NO122016B

NO122016B -

Info

Publication number: NO122016B
Application number: NO380568A
Authority: NO
Inventors: K Metzger; D Fritsche; K Ley; U Eholzer
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1967-10-05
Filing date: 1968-09-26
Publication date: 1971-05-10
Also published as: SE344201B; YU229768A; ES358797A1; DK125469B; DE1596442A1; YU32468B

Description

Bryns Patentkontor A/S.

Analogifremgangsmåte til fremstilling av mikrobielt virksomme

ved amidnitrogenet substituerte 2-metyl-3-amidino-kinoksalin-di-N-oksyder-(1,4).

Oppfinnelsen vedrører en analogifremgangsmåte til fremstilling av mikrobielt virksomme ved amidnitrogenet substituerte 2-metyl-3-amidino-tkinoksalin-di-N-oksyder-(l,4) med den generelle formel

hvori R^ betyr hydrogen, en lavere alkyl- resp. alkoksyrest samt klor, og IL, betyr hydroksy- resp. aminoresten, idet fremgangsmåten er karakterisert ved at man omsetter 2-metyl-3-cyano- k'inoksalin-di-N-oksyder-(l,4) med den generelle formel hvori 1^ har den ovenfor angitte betydning, med en forbindelse med formel

hvori R2 har den ovenfor angitte betydning, i et organisk opp-løsningsmiddel i temperaturområdet fra 10 til 80°C.

De nye forbindelser viser overraskende en utmerket kjemoterapeutisk virkning.

Alkyl- resp. alkoksyresten R.^ har vanligvis 1'til h karbonatomer.

Anvender man 2-metyl-3-cyano- k;Lnoksalin-di-N-oksyd-(l,4) og hydroksylamin resp. 2-metyl-3-cyano-7-klor-^ kinoksalin-di-N-oksyd-:(l,4) og hydrazin som utgangsstoff er, så kan reaksjonsf or løpet gjengis på følgende .formelskjema:

De for fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen som utgangsforbindelser anvendte 2-metyl-3-cyano-kinoksalin-di-N-oksyder-(1.4) får man ved omsetning av benzofuroksaner med 5-metyl-isoksazol•

Som egnede utgangsforbindelser for omsetningen ifolge oppfinnelsen kan eksempelvis nevnes: 2-metyl-3-cyano-kinoksalin-di-N-oksyd-(l.4)> 2.7-dimetyl-3-cyano-kinoksalin-di-N-oksyd-(l.4), 2-metyl-3-cyano-7-klor-kinoksalin-di-N-oksyd-(1.4)> 2.metyl-3-cyano-7-niétoksy-kinoksalin-di-N-oksyd-(1.4) •

Fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen gjennomføres på folgende måte: Ett mol av et 2-metyl-3-cyano-kinoksalin-di-N-oksyd-(l.4)-suspenderes i et organisk opplosningsmiddel og blandes deretter ved værelsestemperatur med 1-3 mol, fortrinnsvis 1,5-2 mol hydrazin (som hydrat) eller hydroksylamin (eventuelt i form av et salt med en mineralsyre under tilsetning av et syrebindende middel som f.eks. trietylamin). Ved flere timers omroring ved 10-80°C, fortrinnsvis ved 20-35°C får man de tilsvarende 2-metyl-3-amidino-kinoksalin-,di-N-oksyder-(1.4) som krystallinske forbindelser.

Som opplosningsmiddel anvendes alkoholer (fortrinnsvis iso-propanol), dimetylformamid, acetonitril, dioksan og tetrahydrofuran.

Hydroksylamin tilsettes hensiktsmessig i form av et salt med en mineralsyre, f.eks. som hydroklorid, og frigjores ved tilsetning av ett mol av et syrebindende middel, som f.eks. trietylamin.

Hydrazin anvendes hensiktsmessig i form av et hydrat. Det kan imidlertid også finne anvendelse vandig hydrazinopplosninger med

et vanninnhold inntil ca. 90%.

Som allerede nevnt, viser de ved fremgangsmåten til-gjengelige nye forbindelser kjemoterapeutisk virkning. Deres kjemo-terapeutiske virkning ble undersøkt i dyreforsøk- (oralt og subkutant) ved akutte bakterielle infeksjoner og in vitro. De viser i begge tilfeller meget god antibakteriell virkning, idet virkningsområdet om-fatter såvel gramnegative som også grampositive bakterier. Forbindel-sene kan administreres såvel oralt som også parenteralt.

Vanligvis har det vist seg fordelaktig ved akutte generelle infeksjoner å administrere mengder fra ca. 5 mg til ca. 150 mg, vanligvis ca. 25 til 150 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag for å oppnå virksomme resultater. Allikevel kan det likevel være nødvendig å av-vike fra de nevnte mengder, nemlig avhengig av infeksjonsmodell,

eller bakterietype fra forsøksdyrets legemsvekt respektivt typen applikasjonsmåte, men også på grunn av dyretype og deres individuelle forhold overfor medikamentet respektivt typen av dets formulering,

og tidspunktet respektivt intervallet hvorved administreringen foregår. Således kan det i noen tilfeller være tilstrekkelig å komme ut med mindre enn ovennevnte minstemengde, mens det i andre tilfeller må den nevnte øvre grense overskrides. I tilfelle applikasjon av større mengder kan det være lønnsomt å fordele disse flere enkeltdoser over hele dagen. For humanmedisinen er det foreskrevet samme doserings-spillerom, idet det på grunn av de forskjellige stoffvekslingsforhold sågas kan komme i betraktning lavere doseringer.

Av følgende sammenstilling fremgår virkningen av noen av de orrtalte forbindelser, idet numrene av de undersøkte forbindelser tilsvarer numrene i de nedenfor oppførte eksempler. I dyreforsøkene med hvite mus ble det intrapéritonealt infiserte dyr behandlet subkutant eller oralt på følgende måte: 1) Engangs inngivning subkutant eller per oralt av 1000 mg, 500 mg, 200 mg, 100 mg, 50 mg, 25 mg, 12,5 mg resp. 6,25 mg/kg 15 min.

før eller 90 min. etter infeksjon.

2) Togangers (resp. tregangers) inngivning av 6,25 mg, 12,5 mg, 25 mg

50 mg resp. 150 mg/kg 2 timer før og 5 timer etter infeksjon.

3) Firegangers inngivning av 50 mg resp. 150 mg/kg 2 timer før infeksjon, kort før infeksjon, 3 timer, 5 timer og/eller 21 timer og

29 timer etter infeksjon.

Som infeksjonskime ble det anvendt E.coli, Klebiella, Sta-phylococcus aureus, Diplococcus pneumoniae resp. Streptococcus pyogenes Proteus mirabilis og Pseudomonas aeruginosa.

ED1qq av de overfor E.coli C 165 virksomste forbindelser (f.eks. 1,2,4) ligger ved engangs inngivning oralt eller subkutant mellom 5 mg/kg og 100 mg/kg.

DL50 ligger i doseringsområdet. fra ca. 400 mg/kg til ca.

2500 mg/kg etter en gangs oral inngivning på mus. Stoffene er derimot relativt ugiftige, da de relativt mindre godt tålbare utmerker seg ved hoyere virkning og folgelig anvendes bare i lav dosering. Også ved behandling av rotter med to ganger daglig 60 mg/kg oralt over 2 uker var stoffene godt tålbare.

Ved akutte ascendierende urinveisinfeksjoner på rotte (Pyelo-nephritiden) ble det anvendt doseringer på 2 x 15 mg/kg daglig over 7-10 dager med resultat, og ble tålt godt. In vitro virker stoffene bakteriostatisk og bakterisid.

De nye forbindelser er også virksomme mot Mycoplasma-infeksjoner ved in vitro-forsok, idet de anvendes i mengder fra ca. 5 til ca. ^ O^ fpr. ml.

1) Dyreforsok med hvite mus

Eksempel 1 40 g (0,2 mol) 2-metyl-3-cyano-kinoksalin-di-N-oksyd-(l.4) suspenderes i 200 ccm dimetylformamid, 28 g (0,4 mol) hydroksylammo-nium-hydroklorid tilsettes og under lett avkjoling tildryppes ved 20-25°C 40>4 g (0,4 mol) trietylamin. Man etteromrorer i 4 timer ved 5°C, frasuger de gule krystaller, vasker for å fjerne trietylamin-hydroklorid med koldt vann og gjenopploser fra varmt vann. Man får 30 g (= 65% av det teoretiske) 2-metyl-3-N-hydroksy-amidino-kinoksalin-di-N-oksyd-(1.4) som gule krystaller, som smelter under spaltning ved 212°C. Eksempel 2

Man suspenderer 100,5 S (0,5 mol) 2-metyl-3-cyano-kinoksalin-di-N-oksyd-(1.4) i 500 ccm dimetylformamid og tildrypper ved 20-25°C 100 g (2 mol) hydrazinhydrat. Man etteromrorer i 4 timer ved 25°C, avkjoler og frasuger de gule krystaller. Etter gjenopplosning fra dimetylformamid får man 43 g (37$ av det teoretiske) 2-metyl-3-hydra-zidino-kinoksalin-di-N-oksyd-(1.4) som lysebrune nåler, som smelter under spaltning ved 191°C.

På analog måte kan også de i folgende tabell oppforte forbindelser fåes.

Det som utgangsforbindelse anvendte 2-metyl-3-cyano-kinoksalin-di-N-oksyd-(l.4) fremstilles på folgende måte:

Man suspenderer 492 g (3,62 mol) benzofuroksan i 1000 ccm

i metanol, tilsetter 204 g (3)8 mol) ammoniumklorid og innforer ved 20-30°C 2 til 3 mol ammoniakk. Inn i denne suspensjonen drypper man under omroring og ytterligere langsom innforing av ammoniakk og uten varmetilforsel en opplosning av 393 g av en isomerblanding av 70 vekt-prosent 5-metylisoksazol og 30$ 4-metylisoksazol (tilsvarende 3>31 mol 5-metylisoksazol), i 25O ccm metanol, som på forhånd var oppvarmet i 30 minutter med en opplosning av 186 g (3j31 mol) kaliumhydroksyd i 1,5 liter metanol omkring 50°C.

Ved tilsetningen av benzofuroksan oppvarmer blandingen seg til 45°C. Etter avslutningen av varmetoningen oppvarmer man ennå ytterligere 4 timer ved 40 til 45°0. Under reaksjonen går benzofuroksanet i opplosning, reaksjonsproduktet utskiller seg i gule krystaller. Man suger fra, vasker med vann og metanol og torker. Man får 572 g =86% av det teoretiske (refererer til 5-metylisoksazol) 2-^metyl-3-cyano-kinoksalin-di-N-oksyd-(1.4) som gule krystaller som etter gjenopplosning fra acetonitril smelter under spaltning ved 194°C.

Også de andre 2-metyl-3-cyano- kinoksalin-di-N-oksyder

som finner anvendelse som utgangsforbindelser kan fåes på analog måte.

Claims

Analogifremgangsmåte til fremstilling av mikrobielt virksomme ved amidinnitrogenet substituerte 2-metyl-3-amidino-k.inoksalin-di-N-oksyder-(l,4) med den generelle formel

hvori R-^ betyr hydrogen, en lavere alkyl- resp. alkoksyrest samt klor, og R2 betyr hydroksy- resp. aminoresten, karakterisert ved at man omsetter 2-metyl-3-cyano- kinoksalin-di-N-oksyder-(l,4) med den generelle formel hvori R-^ har den ovenfor angitte betydning, med en forbindelse med formel R2-NH2 hvori R2 har den ovenfor angitte betydning, i et organisk opplosningsmiddel i temperaturområdet fra 10 til 80°C.