NO127298B - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
NO127298B
NO127298B NO142170A NO142170A NO127298B NO 127298 B NO127298 B NO 127298B NO 142170 A NO142170 A NO 142170A NO 142170 A NO142170 A NO 142170A NO 127298 B NO127298 B NO 127298B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
phenoxyaliphatic
acid derivative
derivative
carboxylic acid
Prior art date
Application number
NO142170A
Other languages
Norwegian (no)
Inventor
Yasushi Nakamura
Kunio Agatsuma
Yoshihiro Tanaka
Shunji Aono Ja
Original Assignee
Sumitomo Chemical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP2990569A external-priority patent/JPS5010298B1/ja
Priority claimed from JP2990769A external-priority patent/JPS5010299B1/ja
Priority claimed from JP8004269A external-priority patent/JPS5010308B1/ja
Priority claimed from JP10419469A external-priority patent/JPS4939995B1/ja
Application filed by Sumitomo Chemical Co filed Critical Sumitomo Chemical Co
Publication of NO127298B publication Critical patent/NO127298B/no

Links

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk Analogy method for the preparation of therapeutic

aktive fenoksyalifatiske karboksylsyrederivater. active phenoxyaliphatic carboxylic acid derivs.

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte til fremstilling av nye anti-aterosklerosemidler, og mer spesielt fremstilles nye fenoksyalifatiske karboksylsyrederivater som kan brukes for å senke et for høyt innhold av cholesterol eller lipider i blodet, og som har den generelle formel: The present invention relates to an analogue method for the production of new anti-atherosclerosis agents, and more particularly new phenoxyaliphatic carboxylic acid derivatives are produced which can be used to lower an excessively high content of cholesterol or lipids in the blood, and which have the general formula:

1 2 12 1 2 12

hvor R-;.og R;; er;-metyl; eller:,R og R; kan sammen danne cykloheksyliden eller 4-metylcykloheksyliden sammen meddet tilknyttede karbonatom, where R-;.and R;; er;-methyl; or:, R and R; can together form cyclohexylidene or 4-methylcyclohexylidene together with the associated carbon atom,

R og R er alkyl med 1-3 karbonatomer, Y er hydroksyl eller etoksy, og' A er hydrogen eller en gruppe, med. formelen: R and R are alkyl with 1-3 carbon atoms, Y is hydroxyl or ethoxy, and' A is hydrogen or a group, with. the formula:

3 4 hvor R j R og Y har den ovenfor angitte betydning... Aterosklerose.er.en sykdom som gjerne opptrer i noe fremskredende alder og som man- hittil ikke har funnet noen tilfredsstillende midler mot. Skjønt årsaken til at aterosklerose hittil ikke er kjent til tross for meget omfattende undersøkelser, så er det generelt fastslått at en av de mest betydelige histo-patologiske manifestasjoner på aterosklerose, er en avsetning av lipider i blod. Man har følgelig gjort meget omfattende undersøkelser med hensyn til lipidenes metabolisme, da spesielt de forhold som fører til et meget høyt cholesterolnivå i.blodet. .Det er i litteraturen rapportert en rekke eksperimentelle og kliniske fakta som indikerer at det er et forhold mellom aterosklerose og et høyt. blodcholesterol eller lipidnivå. Man har følgelig ansett det som meget viktig for å utvikle midler som kunne senke innholdet av cholesterol eller lipider i blodet, for derved å kunne hindre aterosklerose.. 3 4 where R j R and Y have the meaning stated above... Atherosclerosis.is.a disease which tends to appear in somewhat advanced age and for which no satisfactory remedies have been found so far. Although the cause of atherosclerosis is still not known despite very extensive investigations, it is generally established that one of the most significant histo-pathological manifestations of atherosclerosis is a deposit of lipids in the blood. Consequently, very extensive investigations have been carried out with regard to lipid metabolism, especially the conditions that lead to a very high level of cholesterol in the blood. A number of experimental and clinical facts have been reported in the literature which indicate that there is a relationship between atherosclerosis and a high. blood cholesterol or lipid level. Consequently, it has been considered very important to develop agents that could lower the content of cholesterol or lipids in the blood, thereby preventing atherosclerosis.

Det har vært utviklet en rekke tilike midler for å senke innholdet av cholesterol eller lipider i blodet, og en rekke av disse forbindelser er også blitt testet klinisk, men ingen har hittil vist seg å være fullt ut tilfredsstillende. En rekke av disse forbindelser er relativt effektive, men frembringer relativt store bivirkninger mens andre har en,liten effektivitet slik at de må administreres i meget store doser. A number of similar agents have been developed to lower the content of cholesterol or lipids in the blood, and a number of these compounds have also been tested clinically, but none have so far proved to be fully satisfactory. A number of these compounds are relatively effective, but produce relatively large side effects, while others have a low effectiveness so that they must be administered in very large doses.

En gruppe forbindelser som i praksis anvendes for det foreliggende formål, innbefatter etyl a-(p-klorfenoksy)-isobutyrat. Imidlertid er denne forbindelses effektivitet ikke særlig høy, og den har en tendens til å frembringe skadelige bivirkninger såsom hypertrofi i leveren. A group of compounds which are used in practice for the present purpose includes ethyl α-(p-chlorophenoxy)-isobutyrate. However, the efficiency of this compound is not very high, and it tends to produce harmful side effects such as hypertrophy of the liver.

De nye forbindelsene '(I) er meget effektive som chole-sterclsenkende midler og er I alt vesentlig ikke-toksiske. The new compounds (I) are very effective as cholesterol-lowering agents and are essentially non-toxic.

Ifølge foreliggende oppfinnelse.fremstilles forbindelsene med formel I ved at man According to the present invention, the compounds of formula I are prepared by

a) omsetter et bisfenolderivat med formelen: a) reacts a bisphenol derivative with the formula:

hvor R 1 og R 2 har den ovenfor angitte betydning, med en ketonforbind-else med formelen: hvor R 3 og R 4 har den ovenfor angitte betydning, og kloroform i nærvær av en alkalisk forbindelse, hvorved man får fremstilt et fenoksyalifatisk syrederivat med formelen: 12 3 4 hvor R , R , R og R nar den ovenfor angitte betydning, og A' er et hydrogenatom eller en gruppe med formelen: where R 1 and R 2 have the meaning given above, with a ketone compound of the formula: where R 3 and R 4 have the meaning given above, and chloroform in the presence of an alkaline compound, whereby a phenoxyaliphatic acid derivative of the formula is produced : 12 3 4 where R , R , R and R have the meaning given above, and A' is a hydrogen atom or a group with the formula:

3 4 3 4

hvor R og R har den ovenfor angitte betydning og eventuelt omsetter et fenoksyalifatisk karboksylsyrederivat med formel Ia med et forestringsmiddel, eller where R and R have the above meaning and optionally react a phenoxyaliphatic carboxylic acid derivative of formula Ia with an esterification agent, or

b) omsetter et bisfenolderivat med formelen: b) reacts a bisphenol derivative with the formula:

hvor R og R har den ovenfor angitte betydning, med et alifatisk where R and R have the meaning given above, with an aliphatic

karboksylsyrederivat med formelen: carboxylic acid derivative with the formula:

3 4 3 4

hvor X er halogen eller hydroksyl, og R , R og Y har den ovenfor angitte betydning, hvorved man får fremstilt et fenoksyalifatisk karboksylsyrederivat med formel I. where X is halogen or hydroxyl, and R , R and Y have the meaning stated above, whereby a phenoxyaliphatic carboxylic acid derivative of formula I is produced.

De ovennevnte fremgangsmåter er mer detaljert beskrevet i det etterfølgende.. The above methods are described in more detail in what follows.

Fremgangsmåte a). Procedure a).

Reaksjon mellom et bisfenolderivat (II) med kloroform og en ketoforbindelse ( III) i nærvær av et alkali. Reaction between a bisphenol derivative (II) with chloroform and a keto compound (III) in the presence of an alkali.

For å utføre denne reaksjon bør minst 1 mol kloroform dråpevis tilsettes en blanding inneholdende 1 mol av et bisfenolderivat (II) og minst 1 mol av en ketoforbindelse (III) i nærvær av minst 3 mol alkali. Eksempler på alkali som kan anvendes innbefatter natriumhydroksyd og kaliumhydroksyd. Reaksjonstemperaturen kan variere fra 20-150°C, mens reaksjonstiden kan variere fra 3-40 timer. For å oppnå som hovedprodukt enten et fenoksyalifatisk monokarboksylsyrederivat med formel (Ia) hvor A' = H eller et fenoksyalifatisk To carry out this reaction, at least 1 mol of chloroform should be added dropwise to a mixture containing 1 mol of a bisphenol derivative (II) and at least 1 mol of a keto compound (III) in the presence of at least 3 mol of alkali. Examples of alkali that can be used include sodium hydroxide and potassium hydroxide. The reaction temperature can vary from 20-150°C, while the reaction time can vary from 3-40 hours. To obtain as the main product either a phenoxyaliphatic monocarboxylic acid derivative of formula (Ia) where A' = H or a phenoxyaliphatic

dikarboksylsyrederivat med formel (Ia) hvor A' = dicarboxylic acid derivative of formula (Ia) where A' =

bør reaksjonsbetingelsene med hensyn til mengdeforholdet mellom reaktantene, reaksjonstemperaturen og reaksjonstiden reguleres meget nøyaktig. I de tilfelle hvor man anvender ca. 1 mol av ketoforbindelsen (III), ca. 1 mol av kloroform og/eller ca. 3 mol alkali pr. anvendt 1 mol av bisfenolderivatet (II), får man fremstilt et fenoksyalifatisk monokarboksylsyrederivat med formel (Ia) hvor A' = H, som hovedproduktet. Hvis derimot både ketoforbindelsen, kloroformen og nevnte alkali brukes i stort overskudd, så får man fremstilt som hovedprodukt et bisfenoksyalifatisk dikarboksylsyrederivat med formel (Ia), hvor Når man får fremstilt et fenoksyalifatisk monokarboksylsyrederivat, dvs. A' = H og et fenoksyalifatisk dikarboksylsyrederivat (Ia) (dvs. A' = the reaction conditions with regard to the quantity ratio between the reactants, the reaction temperature and the reaction time should be regulated very precisely. In cases where approx. 1 mol of the keto compound (III), approx. 1 mol of chloroform and/or approx. 3 moles of alkali per using 1 mol of the bisphenol derivative (II), a phenoxyaliphatic monocarboxylic acid derivative with formula (Ia) where A' = H, is produced as the main product. If, on the other hand, both the keto compound, chloroform and said alkali are used in large excess, then a bisphenoxyaliphatic dicarboxylic acid derivative with formula (Ia) is produced as the main product, where When a phenoxyaliphatic monocarboxylic acid derivative is produced, i.e. A' = H and a phenoxyaliphatic dicarboxylic acid derivative (Ia ) (ie A' =

på samme tid, så kan disse separeres at the same time, then these can be separated

ved hjelp av vanlige kjente fremgangsmåter, f.eks. omkrystallisering eller kromatografi. by means of commonly known methods, e.g. recrystallization or chromatography.

Reaksjonen kan utføres i nærvær av et overskudd av kloroform og/eller ketoforbindelsen (III) eller i nærvær eller i fravær av et inert reaksjonsmedium. Eksempler på egnede reaksjonsmedia innbefatter dioksan, benzen og toluen. The reaction can be carried out in the presence of an excess of chloroform and/or the keto compound (III) or in the presence or in the absence of an inert reaction medium. Examples of suitable reaction media include dioxane, benzene and toluene.

Bisfenolderivater med formel (II) som anvendes som ut-gangsforbindelse, kan fremstilles ved en fremgangsmåte av den type som f.eks. er angitt i J.A.C.S., 61, side 3^5 (1939). Bisphenol derivatives with formula (II), which are used as starting compounds, can be prepared by a method of the type that e.g. is given in J.A.C.S., 61, pp. 3^5 (1939).

Fremgangsmåte b). Procedure b).

Kondensasjonsreaksjon mellom et bisfenolderivat (II) Condensation reaction between a bisphenol derivative (II)

og et ot- halogen- eller hydroksy- alifatisk karboksylsyrederivat ( IV). and an ot-halogen or hydroxy-aliphatic carboxylic acid derivative (IV).

Hvis X er et halogenatom, bør 1 mol av et bisfenolderi- If X is a halogen atom, 1 mol of a bisphenol deriv.

vat (II) oppløses eller suspenderes i et. inert reaksjonsmedium og kontaktes minst 1 mol av en alkalisk forbindelse for fremstilling av et alkalisk salt, hvoretter minst 1 mol av et a-halogenert alifatisk syrederivat (IV) (dvs. X = halogen) tilsettes den resulterende reak-sj onsblanding for å starte kondensasjonsreaksjonen. Etter at reaksjonen er over, kan blandingen behandles på vanlig måte, for fremstilling av det ønskede fenoksyalifatiske karboksylsyrederivat (I). Eksempler på inerte reaksjonsmedia som kan anvendes i denne fremgangsmåte, omfatter benzen og toluen. Eksempler på alkaliske forbindelser som kan anvendes, omfatter kaliumhydroksyd, natriumhydroksyd, alkali-metallalkoholater, alkalimetallkarbonater, metallisk natrium, natriumhydrid og organiske tertiære aminer, såsom, trimetylamin, trietylamin r og pyridin. Reaksjonen krever en temperatur fra 20J-120°C. , vat (II) is dissolved or suspended in et. inert reaction medium and is contacted with at least 1 mol of an alkaline compound to produce an alkaline salt, after which at least 1 mol of an α-halogenated aliphatic acid derivative (IV) (ie X = halogen) is added to the resulting reaction mixture to initiate the condensation reaction . After the reaction is over, the mixture can be treated in the usual way, to produce the desired phenoxyaliphatic carboxylic acid derivative (I). Examples of inert reaction media that can be used in this method include benzene and toluene. Examples of alkaline compounds which may be used include potassium hydroxide, sodium hydroxide, alkali metal alcoholates, alkali metal carbonates, metallic sodium, sodium hydride and organic tertiary amines such as trimethylamine, triethylamine and pyridine. The reaction requires a temperature from 20J-120°C. ,

For i alt vesentlig å oppnå enten et fenoksyalifatisk , monokarboksylsyrederivat med formel (I) hvor A = H eller et fenoksyalifatisk dikarboksylsyrederivat med formel (I) hvor Essentially in order to obtain either a phenoxyaliphatic, monocarboxylic acid derivative of formula (I) where A = H or a phenoxyaliphatic dicarboxylic acid derivative of formula (I) where

A = A =

bør reaksjonsbetingelsene med hensyn til mengdeforholdet <' < : mellom reaktantene, reaksjonstemperaturen og reaksjonstiden kontrol- j! r leres meget nøyaktig. Hvis den alkaliske forbindelse og/eller det a-halogen-alifatiske syrederivat (IV) anvendes i en ekvimolar mengde 1 forhold til bisfenolderivatet (II), så får man fremstilt i alt should the reaction conditions with respect to the quantity ratio <' < : between the reactants, the reaction temperature and the reaction time control- j! r is read very accurately. If the alkaline compound and/or the α-halo-aliphatic acid derivative (IV) is used in an equimolar amount 1 relative to the bisphenol derivative (II), then a total of

vesentlig et fenoksyalifatisk monokarboksylsyrederivat med formel (I) essentially a phenoxyaliphatic monocarboxylic acid derivative of formula (I)

hvor A = H. Hvis man derimot anvender både- den alkaliske forbindelse og nevnte a-halogen-alifatiske syrederivat (IV) i mengder på mer enn 2 mol pr. mol av nevnte bisfenolderivat (II), så får man fremstilt et fenoksyalifatisk dikarboksylsyrederivat med formel (I)- hvor where A = H. If, on the other hand, one uses both the alkaline compound and said α-halo-aliphatic acid derivative (IV) in quantities of more than 2 mol per mol of said bisphenol derivative (II), then a phenoxyaliphatic dicarboxylic acid derivative with formula (I) is produced - where

A = A =

Hvis X er en. hydroksylgruppe, kontaktes 1 mol av et bisfenolderivat (II) med minst 1 mol av et a-hydroksyalifatisk syrederivat (IV) (dvs. X = OH) i nærvær av en syrekatalysator såsom svovelsyre, p-toluensulfonylklorid, arsensyre, borsyre, natriumhydrogensulfat og kaliumhydrogensulfat i nærvær eller i fravær av et inert reak-sjonsmedlum. Eksempler på reaksjonsmedia som kan anvendes, innbefatter benzen, tolueh' og dioksan . Syrekatalysatoren anvendes i mengder på fra 0,01-0,5 mol pr. 1 mol av nevnte bisfenolderivat. Reaksjonen krever temperaturer fra 10-90°C. If X is one. hydroxyl group, 1 mol of a bisphenol derivative (II) is contacted with at least 1 mol of an α-hydroxyaliphatic acid derivative (IV) (ie X = OH) in the presence of an acid catalyst such as sulfuric acid, p-toluenesulfonyl chloride, arsenic acid, boric acid, sodium hydrogen sulfate and potassium hydrogen sulfate in the presence or in the absence of an inert reaction medium. Examples of reaction media that can be used include benzene, toluene and dioxane. The acid catalyst is used in quantities of from 0.01-0.5 mol per 1 mol of said bisphenol derivative. The reaction requires temperatures from 10-90°C.

Por at man hovedsakelig enten skal oppnå et fenoksyalifatisk monokarboksylsyrederivat med formel (I) hvor A = H, eller i alt vesentlig et fenoksyalifatisk dikarboksylsyrederivat med Por that one mainly either obtains a phenoxyaliphatic monocarboxylic acid derivative with formula (I) where A = H, or essentially a phenoxyaliphatic dicarboxylic acid derivative with

formel (I) hvor A = formula (I) where A =

bør reaksjorisbetingelsene med hensyn should the reaction conditions with respect

til reaktantenes mengdeforhold, reaksjonstemperatur og reaksjonstid, reguleres meget nøyaktig. to the quantity ratio of the reactants, reaction temperature and reaction time, are regulated very precisely.

Porestring av et fenoksyalifatisk syrederivat (Ia) oppnådd ved fremgangsmåte a). Poration of a phenoxyaliphatic acid derivative (Ia) obtained by method a).

Et fenoksyalifatisk karboksylsyrederivat (Ia) eller dens reaktive ester kan omdannes til en ester ved vanlig forestring, f.eks. .ved en behandling med et forestringsmiddel. Med begrepet "reaktiv ester" av et fenoksyalifatisk karboksylsyrederivat (Ia) forståes et A phenoxyaliphatic carboxylic acid derivative (Ia) or its reactive ester can be converted to an ester by conventional esterification, e.g. .by a treatment with an esterification agent. With the term "reactive ester" of a phenoxyaliphatic carboxylic acid derivative (Ia) is understood a

eller alkylhalogenid, et mtramolekylært syreanhydrid, en ester av syreny et salt av syren, mens begrepet "forestringsmiddel" forståes or alkyl halide, an intramolecular acid anhydride, an ester of an acid or a salt of the acid, while the term "esterifying agent" is understood

eller en alkohol, .fenol, diazometan, et dialkylsulfat, et alkylhalogemdY et alkylha-logensulfitt or an alcohol, phenol, diazomethane, a dialkyl sulfate, an alkyl halide, and an alkyl halosulfite

En forestring av et fenoksyalifatisk monokarboksylsyrederivat (Ia) (dvs. A' = hydrogen) gir bare et monoesterderivat, mens en forestring av et fenoksyalifatisk dikarboksylsyrederivat gir et diesterderivat og et monoesterderivat, alt avhengig av reaksjonsbetingelsene, f.eks. mengdeforholdet mellom reaktantene, reaksjonstemperaturen og reaksjonstiden. An esterification of a phenoxyaliphatic monocarboxylic acid derivative (Ia) (ie A' = hydrogen) gives only a monoester derivative, while an esterification of a phenoxyaliphatic dicarboxylic acid derivative gives a diester derivative and a monoester derivative, all depending on the reaction conditions, e.g. the quantity ratio between the reactants, the reaction temperature and the reaction time.

Man får f.eks. fremstilt en diester når man omsetter 1 mol av et fenoksyalifatisk dikarboksylsyrederivat med minst 2 mol av en alkohol eller minst 2 -mol diazometan, eller ved å reagere 1 mol av et salt av nevnte fenoksyalifatiske dikarboksylsyrederivat med minst 2 mol av et dialkylsulf at, et alkylhalogenid eller et alkylhalo.gen-sulfitt, eller ved å omsette 1 mol av et syrehalogenid eller et intra-molekylært syreanhydrid av nevnte fenoksyalifatiske dikarboksylsyrederivat med minst 2 mol av en alkohol eller en fenol. Reaksjonen mellom nevnte intramolekylære syreanhydrid av fenoksyalifatiske di-karboksylsyrederivater med en.alkohol eller en fenol, kan også gi en monoester. You get e.g. prepared a diester when reacting 1 mol of a phenoxyaliphatic dicarboxylic acid derivative with at least 2 mol of an alcohol or at least 2 mol of diazomethane, or by reacting 1 mol of a salt of said phenoxyaliphatic dicarboxylic acid derivative with at least 2 mol of a dialkyl sulfate, an alkyl halide or an alkylhalogen sulfite, or by reacting 1 mole of an acid halide or an intramolecular acid anhydride of said phenoxyaliphatic dicarboxylic acid derivative with at least 2 moles of an alcohol or a phenol. The reaction between said intramolecular acid anhydrides of phenoxyaliphatic dicarboxylic acid derivatives with an alcohol or a phenol can also give a monoester.

De fenoksyalifatiske karboksylsyrederivater (I) hvor Y er hydroksyl og/eller A er hydrogen, kan omdannes til salter ved behandling med alkali. Saltene dannes ved. karboksylgruppen og/eller fenoliske hydroksylgruppe. Et alkalimetallsalt kan f.eks. fremstilles ved å kontakte- det fenoksyalifatiske karboksylsyrederivat (I) hvor Y er hydroksyl og/eller A er hydrogen, med. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumbikarbonat eller ammoniakk, eller med et alkdholat av et alkalimetall, f.eks. natrium-metylat i et organisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis i en lavere alkanol såsom metanol eller Metanol, eller med et hydroksyd, karbonat eller bikarbonat av et alkalimétall i et organisk oppløs-ningsmiddel, fortrinnsvis i aceton eller metanol, og hvis det er nødvendig, i nærvær av en mindre mengde ..vann. Det således frem-stilte alkalimetallsalt kan deretter omdannes til et jordalkali-metallsalt ved en behandling med et salt av et jordalkalimetall, f.eks. kalsiumklorid. The phenoxyaliphatic carboxylic acid derivatives (I) where Y is hydroxyl and/or A is hydrogen, can be converted into salts by treatment with alkali. The salts are formed by the carboxyl group and/or phenolic hydroxyl group. An alkali metal salt can e.g. is produced by contacting the phenoxyaliphatic carboxylic acid derivative (I) where Y is hydroxyl and/or A is hydrogen, with sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate or ammonia, or with an alkholate of an alkali metal, e.g. sodium methylate in an organic solvent, preferably in a lower alkanol such as methanol or Methanol, or with a hydroxide, carbonate or bicarbonate of an alkali metal in an organic solvent, preferably in acetone or methanol, and if necessary, in the presence of a smaller amount of ..water. The alkali metal salt thus produced can then be converted into an alkaline earth metal salt by treatment with a salt of an alkaline earth metal, e.g. calcium chloride.

De cholesterolsenkende midler som fremstilles ifølge foreliggende, oppfinnelse kan f.eks. administreres oralt. Den orale dose er vanligvis fra 0,01 - 10 g pr. døgn for en voksen person, fortrinnsvis 0,05.- 3 g pr. døgn for en voksen person. De cholesterolsenkende midler kan opparbeides i egnede former av den type som er vanlig for oral administrasjon. De kan således innkapsles i kapsler, eller de kan være i flytende form, i tablettform eller i pulverform. Ved fremstilling av nevnte preparater kan den aktive forbindelse blandes med eller impregneres' i egnede faste bærere. The cholesterol-lowering agents produced according to the present invention can e.g. administered orally. The oral dose is usually from 0.01 - 10 g per day for an adult, preferably 0.05 - 3 g per day for an adult. The cholesterol-lowering agents can be prepared in suitable forms of the type that are common for oral administration. They can thus be encapsulated in capsules, or they can be in liquid form, in tablet form or in powder form. When preparing said preparations, the active compound can be mixed with or impregnated in suitable solid carriers.

Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. The following examples illustrate the invention.

Eksemplene 1- 6. Examples 1-6.

Generell fremgangsmåte. General procedure.

En blanding av et bishydroksyfenylderivat og en ketonfor-bindelse ble tilsatt knust kaliumhydroksyd eller natriumhydroksyd. Kloroform ble dråpevis tilsatt nevnte blanding under omrøring ved A mixture of a bishydroxyphenyl derivative and a ketone compound was added crushed potassium hydroxide or sodium hydroxide. Chloroform was added dropwise to said mixture while stirring at

20 til 80°C, og den resulterende blanding ble oppvarmet ved temperaturer fra 50 til 150°C for å gjøre reaksjonen. fullstendig. Reak-. sj onsblandingen ble deretter konsentrert til et residium-. Dette residium ble så tilsatt vann. Etter avkjøling ble den resulterende blanding behandlet med aktivert trekull og surgjort ved hjelp av fortynnet saltsyre eller svovelsyre, hvorved man fikk et oljeaktig stoff. Dette ble ekstrahert med eter, og eteroppløsningen ble kon- ■ taktet en vandig, fortynnet Na2C0^-oppløsning. Det utskilte vandige 20 to 80°C, and the resulting mixture was heated at temperatures from 50 to 150°C to effect the reaction. complete. React-. The sea mixture was then concentrated to a residue. This residue was then added to water. After cooling, the resulting mixture was treated with activated charcoal and acidified with dilute hydrochloric or sulfuric acid to give an oily substance. This was extracted with ether, and the ether solution was contacted with an aqueous, dilute Na 2 CO 3 solution. The secreted watery

lag ble vasket med eter, surgjort og igjen ekstrahert med eter. Det oppnådde eterlag. ble, tørket ..over yannfritt..natriumsulfat og konsen- layer was washed with ether, acidified and again extracted with ether. It achieved ether layer. was, dried ..over yann-free..sodium sulfate and concen-

trert til et råprodukt, som så ble renset ved omkrystallisering eller kromatografi. converted to a crude product, which was then purified by recrystallization or chromatography.

De oppnådde resultater er angitt i tabell 1. The results obtained are shown in table 1.

Eksemplene 7 ~ 9- The examples 7 ~ 9-

Generell fremgangsmåte. General procedure.

En blanding bestående av et bis-(4-hydroksy-fenyl)deri-vat og tørr toluen ble tilsatt en toluensuspensjon av natriumhydrid under avkjøling. Etter en kort omrøring ble en blanding av et a-brom -alifatisk syrederivat og toluen dråpevis tilsatt blandingen, hvoretter det hele ble oppvarmet under omrøring i flere timer.. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen vasket med vann. Toluenet ble fradestillert, hvorved man fikk et råprodukt som så ble renset ved omkrystallisering eller søylekromatografi. A mixture consisting of a bis-(4-hydroxy-phenyl) derivative and dry toluene was added to a toluene suspension of sodium hydride with cooling. After a short stirring, a mixture of an α-bromo-aliphatic acid derivative and toluene was added dropwise to the mixture, after which the whole was heated with stirring for several hours. After cooling, the reaction mixture was washed with water. The toluene was distilled off, whereby a crude product was obtained which was then purified by recrystallization or column chromatography.

De oppnådde resultater er angitt i tabell 2. The results obtained are shown in table 2.

Eksemplene 10 og 11. Examples 10 and 11.

, Generell fremgangsmåte. , General procedure.

En blanding bestående av et fenoksyalifatisk syrederivat, en alkohol, et par dråper konsentrert svovelsyre og, hvis nød-vendig, benzen, ble kokt under tilbakeløp i et bestemt tidsrom sam-tidig som man fjernet fremstilt vann sammen med oppløsningsmiddel. A mixture consisting of a phenoxyaliphatic acid derivative, an alcohol, a few drops of concentrated sulfuric acid and, if necessary, benzene, was refluxed for a certain period of time while removing produced water together with solvent.

Det anvendte oppløsningsmiddel ble tilsatt reaksjonsblandingen for å holde et konstant volum. Etter at reaksjonen var ovér, ble blandingen vask et med vann, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert til et råprodukt, som deretter ble renset ved omkrystallisering eller søylekromatografi. The solvent used was added to the reaction mixture to maintain a constant volume. After the reaction was over, the mixture was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to a crude product, which was then purified by recrystallization or column chromatography.

De oppnådde resultater er angitt i tabell 3. The results obtained are shown in table 3.

Hanmus som veide fra 15 til 18 g ble foret med et nor-malt kommersielt pelletfor. Musene ble oppdelt i grupper; 6 dyr eller mer i hver gruppe3 og injisert intravenøst med 500 mg/kg. av "Triton WR 1339" (oksyetylert tert.-oktylfenol-formaldehydpolymer). Porsøksforbindelsene ble administrert oralt i egnede doseringsnivåer umiddelbart etter injeksjonen av "Triton". En gruppe mus ble injisert med "Triton" og ble bare gitt et bærermateriale (uten forsøks-forb_åndelse) og ble således benyttet som en "Triton"-injisert kon-trollprøve og en annen gruppe som ikke fikk noen behandling tjente som en normal kontrollprøve. 24 timer etter "Triton"-injeksjonen undersøkte man musene med hensyn til serum kolesterol. Male mice weighing from 15 to 18 g were fed a standard commercial pellet feed. The mice were divided into groups; 6 animals or more in each group3 and injected intravenously at 500 mg/kg. of "Triton WR 1339" (oxyethylated tert.-octylphenol-formaldehyde polymer). The porsok compounds were administered orally at appropriate dosage levels immediately after the injection of "Triton". One group of mice was injected with "Triton" and given only a vehicle (no experimental compound) and thus served as a "Triton"-injected control and another group that received no treatment served as a normal control. Twenty-four hours after the "Triton" injection, the mice were examined for serum cholesterol.

Den kolesterol-senkende aktivitet er uttrykt som følger: / " Triton"- inj isert kontroll/ - / Behandlet mus/ -^qq j—"Triton"-injisert kontroll/ - £~Normal kontroll/ Parentesen betyr serum kolesterol-nivåer. I_ "Triton"-inj isert kontroll/ betyr eksempelvis verdien for serum kolesterol-nivåer (mg/dl) for en "Triton"-injisert kontrollgruppe. The cholesterol-lowering activity is expressed as follows: / "Triton"-injected control/ - / Treated mouse/ -^qq j—"Triton"-injected control/ - £~Normal control/ The parentheses mean serum cholesterol levels. I_ "Triton"-injected control/ means, for example, the value for serum cholesterol levels (mg/dl) for a "Triton"-injected control group.

De oppnådde resultater er angitt i tabell 4, hvor for-bindelsenes nummer tilsvarer nummerene på de ovennevnte eksempler. The results obtained are indicated in table 4, where the numbers of the compounds correspond to the numbers of the above-mentioned examples.

Claims (1)

Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive fenoksyalifatiske karboksylsyrederivater med den generelle formel: 12 12 hvor R og R er metyl eller R og R .kan sammen danne cykloheksyliden eller 4-metylcykloheksyliden sammen meddet tilknyttede karbonatom,Analogous process for the preparation of therapeutically active phenoxyaliphatic carboxylic acid derivatives with the general formula: 12 12 where R and R are methyl or R and R can together form the cyclohexylidene or 4-methylcyclohexylidene together with the associated carbon atom, R 3 og R 4 er alkyl med 1-3 karbonatomer, Y er hydroksyl eller etoksy,R 3 and R 4 are alkyl with 1-3 carbon atoms, Y is hydroxyl or ethoxy, og A er hydrogen eller en gruppe med formelen: 3 4and A is hydrogen or a group of the formula: 3 4 hvor R , R og Y har den ovenfor angitte betydning, karakterisert ved at man a) omsetter et bisfenolderivat med formelen: 12 ..where R , R and Y have the above meaning, characterized by a) reacting a bisphenol derivative with the formula: 12 .. hvor R og R har den ovenfor angitte betydning, med en ketonfor-bindelse med formelen:where R and R have the meaning given above, with a ketone compound of the formula: hvor R 3 og R 4 har den ovenfor angitte betydning, og kloroform i nærvær av en alkalisk forbindelse, hvorved man får fremstilt et fenoksyalifatisk syrederivat med formelen: 12 3 4where R 3 and R 4 have the above meaning, and chloroform in the presence of an alkaline compound, whereby a phenoxyaliphatic acid derivative with the formula is produced: 12 3 4 hvor R , R , R og R har den ovenfor angitte betydning, og A' er et where R , R , R and R have the meaning given above, and A' is a hydrogenatom eller en gruppe med formelen:hydrogen atom or a group with the formula: hvor R 3 og R i) har den ovenfor angitte betydning og eventuelt omsetter det fenoksyalifatiskekarboksylsyrederivat med formel Ia med et forestringsmiddel, eller b) omsetter et bisfenolderivat med formelen:where R 3 and R i) have the above meaning and optionally react the phenoxyaliphatic carboxylic acid derivative of formula Ia with an esterification agent, or b) react a bisphenol derivative of the formula: hvor R og R har den ovenfor angitte betydning, med et alifatisk karb-oksylsyrederivat med formelen:where R and R have the meaning given above, with an aliphatic carboxylic acid derivative of the formula: hvor X er halogen eller hydroksyl, og R 3 , R 4og Y har den ovenfor angitte betydning, hvorved man får fremstilt et fenoksyalifatisk karboksylsyrederivat med formel (I).where X is halogen or hydroxyl, and R 3 , R 4 and Y have the above meaning, whereby a phenoxyaliphatic carboxylic acid derivative of formula (I) is produced.
NO142170A 1969-04-16 1970-04-15 NO127298B (en)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2990569A JPS5010298B1 (en) 1969-04-16 1969-04-16
JP2990769A JPS5010299B1 (en) 1969-04-16 1969-04-16
JP3416769 1969-05-02
JP3416669 1969-05-02
JP8004169 1969-10-03
JP8004269A JPS5010308B1 (en) 1969-10-03 1969-10-03
JP10280969 1969-12-19
JP10419469A JPS4939995B1 (en) 1969-12-23 1969-12-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO127298B true NO127298B (en) 1973-06-04

Family

ID=27572095

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO142170A NO127298B (en) 1969-04-16 1970-04-15

Country Status (1)

Country Link
NO (1) NO127298B (en)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2005238142B2 (en) Hexenoic acid derivatives, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising them, and therapeutic applications thereof
WO2005105764A1 (en) Butanoic acid derivatives, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising them, and therapeutic applications threreof
NO130395B (en)
US3318926A (en) 7alpha-methyl-16alpha-hydroxy-estrones
US3707549A (en) Alpha-substituted hydrocinnamic acids and derivatives thereof
US4020177A (en) Substituted phenoxy-tridecanoic acids
US4126629A (en) Substituted phenoxy-tridecenoic acids/esters
US3970694A (en) Cycloalkyl phenoxy carboxylic acid derivatives
NO127298B (en)
US3792167A (en) Naphthyl alkanols and derivatives thereof,methods of use thereof,and processes for the preparation thereof
US3856829A (en) 16{62 -hydrocarbon substituted estrane compounds
US3169144A (en) Anticholesterinemic and antilipaemic agents
Darrall et al. 516. Organic fluorides. Part IX. The formation and resolution of α-hydroxy-α-trifluoromethylpropionic acid
US4537906A (en) Substituted phenylalkenoic acids and esters
US4082913A (en) Phenoxyalicyclic carboxylic acid derivatives
US3038934A (en) Iodinated 4-(4&#39;-alkoxyphenoxy)phenylpropionic acids
US3115440A (en) 3-enolethers of free and esterified 17alpha-ethynyl-19-nortestosterone
Fernholz et al. Brassicasterol. I. Empirical formula and hydrogenation
US3598860A (en) 2 - (4 -(3&#39;,4&#39; - diphenylcyclopentyl)-phenoxy) lower aliphatic monocarbocyclic acids and esters thereof
KR950004034B1 (en) P-oxybenzoic acid derivatrees, process for preparing them, and their use as medicamants
US4778925A (en) New benzoic acid derivatives, as well as processes for their production and their use as pharmaceuticals
JPS6353968B2 (en)
JPS627900B2 (en)
US2441702A (en) 1-alkoxy-4-hydroxy-2, 3-dicarbalkoxy naphthalenes
US3719693A (en) Alkenyl esters of 2(lower alkyl)-3-(lower alkyl)-4-acyl 3-or-4 cyclohexencarbinols