NO120838B

NO120838B -

Info

Publication number: NO120838B
Application number: NO16927367A
Authority: NO
Inventors: H Engelbrecht
Original assignee: Hydrierwerk Rodleben Veb
Priority date: 1966-10-28
Filing date: 1967-08-05
Publication date: 1970-12-14
Also published as: FR1512879A; CH491928A; BE697182A; DK119061B

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av ved amidnitrogenet basisk substituerte ftalazoner". Process for the preparation of phthalazones substituted basic at the amide nitrogen".

Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av ved amidnitrogenet basisk substituerte ftalazoner med den gene- . The invention relates to a method for the production of phthalazones substituted basic at the amide nitrogen with the gene- .

reile formel proper formula

hvori betyr en eventuelt i kjernen substituert aryl- eller wherein an optionally substituted in the nucleus means aryl or

aralkylrest, R2 betyr en toverdig rettlinjet eller forgrenet ali-fatisk kjede med 2 til 5 C-atomer, og R^og R^ betyr lavmolekylære aralkyl residue, R2 means a divalent straight or branched aliphatic chain of 2 to 5 C atoms, and R^ and R^ mean low molecular weight

alkylgrupper som også kan være sluttet til en heterocyklisk ring, samt deres salter og kvaternære ammoniumforbindelser ved kondensasjon av ftalazoner med den generelle formel med vannoppløselige salter av tertiære halogenalkylaminer eller deres hydrohalogenider med den generelle formel alkyl groups which may also be attached to a heterocyclic ring, as well as their salts and quaternary ammonium compounds by condensation of phthalazones of the general formula with water-soluble salts of tertiary haloalkylamines or their hydrohalides of the general formula

hvori Hal betyr halogen, og R1, R2>R-j og R^har den ovennevnte betydning, og fremgangsmåten erkarakterisert vedat man foretar kondensasjonen i nærvær av en konsentrert vandig oppløsning av^alkalihydroksyd i et molforhold på minst 4:1 ved temperaturer fra wherein Hal means halogen, and R1, R2>R-j and R^ have the above meaning, and the process is characterized by carrying out the condensation in the presence of a concentrated aqueous solution of ^alkali hydroxide in a molar ratio of at least 4:1 at temperatures from

50 til 60°C.50 to 60°C.

Forbindelser av denne type er verdifulle legemidlerCompounds of this type are valuable drugs

som utmerker seg ved histaminolytisk, spasmolytisk og lokalanestetisk virkning, spesielt har de en overordentlig sterk spesifikk og langvarig antihistaminvirkning. which are distinguished by their histamineolytic, spasmolytic and local anesthetic effects, in particular they have an extremely strong specific and long-lasting antihistamine effect.

Det er kjent (tysk patent nr. 1.046.625 ogIt is known (German patent no. 1,046,625 and

WP 17.075) at slike forbindelser kan fåes av i 4-stilling substituerte ftalazoner som 4-fenylftalazon, 4-benzylftalazon, idet disse sub-stituenter i kjernen likeledes kan være substituert ved kondensasjon med basisk substituerte alkylhalogenider i med vann ikke blandbare, tørre, upolare oppløsningsmidler som benzol, toluol eller xylol under anvendelse av ekvimolare mengder av et alkalimetall eller alkaliamider som kondensasjonsmiddel med oppløsningsmidlets koketemperatur. WP 17.075) that such compounds can be obtained from phthalazones substituted in the 4-position such as 4-phenylphthalazone, 4-benzylphthalazone, as these substituents in the core can also be substituted by condensation with basic substituted alkyl halides in water-immiscible, dry, non-polar solvents such as benzene, toluene or xylol using equimolar amounts of an alkali metal or alkali amides as a condensing agent with the boiling temperature of the solvent.

Det er videre kjent at man først kan overføre ftalazonet ved hjelp av vandig eller alkoholisk etsalkalier i dets alkalisalt; It is further known that one can first transfer the phthalazone by means of aqueous or alcoholic caustic alkali into its alkali salt;

dette må imidlertid deretter isoleres og tørkes før det for kondensasjon med basiske alkylhalogenider suspenderes i et av de nevnte oppløsningsmidler, da kondensasjonen i toluol under anvendelse av however, this must then be isolated and dried before it is suspended in one of the aforementioned solvents for condensation with basic alkyl halides, as the condensation in toluene using

alkalimetaller eller alkaliamider som kondensasjonsmidler krever fullstendig fravær av vann. Det er videre blitt foreslått å gjennom-føre kondensasjonen i absolutt alkohol med alkalialkoholat som kondensasjonsmiddel, idet det må anvendes forholdsvis store mengder absolutt alkohol som oppløsningsmiddel. alkali metals or alkali amides as condensing agents require the complete absence of water. It has also been proposed to carry out the condensation in absolute alcohol with alkali alcoholate as condensation agent, since relatively large amounts of absolute alcohol must be used as solvent.

De nevnte fremgangsmåter har den ulempe at de anvender brennbare organiske oppløsningsmidler som må opparbeides og anvendes vannfri, at de omfatter den ikke ufarlige håndtering av alkalimetaller eller alkaliamider, at de videre under tiden krever høyere temperaturer, lange reaksjonstider og en forholdsvis omstendelig opparbeidelse av reaksjonsprodukter. Dessuten støter deres overføring i teknisk målestokk på betraktelige vanskeligheter. The aforementioned methods have the disadvantage that they use flammable organic solvents that must be processed and used anhydrous, that they include the non-hazardous handling of alkali metals or alkali amides, that they also require higher temperatures, long reaction times and a relatively cumbersome processing of reaction products. Moreover, their transfer on a technical scale encounters considerable difficulties.

Oppfinnelsens forhold er å unngå de ved den tekniske innføring av fremgangsmåten funnede mangler, som unngåelse av fare-momentet og omgåelse av den omstendelige opparbeidelse av reaksjonsproduktet og det fremkommende oppløsningsmiddel. The purpose of the invention is to avoid the shortcomings found during the technical introduction of the method, such as avoiding the danger and bypassing the time-consuming work-up of the reaction product and the resulting solvent.

Til grunn for oppfinnelsen ligger derfor den oppgaveThe invention is therefore based on that task

å tilveiebringe en fremgangsmåte til fremstilling av nevnte forbindelser som ikke har de påviste ulemper. to provide a method for the production of said compounds which does not have the proven disadvantages.

Det ble overraskende funnet at man kan fremstille ved amidnitrogen basisk substituerte ftalazoner av den innledningsvis omtalte form på meget enkel måte ved svakt forhøyede temperaturer med minst like gode utbytter når mani-.under bestemte betingelser istedenfor organiske oppløsningsmidler anvender vann. Denne løsnings-måte kunne ikke forutsees da det er kjent at fri dialkylamino-alkylhalogenider slik de opptrer intermediært ved den nye fremgangsmåte, meget lett og hurtig dimeriserer i polare oppløsningsmidler, spesielt i vann, og derved unndrar seg den videre omsetning. Det var derfor ikke å vente at ved de anvendte reaksjonsbetingelser inntrer omtrent utelukkende kondensasjonen til de basiske substituerte ftalazoner og bireaksjoner ved dimerisering av dialkyl-aminoalkylhalogenidene unngås praktisk talt. Ifølge oppfinnelsen går det frem således at man sammenblander en konsentrert vandig opp-løsning av etsalkali under omrøring med ett i 4-stilling substituert ftalazon i molforhold på minst 4:1, oppvarmer bare litt og etter avslutning av oppvarmningen lar det renne til en konsentrert vandig oppløsning f.eks. av et dialkylaminoalkylkloridhydroklorid således at dennødvendige reaksjonstemperatur på 50-60°C opprettholdes av seg selv. Por å fullstendiggjøre reaksjonen etteromrøres det deretter ytterligere ca. 1 time ved 60°C. Den utkrystalliserte base kan etter avkjøling til værelsetemperatur på enkel måte isoleres ved frasugning av reaksjonsproduktet i utmerket utbytte på over 90% It was surprisingly found that basicly substituted phthalazones of the form mentioned at the outset can be prepared in a very simple manner at slightly elevated temperatures with at least as good yields when, under certain conditions, water is used instead of organic solvents. This method of solution could not be foreseen as it is known that free dialkylamino-alkyl halides, as they act as intermediates in the new process, dimerize very easily and quickly in polar solvents, especially in water, and thereby avoid further reaction. It was therefore not to be expected that, under the reaction conditions used, the condensation of the basic substituted phthalazones occurs almost exclusively and side reactions during dimerization of the dialkyl-aminoalkyl halides are practically avoided. According to the invention, the procedure is that a concentrated aqueous solution of caustic alkali is mixed together while stirring with a phthalazone substituted in the 4-position in a molar ratio of at least 4:1, heated only slightly and after the heating is finished, it is allowed to drain into a concentrated aqueous solution resolution e.g. of a dialkylaminoalkyl chloride hydrochloride so that the necessary reaction temperature of 50-60°C is maintained by itself. In order to complete the reaction, it is then stirred for approx. 1 hour at 60°C. The crystallized base can, after cooling to room temperature, be easily isolated by suctioning off the reaction product in an excellent yield of over 90%

av det teoretiske.of the theoretical.

I forhold til teknikkens stand har den nye fremgangsmåte en rekke fordeler. Det innspares organiske oppløsningsmidler og det unngås den ikke ufarlige håndtering av alkaliamider respektivt alkalimetaller. Videre fremkommer en energibesparelse. In relation to the state of the art, the new method has a number of advantages. Organic solvents are saved and the non-hazardous handling of alkali amides and alkali metals respectively is avoided. Furthermore, there is an energy saving.

En spesiell fordel er anvendelsesmuligheten av lett vannoppløselige salter av dialkylaminoalkylklorider f.eks. hydrokloridene slik de fremkommer ved fremstilling av de tilsvarende aminoalkoholer uten ytterligere opparbeidelse som dessuten i motsetning til de fri forbindelser praktisk talt er ugiftige og ubegrenset holdbare. Riktignok lar det seg f.eks. anvende et dialkylaminoalkylhalogenid også ved kondensasjonen i et vannfritt aromatisk hydrokarbon ved anvendelse av en tilsvarende ekstra mengde av alkaliamid eller alkalimetall som salt av halogenhydrogensyre}det kommer imidlertid ved denne fremgangsmåte etter tilsetning av salt av dialkylamino-alkylhalogenider ved oppvarmning til en teknisk vanskelig kontroller-bar spontan reaksjon, dessuten synker utbyttene ganske betraktelig, nemlig omtrent en tredjedel. Endelig kan det som videre fordel også fastslås en nedsettelse av arbeidstiden, da en rekke arbeidsprosesser kommer til bortfall ved den forenklede fremstillingsfremgangsmåte, f.eks. ved den enklere opparbeidelse av kondensasjonsproduktet såvel som ved bortfall av opparbeidelsen av oppløsningsmidlet. Fremgangsmåten lar seg også gjennomføre i teknisk målestokk uten vanskeligheter. A particular advantage is the possibility of using easily water-soluble salts of dialkylaminoalkyl chlorides, e.g. the hydrochlorides as they appear in the production of the corresponding amino alcohols without further processing which, moreover, in contrast to the free compounds, are practically non-toxic and have an unlimited shelf life. Admittedly, it is possible, e.g. using a dialkylaminoalkyl halide also by the condensation in an anhydrous aromatic hydrocarbon using a corresponding additional amount of alkali amide or alkali metal as a salt of hydrohalic acid} it comes, however, in this method after the addition of a salt of dialkylamino-alkyl halides by heating to a technically difficult controller-bar spontaneous reaction, moreover, the yields drop quite considerably, namely by about a third. Finally, as a further advantage, a reduction in working time can also be determined, as a number of work processes are eliminated by the simplified production method, e.g. by the simpler processing of the condensation product as well as by the omission of the processing of the solvent. The procedure can also be carried out on a technical scale without difficulty.

Utførelseseksempel:Execution example:

354 g 4-benzylftalazon innføres under omrøring i 750 ml 40$S-ig natronlut og oppvarmes deretter til 50°C. Etter å ha fjernet varmebadet lar man det hurtig renne til en tredjedel av en eventuelt filtrert oppløsning av 303 g teknisk dimetylaminoetylkloridhydroklorid i 150 ml vann under omrøring og resten tildryppes således at reaksjonstemperaturen'holder seg ved 60°C, hvilket krever ca. 20 minutter. Etter 15 minutter begynner basen å skille seg ut. Når temperaturen etter ca. 20 minutter begynner å falle, omrører man under varmetilførsel enda i 1 time ved 60°C, avkjøler til værelsetemperatur og fortynner med 300 ml vann. Man frasuger den utkrystalliserte base og vasker denne med vann på nutsch inntil vaskevannet er nøytralt. Den rå lysebrune fargede base tørkes ved 75°C. Utbyttet med vannoppløseligesalter av tertiære halogenalkylaminer eller deres hydrohalogenider med den generelle formel 354 g of 4-benzylphthalazone are introduced with stirring into 750 ml of 40% sodium hydroxide solution and then heated to 50°C. After removing the heating bath, one-third of an optionally filtered solution of 303 g of technical dimethylaminoethyl chloride hydrochloride in 150 ml of water is allowed to flow quickly while stirring and the remainder is added dropwise so that the reaction temperature remains at 60°C, which requires approx. 20 minutes. After 15 minutes, the base starts to separate. When the temperature after approx. 20 minutes begins to fall, stirring under heating for a further 1 hour at 60°C, cooling to room temperature and diluting with 300 ml of water. The crystallized base is suctioned off and this is washed with water on a Nutsch until the wash water is neutral. The raw light brown colored base is dried at 75°C. The yield with water-soluble salts of tertiary haloalkylamines or their hydrohalides of the general formula

hvori Hal betyr halogen, og R-^, R2> og R^har den ovennevnte betydning,karakterisert vedat man foretar kondensasjonen i nærvær av en konsentrert vandig oppløsning av alkalihydroksyd i et molforhold på minst 4:1 ved temperaturer fra 50 til 60°C. wherein Hal means halogen, and R-^, R2> and R^ have the above meaning, characterized by carrying out the condensation in the presence of a concentrated aqueous solution of alkali hydroxide in a molar ratio of at least 4:1 at temperatures from 50 to 60°C .

utgjør 420 g hvilket er 91, 2% av det teoretiske. Smeltepunktet ligger ved 105-106°C. Den rå base omkrystalliseres fra vandig aceton eller destilleres og hovedfraksjonen tas ved kokepunkt 0,1 208 til 210°C. Man får 406 g 2-($-dimetylaminoetyl)-4-benzylftalazon-(l) med smp. 107 til 108°C, hvis hydroklorid smelter ved 178°C. amounts to 420 g which is 91.2% of the theoretical. The melting point is at 105-106°C. The crude base is recrystallized from aqueous acetone or distilled and the main fraction taken at boiling point 0.1 208 to 210°C. 406 g of 2-($-dimethylaminoethyl)-4-benzylphthalazone-(1) with m.p. 107 to 108°C, the hydrochloride of which melts at 178°C.

På analog måte vil man av 4-benzylftalazon og dietyl-aminoetylkloridhydroklorid få 2-($-dietylaminoetyl)-4-benzylftalazon-(l) med kpQ 1 208 til 2l4°C, hydrokloridet smelter ved 142 til l43°C. In an analogous manner, from 4-benzylphthalazone and diethylaminoethyl chloride hydrochloride, 2-($-diethylaminoethyl)-4-benzylphthalazone-(1) with kpQ 1,208 to 214°C will be obtained, the hydrochloride melting at 142 to 143°C.

Fra 4-benzylftalazon og 1-dimetylaminopropylklorid-hydroklorid får man 2-(3-dimetylaminopropyl)-4-benzylftalazon-(l) med et kpQ 5 2l8°C, hvis hydroklorid smelter ved 173°C til 174°C. From 4-benzylphthalazone and 1-dimethylaminopropyl chloride hydrochloride one obtains 2-(3-dimethylaminopropyl)-4-benzylphthalazone-(1) with a kpQ 5 218°C, whose hydrochloride melts at 173°C to 174°C.

Analogt vil det av 4-p-klorbenzylftalazon og 3- dimetylaminoetylkloridhydroklorid dannes 2-(g-dimetylaminoetyl)-4- p-klorbenzylftålazon-(l) med et kpQ2215 til 220°C, hvis hydroklorid smelter ved 248°C og Analogously, 4-p-chlorobenzylphthalazone and 3-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride form 2-(g-dimethylaminoethyl)-4-p-chlorobenzylphthalazone-(l) with a kpQ2215 at 220°C, whose hydrochloride melts at 248°C and

av 4-fenylftalazon og 3-dietylaminoetylkloridhydro-klorid får man 2-(B-dietylaminoetyl)-4-fenylftalazon-(l) med et kpQ 5 225 til 230°C, hvis hydroklorid smelter ved 198°C. of 4-phenylphthalazone and 3-diethylaminoethyl chloride hydrochloride gives 2-(B-diethylaminoethyl)-4-phenylphthalazone-(1) with a kpQ of 5 225 to 230°C, the hydrochloride of which melts at 198°C.

Claims

Process for the preparation of basic substituted phthalazones at the amide nitrogen with the general formula

in which R₂ means an optionally substituted aryl or aralkyl residue in the nucleus, R₂ means a divalent linear or branched aliphatic chain with 2 to 5 C atoms, and R₂ and R₂ mean low molecular weight alkyl groups which can also be attached to a heterocyclic ring, as well as deree salts and quaternary ammonium compounds by condensation of phthalazones with the general formula