-isopropyl-5-fenylimidazolidino-[5,l-b]-5H-

quinazolin (sm.p. dihydrokloridets 20h - 205,5°C), 7-klor-5-fenyl-2,3,3-trimethylimidazolidino-[5,l-b]-5H-quinazolin (sm.p. 166 - 167°C), 2-methyl-5-fenylimidazolidino-[5,l-"b]-5H-quinazolin (sm.p. 128 - 129 °C), 7-klor-2-|3-hydroxyethyl-5-f enylimidazolldino-[5,l-b]-5H-quinazolin (sm.p. lk- 9 - 151°C), 7-klor-2-methyl-3-(p-klorfenyl)-5-fenylimidazolidino-[5,l-b]-5H-quinazolin (sm.p. 150 - 153°C), 7-klor-2-méthyl-3,5-dlfenylimidazolidino-[5,l-b]-5H-quinazolin (sm.p. 178 - 179 °C), 2-cyclopropyl-7-klor-5-fenylimidazolidino-[5,l-b]-5H-quinazolin (sm.p. 14-7 - lMJ?C), 7-klor-2-methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-5-fenylimidazolidino-C5,l-b]-5H-quinåzolin (sm.p. 18M- - l85°C), 7-klor-2-methyl-3?3-tetramethylen-5-fenylimidazolidino-[5,l-b]-5H-quinazolin (sm.

p. 137 - 139°C),: 2-methyl-5-fenylimidazolidino-[5,l-b]-5H-benzo[g]quinazolin (sm.p. 18^ - l85°C), 7-klor-2-methyl-3-(2-pyridyl)-5-fenylimidazolidino-[5,l-b]-5H-quinazolin (sm.p. 178 - l80°C), 7-klor-2-methyl-3- (3A-dimethoxyfenyl)-5-fenylimidazolidino-[5,l-b]-5H-quinazolin (sm.p. 192 - 193°)? 7-klor-2-methyl-3-(p-methoxyfenyl)-5-fenylimidazolidino-[5,l-b]-5H-quinazolin (sm.p. 152 - 153°C), 2-methyl-5-(p-methylfenyl)-imidazolidino-[5,l-b]-5H-quinazolin (sm.p. 123 - 125 C), 2,7,8-trimethyl-5-fenylimidazolidino-[5,l-b]-5H-quInazolin (sm. p. 186 - 188°C), 7-klor-2-ethyl-5-fenylimicLazolidino-[5,l-b]-5H-quinazolin (sm.p. 117 - 118°C), 7-klor-2-fenethyl-5-fenylimidazolidino-[5,l-b]-5H-quinazolin (sm.p. IV3 - llf5°C), 7-klor-2-methyl-3-(3-py-ridyl)-5-fenylimidazolidino-[5,l-b]-5H-quinazolin (sm.p. 120 - 122°C), 7-klor-2-methyl-5-(o-klorfenyl)-imidazolidino-[5,l-b]-5H-qu!nazolin

(sm.p. 106 - 108°C)

Eksempel

2- metfayl- 5- fenylimidazolidino-[ 5. 1- bl- 10<10a- dihydro- 5H- quinazolin

Til en opplosning av 5,3 g 2--methyl-5-fenylimidazolidino-[5,l-b]-5H-quinazolin i 53,6 ul torr ethanol ved 50°C tilsettes så raskt som mulig 2,7 g natrium. Etter at den kraftige oppskumning under tilbakelop har avtatt, blir blandingen orarort i 15 minutter, avkjolt og langsomt tilsatt 750 ml vann. Det utfeldte presipitat filtreres av, torkes og omkrystalliseres to ganger fra acetonitril, sm.p. 135 - 137°C.

Eksempel h

Optisk spaltning av 7-klor-2-methyl-5-fenylimidazolidino-[5,l-b]-5H-quinazolin

17,9 g av den ovenfor nevnte forbindelse og l<!>t,0 g d-10-kam-fersulfonsyre opplos^s i 100 ml kokende ethylacetat, hvoretter opp-lesningen får henstå uforstyrret. De derved erholdte krystaller om-

krystalliseres tre ganger fra ethylacetat, sm.p. 135 - 137°C,.

La jg6 + 25,1 (c=l, DMF).

Det erholdte salt opplbses i methylenklorid, og .vann tilsettes,,hvoretter blandingen g-jores alkalisk og rystes. Methylenklo-ridlaget fraskilles, torkes og inndampes under vakuum uten tilfbrsel av varme, hvorved det erholdes (+)-isomere,. sm.p. 132,- 13^°C.

Eksempel 5 2- methyl- 5- fenylimidazolidino- r 5<l- b1- 10, 10a- dihydro- 5H- quinazblin

Til en opplosning av 2,9 g 2-(N-methylformamidomethyl)-^-fenyl-3,^-dihydroquinazolin i 80 .ml torr tetrahydrofuran avkjolt til 0 C tilsettes under omrbring 1,0 g lithiumaluminiumhydrid., Etter full-stendig tilsetning•blir blandingen omrort i 5 minutter, kokt under tilbakelbp i 30 minutter, avkjolt, spaltet med fuktig ether og deretter konsentrert under vakuum.. Residuet omkrystalliseres fra acetonitril, hvilket gir den onskede forbindelse, sm.p. 135 ~ 137°C.

Eksempel 6 2- methyl- 5- fenylimidazolidino- f 5<l- bl- 10, 10a- dihydro- 5H- quinazolin

Til en kold (0°C) blanding av 2,9 g 2-methyl-5-fenylimida-zolidinb-[5,l-b]-5H-quinazolin-3-thion og 100 ml tetrahydrofuran'tilsettes 1,0 g lithiumaluminiumhydrid. Blandingen omrores i 5 minutter og kokes deretter under tilbakelbp i 60 minutter. Blandingen avkjbles, og fuktig ether tilsettes, hvoretter blandingen filtreres og inndampes til tbrrhet. Residuet renses ved omkrystallisering fra acetonitril, hvilket gir den onskede forbindelse, sm.p. 135 137°C.

Eksempel 7

Til 0,7 g 2-klormethyl-6-klor-1+-f enyl-3 j^-dihydroquinazolin tilsettes 75 ml av en 25 %-ig methanolisk opplosning ay methylamin og 2,3 ml 36 %- ig formaldehydopplbsning. Reaksjonsblandingen får henstå over natten ved romtemperatur <p>g kokes deretter under tilbakelbp i to timer. Reaksjonsblandingen inndampes under vakuum, og residuet omkrystalliseres fra diisopropylether, hvilket gir den onskede.forbindelse, sm.p. iho - ihl,5°c.

Behandlingen av astma og emphysema er tidligere blitt fore-tatt med luftrbrsgrenutvidende legemidler såsom adrencorticosteroider, forbindelser av epinefrin-typen (f.eks. isoproterenol) og forbindelser av theofyllin-typen (f.eks. aminofyllin). Ennskjont disse luftrbrsgrenutvidende midler riktignok har hatt en viss suksess, utover de alvor-lige bivirkninger, slik at ingen av de typer legemidler som finnes på

x w I O U (I

markedet, er særlig tilfredsstillende. Det har nu vist seg, ved stan-., dard toksisitetstester og ved standard farmakologiske forsok for be-stemmelse av den luftrbrsgrenutvidende virkning, at de nye forbindelser oppviser markert og effektiv luftrbrsgrenutvidende virkning. Dessuten er deres bivirkninger vanligvis vesentlig mindre enn bivirkning-ene av de luftrbrsgrenutvidende midler som tidligere er blitt benyttet for å lindre, behandle og kontrollere astma og emphysema. Dette gjeld-er spesielt forbindelser som 7-klor-2-methyl-5-fenylimidazolidino-[ 5,l-b]-qujnazolin og 7-klor.-2-methyl-3 ,3-pentamethylen-5-f enylimidazolidino-[5}l-b]-quinazolin.

Representative for de ovennevnte forsok er den modifiserte teknikk som er blitt benyttet av Duncan og List (J. Allergy 32, 139 - 51, 1961), og hvor marsvin, av vekt 300 - ^00 g utsettes for en aerosol av en 0,1 %- ig opplosning av histamin-dihydroklorid eller methåncholin-klorid i et lukket sproytekammer. Dyrene taes ut av kammeret så snart de blir utsatt for dyspnoea (uregelmessig og krampaktig åndedrett).

Fire timer etter kontrollbehandlingen med aerosolen gis dyrene oralt legemidlet som skal testes, hvoretter de på ny utsettes for aerosolen for å bestemme en eventuell forlengelse av tidsrommet for de angripes av dyspnoea, hvilket ville tilsi effektiv beskyttelse mot den luftrorsgrensinnsnevrende virkning av histamin eller methacho-linklorid.

ED2Q0 se^ , dvs. den dose av legemidlet som beskytter dyrene mot dyspnoea i 200 sekunder, bestemmer ved oral administrering av legemidlet som skal testes, en time for dyrene utsettes for aerosolen for annen gang. 10 dyr benyttes for hver doseverdi ved dette forsok. De midlere resultatverdier som oppnåes for téstgruppene benyttes til

å beregne ED2oo sek * Vanligvis tar det ca. 30 - 50 sekunder for kon-trolldyrene angripes av dyspnoea. På grunnlag av denne test og andre tester har det vist seg at de nye forbindelser oppviser en verdifull luftrbrsgrenutvidende virkning på marsvin i doser på 1 - 100 mg/kg kroppsvekt og virker beskyttende og terapeutisk mot anaphylaxis i lungene hos marsvin. I den fblgende tabell er ED20g sek , bestemt som ovenfor beskrevet, gitt for noen av de nye imidazolidinoquinazo-11 ne r.

Faktisk er et bredt spektrum in vitro farmakologisk aktivi-tet blitt påvist ved undersøkelser av isolerte, standard Magnus-type-segmenter av tarmer og luftrbrsgrener fra marsvin og ved andre in vitro eksperimenter på isolerte, gjennomstrbmmede marsvinlunger samt ved undersøkelser innebærende oral administrering på intakte marsvin. Disse undersbkelser og resultater viser at de nye forbindelser har be-merkelsesverdig luf trbrsgrenutvidende virkning som er verdifull v& d behandling av astma og emphysema, sammenlignet med de tidligere kjente luftrbrsgrenutvidende midler.

Videre har det ved en utvidelse av de standard forsbksmetor der, under anvendelse av forskjellige kombinasjoner av antihistaminer og/eller luftrbrsgrenutvidende midler (nemlig theofyllin-derivater) vist seg at intet standard antihistamin var istand til å virke syner-gistisk med theofyllin-derivater (spesielt aminofyllin), mens de nye - forbindelser, spesielt 7-klor-2-methyl-5-fenylimidazolidino-[5,1-b]-5H-quinazolin gir synergistiske og potensierende virkninger med theofyllin-derivater. Særlig nyttige forbindelser blant de nye forbindelser av formler I og Ia er de forbindelser hvor substituenten R^ i 2-stillingen er hydrogen eller lavere alkyl, R2 er methyl eller hydrogen, R^ er hydrogen, eller R2°S R3 sammen med det tilstotende carbonatom danner en cycloalkylidengruppe, og X, Y og Z betegner hydrogen og/eller halogen (spesielt klor) eller methoxy. Foretrukne underklas-ser omfatter de forbindelser hvor R-^ er lavere alkyl (spesielt methyl), R2 og R^ er hydrogen, eller R2 og R^ sammen med det tilstotende carbonatom danner en cycloalkylidengruppe, og X, Y og Z alle tre er hydrogen, eller Z er hydrogen, mens X og Y begge er lavere alkoxy, eller X er halogen, mens Y og Z begge er hydrogen.

Ved anvendelse av de nye forbindelser for terapeutisk formål er det fordelaktig å administrere dem i blanding med en aksepterbar farmasbytisk bærer som egner seg for enteral eller parenteral administrering, idet bæreren utgjor en stbrre andel av blandingen. Slike preparater kan ha form av enhetsdoser, såsom f.eks. tabletter, kapsler, stikkpiller, drage'er og pastiller, eller kan foreligge i væskeform, f.eks. som siruper, eliksirer, emulsjoner, suspensjoner, sprbytevæsker og injiserbare preparater. Ved fremstilling av de farmasbytiske preparater kan det benyttes slike substanser som ikke reagerer med den aktive bestanddel, såsom f.eks. vann, gelatin, lactose, stivelse, mag-nesiumstearat, kalsiumcarbonat, talk, vegetabilske oljer, benzylalko-holer, gummier, polyalkylenglycoler og petroleumgele'. Den aktive bestanddel er fortrinnsvis tilstede i slike farmasbytiske preparater i en mengde av mellom 0,1 og JO vektprosent.

Claims

Analogifremgangsmåte ved fremstilling av farmakologisk virksomme 5-fenylimidazolidino-[5,l-b]-5H-quinazoliner og de isomere 5-fenylimidazolidino-[55l-a]-5H-quinazoliner av formler:

og de tilsvarende 10,10a- og 3a,^-dihydroforbindelser, samt syreaddisjonssalter og kvartære ammoniumsalter av disse forbindelser, idet i' formlene R-^ er et hydrogenatom, lavere alkyl, cyclo-lavere alkyl, fenyl-lavere alkyl eller hydroxy-lavere alkyl, R2 er hydrogen eller lavere alkyl, R^ er hydrogen, lavere alkyl, fenyl som eventuelt kan være substituert med halogen eller 'en eller flere lavere alkoxygrupper, en nitrofuryl-- eller pyridylgruppe, eller R2 og R-^ sammen med det tilstotende carbonatom danner en cyclopentyliden-, cyclohexyliden- eller N-(lavere alkyl)-piperidylidengruppe, og X, Y og Z, som kan være like eller forskjellige, er hydrogen, lavere alkyl, eller X og Y sammen med de tilstotende carbonatomer danner en benzenring, karakterisert ved at: A) en forbindelse av formelen: hvor R,, X, Y og Z er som ovenfor angitt, eller et 1,2-dihydroderivat av en slik f• orbindelse, eller en A 2 ' 3-isomer derav, omsettes med en forbindelse av formelen:

hvor R2 og R^ er som ovenfor angitt, eller med et reaktivt derivat derav, eller B) en forbindelse av formelen:

hvor X, Y og Z er som ovenfor angittog Q, betegner et halogenatom eller en sulfonatestergruppe, eller et 1,2-dihydroderivat derav eller en A 2 ' 3-isomer derav, omsettes med forbindelser av formlene: hvor R^, R2 og R^ er som ovenfor angitt, eller C) et N-acylderivat av en forbindelse av formel II angitt under alternativ A) ovenfor, eller et 1,2-dihydroderivat derav, eller en A 2 ' 3-isomer derav, hvor N-acylgruppen har formelen: hvor R^ er som angitt ovenfor, ringsluttes reduktivt, eller

lu i uUt) D) en forbindelse av formelen:

eller et 10,10'a-dihydroderivat av en forbindelse av formel XI, i hvilken formel A betegner et svovelatom, og X, Y, Z, , R2 og R^ er som ovenfor angitt, reduseres med lithiumaluminiumhydridjog at en forbindelse av formel I eller Ia, eller et 3a A~ eller 10,10a-dihydroderivat derav, om nodvendig underkastes ett eller flere av fblgende valgfrie sluttrinn (a)-(e) i en hvilken som helst hensiktsmessig rekkefolge, idet trinn (a) ikke er aktuelt for en forbindelse erholdt ved fremgangsmåtealternativ D): (a) Reduksjon av en forbindelse med 10,10a- eller 3adobbelt-binding til den tilsvarende 10,10a- eller 3a,<*>+-dihydrofor-bindelse; (b) Innf bring av en gruppe R-j^, når R-^ i den erholdte forbindelse av formel Ia eller I er hydrogen, og der onskes en forbindelse i hvilken R-^ ikke er hydrogen; (c) Separasjon av et racemisk produkt i dets optisk aktive antipoder; (d) Overforing av en fri base av formelen Ia eller I eller et 3a,1+- hhv. 10,10a-dihydroderivat derav, til et i farmasøy-tisk henseende aksepterbart syreaddisjonssalt eller kvartært ammoniumsalt.