NO127154B

NO127154B -

Info

Publication number: NO127154B
Application number: NO16734067A
Authority: NO
Inventors: Ronald George Micetich; Raymond Urgel Lemieux
Original assignee: R & L Molecular Research Ltd
Priority date: 1967-03-17
Filing date: 1967-03-17
Publication date: 1973-05-14

Description

Framgangsmåte til å framstille terapeutisk verdifulle salter av 4-metyl-5-(/J-halogen-etyl)-tiazoler. Process for preparing therapeutically valuable salts of 4-methyl-5-(/J-halo-ethyl)-thiazoles.

Det er kjent at tiazoler av den almin- ' It is known that thiazoles of the almin- '

nelige formel: clove formula:

hvor X betyr halogen, er i besittelse av antikonvulsive egenskaper. Basene som så-danne er imidlertid altfor ustabile og uopp-løselige til direkte å kunne anvendes for terapeutiske formål. Det er visstnok lykkes å framstille salter av disse tiazoler, som er i besittelse av større stabilitet og større oppløselighet, nemlig metansulfonat og såvel det racemiske som optisk aktive kam-fersulfonat, men disse salter oppviser dog andre egenskaper som gjør dem uskikket for klinisk-terapeutisk anvendelse. Metan-sulfonatet gir nemlig lett en sklerosering av veneveggen ved intravenøs injeksjon, og kamfersulfonationet har, særlig ved de relativt høye doseringer som må anvendes ved såvel peroral som intravenøs admini-strering av salter av 4-metyl-5- ((3-halogenetyl)-tiazoler, en spesifikk, farmakolo-gisk virkning. where X means halogen, possesses anticonvulsant properties. The bases as such are, however, far too unstable and insoluble to be directly used for therapeutic purposes. It has apparently been successful in producing salts of these thiazoles, which possess greater stability and greater solubility, namely methanesulfonate and both the racemic and optically active camphorsulfonate, but these salts, however, exhibit other properties that make them unsuitable for clinical-therapeutic use application. The methane sulfonate easily causes a sclerosing of the vein wall by intravenous injection, and the camphor sulfonate has, especially at the relatively high dosages that must be used in both oral and intravenous administration of salts of 4-methyl-5-((3-haloethyl) -thiazoles, a specific, pharmacological effect.

Det er nu funnet at man ved å framstille salter med visse tidligere ikke an-vendte sulfonsyrer kan oppnå forbindelser, som oppviser en særlig god oppløselighet og som videre er tilstrekkelig stabile til å kunne anvendes for framstilling av klinisk-terapeutisk anvendbare legemidler, som kan administreres såvel oralt som parenteralt. Framgangsmåten ifølge oppfinnelsen er karakterisert ved at en 4-metyl-5-((3-halogenetyl)-tiazol og en alifatisk polysulfonsyre, som hensiktsmessig inneholder tre kullstoffatomer, f. eks. metanpolysulfonsyrer, eller en alifatisk monosulfonsyre med minst 2 C-atomer, f. eks. etanmonosulfonsyre eller isethionsyre, bringes til å reagere med hverandre, hvorunder klorforbindel-sene og. eventuelt bromforbindelsene er å foretrekke. Saltene kan framstilles på i og for seg kjent måte ved at man omsetter hovedsakelig ekvivalente mengder av tia-zolbasen og den respektive syre. Det er hensiktsmessig å anvende et oppløsningsmid-del som er valgt slik at krystallisasjon av det dannete salt inntrer spontant. Aceton har vist seg å være spesielt hensiktsmessig som oppløsningsmiddel i dette tilfelle, men også lavmolekylære, alifatiske alkoholer, samt cykloheksanol kan med fordel anvendes. It has now been found that by producing salts with certain previously unused sulfonic acids, compounds can be obtained which exhibit particularly good solubility and which are also sufficiently stable to be used for the production of clinically-therapeutically applicable drugs, which can be administered both orally and parenterally. The method according to the invention is characterized in that a 4-methyl-5-((3-haloethyl)-thiazole and an aliphatic polysulfonic acid, which appropriately contains three carbon atoms, e.g. methane polysulfonic acids, or an aliphatic monosulfonic acid with at least 2 C atoms, e.g. ethane monosulphonic acid or isethionic acid, are brought to react with each other, whereby the chlorine compounds and, possibly, the bromine compounds are preferred. The salts can be produced in a manner known per se by reacting substantially equivalent amounts of the thiazole base and the respective acid. It is appropriate to use a solvent that is chosen so that crystallization of the formed salt occurs spontaneously. Acetone has proven to be particularly suitable as a solvent in this case, but low molecular weight, aliphatic alcohols, as well as cyclohexanol can also be used advantage is applied.

De ifølge oppfinnelsen framstilte salter er i besittelse av særlig verdifulle terapeutiske egenskaper. Disse er hovedsakelig betinget av at saltene utøver en modere-rende innvirkning på aktiviteten hos hjernebarken, og dette gjelder enten de administreres peroralt eller parenteralt. Det er videre mulig ved et passende valg av dosering og intervall mellom dosene, samt videre når de administreres parenteralt, ved variasjon av konsentrasjonen å oppnå forskjellige grader av innvirkning helt fra dyp søvn, som kan være ønskelig ved større operasjoner, til en kortvarig virkning som innsovningsmiddel. Likeledes kan forskjellige former av mentale forstyr-relser, som schizofreni og akutte manier, med godt resultat behandles med forbindelser som fremstilles ifølge denne opp-finnelse, og dette gjelder også forskjellige sykdomstilstander som kjennetegnes av konvulsiviske manifestasjoner, og i sær-deleshet kan akutte utbrudd av delirium tremens raskt bedres. Enten de anvendes for å frembringe dyp narkose ved operasjoner eller bare som sovemiddel eller innsovningsmiddel, følges oppvåkningen av eufori, mens brekninger og andre ubehage-lige bivirkninger, som ellers ofte forekom-mer, spesielt etter narkose, er meget sjeld-ne ved anvendelsen av disse forbindelser. The salts produced according to the invention possess particularly valuable therapeutic properties. These are mainly conditioned by the fact that the salts exert a moderating effect on the activity of the cerebral cortex, and this applies whether they are administered orally or parenterally. It is also possible by an appropriate choice of dosage and interval between doses, as well as when they are administered parenterally, by varying the concentration to achieve different degrees of impact, from deep sleep, which may be desirable in major operations, to a short-term effect which sleep aid. Likewise, various forms of mental disorders, such as schizophrenia and acute mania, can be treated with good results with compounds produced according to this invention, and this also applies to various disease states characterized by convulsive manifestations, and in particular acute outbreaks can of delirium tremens quickly improves. Whether they are used to produce deep anesthesia during operations or simply as a sleeping aid or sedative, the awakening is followed by euphoria, while vomiting and other unpleasant side effects, which otherwise often occur, especially after anesthesia, are very rare when using these connections.

Oppfinnelsen illustreres av følgende eksempler. The invention is illustrated by the following examples.

Eksempel 1. Example 1.

Fremstilling av metandisulfonatet av 4-metyl-5- ((3-halogenetyl) -tiazol. Preparation of the methanedisulfonate of 4-methyl-5-((3-haloethyl)-thiazole.

21,2 g metandisulfonsyre-dihydrat opp-løses i en minst mulig mengde aceton. Videre fremstilles en oppløsning av 32,3 g 4-metyl-5-|3-kloretyl-tiazol i like volum aceton. Den sistnevnte oppløsning tilsettes porsjonsvis til den første oppløsning, hvorunder der oppstår en hvit krystall-linsk utfelling som avsepareres ved sentri-fugering og vaskes med kold aceton. Dissolve 21.2 g of methanedisulfonic acid dihydrate in the smallest possible amount of acetone. Furthermore, a solution of 32.3 g of 4-methyl-5-|3-chloroethyl-thiazole in an equal volume of acetone is prepared. The latter solution is added portionwise to the first solution, during which a white crystalline-lens precipitate forms which is separated by centrifugation and washed with cold acetone.

Forbindelsen renses ved omkrystalli-sering fra metanol og eter på den måte at en konsentrert oppløsning i metanol, som eventuelt er avfarvet med aktivt kull, dråpevis tilsettes eter. Krystalliseringen, som begynner praktisk talt umiddelbart, fullstendiggjøres ved at blandingen får henstå ved lav temperatur. Krystallene avsuges og vaskes med en blanding av like volumdeler metanol og eter, hvoretter de tørkes. Det hvite reaksjonsprodukt, som har sammensetningen C33H20O6S4N2C<l>2, smelter ved 120° C. Ved filtrering kan fast-slåes at saltet inneholder 64,6 pst. base, hvilket stemmer overens med den bereg-nete verdi for et salt bestående av 2 molekyler base og 1 molekyl syre. Saltet er ikke hygroskopisk under normale forhold. The compound is purified by recrystallization from methanol and ether in such a way that a concentrated solution in methanol, which is optionally decolorized with activated carbon, is added dropwise to ether. The crystallization, which begins practically immediately, is completed by allowing the mixture to stand at a low temperature. The crystals are suctioned off and washed with a mixture of equal volumes of methanol and ether, after which they are dried. The white reaction product, which has the composition C33H20O6S4N2C<l>2, melts at 120° C. By filtration, it can be determined that the salt contains 64.6 percent base, which agrees with the calculated value for a salt consisting of 2 molecules of base and 1 molecule of acid. The salt is not hygroscopic under normal conditions.

Eksempel 2. Example 2.

Fremstilling av etan-l,2-disulfonat. 226 g etandisulfonsyre-dihydrat opplø- Preparation of ethane-1,2-disulfonate. Dissolve 226 g of ethanedisulfonic acid dihydrate

ses i en minst mulig mengde aceton, og oppløsningen filtreres. Videre fremstilles en oppløsning av 323 g 4-metyl-5-p-klor-etyl-tiazol i sitt eget volum aceton. Den første oppløsning tilsettes porsjonsvis til den siste under kraftig omrøring. Krystalliseringen, som begynner spontant, får fortsette og fullendes ved lav temperatur, hvoretter den dannete utfelling avsepareres og vaskes med kold aceton og tørkes i luft ved romtemperatur eller ved 37° C. Produktet renses ved å oppløses i metanol, og til metanoloppløsningen tilsettes etter kjøling samme volum eter, hvoretter krystalliseringen fullendes ved lav temperatur. 50 g av saltet krever 100 ml metanol og samme volum eter for omkrystalliseringen. Etter tørking smelter saltet ved 124° C og har sammensetningen C14H2206S4N,2C12. Det inneholder 62,9 pst. base, hvilket er i overensstemmelse med hva der beregnes for et salt bestående av 2 molekyler base og 1 molekyl disulfonsyre. Saltet er ikke flyktig og heller ikke hygroskopisk under normale forhold. is seen in the smallest possible amount of acetone, and the solution is filtered. Furthermore, a solution of 323 g of 4-methyl-5-p-chloro-ethyl-thiazole in its own volume of acetone is prepared. The first solution is added in portions to the last while vigorously stirring. The crystallization, which begins spontaneously, is allowed to continue and is completed at low temperature, after which the formed precipitate is separated and washed with cold acetone and dried in air at room temperature or at 37° C. The product is purified by dissolving in methanol, and to the methanol solution is added after cooling same volume of ether, after which the crystallization is completed at a low temperature. 50 g of the salt requires 100 ml of methanol and the same volume of ether for the recrystallization. After drying, the salt melts at 124° C and has the composition C14H2206S4N,2C12. It contains 62.9 percent base, which is in accordance with what is calculated for a salt consisting of 2 molecules of base and 1 molecule of disulfonic acid. The salt is neither volatile nor hygroscopic under normal conditions.

På samme måte kan man også frem-stille etan 1,2-disulfonatet under anvendelse av metanol eller butanol som oppløs-ningsmiddel. Også andre organiske opp-løsningsmidler, som lavmolekylære alifatiske alkoholer og cykloheksanol kan med fordel anvendes som oppløsningsmiddel ved fremstillingen av saltet. In the same way, the ethane 1,2-disulfonate can also be prepared using methanol or butanol as solvent. Other organic solvents, such as low molecular weight aliphatic alcohols and cyclohexanol can also advantageously be used as solvents in the preparation of the salt.

Claims

1. Process for producing therapeutically valuable salts of 4-methyl-5-((3-halogenethyl)-thiazoles, characterized in that a 4-methyl-5-(|3-halogenethyl)-thiazole and an aliphatic polysulfonic acid , suitably containing at most three carbon atoms, e.g. methane polysulfonic acids, or an aliphatic monosulfonic acid with at least 2 C atoms, e.g. ethane monosulfonic acid or isethionic acid, are brought to react with each other.

2. Method as stated in claim 1, characterized in that the base and the acid are allowed to react in roughly equivalent amounts.

3. Method as stated in claim 1 or 2, characterized in that the reaction is carried out in the presence of an organic solvent, preferably acetone.

4. Method as stated in one of the preceding claims, characterized in that 4-methyl-5-(p-chloroethyl)-thiazole is reacted with ethanedisulfonic acid.