NO124034B - - Google Patents

Description

Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme benzodiazepinderivater.

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte til frerm-stilling av nye, terapeutisk virksomme benzodiazepinderivater med generell formel:

hvor R-^ er hydrogen eller alkyl med opptil 6 karbonatomer, R~ er lavere alkyl, fenyl eller benzyl, R^ er nitro, trifluormetyl, halogen, alkyl eller alkoksy, og Y er et oksygen- eller svovelatom, og deres 4N-oksyder, eller syresalter derav.

Når symbolet R^ i ovenstående generelle formel (I) er en lavere alkylgruppe, har forbindelser som angitt ovenfor den generelle formel:

og når symbolet R.^ betegner hydrogen, får forbindelsene den generelle formel: forbindelsene (I") kan også være en isomer med den generelle formel:

I det følgende kalles forbindelser med formel (I) "benzodiazepinderivater (I)".

De nye benzodiazepinderivater (I) oppviser muskelavslappende, krampehemmende, beroligende og temmende virkning og kan derfor brukes som beroligende, muskelavslappende og krampehemmende midler etc.

Med hensyn til ovenstående formel, foretrekkes blant alkyl-grupper med betegnelsen metyl- og etylgrupper.

Fremstilling av 4N-oksydene av forbindelsene (I), dvs. forbindelser med den generelle formel:

faller som nevnt også innenfor foreliggende oppfinnelse.

Ee ifølge oppfinnelsen fremstilte benzodiazepinderivater (I) eller deres ^JN-oksyder fremstilles ved å omsette 2-aminobenzodiazepinderivater med generell formel:

hvor R^ og R^ har samme betydning som ovenfor, eller deres <*>IN-oksyder, med en forbindelse med generell formel

P2 - NCY (III)

hvor R2 og Y har samme betydning som ovenfor.

Utgangsstoffene 2-aminobenzodiazepinderivater (II) og deres 4N-oksyder kan f.eks. fremstilles via de trinn som er oppsummert i følgende ligninger:

(se f.eks. L.H. Sternbach, R. Reeder. J. Organic Chemistry, 26, lill

(1961)).

(Rj er f.eks. hydrogen eller alkyl).

Når R1 betyr laverealkyl i ovenstående generelle formel (II), vil forbindelsene danne følgende generelle formel:

og når R^ er hydrogen, følgende formel: eller den isomere

Oppfinnelsens fremgangsmåte utføres fortrinnsvis i nærvær

av oppløsningsmiddel. Oppløsningsmidlet kan f.eks. være et aromatisk hydrokarbon (f.eks. benzen, toluen, etc,.), tetrahydrofuran osv. Reak-sjonen forløper vanligvis ved romtemperatur, men kan om ønsket utføres ved høyere eller lavere temperaturer. Den anvendte mengde av forbindelse (III) er.vanligvis ikke under et mol, i praksis mellom ett og to mol per mol 2-aminobenzodiazepinderivat (II) eller deres 4N-oksyder.

Benzodiazep<r>ihderivater (I) eller deres 4N-oksyder fremstilt på denne måten kan isoleres i form .av.frie baser eller egnede syresalter (f.eks. hydroklorider, sulfater, acetater etc.) ved i og for seg kjente metoder f.eks. ved å avdestillere oppløsningsmidelt fra réaksjons-blandingen....

Benzodiazepinderivatene (I) og deres 4N-oksyder samt deres syresalter kan administreres oralt eller parenteralt som sådanne eller i egnet form som pulvere, granulater, tabletter eller injeksjonsoppløs-ninger i blanding med farmasøytisk brukbare bærestoffer eller tilset-ninger. Den anvendte dose benzodiazepinderivater (I), 4N-oksyder eller syresalter avhenger av typen benzodiazepinderivater. (I), sykdommens karakter etc. og ligger vanligvis på mellom 1 og 30 mg ved oral admi-nistrasjon og ca. 0.5 til 10 mg parenteralt per voksen pasient per dag.

Por ytterligere detaljert forklaring av oppfinnelsen gis følgende eksempler hvor man med betegnelsen "del(er)" mener "vektdel(er)" hvis intet annet er angitt og hvor forholdet mellom deler og volumdeler tilsvarer forholdet mellom gram og ml.

Eksempel 1

Til en oppløsning av 1.35 deler 2-amino-7-klor-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin i 30 volumdeler tetrahydrofuran settes 0.6 volumdeler metylisocyanat. Blandingen hensettes ved romtemperatur i 2 timer, hvoretter oppløsningsmidlet avdestilleres. Residuet, omkrystalliseres fra etanol til 7-klor-2-(N-metylkarbamoyl)amino-5'-fenyl-3H-l,4-benzodiaze-pin som fargeløse nåler som smelter ved 209° til 210°C (dekomp.).

Elementæranalyse: C-^H-^CIN^O

Beregnet: C 62.48; H 4.63; N 17.15

Funnet: C 62.80; H 4.50; N 17,.42

Eksempel 2

En oppløsning av 1.4 deler 2-amino-7-nitro-5-fenyl-3H-l, 4-benzodiazepin og 1.5 deler metylisotiocyanat i 20 volumdeler tetrahydrofuran kokes under tilbakeløp i 30 timer hvoretter oppløsningsmidlet avdestilleres. Residuet omkrystalliseres fra etanol til 2-(N-metyltio-karbamoyl)amino-7-nitr6-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin som lysegule fine nåler som smelter ved 191° - 192°C- (dekomp.}.

Elementæranalyse: C^H<->^<N>^<C>^S

Beregnet: C 57-77; H-4.28; N 19.82

Funnet: C 57-89; H. 3-96; N 19-57 Eksempel 3 .......

En blanding av 8.6 deler-2-amiho-7-klor-5-fenyl-3H-l,4-ben-zodiazepin-4N-oksyd, 3 volumdeler metylisocyanat og 500 volumdeler tetrahydrofuran.kokes under tilbakeløp i 1.5 timer. Oppløsningsmidlet inndampes og -residuet omkrystalliseres fra dimetylformamid-vann til 7-klor-2-(N-metylkarbamoyl)amino-5-fenyl--3H-l,4-ben'zodiazepin-4N-oksyd som. fargeløse prismer med smeltepunkt 225° til 227° (dekomp.).

Elementæranalyse: C^H-^CIN^C^

Beregnet: C 59.56; H 4'.41.; N 16.35"

Funnet: C 59.46; H 4.23; 'N 16.23.

På lignende måte- som beskrevet i ovenstående eksempler fremstilles forbindelser i henhold til oppfinnelsen i henhold til nedenstå-ende tabell.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme benzodiazepindiervater med den generelle formel:

   hvor R1 er hydrogen eller alkyl med opp til 6 karbonatomer, R2 er lavere alkyl, fenyl eller benzyl, R^ er nitro, trifluormetyl, halogen, alkyl eller alkoksy, og Y er et oksygen- eller svovelatom, og deres 4N-oksyder eller syresalter derav, karakterisert ved at 2-aminobenzodiazepinderivater med den generelle formel-:

   hvor R^ og R^ har den ovenfor angitte betydning, eller deres 4N-oksyder, omsettes med en forbindelse méd -den generelle formel:

   hvor R2 og Y har den ovenfor angitte betydning, og, om ønsket, omdann-else av de erholdte forbindelser til deres syresalter.