NO116463B

NO116463B -

Info

Publication number: NO116463B
Application number: NO16219366A
Authority: NO
Inventors: Tsung-Ying Shen
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1961-03-22
Filing date: 1966-03-19
Publication date: 1969-03-31

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av basisk substituerte heterosykler. Process for the preparation of basic substituted heterocycles.

Gjenstanden for oppfinnelsen er framstilling av 10-(tertiær-amino-alkyl)-ll-okso-dibensoe- [b,f ] -tia- [1 ] -aza- [4] - The object of the invention is the production of 10-(tertiary-amino-alkyl)-11-oxo-dibenzo-[b,f]-thia-[1]-aza-[4]-

cykloheptadien-[2,6]-forbindelser med cycloheptadiene-[2,6] compounds with

kjerne som i formel core as in formula

samt deres salter og kvaternære ammonium-forbindelser. as well as their salts and quaternary ammonium compounds.

Disse forbindelser kan være substitu-ert i bensolringene, f. eks. med halogen-atomer, slik som klor eller brom, amino-grupper eller lavere alkyl- eller alkoksy-grupper. These compounds can be substituted in the benzene rings, e.g. with halogen atoms, such as chlorine or bromine, amino groups or lower alkyl or alkoxy groups.

Tertiær-aminoalkylresten hvis alkylen-kjede er rett eller forgrenet, er særlig en The tertiary aminoalkyl residue whose alkylene chain is straight or branched is particularly one

tertiær-amino-lavere-alkylrest. Den tertiære-aminogruppe er særlig en med alkyl-og henholdsvis eller cykloalkylrester eller tertiary-amino-lower-alkyl radical. The tertiary amino group is particularly one with alkyl and respectively or cycloalkyl residues or

en, eventuelt med heteroatomer, slik som one, optionally with heteroatoms, such as

surstoff, avbrutt alkylenrest disubstituert oxygen, interrupted alkylene residue disubstituted

aminogruppe. Slike amino-alkyl-rester er amino group. Such amino-alkyl residues are

f. eks. dimetylamino-, dietylamino-, pyrro-lidino-, piperidino- eller morfolino-etyl, -propyl, -i-propyl, -butyl, -i-bu.tyl eller e.g. dimethylamino-, diethylamino-, pyrro-lidino-, piperidino- or morpholino-ethyl, -propyl, -i-propyl, -butyl, -i-butyl or

-pentyl. -pentyl.

Kvaternære ammonium-forbindelser er Quaternary ammonium compounds are

særlig lavere alkyl-ammonium-forbindelser, f. eks. lavere halogenalkylater. especially lower alkyl-ammonium compounds, e.g. lower halogen alkylates.

Disse basisk substituerte heterocykler These basic substituted heterocycles

har en anti-histamin-virkning og skal an-vendes som legemidler. have an anti-histamine effect and are to be used as medicines.

De nevnte forbindelser fåes når man i ll-okso-dibensoe-[b,f]-tia-[l]-aza-[4]-cykloheptadien-[2,6]-forbindelser, som i 10-stilling er usubstituert, i 10-stilling inn-fører en tertiær-aminoalkyl- eller kvaternær-ammoniumalkylrest og om ønskes, overfører erholdte baser til deres salter eller kvaternære ammonium-forbindelser. The aforementioned compounds are obtained when in 11-oxo-dibenzo-[b,f]-thia-[1]-aza-[4]-cycloheptadiene-[2,6] compounds, which are unsubstituted in the 10-position, in 10-position introduces a tertiary aminoalkyl or quaternary ammonium alkyl residue and, if desired, transfers obtained bases to their salts or quaternary ammonium compounds.

Innføringen av denne rest kan f. eks. foretas således at man omsetter de i 10-stilling usubstituerte forbindelser, f. eks. i form av deres metallsalter eller i nærvær av kondensasjonsmidler, særlig av slike som formår å danne metallsalter med dem, slik som alkali- og jordalkalimetaller, f. eks. natrium, litium, kalsium, deres amider, hydrider, kullvannstoff-forbindelser eller alkoholater, f. eks. natriumamid, natrium-hydrid, butyllitium, fenylkalium, fenyl-litium, kalium-tertiær-butylat eller kalium-tertiær-amylat, med reaksjonsdyktige estere av aminoalkoholer. Reaksjonsdyktige estere er særlig slike av sterke an-organiske eller organiske syrer slik som av halogenvannstoffsyrer eller organiske sul-fonsyrer, som p-toluolsulfonsyre. The introduction of this remainder can e.g. is carried out in such a way that the compounds unsubstituted in the 10-position are reacted, e.g. in the form of their metal salts or in the presence of condensing agents, especially of those capable of forming metal salts with them, such as alkali and alkaline earth metals, e.g. sodium, lithium, calcium, their amides, hydrides, hydrocarbon compounds or alcoholates, e.g. sodium amide, sodium hydride, butyllithium, phenylpotassium, phenyllithium, potassium tertiary butylate or potassium tertiary amylate, with reactive esters of amino alcohols. Reactive esters are particularly those of strong inorganic or organic acids such as of hydrohalic acids or organic sulphonic acids, such as p-toluenesulphonic acid.

Innføringen av den basiske rest kan også foregå trinnvis f. eks således at man foretar de ovenfor nevnte omsetninger med en reaksjonsdyktig ester av en alkanol som har en substituent som kan overføres til en aminogruppe og deretter overfører substituenten til en tertiær-amino- eller kvaternær ammoniumgruppe. Således kan man f. eks. omsette med en sulfonsyreester av en halogenalkanol og deretter overføre halogenatomet på vanlig måte ved behand-ling med sekundære eller tertiære aminer til en tertiær amino- eller kvarternær arri-moniumgruppe. The introduction of the basic residue can also take place in stages, e.g. by carrying out the above-mentioned reactions with a reactive ester of an alkanol which has a substituent that can be transferred to an amino group and then transferring the substituent to a tertiary amino or quaternary ammonium group . Thus, one can e.g. react with a sulphonic acid ester of a haloalkanol and then transfer the halogen atom in the usual way by treatment with secondary or tertiary amines to a tertiary amino or quaternary ammonium group.

Kvaterniseringen av erholdte fri tertiære aminer foregår på i og for seg kjente måter, f. eks. ved omsetning med alkyl-halogenider, dialkylsulfater eller sulfon-syrealkylestere. The quaternization of obtained free tertiary amines takes place in ways known per se, e.g. by reaction with alkyl halides, dialkyl sulfates or sulfonic acid alkyl esters.

Alt etter arbeidsmåten får man disse forbindelser i form av deres baser, salter eller kvaternære forbindelser. Av saltene kan på i og for seg kjent måte de fri amin-henholdsvis ammoniumbaser utvinnes. Av de siste igjen lar det seg fremstille salter ved omsetning med syrer som er egnet for dannelse av terapeutisk anvendelige salter, slik som f. eks. av halogenvannstoffsyrer, svovelsyre, fosforsyre, rodan-vannstoff-syre, eddiksyre, propionsyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, eplesyre, metansulfon-syre, etansulfonsyre, oksyetansulfonsyre, bensol- eller toluolsulfonsyre eller av terapeutisk virksomme syrer. Depending on the working method, these compounds are obtained in the form of their bases, salts or quaternary compounds. The free amine or ammonium bases can be extracted from the salts in a manner known per se. Of the latter, it is possible to prepare salts by reaction with acids which are suitable for the formation of therapeutically applicable salts, such as e.g. of hydrohalic acids, sulfuric acid, phosphoric acid, rhodanic hydroic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, oxyethanesulfonic acid, benzene or toluenesulfonic acid or of therapeutically active acids.

Utgangsstof f ene, 11 -okso-dibensoe-[b,f ] -tia- [ 1 ] -aza- [4] -cykloheptadien-[2,6]-forbindelser som er usubstituert i 10-stillingen, fåes ved opphetning under in-tramolekylar kondensasjon av N-usubstituerte 2-amino-difenylsulfid-2'-karbonsyrer eller deres metylestere. The starting materials, 11-oxo-dibenzo-[b,f]-thia-[1]-aza-[4]-cycloheptadiene-[2,6]-compounds which are unsubstituted in the 10-position, are obtained by heating under -tramolecular condensation of N-unsubstituted 2-amino-diphenylsulfide-2'-carboxylic acids or their methyl esters.

Oppfinnelsen omfatter også slike mo-difikasjoner av framgangsmåten hvor man går ut fra et som mellomprodukt på et hvilken som helst trinn av framgangsmåten erholdelig forbindelse, og utfører de manglende framgangsmåtetrinn. The invention also includes such modifications of the method where one starts from a compound obtainable as an intermediate product at any step of the method, and performs the missing method steps.

Oppfinnelsen beskrives i de følgende eksempler. Mellom vektdel og volumdel be-står det samme forhold som mellom gram og kubikkcentimeter. Temperaturene er angitt i Celsiusgrader. The invention is described in the following examples. Between weight part and volume part there is the same relationship as between grams and cubic centimetres. The temperatures are indicated in degrees Celsius.

Eksempel 1: Example 1:

22,7 vektsdeler ll-okso-dibensoe-[b,f]-tia- [1 ] -aza- [4] -cykloheptadien- [2,6] og 5 vektsdeler natriumamid oppheter man i 400 volumdeler xylol til kokning inntil ammoniakkutviklingen avtar. Deretter lar man innen 2 timer oppløsningen av 20 vektsdeler p-dietylamino-etylklorid i xylol strømme til og oppheter ennu 2 timer til 120—135°. Deretter avsuges den til 80° av-kjølte reaksjonsmasse, og xylolen avdestil-leres i vakuum. Inndampningsresten opp-løses i fortynnet saltsyre, oppløsningen trekkes ut med eter, og den vandige opp-løsning tilsettes alkali. Den utskilte base oppløser man i eter, tørker eteroppløsnin-gen over pottaske og inndamper. Ved des-tillasjonen får man i meget godt utbytte en fraksjon, kokepunkt 0,18 165—170° som én lysegul oije. Det er i0-((3-dietyiamino-etyl) 11 -okso-dibensoe- [b,f ] -tia- [1 ] -aza-[4]-cykloheptadien-[2,6] med formelen 22.7 parts by weight of 11-oxo-dibenzo-[b,f]-thia-[1]-aza-[4]-cycloheptadiene-[2,6] and 5 parts by weight of sodium amide are heated in 400 parts by volume of xylol until boiling until the evolution of ammonia subsides . Then, within 2 hours, the solution of 20 parts by weight of p-diethylaminoethyl chloride in xylol is allowed to flow in and heated for a further 2 hours to 120-135°. The reaction mass, cooled to 80°, is then suctioned off, and the xylene is distilled off in a vacuum. The evaporation residue is dissolved in dilute hydrochloric acid, the solution is extracted with ether, and alkali is added to the aqueous solution. The separated base is dissolved in ether, the ether solution is dried over pot ash and evaporated. During the distillation, a fraction is obtained in very good yield, boiling point 0.18 165-170° which one pale yellow oije. It is i0-((3-diethylamino-ethyl)-11-oxo-dibenzo-[b,f]-thia-[1]-aza-[4]-cycloheptadiene-[2,6] with the formula

En oppløsning av basen i eddikester gir ved tilsetning av den beregnede mengde alkoholisk saltsyre det fargeløse hydroklorid med sm.p. 168—170°. I vann er det lett oppløselig. A solution of the base in acetic acid gives, on addition of the calculated amount of alcoholic hydrochloric acid, the colorless hydrochloride with m.p. 168-170°. In water it is easily soluble.

Eksempel 2: Example 2:

22,7 vektsdeler ll-okso-dibensoe-[b,f]-tia-[l]-aza-[4]-cykloheptadien-[2,6] og 5 vektsdeler natriumamid opphetes til kokning med 250 volumdeler dioksan i 90 minutter, hvorved ammoniakk unnviker. Deretter tilsettes innen 1 time en oppløsning av 13 vektsdeler [3-dimetylamino-etylklorid i dioksan ved koketemperatur og kokes videre i 2 timer. Etter foregått reaksjon spal-ter man overskudd av natriumamid ved tilsetning av litt alkohol. Deretter sugés re-aksjonsmassen fra, filtratet inndampes til tørrhet, og inndampningsresten omkrystalliseres fra eddikester. Man får således 10-(fi-dimetyl-aminoetyl) -11-okso-dibensoe-[b,f ] -tia- [1] -aza- [4] -cykloheptadien-[2,6] med formelen 22.7 parts by weight of 11-oxo-dibenzo-[b,f]-thia-[1]-aza-[4]-cycloheptadiene-[2,6] and 5 parts by weight of sodium amide are heated to boiling with 250 parts by volume of dioxane for 90 minutes, thereby avoiding ammonia. A solution of 13 parts by weight of [3-dimethylaminoethyl chloride in dioxane is then added within 1 hour at boiling temperature and further boiled for 2 hours. After the reaction has taken place, excess sodium amide is split by adding a little alcohol. The reaction mass is then suctioned off, the filtrate is evaporated to dryness, and the evaporation residue is recrystallized from acetic acid. One thus obtains 10-(f-dimethyl-aminoethyl)-11-oxo-dibenzo-[b,f]-thia-[1]-aza-[4]-cycloheptadiene-[2,6] with the formula

som fargeløse krystaller med sm.p. 139— 140°. Det på vanlig måte fremstilte farge-løse hydroklorid med sm.p. 232—235° er lett oppløselig i vann. as colorless crystals with m.p. 139— 140°. The colorless hydrochloride prepared in the usual way with m.p. 232-235° is easily soluble in water.

I den ovenstående reaksjon kan diok-sanet erstattes med et annet, indifferent oppløsningsmiddel, slik som bensol, toluol eller xylol. In the above reaction, the dioxane can be replaced with another, indifferent solvent, such as benzene, toluene or xylol.

Eksempel 3: Example 3:

22,7 vektsdeler ll-okso-dibensoe-[b,f]- tia-[l]-aza-[4]-cykloheptadien-[2,6] og 5 vektsdeier natriumamid opphetes med 250 volumdeler dioksan i 90 minutter til kokning. Innen 1 time tilsettes deretter opp-løsningen av 18,7 vektsdeler Y-dietylamino-propylklorid i dioksan ved koketemperatur og kokes videre i 2 timer. Deretter spaltes overskuddet av natriumamid med litt alkohol, reaksjonsblandingen suges fra, og filtratet inndampes til tørrhet. Inndampningsresten oppløser man i fortynnet saltsyre, trekker ut litt nøytralstoffer fra denne oppløsning med eter og feller ut den dannede base med alkali fra den sure opp-løsning. Denne base opptar man i eter og avdestillerer eteren etter tørkning over kaliumkarbonat. Den resterende olje des-tilleres i høyvakuum, hvor 10-(y-dietylamino-propyl) -11-okso-dibensoe- [b,f ] -tia-[1]-aza-[4]-cykloheptadien-[2,6] med formelen 22.7 parts by weight of ll-oxo-dibenzo-[b,f]- Thia-[1]-aza-[4]-cycloheptadiene-[2,6] and 5 tablespoons of sodium amide are heated with 250 parts by volume of dioxane for 90 minutes until boiling. Within 1 hour, the solution of 18.7 parts by weight of Y-diethylaminopropyl chloride in dioxane is then added at boiling temperature and further boiled for 2 hours. The excess of sodium amide is then split with a little alcohol, the reaction mixture is suctioned off, and the filtrate is evaporated to dryness. The evaporation residue is dissolved in dilute hydrochloric acid, some neutral substances are extracted from this solution with ether and the base formed is precipitated with alkali from the acidic solution. This base is taken up in ether and the ether is distilled off after drying over potassium carbonate. The remaining oil is distilled in high vacuum, where 10-(γ-diethylamino-propyl)-11-oxo-dibenzo-[b,f ]-thia-[1]-aza-[4]-cycloheptadiene-[2,6 ] with the formula

går over ved kokepunkt 0,18 132—188° som gxuaktig tykk olje. passes at boiling point 0.18 132—188° as gxux-like thick oil.

Det i eddikester ved hjelp av alkoholisk saltsyre fremstilte hydroklorid er et farge-løst krystallpulver med sm.p. 148—150°, som er lett oppløselig i vann. The hydrochloride produced in acetic acid using alcoholic hydrochloric acid is a colorless crystalline powder with m.p. 148—150°, which is easily soluble in water.

Eksempel 4: Example 4:

Erstattes p-dimetylamino-etylkloridet i eksempel 1 med 18,2 vektsdeler y-pyrrolidi-no-propylklorid, får man etter opparbei-delse av dioksanoppløsningen ifølge eksempel 2, en råbase som omkrystallisert av den tre ganger så store mengde i-propyleter gir det rene 10-(y-pyrrolidino-propyl)-ll-ok-so-dibensoe- [b,f ] -tia- [1 ] -aza- [4] -cykloheptadien-[2,6] med formelen If the p-dimethylamino-ethyl chloride in example 1 is replaced by 18.2 parts by weight of y-pyrrolidi-no-propyl chloride, after working up the dioxane solution according to example 2, a crude base is obtained which is recrystallized from three times the amount of i-propyl ether giving pure 10-(γ-pyrrolidino-propyl)-11-ox-so-dibenzo-[b,f]-thia-[1]-aza-[4]-cycloheptadiene-[2,6] with the formula

som fargeløse krystaller med sm.p. 76—78°. as colorless crystals with m.p. 76-78°.

Det av en blanding eddikester-alkohol krystalliserte hydroklorid har sm.p. 197— 198°. I vann er det godt oppløselig. The hydrochloride crystallized from an acetic ester-alcohol mixture has m.p. 197— 198°. In water it is well soluble.

På liknende måte kan man idet man går ut fra y-piperidino-propylklorid få 10-) y-piperidino-propyl-ll-okso-dibensoe-[b,f ] -tia- [1 ] -aza- [4] -cykloheptadien-[2,6] av formelen In a similar way, starting from γ-piperidino-propyl chloride, 10-) γ-piperidino-propyl-11-oxo-dibenzo-[b,f]-thia-[1]-aza-[4]-cycloheptadiene can be obtained -[2,6] of the formula

Eksempel 5: Example 5:

56,7 vektsdeler ll-okso-dibensoe-[b,f]-tia[ 1]-aza-[4]-cykloheptadien-[2,6] opphetes med 12,5 vektsdeler natrium-amid i 550 vektsdeler dioksan inntil ammoniakkutviklingen avtar. Deretter tildryppes en dioksanoppløsning av 38,0 vektsdeler (3-di-metyl-amino-a-metyl-etylklorid i løpet av 10 minutter og opphetes til kokning videre 2 timer. Etter at reaksjonen er avsluttet tilsetter man noe metanol og suger fra den varme reaksjonsmasse. Filtratet inndampes til tørrhet, og inndampningsresten kry-stalliseres fra 3 volumdeler heksan, hvorved man får 63 vektsdeler av en krystalli-sasjon av sm.p. 106—110°. Videre rensning av denne fraksjon øker smeltepunktet til 110—112°. Det er øyensynlig 10-([3-dime-tvlamino-fS-metyl-etyl)-11-okso-dibensoe-[b,f ] -tia- [ 1 ] -aza- [4] -cykloheptadien-[2,6] med formel I. En videre fraksjon med lavere smeltepunkt kan være isomere 10-(f:i-dimetylamino-a-metyl-etyl)-11-okso-dibensoe- [b,f ] -tia- [1 ] -aza- [4] - cykloheptadien-[2,6] med formel II. 56.7 parts by weight of 11-oxo-dibenzo-[b,f]-thia[1]-aza-[4]-cycloheptadiene-[2,6] are heated with 12.5 parts by weight of sodium amide in 550 parts by weight of dioxane until the evolution of ammonia decreases . A dioxane solution of 38.0 parts by weight (3-dimethyl-amino-α-methyl-ethyl chloride) is then added dropwise over the course of 10 minutes and heated to boiling for a further 2 hours. After the reaction has ended, some methanol is added and suction from the hot reaction mass. The filtrate is evaporated to dryness, and the evaporation residue is crystallized from 3 parts by volume of hexane, whereby 63 parts by weight of a crystallization of m.p. 106-110° are obtained. Further purification of this fraction increases the melting point to 110-112°. It is apparently 10-([3-dimethylamino-fS-methyl-ethyl)-11-oxo-dibenzo-[b,f]-thia-[1]-aza-[4]-cycloheptadiene-[2,6 ] with formula I. A further fraction with a lower melting point can be isomeric 10-(f:i-dimethylamino-a-methyl-ethyl)-11-oxo-dibenzo- [b,f ]-thia- [1 ]-aza- [4] - cycloheptadiene-[2,6] of formula II.

Hydrokloridet av base I fremstilt i i-propanol har smeltepunkt 150—152°. I vann er det lett oppløselig. The hydrochloride of base I prepared in i-propanol has a melting point of 150-152°. In water it is easily soluble.

Eksempel 6: Example 6:

39,3 vektsdeler 8-klor-11-okso-dibensoe- [b,f ] -tia- [ 1 ] -aza- [4] -cykloheptadien-[2,6], 7,5 vektsdeler natriumamid og 375 volumdeler dioksan opphetes inntil kokning og til ammoniakkutviklingen avtar. Deretter lar man innen 1 time 20,2 vektsdeler (3-dimetylamino-etyl-klorid strømme til og oppheter ennu to timer med tilbake-løpskjøler. Etter tilsetning av litt metanol suger man fra og inndamper filtratet til tørrhet. Den tørre rest oppløses i 4 volumdeler i-propyleter. Ved avkjøling utskilles 8-klor-10-((3-dimetylamino-etyl)-11-okso-dibensoe- [b,f ] -tia- [1] -aza- [4] -cyklohep tadien-[2,6] med formelen 39.3 parts by weight of 8-chloro-11-oxo-dibenzo-[b,f]-thia-[1]-aza-[4]-cycloheptadiene-[2,6], 7.5 parts by weight of sodium amide and 375 parts by volume of dioxane are heated until boiling and until ammonia evolution subsides. Then, within 1 hour, 20.2 parts by weight of (3-dimethylaminoethyl chloride) are allowed to flow in and heated for another two hours with a reflux condenser. After adding a little methanol, the filtrate is sucked off and evaporated to dryness. The dry residue is dissolved in 4 parts by volume i-propyl ether On cooling, 8-chloro-10-((3-dimethylamino-ethyl)-11-oxo-dibenzo- [b,f ]-thia- [1]-aza- [4]-cyclohep tadiene-[2,6] with the formula

som fargeløse krystaller med sm.p. 92—94° i godt utbytte. Hydrokloridet, fremstilt i en eddikester-alkoholblanding, har et smeltepunkt på 236—238° og er lett oppløselig i vann. as colorless crystals with m.p. 92-94° in good yield. The hydrochloride, prepared in an acetic ester-alcohol mixture, has a melting point of 236-238° and is easily soluble in water.

Eksempel 7: 8-klor-10-(Y-dimetylamino-propyl)-11-okso-dibensoe- [b,f ] -tia- [1 ] -aza- [4] -cykloheptadien-[2,6] med formelen Example 7: 8-chloro-10-(Y-dimethylamino-propyl)-11-oxo-dibenzo-[b,f]-thia-[1]-aza-[4]-cycloheptadiene-[2,6] with the formula

fremstiller man soni fargeløse krystaller med smeltepunkt 111—113° ifølge det som er angitt i eksempel 6, idet man istedenfor p-dimetylamino-etylklorid anvender 30,0 vektsdeler y-dimetylamino-propylklorid. colorless crystals with a melting point of 111-113° are produced according to what is indicated in example 6, using 30.0 parts by weight of γ-dimethylaminopropyl chloride instead of p-dimethylaminoethyl chloride.

Fra basen fremstiller man hydrokloridet ved nøytralisasjon av oppløsningen i eddikester med den beregnete mengde al-koholiske saltsyre. Det smelter ved 172— 174° og er godt oppløselig i vann. The hydrochloride is prepared from the base by neutralizing the solution in acetic acid with the calculated amount of alcoholic hydrochloric acid. It melts at 172-174° and is well soluble in water.

Eksempel 8: 8-klor-10(y-dietylamino-propyl)-11-okso-dibensoe- [b,f ] -tia- [ 1 ] -aza- [4] -cykloheptadien-[2,6] med et smeltepunkt på 51—53° fremstiller man ifølge det som er angitt i eksempel 6 idet man istedenfor p-dimetylamino-etylklorid anvender 28,0 vektsdeler y-dimetylamino-propylklorid. Basen kan omkrystalliseres fra heksån. Den har følgende formel: Example 8: 8-Chloro-10(γ-diethylamino-propyl)-11-oxo-dibenzo-[b,f]-thia-[1]-aza-[4]-cycloheptadiene-[2,6] with a m.p. at 51-53° is prepared according to what is stated in example 6, using 28.0 parts by weight of γ-dimethylaminopropyl chloride instead of p-dimethylaminoethyl chloride. The base can be recrystallized from the witch hazel. It has the following formula:

Hydrokloridet fåes ved nøytralisasjon av oppløsningen av basen i i-propanol med den beregnede mengde alkoholisk saltsyre. Den smelter ved 186—188°. The hydrochloride is obtained by neutralizing the solution of the base in i-propanol with the calculated amount of alcoholic hydrochloric acid. It melts at 186-188°.

Eksempel 9: Example 9:

Ved anvendelse av 39,3 vektsdeler 7-klor-ll-okso-[b,f]-tia- [1]-aza-[4]-cykloheptadien- [2,6] istedenfor 8-klor-forbindelsen fra eksempel 6 får man 7-klor-10-(P-dimetylamino-etyl)-ll-okso-dibensoe-[b,f ] -tia- [1 ] -aza- [4] -cykloheptadien-[2,6] med formelen: By using 39.3 parts by weight of 7-chloro-11-oxo-[b,f]-thia-[1]-aza-[4]-cycloheptadiene-[2,6] instead of the 8-chloro compound from example 6, man 7-chloro-10-(P-dimethylamino-ethyl)-11-oxo-dibenzo-[b,f]-thia-[1]-aza-[4]-cycloheptadiene-[2,6] with the formula:

som fargeløse krystaller med sm.p. 87—89° as colorless crystals with m.p. 87-89°

(fra i-propyleter). Det i etanol fremstilte hydroklorid har et smeltepunkt på 259— 261° under dekomponering. (from i-propyl ether). The hydrochloride prepared in ethanol has a melting point of 259-261° during decomposition.

Eksempel 10: Example 10:

39,3 vektsdeler 7-klor-ll-okso-dibensoe- [b,f ] -tia- [ 1 ] -aza- [4] -cykloheptadien-[2,6], 7,5 vektsdeler natriumamid og 26,4 vektsdeler dietylamino-etylklorid i dioksan bringes til reaksjon ifølge det som er angitt i eksempel 6. Man får 7-klor-10-(|5-dietylamino-etyl)-11-okso-dibensoe-[b,f]-tia-[l]-aza-[4]-cykloheptadien-[2,6] med formelen: 39.3 parts by weight of 7-chloro-11-oxo-dibenzo-[b,f]-thia-[1]-aza-[4]-cycloheptadiene-[2,6], 7.5 parts by weight of sodium amide and 26.4 parts by weight Diethylaminoethyl chloride in dioxane is reacted according to what is indicated in example 6. 7-Chloro-10-(|5-diethylamino-ethyl)-11-oxo-dibenzo-[b,f]-thia-[l ]-aza-[4]-cycloheptadiene-[2,6] with the formula:

som tykk olje med kokepunkt 0,17 19—193°. Med fortynnet saltsyre får man det tem-melig tungt oppløselige hydroklorid med sm.p. 232—235° under dekomponering. Me-tansulfonatet fremstilt i eddikester-eter smelter ved 95—98°. I vann er det lett opp-løselig. as thick oil with boiling point 0.17 19—193°. With dilute hydrochloric acid you get the rather poorly soluble hydrochloride with m.p. 232—235° during decomposition. The methanesulfonate prepared in ethyl acetate melts at 95-98°. It is easily soluble in water.

Eksempel 11: Example 11:

Ifølge arbeidsmåten i eksempel 6 fremstiller man av 39,3 vektsdeler 7-klor-ll-okso-dibensoe- [b,f ] -tia- [1 ] -aza- [4] -cykloheptadien-[2,6], 7,5 vektsdeler natrium-amid og 23,8 vektsdeler y-dimetylamino-n-propylklorid i dioksan 7-klor-10-(y-dime-tylaminopropyl) -11-okso-dibensoe- [b,f ] - tia- [1 ] -aza- [4] -cykloheptadien- [2,6] med formelen: According to the procedure in example 6, 7-chloro-11-oxo-dibenzo-[b,f]-thia-[1]-aza-[4]-cycloheptadiene-[2,6], 7, is prepared from 39.3 parts by weight 5 parts by weight of sodium amide and 23.8 parts by weight of γ-dimethylamino-n-propyl chloride in dioxane 7-chloro-10-(γ-dimethylaminopropyl)-11-oxo-dibenzo-[b,f]-thia-[1] -aza-[4]-cycloheptadiene-[2,6] with the formula:

i form av fargeløse krystaller med sm.p. 113—115°. Det i eddikester ved tilsetning av den beregnede mengde alkoholisk saltsyre fremstilte hydroklorid er et fargeløst krystallpulver med sm.p. 182—184°. in the form of colorless crystals with m.p. 113-115°. The hydrochloride produced in acetic acid by adding the calculated amount of alcoholic hydrochloric acid is a colorless crystalline powder with m.p. 182-184°.

Eksempel 12: Example 12:

Ved anvendelse av 6-klor, istedenfor 8-klor-ll-okso-dibensoe-[b,f]-tia-[l]-aza-[4]-cykloheptadien-[2,6] i eksempel 6 får man. 6-klor-10-((3-dimetylamino-etyl)-11-okso-dibensoe- [b,f] -tia- [1] -aza- [4] -cykloheptadien-[2,6] med formelen: som fargeløse krystaller med sm.p. = 98 —100° (av i-propyleter). Hydrokloridet fremstilt i alkohol-eddikester er et farge-løst krystallpulver med sm.p. = 242° under dekomponering. By using 6-chloro, instead of 8-chloro-11-oxo-dibenzo-[b,f]-thia-[1]-aza-[4]-cycloheptadiene-[2,6] in example 6, Mon. 6-chloro-10-((3-dimethylamino-ethyl)-11-oxo-dibenzo-[b,f]-thia-[1]-aza-[4]-cycloheptadiene-[2,6] with the formula: as colorless crystals with m.p. = 98 —100° (of i-propyl ether). The hydrochloride prepared in alcohol-acetic acid is a colorless crystalline powder with m.p. = 242° during decomposition.

Eksempel 13: Example 13:

Ved anvendelse av 6-klor-, istedenfor 8-klor-ll-okso-dibensoe-[b,f]-tia-[l]-aza-[4]-cykloheptadien-[2,6] i eksempel 7 får man 6-klor-10-(y-dimetylamino-propyl)-11-okso-dibensoe-[b,f ]-tia-[1]-aza-[4]-cykloheptadien-[2,6] med formelen som fargeløse krystaller med sm.p. = 108 —110° (fra i propyleter). Det på vanlig måte fremstilte hydroklorid smelter ved 123—126°. Using 6-chloro-, instead of 8-chloro-11-oxo-dibenzo-[b,f]-thia-[1]-aza-[4]-cycloheptadiene-[2,6] in example 7 gives 6 -chloro-10-(γ-dimethylamino-propyl)-11-oxo-dibenzo-[b,f ]-thia-[1]-aza-[4]-cycloheptadiene-[2,6] of the formula as colorless crystals with m.p. = 108 —110° (from in propyl ether). The hydrochloride prepared in the usual way melts at 123-126°.

Eksempel 14: Example 14:

Anvender man istedenfor 8-klor-ll-okso-dibensoe- [b,f ] -tia- [1 ] -aza- [4] -cykloheptadien-[2,6] fra eksempel 6 36,3 vektsdeler av 8-amino-forbindelsen får man 8-amino-10-((3-dimetylamino-etyl)-11-okso-dibensoe- [b,f ] -tia- [1 ] -aza- [4] -cykloheptadien-[2,6] med formelen If instead of 8-chloro-11-oxo-dibenzo-[b,f]-thia-[1]-aza-[4]-cycloheptadiene-[2,6] from example 6, 36.3 parts by weight of 8-amino- the compound is obtained 8-amino-10-((3-dimethylamino-ethyl)-11-oxo-dibenzo-[b,f]-thia-[1]-aza-[4]-cycloheptadiene-[2,6] with the formula

som svakt gule krystaller (fra eddikester) med sm.p. 183—186°. Hydrokloridet fremstilt i alkohol-eddikester gir krystaller med sm.p. = 204°. Det er oppløselig i vann. as pale yellow crystals (from acetic acid) with m.p. 183—186°. The hydrochloride prepared in alcohol-acetic acid gives crystals with m.p. = 204°. It is soluble in water.

Eksempel 15: Example 15:

Lar man ifølge reaksjonsbetingelsene i eksempel 3 29.6 vektsdeler 7,8-diklor-ll-okso-dibensoe- [b,f ] -tia- [ 1 ] -aza- [4] -cykloheptadien-[2,6], 5,0 vektsdeler natrium-amid, 250 volumdeler dioksan og 15,7 vektsdeler -y-dimetylamino-propylklorid innvir-ke på hverandre får man 7,8-diklor-10-(y-dimetyl-amino-propyl-ll-okso-dibensoe-[b,f ] -tia- [ 1 ] -aza- [4] -cykloheptadien-[2,6] med formelen: If, according to the reaction conditions in example 3, 29.6 parts by weight of 7,8-dichloro-11-oxo-dibenzo-[b,f]-thia-[1]-aza-[4]-cycloheptadiene-[2,6], 5.0 parts by weight of sodium amide, 250 parts by volume of dioxane and 15.7 parts by weight of -y-dimethylamino-propyl chloride interact with each other to give 7,8-dichloro-10-(y-dimethyl-amino-propyl-11-oxo-dibenzo-[ b,f ]-thia-[1]-aza-[4]-cycloheptadiene-[2,6] with the formula:

som fargeløse krystaller med sm.p. = 93— 95° (fra eter). Hydrokloridet fremstilt i alkohol, har sm.p. = 234—236°. as colorless crystals with m.p. = 93— 95° (from ether). The hydrochloride, prepared in alcohol, has m.p. = 234—236°.

Eksempel 16: Example 16:

Ved anvendelse av 39,2 vektsdeler 2-klor-11-okso-dibensoe- [b,f ] -tia- [ 1 ] -aza-[4]-cykloheptadien-[2,6] istedenfor 8-klor-forbindelsen i eksempel 6, får man 2-klor-10-((3-dimetylamino-etyl)-ll-okso-di-bensa- [b,f ] -tia- [ 1 ] -aza- [4] -cykloheptadien-[2,6] med formelen: When using 39.2 parts by weight of 2-chloro-11-oxo-dibenzo-[b,f]-thia-[1]-aza-[4]-cycloheptadiene-[2,6] instead of the 8-chloro compound in example 6, 2-chloro-10-((3-dimethylamino-ethyl)-11-oxo-di-benza-[b,f]-thia-[1]-aza-[4]-cycloheptadiene-[2, 6] with the formula:

som nesten fargeløs olje. med kokepunkt 0 2 180—190°. as almost colorless oil. with boiling point 0 2 180—190°.

Det ifølge vanlige fremgangsmåter fremstilte hydroklorid er et fargeløst krystallpulver med sm.p. = 230°. The hydrochloride produced according to usual methods is a colorless crystalline powder with m.p. = 230°.

Eksempel 17: 19,0 vektsdeler 8-klor-10-(y-dietylamino-propyl) -11-okso-dibensoe- [b,f ] -tia-[l]-aza-[4]-cykloheptadien-[2,6] og 9,0 vektsdeler etyljodid opphetes i 200 volumdeler eddikester i 1 time med tilbakeløps-kjøler. Det skiller seg straks ut krystaller. Etter foregått reaksjon suges krystallene fra. De er 8-klor-10-(y-trietylammino-propyl)-11-okso-dibensoe-[b,f]-tia-[1]-aza-[4]-cykloheptadien-[2,6]-jodid med formelen: Example 17: 19.0 parts by weight of 8-chloro-10-(γ-diethylamino-propyl)-11-oxo-dibenzo-[b,f ]-thia-[l]-aza-[4]-cycloheptadiene-[2, 6] and 9.0 parts by weight of ethyl iodide are heated in 200 parts by volume of acetic acid for 1 hour with a reflux condenser. Crystals immediately stand out. After the reaction has taken place, the crystals are sucked off. They are 8-chloro-10-(γ-triethylamino-propyl)-11-oxo-dibenzo-[b,f]-thia-[1]-aza-[4]-cycloheptadiene-[2,6]-iodide with the formula:

Det smelter ved 212—214° og er opp-løselig i vann. It melts at 212-214° and is soluble in water.

Claims

1. Process for the preparation of basic substituted heterocycles, characterized in that in 11-oxo-dibenzoe-[b,f]-thia-[1]-aza-[4]-cycloheptadiene-[2,6] compounds, which is unsubstituted in the 10-position, introduces in the 10-position a tertiary-amino-alkyl or quaternary-ammonium alkyl residue by reaction with reactive esters of tertiary-aminoalkanols or their quaternary compounds and, if desired, transfers obtained bases to their salts or quaternary ammonium compounds .

2. Method according to claim 1, characterized in that the tertiary amino-alkyl or quaternary ammonium-alkyl residue is introduced step by step.

3. Method according to claims 1 and 2, characterized in that one starts from a compound that can be obtained at any step in the method as an intermediate product and performs the missing method steps.