NO122432B

NO122432B -

Info

Publication number: NO122432B
Application number: NO271568A
Authority: NO
Inventors: H Ruschig; M Schorr; R Muschaweck; R Rippel
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1967-07-07
Filing date: 1968-07-08
Publication date: 1971-06-28
Also published as: BE717788A; YU256073A; FI50879C; YU256473A; YU256273A; YU33962B; FR8214M; DE1643325B2; AT284833B; CH504451A; AT282614B; YU33871B; ES355858A1; CS150583B2; YU33964B; YU256173A; FR1584764A; CS150588B2; DE1643325A1; CS150587B2

Description

Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme, substituerte 3-aminoacylamino-tiofener. Analogous process for the preparation of therapeutically active, substituted 3-aminoacylamino-thiophenes.

Oppfinnelsens gjenstand er analogifremgangsmåter til fremstilling av substituerte 3-aminoacylamino-tiofener med den generelle formel The object of the invention is analogous methods for the preparation of substituted 3-aminoacylamino-thiophenes with the general formula

og syreaddisjonssalter derav, and acid addition salts thereof,

hvori R1 betyr hydrogen, en rettlinjet eller forgrenet alkylrest med 1-6 C-atomer, en cykloalkylrest med 5-6 C-atomer og en alkenylrest med 2-4 C-atomer, wherein R1 means hydrogen, a straight or branched alkyl radical of 1-6 C atoms, a cycloalkyl radical of 5-6 C atoms and an alkenyl radical of 2-4 C atoms,

Kfr. kl. 12p-l/01, 12p-2 Cf. at 12p-l/01, 12p-2

R2 betyr en rettlinjet eller forgrenet alkylrest med 1-6 C-atomer, R2 means a linear or branched alkyl residue with 1-6 C atoms,

en cykloalkylrest med 5~6 C-atomer eller en alkenylrest med 2-4 C-atomer, a cycloalkyl radical with 5~6 C atoms or an alkenyl radical with 2-4 C atoms,

eller R-^ og R ? danner sammen med N-atomet en piperidin- eller pyrrolidinrest, or R-^ and R ? forms together with the N atom a piperidine or pyrrolidine residue,

R-j, Rjj og R^ betyr hver hydrogen, en alkylrest med 1-4 C-atomer eller en karbalkoksygruppe, der alkoksygruppen inneholder l-4 C-atomer, R-j, Rjj and R^ each mean hydrogen, an alkyl radical with 1-4 C atoms or a carbolicoxy group, where the alkoxy group contains 1-4 C atoms,

A betyr en rettlinjet eller forgrenet alkylengruppe med 1-4 karbon-at omer. A means a linear or branched alkylene group with 1-4 carbon atoms.

Fremgangsmåten er karakterisert ved at man enten The procedure is characterized by either

a) omsetter 3-acylaminotiofener med formel a) reacts 3-acylaminothiophenes with formula

hvori X betyr halogen, f.eks. klor, brom eller jod, eller en alkoksy-, wherein X means halogen, e.g. chlorine, bromine or iodine, or an alkoxy-,

aralkoksy- resp. aryloksygruppe, med en forbindelse med formel aralkyl resp. aryloxy group, with a compound of formula

eller or

b) omsetter 3-aminotiofener med den generelle formel b) reacts 3-aminothiophenes with the general formula

resp. deres salter eller Grignardforbindelser med en karboksylsyre respectively their salts or Grignard compounds with a carboxylic acid

med formel with formula

hvori Rg betyr resten R1 eller en estergruppe, resp. et reaksjonsdyktig derivat herav, og deretter forsåper en eventuelt i sluttproduktet tilstedeværende estergruppe Rg, eller c) dehydrogenerer 3-amino-4,5- resp. -2,5-dihydrotiofener med formel in which Rg means the residue R1 or an ester group, resp. a reactive derivative thereof, and then saponifies an ester group Rg possibly present in the final product, or c) dehydrogenates 3-amino-4,5-resp. -2,5-dihydrothiophenes of formula

eller or

d) i 3-aminoacylaminotiofener med formel d) in 3-aminoacylaminothiophenes of formula

Innfører alkyl-, alkenyl- eller cykloalkylgruppen(e) R2Introduces the alkyl, alkenyl or cycloalkyl group(s) R2

og eventuelt eller and possibly or

e) til umettede acylaminotiofener med formel e) to unsaturated acylaminothiophenes of formula

hvori A' betyr en rettlinjet eller forgrenet alkenylrest med 2-4 in which A' means a straight or branched alkenyl radical with 2-4

karbonatomerj tilleirer forbindelser med formel carbon atom adds compounds with formula

eller or

f) omsetter tiofen-isonitriler med formel f) reacts thiophene isonitriles with formula

med forbindelser med formel og mettede, alifatiske aldehyder med 1-4 karbonatomer, hvoretter man eventuelt i ^3"» R4- og/eller R^-stilling forsåper tilstedeværende karbalkoksygrupper og dekarboksylerer og/eller eventuelt overfører de dannede forbindelser med syrer i farmasøytisk tålbare salter, idet i formlene II-IX R^-R^ og A har samme betydning som i formel I. a) De ved fremgangsmåten ifølge variant a) anvendte 3-halogenacylaminotiofener med formel II inneholder fortrinnsvis klor with compounds of the formula and saturated, aliphatic aldehydes with 1-4 carbon atoms, after which, optionally, in the ^3"» R4 and/or R^ position, carbolic oxy groups present are saponified and decarboxylated and/or optionally transferred with acids into pharmaceutically acceptable salts, in that in formulas II-IX R^-R^ and A have the same meaning as in formula I. a) The 3-halogenacylaminothiophenes of formula II used in the method according to variant a) preferably contain chlorine

eller brom i acylresten. Por omsetningen med 3-halogenacylaminotiofenene kommer det f.eks. på tale følgende forbindelser med formel III: alkylaminer, som metylamin, etylamin, n-propylamin, isopropylamin, n-butylamin, isobutylamin, sek.-butylamin, tert.-butylamin, alkenylaminer som allylamin, cykloalkylaminer som cyklo-heksylamin, og dialkylaminer som dietylamin og di-n- or bromine in the acyl residue. Through the reaction with the 3-halogenacylaminothiophenes, e.g. in question the following compounds of formula III: alkylamines, such as methylamine, ethylamine, n-propylamine, isopropylamine, n-butylamine, isobutylamine, sec-butylamine, tert-butylamine, alkenylamines such as allylamine, cycloalkylamines such as cyclohexylamine, and dialkylamines such as diethylamine and di-n-

butylamin, videre piperidin og pyrrolidin. Omset- butylamine, further piperidine and pyrrolidine. Turnover-

ningen av halogenacylaminotiofenene med aminene kan såvel gjennom-føres i nærvær som i fravær av oppløsningsmidler. Som oppløsnings-midler kommer det i betraktning: etere, dioksan, alkoholer som f.eks. metanol, etanol, propanol, mettede cykliske hydrokarboner som cykloheksan og metylcykloheksan, aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen, xylen og klorerte hydrokarboner som klorbenzen, kloroform og tetraklormetan, eller karbontetraklorid. Reaksjonstemperaturene ligger mellom værelsetemperatur og det angjeldende oppløsningsmiddels kokepunkt. Ved omsetningen kan det eventuelt også anvendes trykk. For å nøytralisere den ved omsetningen dannede syre, arbeider man fortrinnsvis i et overskudd av det anvendte amin og anvender minst to deler amin på en del 3-halogenacylaminotiofen. Reaksjonsvarigheten The reaction of the haloacylaminothiophenes with the amines can be carried out both in the presence and in the absence of solvents. As solvents, the following come into consideration: ethers, dioxane, alcohols such as e.g. methanol, ethanol, propanol, saturated cyclic hydrocarbons such as cyclohexane and methylcyclohexane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and chlorinated hydrocarbons such as chlorobenzene, chloroform and tetrachloromethane, or carbon tetrachloride. The reaction temperatures lie between room temperature and the boiling point of the solvent in question. Pressure may also be used during turnover. In order to neutralize the acid formed during the reaction, one preferably works in an excess of the amine used and uses at least two parts of amine to one part of 3-halogenacylaminothiophene. The reaction duration

utgjør, alt etter reaksjonstemperaturen, ca. 4-12 timer. For rensing utløses det som biprodukt dannede aminhydrohalogenid med vann, opp-løsningsmidlet og overskutende amin avdestilleres og det gjenblivende fremgangsmåteprodukt destilleres eller renses ved oppløsning i mineralsyre og utfelling med fortynnet natronlut. amounts, depending on the reaction temperature, to approx. 4-12 hours. For purification, the amine hydrohalide formed as a by-product is precipitated with water, the solvent and excess amine are distilled off and the remaining process product is distilled or purified by dissolution in mineral acid and precipitation with dilute caustic soda.

For fremstilling av de som utgangsstoffer anvendte halogenacylaminotiofener går man frem på i og for seg kjent måte. Eksempelvis omsetter man aminotiofener resp. aminotiofenkarbonsyreestere med halogenacylhalogenider og forsåper eventuelt de dannede produkter. Aminotiofenene og aminotiofenkarbonsyreestrene får man likeledes på i og for seg kjent måte, førstnevnte ved forsåpning og dekarboksylering av aminotiofenkarbonsyreestere, sistnevnte eksempelvis ved fremgangsmåten med omsetning av a,3-dihalogennitriler eller 2-acylamino-l,3_diketoner med tioglykolsyreestere i nærvær av alkaliske kondensasjonsmidler. Anvender man som utgangsstoffer amino-tiof en som i 4-stilling har en karbalkoksyrest, så kan man få disse tilsvarende metoden av Cheney og Piening "Journal of the American Chemical Society", bind 67, side 729, 731 (1945), fra de tilsvarende For the preparation of the halogenoacylaminothiophenes used as starting materials, one proceeds in a manner known per se. For example, aminothiophenes are converted resp. aminothiophene carboxylic acid esters with halogen acyl halides and optionally saponify the products formed. The aminothiophenes and the aminothiophene carboxylic acid esters are likewise obtained in a manner known per se, the former by saponification and decarboxylation of aminothiophene carboxylic acid esters, the latter for example by the process involving the reaction of α,3-dihalogenitriles or 2-acylamino-1,3-diketones with thioglycolic acid esters in the presence of alkaline condensing agents. If one uses as starting materials amino-thiophene which in the 4-position has a carbaloxy residue, one can obtain these corresponding methods by Cheney and Piening "Journal of the American Chemical Society", volume 67, pages 729, 731 (1945), from the equivalent

tiophanon-(3)-karbonsyreestere og hydroksylarain. thiophanone-(3)-carboxylic acid esters and hydroxylarain.

Istedenfor halogenacylaminotiofener kan man også gå ut fra alkoksy-, aralkoksy- eller aryloksyacylaminotiofener. Eksempelvis anvender man metoksy-, etoksy-, benzyloksy- eller fenoksy-substituerte acylaminotiofener. Man får dem f.eks. ved omsetning av aminotiofener resp. aminotiofenkarboksylsyreestere med alkoksy-, aralkoksy- eller aryloksy-karboksylsyrer og klormaursyreestere etter metoden for blandede anhydrider. Instead of haloacylaminothiophenes, one can also start from alkoxy, aralkyl or aryloxyacylaminothiophenes. For example, methoxy-, ethoxy-, benzyloxy- or phenoxy-substituted acylaminothiophenes are used. You get them e.g. by conversion of aminothiophenes resp. aminothiophene carboxylic acid esters with alkoxy, aralkyl or aryloxy carboxylic acids and chloroformic acid esters by the method of mixed anhydrides.

b) Man får fremgangsmåteproduktene også ifølge variant b) idet man omsetter 3-aminotiofenet med formel IV med en karboksylsyre b) The process products are also obtained according to variant b) by reacting the 3-aminothiophene of formula IV with a carboxylic acid

med formel V, eller fortrinnsvis et reaksjonsdyktig derivat av en slik syre. Som karboksylsyrer skal det eksempelvis nevnes: metylamino-eddiksyre, etylaminoeddiksyre, n-propylaminoeddiksyre, sek. butylaminoeddiksyre, cykloheksylaminoeddiksyre, dietylaminoeddiksyre og piperidylaminoeddiksyre. Istedenfor de nevnte aminoeddiksyrer lar det seg også anvende de tilsvarende substituerte a- og g-amino-propionsyrer, de forskjellige isomere aminosmørsyrer og aminovalerian-syrer. Som reaksjonsdyktige derivater av aminokarboksylsyrer kommer det f.eks. i betraktning syreklorider, syreestere, syreamider, syre-azider og syreanhydrider. Istedenfor 3-aminotiofener kan man også anvende deres salter, f.eks. alkali- eller jordalkalisalter eller Grignard-forbindelser (halogen-magnesiumforbindelser). Omsetningen gjennomføres hensiktsmessig i inerte oppløsningsmidler, eksempelvis i eter, benzen, toluen eller xylen. of formula V, or preferably a reactive derivative of such an acid. Examples of carboxylic acids include: methylaminoacetic acid, ethylaminoacetic acid, n-propylaminoacetic acid, sec. butylaminoacetic acid, cyclohexylaminoacetic acid, diethylaminoacetic acid and piperidylaminoacetic acid. Instead of the mentioned aminoacetic acids, it is also possible to use the correspondingly substituted α- and g-aminopropionic acids, the various isomeric aminobutyric acids and aminovaleric acids. As reactive derivatives of aminocarboxylic acids, there are e.g. considering acid chlorides, acid esters, acid amides, acid azides and acid anhydrides. Instead of 3-aminothiophenes, one can also use their salts, e.g. alkali or alkaline earth salts or Grignard compounds (halogen-magnesium compounds). The reaction is conveniently carried out in inert solvents, for example in ether, benzene, toluene or xylene.

I forbindelsene med formel VIII betyr Rg en esterrest slik den anvendes i peptid-kjemien generelt til beskyttelse av amino-grupper. Som eksempler skal nevnes: karbobenzoksy-, merkaptokarbonyl-, tosyl-, trifluoracetyl-, tert.butyloksykarbonyl-, og o-nitrofenyl-sulfenylresten. Avspaltningen foregår likeledes etter de i peptid-kjemien vanlige metoder, eksempelvis med natrium i flytende ammoniakk eller med bromhydrogen i iseddik. I mange tilfeller foregår spalt-ningen allerede med fortynnet saltsyre ved henstand. På denne måte fåes forbindelser hvori R1 betyr hydrogen. In the compounds of formula VIII, Rg means an ester residue as it is used in peptide chemistry in general to protect amino groups. Examples include: carbobenzoxy, mercaptocarbonyl, tosyl, trifluoroacetyl, tert.butyloxycarbonyl, and o-nitrophenyl-sulfenyl. The cleavage also takes place according to the usual methods in peptide chemistry, for example with sodium in liquid ammonia or with hydrogen bromide in glacial acetic acid. In many cases, the cleavage already takes place with diluted hydrochloric acid when allowed to stand. In this way, compounds are obtained in which R1 means hydrogen.

c) Dehydrogeneringen av utgangsstoffene med formlene Via og VIb gjennomføres på i og for seg kjent måte med vanlige de-hydreringsmidler. Som spesielt godt egnet dehydreringsmiddel har det vist seg kloranil. Derved anvendes som oppløsningsmiddel et aromatisk hydrokarbon som f.eks. toluen, xylen eller mesitylen, og oppvarmes fortrinnsvis 5-15 timer til kokning. Ved anvendelse av brom som dehydrogeneringsmiddel arbeider man hensiktsmessig under avkjøling, fortrinnsvis ved -10 til +10°C. Som oppløsningsmiddel anvender man da fortrinnsvis halogenerte hydrokarboner som f.eks. metylenklorid, kloroform, tetraklormetan. En katalyse av halogen-hydrogenspaltningen med basiske stoffer er ikke nødvendig. De som utgangsstoffer anvendte 3-(subst.amino)-acylamino-2,5- resp. -4,5-dihydrotiofener får man analogt de tilsvarende tiofener (sammenlign variant a)) under anvendelse av tilsvarende substituerte aminodi-hydrotiofener. Sistnevnte lar seg fremstille av tilsvarende substituerte tiofanoner ved innføring av ammoniakkgass eller ved oppvarmning med ammoniumacetat. c) The dehydrogenation of the starting materials with the formulas Via and VIb is carried out in a manner known per se, using common dehydrating agents. Chloranil has proven to be a particularly suitable dehydrating agent. An aromatic hydrocarbon such as e.g. toluene, xylene or mesitylene, and is preferably heated for 5-15 hours until boiling. When using bromine as a dehydrogenating agent, it is appropriate to work under cooling, preferably at -10 to +10°C. Halogenated hydrocarbons such as e.g. methylene chloride, chloroform, tetrachloromethane. A catalysis of the halogen-hydrogen splitting with basic substances is not necessary. They used 3-(subst.amino)-acylamino-2,5- or -4,5-dihydrothiophenes are obtained analogously to the corresponding thiophenes (compare variant a)) using correspondingly substituted aminodihydrothiophenes. The latter can be prepared from correspondingly substituted thiophanones by introducing ammonia gas or by heating with ammonium acetate.

d) Alkyleringen av utgangsstoffene med formel VII foregår etter kjente metoder f.eks. med aldehyder eller ketoner i nærvær av d) The alkylation of the starting materials with formula VII takes place according to known methods, e.g. with aldehydes or ketones in the presence of

reduksjonsmidler, som f.eks. maursyre. Som alkyleringsmidler lar det seg også anvende mineralsyreestere som f.eks. alkylhalogenider, svovel-syre- eller -fosforsyreestere. Arylsulfonsyreestere egner seg likeledes. Utgangsstoffene med formel VII er tilgjengelige ved hjelp av den under a) omtalte generelle fremgangsmåte til fremstilling av aminoacylaminotiofener. reducing agents, such as e.g. formic acid. As alkylating agents, it is also possible to use mineral acid esters such as e.g. alkyl halides, sulfuric acid or phosphoric acid esters. Aryl sulfonic acid esters are also suitable. The starting substances with formula VII are available by means of the general method for the preparation of aminoacylaminothiophenes mentioned under a).

e) Man kan gjennomføre fremgangsmåten også således at man omsetter acylaminotiofener resp. acylaminotiofenkarbonsyreestere som e) The method can also be carried out in such a way that acylaminothiophenes are converted resp. acylaminothiophene carboxylic acid esters which

i acylkjeden inneholder en dobbeltbinding med et tilsvarende substi-tuert primært eller sekundært amin. Som acylrester som inneholder dobbeltbindinger, kommer det f.eks. på tale: akrylsyre-, metakrylsyre-, tiglinsyre- og isokrotonsyrerester. in the acyl chain contains a double bond with a correspondingly substituted primary or secondary amine. As acyl residues containing double bonds, there are e.g. in question: acrylic acid, methacrylic acid, tiglic acid and isocrotonic acid residues.

Omsetningen med aminene kan såvel foregå ved værelsetemperatur som også ved høyere temperatur, med eller uten anvendelse av trykk og/eller oppløsningsmidler. Derved arbeides det for det meste med et aminoverskudd, fortrinnsvis anvender man ca. 3 mol pr. mol acylderivat. Fremstillingen av utgangsstoffene med formel IX foregår eksempelvis ved omsetning av de umettede syreklorider med aminotiofen resp. aminotiofenkarboksylsyreestere. Ved fremgangsmåten ifølge variant e) får man imidlertid ingen a-aminoacylaminotiofener. f) Fremstillingen av tiofen-isonitriler med formel X foregår etter i og for seg kjente metoder (Neuere Methoden der Pråp. org. Chemie, Bd. IV, side 43 og følgende) ved omsetning av de tilsvarende formylaminotiofener med vannavspaltende midler. Omsetningen med aldehyd og amin til fremgangsmåteproduktene gjennomføres ved værelsetemperatur i vandig/organisk mediumj ved tilsetning av syre innstilles pH-verdien på ca. 5-8. Reaksjonstiden ligger mellom få minutter og 100 timer. Ved anvendelse av primære aminer arbeides hensiktsmessig med et overskudd. The reaction with the amines can take place at room temperature as well as at a higher temperature, with or without the use of pressure and/or solvents. Thereby, work is mostly done with an excess of amine, preferably approx. 3 moles per moles of acyl derivative. The production of the starting substances with formula IX takes place, for example, by reacting the unsaturated acid chlorides with the aminothiophene or aminothiofencarboxylic acid esters. In the method according to variant e), however, no α-aminoacylaminothiophenes are obtained. f) The production of thiophene isonitriles of formula X takes place according to methods known per se (Neuere Methoden der Pråp. org. Chemie, Vol. IV, page 43 et seq.) by reacting the corresponding formylaminothiophenes with water-splitting agents. The reaction with aldehyde and amine to the process products is carried out at room temperature in an aqueous/organic medium, and by adding acid the pH value is set to approx. 5-8. The reaction time is between a few minutes and 100 hours. When using primary amines, it is appropriate to work with an excess.

Inneholder de etter metodene a) - d) fremstilte frem-gangsmåt eprodukter dessuten karbalkoksygrupper i Rj-j Ri|- og/eller Rj--stilling, så kan man fjerne disse hvis ønsket ved forsåpning og dekarboksylering. Porsåpningen gjennomføres på i og for seg kjent måte med alkali- eller jordalkali-hydroksyder. Derved kan det såvel arbeides ved værelsetemperatur som også ved forhøyet temperatur. Dekarboksyleringen foregår f.eks. ved oppvarmning med egnede organiske baser, eksempelvis chinolin eller dietylanilin i nærvær av kobberpulver, fortrinnsvis like under den organiske bases kokepunkt. If the products produced according to the methods a) - d) also contain carbolic oxy groups in the Rj-j Ri|- and/or Rj- position, then these can be removed if desired by saponification and decarboxylation. The pore opening is carried out in a manner known per se with alkali or alkaline earth hydroxides. This means that work can be carried out both at room temperature and at elevated temperatures. The decarboxylation takes place e.g. by heating with suitable organic bases, for example quinoline or diethylaniline in the presence of copper powder, preferably just below the boiling point of the organic base.

De ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fremstilte forbindelser er godt vannoppløselige i form av deres salter. For salt-dannelse kommer det på tale organiske og uorganiske syrer, eksempelvis eddiksyre, melkesyre, maleinsyre, sitronsyre, vinsyre, acetursyre, amidosulfonsyre, oksyetansulfonsyre, fosforsyre, klorhydrogen- og bromhydrogensyre. The compounds produced by the method according to the invention are highly water-soluble in the form of their salts. Salt formation includes organic and inorganic acids, for example acetic acid, lactic acid, maleic acid, citric acid, tartaric acid, aceturic acid, amidosulphonic acid, oxyethanesulphonic acid, phosphoric acid, hydrochloric acid and hydrobromic acid.

Saltene krystalliserer godt og er meget bestandige. Deres vandige oppløsninger er godt holdbare, kan uten videre steri-liseres og frembringer ingen vevirritasjon. Forbindelsene er såvel i fri form som i form av deres salter verdifulle terapeutika med interessante farmakologiske egenskaper. På grunn av deres virknings-styrke og deres lille toksisitet er de fremfor alt egnet som lokalanestetika. The salts crystallize well and are very stable. Their aqueous solutions are stable, can be easily sterilized and do not cause tissue irritation. The compounds, both in free form and in the form of their salts, are valuable therapeutics with interesting pharmacological properties. Because of their potency and their low toxicity, they are above all suitable as local anaesthetics.

Toksisiteten av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen ligger i størrelsesorden som de tidligere kjente og generelt som infiltrasjons- og ledelsesanestetika benyttede forbindelser. De frembringer på grunn av deres kjemiske konstitusjon imidlertid i mindre grad fare for en allergisering enn de tidligere anvendte benzo-syre- eller anilinderivater. Faren for en gruppesensibilisering overfor sulfonamider og andre tilsvarende konstituerte forbindelser er således vesentlig mindre. The toxicity of the compounds produced according to the invention is in the same order of magnitude as the compounds previously known and generally used as infiltration and management anesthetics. Due to their chemical constitution, however, they pose a lesser risk of allergy than the previously used benzoic acid or aniline derivatives. The risk of group sensitization to sulfonamides and other similarly constituted compounds is thus significantly less.

Den lokale tålbarhet av forbindelsene av formel I tilsvarer denne for procain, det tidligere 'lokalt mest tålbare lokal-anestetikum. Dette ble bekreftet såvel ved undersøkelse av overflate-anestesi på kaninøye ifølge Regnier som også etter intrakutan injeksjon på kaninøre og i intrakutan kvaddelforsøk på mennesker (underarm) i selvforsøk. Derved ble det også prøvet å fastslå kompatibiliteten med vasokonstringenter og andre nødvendige tilsetninger som stabili- The local tolerability of the compounds of formula I is similar to that of procaine, previously the most tolerable local anesthetic. This was confirmed both by examination of surface anesthesia on a rabbit's eye according to Regnier and also after intracutaneous injection on a rabbit's ear and in an intracutaneous quill test on humans (forearm) in a self-experiment. In doing so, an attempt was also made to determine the compatibility with vasoconstrictors and other necessary additives such as stabilizers.

satorer. sators.

Varigheten av den infiltrasjonsanestetiske virkning av produktene fremstilt ifølge oppfinnelsen ble prøvet på marsvinkvaddel, modifisert ifølge E. Biilbring og J. Wajda (J. Pharmacol., London 85, 78 (1945)). Derved viste de nye stoffer seg likeverdige eller over-legne overfor de vanlige handelsprodukter. The duration of the infiltration anesthetic action of the products prepared according to the invention was tested on guinea pig's wattle, modified according to E. Biilbring and J. Wajda (J. Pharmacol., London 85, 78 (1945)). Thereby, the new substances proved to be equivalent or superior to the usual commercial products.

Undersøkelsen av den ledningsanestetiske virkning fore-gikk på frilagt Nervus ischiaticus på frosk ifølge Ther (NAUNYN-SCHMIEDERBERG's Arch., Exper. Path und Pharmakol. 220, 300 (1953)). Mens det ved 2-klor-6-metyl-N-butylaminoacetanilid-hydroklorid ved tilsvarende konsentrasjon (0,25^-ig) viser 80-100$ og ved forbindelsene av formel. I likeledes 80-100$ av frosker-ischiaticusnerven etter 1 minutt en fullstendig ledningsanestesi, er dette ved lidocain (0,25$-ig) f.eks. bare tilfelle ved kO- 60%. Følgende tabell viser videre at stoffene av formel I er virksomme lengere enn handels-produktet 2-klor-6-metyl-N-butylaminoacetanilidhydroklorid som har en virkningstid = 1. The examination of the conduction anesthetic effect took place on exposed Nervus ischiaticus in frog according to Ther (NAUNYN-SCHMIEDERBERG's Arch., Exper. Path und Pharmakol. 220, 300 (1953)). While with 2-chloro-6-methyl-N-butylaminoacetanilide hydrochloride at a corresponding concentration (0.25 µg) it shows 80-100$ and with the compounds of formula. In the same way 80-100$ of the frog sciatic nerve after 1 minute a complete cord anaesthesia, this is with lidocaine (0.25$-ig) e.g. only the case at kO- 60%. The following table also shows that the substances of formula I are effective longer than the commercial product 2-chloro-6-methyl-N-butylaminoacetanilide hydrochloride, which has a duration of action = 1.

Tabell. Table.

(3-n-propylamino-a-propionylamino-2-karbometoksy-4-metyltiofen) = 1,2 (3_n-butylamino-acetylamino-4-metyl-tiofen) = 1,2 (3-dietylamino-g-propionylamino-2-karbometoksy-4-metyl-tiofen) = 1,6 (3-n-propylamino-a-propionylamino-2-carbomethoxy-4-methylthiophene) = 1.2 (3_n-butylamino-acetylamino-4-methyl-thiophene) = 1.2 (3-diethylamino-g-propionylamino-2 -carbomethoxy-4-methyl-thiophene) = 1.6

Toksisiteten ved intravenøs permanent infusjon av forbindelsene (infusjonshastighet 1 ml/min.) ble undersøkt ved forskjellige konsentrasjoner pr. kg på kaniner for å fastslå utskillelses-hastigheten (eliminasjon). Mens lidocain bare tåles inntil en konsentrasjon på 0,5 mg/kg pr. minutt over 2 timers infusjon, er dette ved forbindelsene av formel I tilfelle inntil 2 mg/kg pr. minutt. Forbindelsene av formel I har altså en bedre av-giftningsevne enn lidocain. The toxicity by permanent intravenous infusion of the compounds (infusion rate 1 ml/min.) was investigated at different concentrations per kg on rabbits to determine the excretion rate (elimination). While lidocaine is only tolerated up to a concentration of 0.5 mg/kg per minute over a 2 hour infusion, this is for the compounds of formula In the case of up to 2 mg/kg per minute. The compounds of formula I thus have a better detoxification capacity than lidocaine.

Endelig viser de nye lokalanestetika på katt ingen methemoglobindannelse. Finally, the new local anesthetics on cats show no methemoglobin formation.

Stoffene fremstilt ifølge oppfinnelsen er egnet til fremstilling av farmasøytiske tilberedninger med lokalanestetisk virkning. Hensiktsmessig anvender man stoffene da i form av iso-toniske oppløsninger. Slike oppløsninger er, uten at det inntrer spaltning, steriliserbare etter de vanlige metoder og er egnet til injeksjon resp. infiltrasjon. Oppløsningene kan inneholde vasokon-striktoriske tilsetninger, som f.eks. adrenalin eller noradrenalin. Oppløsningenes konsentrasjon med hensyn til de lokalanestetisk virksomme stoffer av formel I kan utgjøre mellom 0,1 og 5%-Eksempel 1. The substances produced according to the invention are suitable for the production of pharmaceutical preparations with local anesthetic effect. Appropriately, the substances are then used in the form of isotonic solutions. Such solutions are, without cleavage occurring, sterilizable using the usual methods and are suitable for injection or infiltration. The solutions may contain vasocon-strictor additives, such as e.g. adrenaline or norepinephrine. The concentration of the solutions with regard to the local anesthetic active substances of formula I can amount to between 0.1 and 5%-Example 1.

3- n- butylamino- acetylamino- 2- karbometoksy- 4- metyltiofen. 3- n- butylamino- acetylamino- 2- carbomethoxy- 4- methylthiophene.

24,7 g 3-kloracetylamino-2-karbometoksy-4-metyltiofen (fremstilt av 3-amino-2-karbometoksy-4-metyltiofen (smp. 84-85°C) og kloracetylklorid, smp. ll8°C (fra metanol)), oppløses i 200 ml toluen. Deretter tilsetter man 22 g n-butylamin og oppvarmer til kokning i 6-7 timer. Etter avkjøling utvaskes med vann det dannede butylaminhydroklorid, toluenfasen tørkes med natriumsulfat og deretter avdestilleres oppløsningsmidlet og overskytende butyramin. 24.7 g of 3-chloroacetylamino-2-carbomethoxy-4-methylthiophene (prepared from 3-amino-2-carbomethoxy-4-methylthiophene (m.p. 84-85°C) and chloroacetyl chloride, m.p. 118°C (from methanol) ), dissolve in 200 ml of toluene. 22 g of n-butylamine are then added and heated to boiling for 6-7 hours. After cooling, the formed butylamine hydrochloride is washed out with water, the toluene phase is dried with sodium sulphate and then the solvent and excess butyramine are distilled off.

Det oljeaktige residuum opptas i eter. Ved innføring av hydrogenkloridgass eller ved metanolisk saltsyre får man 3-n-butylamino-acetylamino-2- karbometoksy-4-metyltiofen-hydroklorid, utbytte 92$. Por rensing omkrystalliseres stoffet fra vann og smelter ved 154-156°C. The oily residue is taken up in ether. By introducing hydrogen chloride gas or by methanolic hydrochloric acid, 3-n-butylamino-acetylamino-2-carbomethoxy-4-methylthiophene hydrochloride is obtained, yield 92$. Por cleaning, the substance is recrystallized from water and melts at 154-156°C.

På analog måte får man under anvendelse av tilsvarende aminer: In an analogous way, using corresponding amines, one obtains:

3- dietylairiinoacetylamino-2-karbometoksy-4-metyltiof en-hydroklorid, 3-diethylairinoacetylamino-2-carbomethoxy-4-methylthiophene hydrochloride,

smp. 157-158°C, m.p. 157-158°C,

3-piperidino-acetylamino-2-karbometoksy-4-metyltiofen, smp. 110- 3-piperidino-acetylamino-2-carbomethoxy-4-methylthiophene, m.p. 110-

111°C (hydroklorid, smp. 188°C), 111°C (hydrochloride, m.p. 188°C),

3-pyrrolidino-acetylamino-2-karbometoksy-4-metyltiofen-hydroklorid, smp. 182-183°C, 3-pyrrolidino-acetylamino-2-carbomethoxy-4-methylthiophene hydrochloride, m.p. 182-183°C,

3-isopropylamino-acetylamino-2-karbometoksy-4-metyltiofen-hydroklorid, smp. 93-99°C, 3-isopropylamino-acetylamino-2-carbomethoxy-4-methylthiophene hydrochloride, m.p. 93-99°C,

av 3-kloracetylamino-4-karbometoksy-2-metyltiofen, of 3-chloroacetylamino-4-carbomethoxy-2-methylthiophene,

smp. 137-138°C, får man: m.p. 137-138°C, you get:

3-n-butylamino-acetylamino-4-karbometoksy-2-metyltiofen-hydroklorid som krystalliserer ved omkrystallisering fra vann og 1 mol krystall-vann, smp. l42-l43°C, 3-dietylamino-acetylamino-4-karbometoksy-2-metyltiofen-hydroklorid, smp. 163-164°C, av 3-kloracetylamino-5-karbometoksy-2,4-dimetyltiofen, smp. 142-143°C, får man: 3-n-butylamino-acetylamino-5-karbometoksy-2,4-dimetyltiofen-hydroklorid, smp. 234°C (under spaltning), 3-dietylamino-acetylamino-5-karbometoksy-2,4-dimetyltiofen-hydroklorid, smp. 112-ll4°C, av 3-c-klorpropionylamino-2-karbometoksy-4-metyltiofen, smp. 99-101°C, får man: 3-n-propylamino-a-propionylamino-2-karbometoksy-<i>Hmetyltiofen-hydroklorid, smp. 177-178°C, (basens kokepunkt: l62-l67°C/0,3 mm), 3-n-butylamino-a-propionylamino-2-karbometoksy-il-metyltiofen-hydroklorid, smp. 178-l80°C, 3-n-butylamino-acetylamino-4-carbomethoxy-2-methylthiophene hydrochloride which crystallizes by recrystallization from water and 1 mol of crystal water, m.p. 142-143°C, 3-diethylamino-acetylamino-4-carbomethoxy-2-methylthiophene hydrochloride, m.p. 163-164°C, of 3-chloroacetylamino-5-carbomethoxy-2,4-dimethylthiophene, m.p. 142-143°C, you get: 3-n-butylamino-acetylamino-5-carbomethoxy-2,4-dimethylthiophene hydrochloride, m.p. 234°C (under decomposition), 3-diethylamino-acetylamino-5-carbomethoxy-2,4-dimethylthiophene hydrochloride, m.p. 112-114°C, of 3-c-chloropropionylamino-2-carbomethoxy-4-methylthiophene, m.p. 99-101°C, one obtains: 3-n-propylamino-α-propionylamino-2-carbomethoxy-<i>Hmethylthiophene hydrochloride, m.p. 177-178°C, (base boiling point: 162-167°C/0.3 mm), 3-n-butylamino-α-propionylamino-2-carbomethoxy-yl-methylthiophene hydrochloride, m.p. 178-180°C,

3-dietylamino-a-propionylamino-2-karbometoksy-4-metyltiofen-hydroklorid, smp. 178-l80°C, 3-diethylamino-α-propionylamino-2-carbomethoxy-4-methylthiophene hydrochloride, m.p. 178-180°C,

3-pyrrolidino-a-propionylamino-2-karbometoksy-4-metyltiofenklorid, 3-pyrrolidino-α-propionylamino-2-carbomethoxy-4-methylthiophene chloride,

smp. 190-195°C, 3-allylamino-a-propionylamino-2-karbometoksy-4-metyltiofen-hydroklorid, smp. 170-171°C, og m.p. 190-195°C, 3-allylamino-α-propionylamino-2-carbomethoxy-4-methylthiophene hydrochloride, m.p. 170-171°C, and

3-butylamino-a-propionylamino-2-karbometoksy-it-metyltiof en-f osf at, 3-Butylamino-α-propionylamino-2-carbomethoxy-it-methylthiophene-phosphate,

smp. 193-194°C, m.p. 193-194°C,

av 3-S-klorpropionylamino-2-karbometoksy-4-metyltiofen, smp. 108-110°C, får man: of 3-S-chloropropionylamino-2-carbomethoxy-4-methylthiophene, m.p. 108-110°C, you get:

3-n-butylamino-0-propionylamino-2-karbometoksy-4-metyltiofen-hydroklorid med smp. 174-175°C, 3-n-propylamino-6-propionylamino-2-karbometoksy-4-metyltiofen-hydroklorid, smp. 200-202°C, 3-dietylamino-$-propionylamino-2-karbometoksy-4-metyltiofen-hydroklorid, smp. 101-102°C, 3-pyrrolidino-$-propionylamino-2-karbometoksy-'<-metyltiof en-hydroklorid, smp. 138-139°C, av 3-kloracetylamino-2-karbetoksy-4-metyltiofen, smp. 103-104°C, får man: 3-n-butylamino-acetylamino-2-karbetoksy-4-metyltiofen-hydroklorid, smp. 130-134°C, 3-n-butylamino-0-propionylamino-2-carbomethoxy-4-methylthiophene hydrochloride with m.p. 174-175°C, 3-n-propylamino-6-propionylamino-2-carbomethoxy-4-methylthiophene hydrochloride, m.p. 200-202°C, 3-diethylamino-$-propionylamino-2-carbomethoxy-4-methylthiophene hydrochloride, m.p. 101-102°C, 3-pyrrolidino-$-propionylamino-2-carbomethoxy-'<-methylthiophene hydrochloride, m.p. 138-139°C, of 3-chloroacetylamino-2-carbethoxy-4-methylthiophene, m.p. 103-104°C, you get: 3-n-butylamino-acetylamino-2-carbethoxy-4-methylthiophene hydrochloride, m.p. 130-134°C,

3-dietylamino-acetylamino-2-karbetoksy-4-metyltiofen med kokepunktQ Qt-160-162°C (hydroklorid: smp. 13C~132°C). 3-diethylamino-acetylamino-2-carbethoxy-4-methylthiophene with boiling point Qt-160-162°C (hydrochloride: m.p. 13C~132°C).

Eksempel 2. Example 2.

17,6 g 3-kloracetylaminotiofen, som man får ved dekarboksylering av 3-amino-2-karboksytiofen og etterfølgende omsetning av det derved dannede 3-aminotiofen av kokepunkt 50°C/0,06 mm med kloracetylklorid, oppvarmes med 300 ml benzen og 23 ml n-butylamin i 7 timer til kokning. Etter avkjøling utvaskes med vann det dannede butylaminhydroklorid, benzenfasen tørkes med natriumsulfat og deretter avdestilleres oppløsningsmidlet overskytende butylamin. Det oljeaktige residuum som under tiden krystalliserer opptas i eter, og ved inn-føring av hydrogenkloridgass eller ved hjelp av metanolisk saltsyre utfelles hydrokloridet av 3-n-butylamino-acetylaminiotiofen. Utbytte: 19 g. Hydrokloridet smelter etter omkrystallisering fra i-propanol ved 219-220°C. 17.6 g of 3-chloroacetylaminothiophene, which is obtained by decarboxylation of 3-amino-2-carboxythiophene and subsequent reaction of the resulting 3-aminothiophene of boiling point 50°C/0.06 mm with chloroacetyl chloride, is heated with 300 ml of benzene and 23 ml of n-butylamine for 7 hours until boiling. After cooling, the formed butylamine hydrochloride is washed out with water, the benzene phase is dried with sodium sulphate and then the solvent excess butylamine is distilled off. The oily residue which in the meantime crystallizes is taken up in ether, and by introducing hydrogen chloride gas or with the aid of methanolic hydrochloric acid, the hydrochloride of 3-n-butylamino-acetylaminothiophene is precipitated. Yield: 19 g. The hydrochloride melts after recrystallization from i-propanol at 219-220°C.

På analog måte får man under anvendelse av tilsvarende aminer: av 3-kloracetylamino-4-metyltiofen (smp. 95-96°C),^som man får ved dekarboksylering av 3-amino-2-karboksy-4-metyltiofen (smp. 123°C) og etterfølgende omsetning av det derved dannede 3-amino-4-metyltiofen (kokepunkt 45°C70,05 mm) med kloracetylklorid, får man: 3-n-butylaminoacetylamino-4-metyltiofen, smp. l45-150°C/0,05 mm (hydrokloridets smp. 219-220°C), In an analogous way, using corresponding amines: from 3-chloroacetylamino-4-methylthiophene (m.p. 95-96°C),^ which is obtained by decarboxylation of 3-amino-2-carboxy-4-methylthiophene (m.p. 123°C) and subsequent reaction of the thereby formed 3-amino-4-methylthiophene (boiling point 45°C70.05 mm) with chloroacetyl chloride, one obtains: 3-n-butylaminoacetylamino-4-methylthiophene, m.p. l45-150°C/0.05 mm (m.p. of the hydrochloride 219-220°C),

3-n-propylaminoacetylamino-4-metyltiofen, smp. 144°C/0,15 mm (hydrokloridets smp. 2l8-219°C), 3-n-propylaminoacetylamino-4-methylthiophene, m.p. 144°C/0.15 mm (m.p. of the hydrochloride 2l8-219°C),

3-dietylamino-acetylamino-4-metyltiofen, smp. 52-55°C (hydrokloridets smp. 118-120°C), 3-diethylamino-acetylamino-4-methylthiophene, m.p. 52-55°C (m.p. of the hydrochloride 118-120°C),

3-cykloheksylaminoacetylamino-4-metyltiofen-hydroklorid, smp. 250°C, (spaltning), 3-cyclohexylaminoacetylamino-4-methylthiophene hydrochloride, m.p. 250°C, (decomposition),

av 3-kloracetylamino-2,4-dimetyltiofen (smp. 120-122°C), som man får ved omsetning av det ved forsåpning og dekarboksylering av 3-amino-5-karbometoksy-2,4-dimetyltiofen (smp. 82-84°C) dannede 3-amino-2,4-dimetyltiofen med kloracetylklorid, får man: 3-n-butylamino-acetylamino-2,4-dimetyltiofen-hydroklorid, smp. 230-223°C, of 3-chloroacetylamino-2,4-dimethylthiophene (m.p. 120-122°C), which is obtained by reacting it by saponification and decarboxylation of 3-amino-5-carbomethoxy-2,4-dimethylthiophene (m.p. 82- 84°C) formed 3-amino-2,4-dimethylthiophene with chloroacetyl chloride, one obtains: 3-n-butylamino-acetylamino-2,4-dimethylthiophene hydrochloride, m.p. 230-223°C,

3-dietylaminoacetylamino-2,4-dimetyltiofen-hydroklorid, smp. 174-176°C, 3-diethylaminoacetylamino-2,4-dimethylthiophene hydrochloride, m.p. 174-176°C,

av 3_a-klorpropionylamino-4-metyltiofen (smp. 74-75°C), som kan fremstilles av 3-amino-4-metyltiofen (kokepunkt 45°C70,05 mm) og ct-klorpropionylklorid får man: of 3_a-chloropropionylamino-4-methylthiophene (m.p. 74-75°C), which can be prepared from 3-amino-4-methylthiophene (boiling point 45°C70.05 mm) and ct-chloropropionyl chloride, one gets:

3-n-propylamino-a-propionylamino-4-metyltiofen, kokep. l40-l44°C7 3-n-propylamino-α-propionylamino-4-methylthiophene, bp. l40-l44°C7

0,1 mm (hydrokloridets smp. 2l8-219°C), 0.1 mm (m.p. of the hydrochloride 2l8-219°C),

3-n-butylamino-a-propionylamino-4-metyltiofen, smp. 66°C (hydrokloridets smp. 130-134°C), 3-n-butylamino-α-propionylamino-4-methylthiophene, m.p. 66°C (m.p. of the hydrochloride 130-134°C),

av 3-$-klorpropionylamino-4-metyltiofen, smp. 108-109°C, som man får av 3-amino-4-metyltiofen og 3-klorpropionylklorid får man: 3-n-butylamino-$-propionylamino-4-metyltiofen-hydroklorid, smp. 170-171°C, of 3-$-chloropropionylamino-4-methylthiophene, m.p. 108-109°C, which is obtained from 3-amino-4-methylthiophene and 3-chloropropionyl chloride: 3-n-butylamino-$-propionylamino-4-methylthiophene hydrochloride, m.p. 170-171°C,

3-n-propylamino-3-propionylamino-4-metyltiofen-hydroklorid, smp. 159,5-160,5°C, 3-n-propylamino-3-propionylamino-4-methylthiophene hydrochloride, m.p. 159.5-160.5°C,

3-pyrrolidino-3-propionylamino-4-metyltiofen-hydroklorid, smp. 169-170°C. 3-pyrrolidino-3-propionylamino-4-methylthiophene hydrochloride, m.p. 169-170°C.

Eksempel 3. Example 3.

3- dietylaminoacetylamino- 2- karbometoksy- 4- metyltiofen. 3- diethylaminoacetylamino- 2- carbomethoxy- 4- methylthiophene.

9 g 3-amino-2-karbometoksy-4-metyltiofen (smp. 84-85°C) innføres porsjonsvis under omrøring og avkjøling med isvann i en suspensjon av 15 g dietylaminoeddiksyreklorid-hydroklorid i 100 ml aceton og oppvarmes deretter i 30 minutter til kokning. Etter av-kjøling frasuges 3-dietylamino-acetylamino-2-karbometoksy-4-metyltio-fenhydroklorid. For rensing oppløser man hydrokloridet i vann, ut-ryster med eter og utfeller basen med kaliumkarbonatoppløsning. Man opptar deretter basen i eter, tørker med natriumsulfat og destillerer etter å ha fordampet eteren residuet i høy vakuum.- Man får således 6 g 3-dietylaminoacetylamino-2-karbometoksy-4-metyltiofen med kokepunkt l6l-l65°C/0,l mm Hg. Hydrokloridet smelter omkrystallisert fra isopropanol/diisopropyleter ved 157_158°C. 9 g of 3-amino-2-carbomethoxy-4-methylthiophene (m.p. 84-85°C) is introduced portionwise while stirring and cooling with ice water into a suspension of 15 g of diethylaminoacetic acid chloride-hydrochloride in 100 ml of acetone and is then heated for 30 minutes to boiling. After cooling, 3-diethylamino-acetylamino-2-carbomethoxy-4-methylthiophene hydrochloride is sucked off. For purification, the hydrochloride is dissolved in water, shaken out with ether and the base is precipitated with potassium carbonate solution. The base is then taken up in ether, dried with sodium sulfate and, after evaporating the ether, the residue is distilled under high vacuum.- You thus obtain 6 g of 3-diethylaminoacetylamino-2-carbomethoxy-4-methylthiophene with a boiling point of 161-165°C/0.l mm Hg. The hydrochloride melts recrystallized from isopropanol/diisopropyl ether at 157-158°C.

Eksempel 4. Example 4.

14,3 g dietylaminoacetylamino-2-karbometoksy-4-metyl-4,5-dihydrotiofen (kokep. 156<1>l6l°C/0,05 torr) oppløses i 50 ml metylenklorid og blandes under omrøring ved -5 til -10°C dråpevis med en oppløsning av 8 g brom i 25 ml metylenklorid. Man lar det etteromrøre ved samme temperatur ennå i 1 time, fjerner overskytende brom og dannet bromhydrogen, idet man suger luft gjennom oppløsningen, og avdamper metylenkloridet deretter i vannstrålevakuum. 14.3 g of diethylaminoacetylamino-2-carbomethoxy-4-methyl-4,5-dihydrothiophene (boiling point 156<1>161°C/0.05 torr) are dissolved in 50 ml of methylene chloride and mixed while stirring at -5 to -10 °C dropwise with a solution of 8 g of bromine in 25 ml of methylene chloride. It is left to stir at the same temperature for a further 1 hour, excess bromine and hydrogen bromine formed are removed by sucking air through the solution, and the methylene chloride is then evaporated in a water jet vacuum.

Residuet oppløses i vann, den vandige oppløsning utrystes med eter. Etter eterens adskillelse utfeller man fra den brom-hydrogensure oppløsning basen med natriumkarbonatoppløsning, opptar den i eter og tørker den eteriske oppløsning med natriumsulfat. Etter eterens avdestillering destilleres residuet i høyvakuum ved l6l-l65°C og 0,1 mm Hg. Man får 7,7 g 3-dietylaminoacetylamino-3-karbometoksy-4- metyltiofen (hydrokloridets smeltepunkt: 157_158°C). The residue is dissolved in water, the aqueous solution is shaken with ether. After the separation of the ether, the base is precipitated from the bromine-hydrogen acid solution with sodium carbonate solution, taken up in ether and the ethereal solution is dried with sodium sulfate. After the ether has been distilled off, the residue is distilled in high vacuum at 161-165°C and 0.1 mm Hg. 7.7 g of 3-diethylaminoacetylamino-3-carbomethoxy-4-methylthiophene are obtained (melting point of the hydrochloride: 157-158°C).

Utgangsstoffet får man ved omsetning av 3-kloracetyl-amino-2-karbometoksy-4-metyl-4,5-dihydrotiofen (smp. 84-85°C, fremstilt ved omsetning av 2-karbometoksy-4-metyl-tiofanon-(3), kokepunkt 75°C/0,05 torr) og kloracetylklorid og dietylamin. The starting material is obtained by reacting 3-chloroacetyl-amino-2-carbomethoxy-4-methyl-4,5-dihydrothiophene (m.p. 84-85°C, prepared by reacting 2-carbomethoxy-4-methyl-thiophanone-(3 ), boiling point 75°C/0.05 torr) and chloroacetyl chloride and diethylamine.

Eksempel 5. Example 5.

3- dietylamino- acetylamino- 2- karbometoksy- 4- metyltiofen. 3- diethylamino- acetylamino- 2- carbomethoxy- 4- methylthiophene.

36 g 3-isocyan-2-karbometoksy-4-metyltiofen (smp. 107- 36 g of 3-isocyano-2-carbomethoxy-4-methylthiophene (m.p. 107-

108°C),, som man får av 3-formylamino-2-karbometoksy-4-metyltiofen (smp. 130-131°C) etter kjente metoder (se Neue Methoden der pråpa-rativen organischen Chemie, bind IV, side 43), 25,8 ml dietylamin, 25 ml 30%-ig formaldehyd, 100 ml aceton og 50 ml vann has sammen og blandes under avkjøling med 25 ml konsentrert saltsyre. Man lar det henstå i 60 timer ved værelsetemperatur og fordeler deretter mellom vann og eter. Den vandige fase gjøres alkalisk med natriumkarbonat-oppløsning og utrystes flere ganger med eter. Etter tørkning med natriumsulfat fjernes eteren og residuet destilleres i vakuum. Man får 42 g dietylamino-acetylamino-4-metyltiofen med kokepunkt l6l-165°C/0.,1 mm Hg. Hydrokloridets smeltepunkt: 157-158°C. 108°C), which is obtained from 3-formylamino-2-carbomethoxy-4-methylthiophene (m.p. 130-131°C) according to known methods (see Neue Methoden der pråparativen organischen Chemie, volume IV, page 43) , 25.8 ml of diethylamine, 25 ml of 30% formaldehyde, 100 ml of acetone and 50 ml of water are brought together and mixed while cooling with 25 ml of concentrated hydrochloric acid. It is allowed to stand for 60 hours at room temperature and then distributed between water and ether. The aqueous phase is made alkaline with sodium carbonate solution and shaken several times with ether. After drying with sodium sulphate, the ether is removed and the residue is distilled in vacuo. 42 g of diethylamino-acetylamino-4-methylthiophene with a boiling point of 161-165°C/0.1 mm Hg is obtained. Melting point of the hydrochloride: 157-158°C.

Eksempel 6. Example 6.

3- dietylamino- g- butyrylamino- 4- metyltiofen. 3- diethylamino- g- butyrylamino- 4- methylthiophene.

10,5 g 3-krotonylamino-4-metyltiofen (smp. 99-100°C) 10.5 g 3-crotonylamino-4-methylthiophene (m.p. 99-100°C)

som ble dannet av 3-amino-4-metyltiofen og krotonsyreklorid ble opp-løst i 34 ml dietylamin og oppvarmet i 20 timer i autoklav ved 140-150°C. Etter avkjøling avdestilleres det overskytende dietylamin, residuet oppløses i eter og utrystes med 2-n saltsyre. Etter eter-sjiktets adskillelse utfeller man fra det vandige sjikt basen med natriumkarbonatoppløsning, opptar den i eter, tørker den eteriske oppløsning med natriumsulfat. Ved tilsetning av eterisk saltsyre utfeller man hydrokloridet av 3-dietylamino-g-butyrylamino-4-metyltiofen som omkrystallisert fra etanol/eter smelter ved l64-l65°C. Utbytte: 5 g. which was formed from 3-amino-4-methylthiophene and crotonic acid chloride was dissolved in 34 ml of diethylamine and heated for 20 hours in an autoclave at 140-150°C. After cooling, the excess diethylamine is distilled off, the residue is dissolved in ether and shaken out with 2-n hydrochloric acid. After the separation of the ether layer, the base is precipitated from the aqueous layer with sodium carbonate solution, taken up in ether, the ethereal solution is dried with sodium sulfate. On addition of ethereal hydrochloric acid, the hydrochloride of 3-diethylamino-g-butyrylamino-4-methylthiophene is precipitated which, recrystallized from ethanol/ether, melts at 164-165°C. Yield: 5 g.

Eksempel 7• Example 7•

3- n- butylamino- acetylamino- 4- metyltiofen. 3-n-butylamino-acetylamino-4-methylthiophene.

9,5 g N-benzyloksykarbonyl-n-butylaminoeddiksyre og 5 ml trietylamin oppløses i 50 ml tetrahydrofuran, blandes dråpevis ved -5°C under omrøring med 3,4 ml klormaursyreetylester og etteromrøres i 15 minutter ved denne tid. Deretter tilsettes en likeledes til -5°C avkjølt oppløsning av 4 g 3-amino-4-metyltiofen i 20 ml tetrahydrofuran og omrøres i 2 timer. Under denne tid lar man blandingen opp-varme seg langsomt til værelsetemperatur. Deretter tilsettes vann for å utløse trietylaminhydrokloridet, den vandige fase utrystes igjen med eter og de forenede organiske oppløsninger tørkes med natriumsulfat. Det etter oppløsningsmidlets destillering gjenblivende residuum hensettes med 40 ml av en oppløsning av hydrogenbromidet i iseddik (ca. 371) i 1 time. Derved faller det ut hydrobromidet av 3-n-butylaminoacetylamino-4-metyltiofen, som suges fra og vaskes med eter. 9.5 g of N-benzyloxycarbonyl-n-butylaminoacetic acid and 5 ml of triethylamine are dissolved in 50 ml of tetrahydrofuran, mixed dropwise at -5°C with stirring with 3.4 ml of ethyl chloroformate and stirred for 15 minutes at this time. A solution of 4 g of 3-amino-4-methylthiophene in 20 ml of tetrahydrofuran, likewise cooled to -5°C, is then added and stirred for 2 hours. During this time, the mixture is allowed to warm up slowly to room temperature. Water is then added to precipitate the triethylamine hydrochloride, the aqueous phase is shaken again with ether and the combined organic solutions are dried with sodium sulphate. The residue remaining after the solvent has been distilled is treated with 40 ml of a solution of the hydrogen bromide in glacial acetic acid (approx. 371) for 1 hour. Thereby the hydrobromide of 3-n-butylaminoacetylamino-4-methylthiophene precipitates out, which is sucked off and washed with ether.

Utbytte: 7 g, smp. 200-202°C. Det innføres under omrøring i natrium-karbonatoppløsning og den frigjorte base opptas i eter. Etter den eteriske oppløsnings tørkning utfelles med eterisk saltsyre hydrokloridet av 3-n-butylamino-4-metyltiofenj smp. 219-220°C. Yield: 7 g, m.p. 200-202°C. It is introduced with stirring into sodium carbonate solution and the liberated base is taken up in ether. After drying the ethereal solution, the hydrochloride of 3-n-butylamino-4-methylthiophene is precipitated with ethereal hydrochloric acid, m.p. 219-220°C.

På analog måte vil man: Analogously, one would:

av N-benzyloksykarbonyl-n-butylaminoeddiksyre og of N-benzyloxycarbonyl-n-butylaminoacetic acid and

3-amino-5_karbometoksy-2,4-dimetyltiofen få 3-n-butylamino-acetylamino-5-karbometoksy-2,4-dimetyltiofen-hydroklorid, med smp. 234°C (under spaltning). 3-amino-5_carbomethoxy-2,4-dimethylthiophene get 3-n-butylamino-acetylamino-5-carbomethoxy-2,4-dimethylthiophene hydrochloride, m.p. 234°C (during decomposition).

Eksempel 8. Example 8.

3- n- butylaminoacetylamino- 4- metyltiofen. 3-n-butylaminoacetylamino-4-methylthiophene.

27 g 3_n-butylaminoacetylamino-2-karboksy-4-metylti6fen som fåes ved forsåpning av 3-n-butylaminoacetylamino-2-karbometoksy-4- metyltiofen med 4-n vandig natronlut ved værelsetemperatur, oppvarmes med 27 g kobberpulver og 300 ml chinolin langsomt til 190-200°C. Fra 130-l40°C kan det da iakttas en tydelig gassutvikling. 27 g of 3-n-butylaminoacetylamino-2-carboxy-4-methylthiophene, which is obtained by saponification of 3-n-butylaminoacetylamino-2-carbomethoxy-4-methylthiophene with 4-n aqueous caustic soda at room temperature, is slowly heated with 27 g of copper powder and 300 ml of quinoline to 190-200°C. From 130-140°C, a clear gas evolution can then be observed.

Det hensettes så lenge ved denne temperatur til COg-utviklingen stopper (ca. 2-3 timer). Etter avkjøling frafiltreres fra kobberpulver og chinolinet avdestilleres i vannstrålevakuum. Det blir tilbake 15 g av en olje som koker ved l45-150°C og 0,05 mm Hg. Det således dannede 3-n-butylamino-acetylamino-4-metyltiofen lar seg ved utrivning med 2-n vandig saltsyre overføre i hydrokloridet, som omkrystallisert fra etanol smelter ved 219-220°C. It is left at this temperature until COg evolution stops (approx. 2-3 hours). After cooling, the copper powder is filtered off and the quinoline is distilled off in a water jet vacuum. There remains 15 g of an oil which boils at 145-150°C and 0.05 mm Hg. The 3-n-butylamino-acetylamino-4-methylthiophene thus formed can be transferred by trituration with 2-n aqueous hydrochloric acid into the hydrochloride, which, recrystallized from ethanol, melts at 219-220°C.

Eksempel 9. Example 9.

3- dietylamino- acetylamino- 4- metyltiofen. 3- diethylamino- acetylamino- 4- methylthiophene.

1,7 g 3-aminoacetylamino-4-metyltiofen (smp. 73_74°C) oppvarmes til kokning med 3,9 g dietylsulfat og 3,4 g natrium-hydrogenkarbonat i 50 ml toluol i 5 timer. Etter avkjøling utrystes med 2-n saltsyre. Den saltsure fase ekstraheres gjentatt med metylenklorid, filtreres med aktivkull og gjøres alkalisk med 2-n natronlut. 3-dietylamino-acetylamino-4-metyltiofen frasuges, vaskes med isvann og tørkes (smp. 55°C). Med eterisk saltsyre får man herved hydrokloridet som smelter ved 118-120°C. 1.7 g of 3-aminoacetylamino-4-methylthiophene (m.p. 73-74°C) is heated to boiling with 3.9 g of diethyl sulfate and 3.4 g of sodium bicarbonate in 50 ml of toluene for 5 hours. After cooling, shake off with 2-N hydrochloric acid. The hydrochloric acid phase is extracted repeatedly with methylene chloride, filtered with activated carbon and made alkaline with 2-n caustic soda. 3-Diethylamino-acetylamino-4-methylthiophene is filtered off with suction, washed with ice water and dried (m.p. 55°C). With ethereal hydrochloric acid, the hydrochloride is obtained which melts at 118-120°C.

Claims

Analogous process for the preparation of therapeutically active, substituted 3-amino-acylaminothiophenes of formula

and acid addition salts thereof,

in which R-^ means hydrogen, a straight or branched alkyl radical with 1-6 C atoms, a cycloalkyl radical with 5-6 C atoms or an alkenyl radical with 2-4 C atoms,

R2 means a linear or branched alkyl residue with 1-6 C atoms,

a cycloalkyl radical with 5-6 C atoms or an alkenyl radical with 2-4 C atoms,

or R^ and R^ together with the N atom form a piperidine or pyrrolidine residue,

R-j, Rjj and R^ each mean hydrogen, an alkyl radical with 1-4 C atoms or a carbolic oxy group, where the alkoxy group contains 1-4 C atoms,

A means a linear or branched alkylene group with 1-4 carbon atoms, characterized by either a) reacting ^-acylaminothiophenes with the formula

wherein X means halogen, e.g. chlorine, bromine or iodine, or an alkoxy, aralkyl or aryloxy group with a compound of formula

or b) reacts 3-aminothiophenes with the general formula:

respectively their salts or Grignard compounds with a carboxylic acid

with formula

in which Rg means the residue R1 or an ester group, resp. a reactive derivative thereof, and then saponifies an ester group Rg possibly present in the final product, or c) dehydrogenates 3-amino-4,5-resp. -2,5-dihydrothiophenes with

formula

or d) in 3-aminoacylaminothiophenes of formula

introduces the alkyl, alkenyl or cycloalkyl group(s) R2 and optionally R^, or e) to unsaturated acylaminothiophenes with formula:

in which A' means a straight-line or branched alkenyl residue with 2-4 carbon atoms, leading to compounds with the formula:

or f) reacts thiophene isonitriles of formula with compounds of formula:

and saturated aliphatic aldehydes with 1-4 carbon atoms,

after which one optionally saponifies and decarboxylates in the R-j"» Ri|- and/or R^-position present caralkyloxy groups and/or optionally transfers the formed compounds with acids in pharmaceutically acceptable salts, since in the formulas II-IX R1-R^ and A same meaning as in formula I.