NO115488B - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av steroider.

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte til fremstilling av 3-hydroksy-ll-keto-steroider og 3-estere av sådanne. Disse forbindelser kan represente-res ved den generelle formel

i hvilken X og Y begge betegner hydrogen eller en enverdig substituent og kan være den samme eller forskjellige og R betegner en hydroksy-gruppe eller en forestret hydroksygruppe i a- eller (3-konfigurasj onene.

I denne formel kan X og Y sammen danne en enkel substituentgruppe som det f. eks. er tilfelle i hekogeninets sidekjede.

Det er kjent at fremstilling av steroider med en oxygenfunksjon i 11-stillingen er av viktighet ved syntese av forskjellige steroider med fysiologisk interesse. Fremstil-lingen av slike forbindelser har støtt på forskjellige vanskeligheter. Ved hjelp av fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles slike forbindelser på en mere bekvem måte enn det hittil var mulig, særlig fra steroidmellomprodukter av allo-rekkene. Disse kan f. eks. fåes av hekoge-ninene. Det vil således sees at forbindelser fremstillet ifølge oppfinnelsen (med formel I) er fordelaktige mellomprodukter blandt annet ved kortisonets og beslektede stoffers syntese, da 3-substituenten kan overføres til 3-keto-A<4->systemet som forekommer i slike forbindelser og sidekjeden, f. eks. for isosapogeninets vedkommende lett kan overføres til kortisonets Cn-side kjede (se f. eks. Chamberlin og medarbeidere J. Amer. Chem. Soc. 1953, 75, 3477, Rosenkrantz og medarbeidere sammesteds 1951, 73, 4055, Chemerda og medarbeidere sammesteds 1951, 73, 4052, Rosenkrantz og medarbeidere Nature 1951, 168, 28).

Det har vært foreslått å fremstille steroider med oxygen i 11-stillingen ved bruk av mellomprodukter av formelen

(i hvilken R<1> ogR<2> er forestrede hydroksy-grupper). Således har Gallagher og medarbeidere (J. Biol. Chem. 1949, 177, 951) beskrevet fremstilling av et steroid med oxygen i 3,11-stillingene og av de normale rekker ved å behandle 3,12-dihydroksy-ll-keto-steroid-3-monoesteren med et halo-generingsmiddel så at 12-hydroksy-gruppen skiftes ut med et halogenatom og underka-ste den resulterende halogenforbindelse reduksjon, f. eks. ved behandling med sink og iseddik (se også U.S.patent nr. 2.447.325).

Men hensyn til allo-rekkene har Djerassi og medarbeidere (J. Org. Chem. 1951, 16, 303) beskrevet fremstilling av 3(3,12(3-diacetoksy-ll-okso-5cc, 22a-spirostan fra hekogenin, men oxygenet i 12-stillingen i denne forbindelse kan ikke fjernes ved hjelp av den metode som er beskrevet av Gallagher og medarbeidere (i det arbeide det er henvist til ovenfor) for de normale rekker (Mueller og medarbeidere, J. Amer. Chem. Soc. 1953, 75 4892) og forsøk har og-så vist at forbindelsen ikke kan hydrogeno-lyseres ved hjelp av sink-saltsyre, sink-toluol, sink-eddiksyre eller sink-eddiksyreanhydrid. Djerassi ble tvunget til å gå frem ved å oksydere til 11,12-diketonet og å re-dusere selektivt i 12-stillingene for å få forbindelser med den ovenfor angitte formel I. Denne fremgangsmåte omfatter flere trinn og gir et lavt totalutbytte (J. Amer. Chem. Soc. 1951,73, 5513).

Det er nu funnet at 3-hydroksy-ll-keto-steroider og estere av disse (formel I) kan fremstilles direkte og bekvemt med høyt utbytte fra 3,12-dihydroksy-ll-keto-steroid-diestere ved direkte reduksjon, når man som reduksjonsmiddel bruker et alkalimetall eller jordalkalimetall i nærvær av flytende ammoniakk.

I fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er det ønskelig så vidt mulig å fjerne fra den virkelige reduksjonsreaksjon enhver substituent eller reaksjonskomponent som kan virke som kilde for protoner. Når protonkilder er tilstede, f. eks. hvis steroidet har en fri hydroksygruppe i ringen eller i sidekjeden kan der finne sted en betydelig og til og med en fullstendig reduksjon av 11-keto-gruppen. Særlig av den grunn er steroidutgangsmaterialer som inneholder grupper som virker som protonkilder ikke egnede for foreliggende oppfinnelse.

Virkningen av foreliggende fremgangsmåte er i alminnelighet at utgangsmaterialets 3-estergruppe hydrolyseres, i det min-ste delvis, så at det erholdte produkt i alminnelighet er en blanding av de tilsvarende 3-hydroksyl og 3-forestrede hydr-oksylforbindelesr. Hvis man ønsker å få et produkt som tilsvarer den foran angitte formel I og i hvilken R er en hydroksyl-gruppe, fullføres fortrinsvis hydrolysen under opparbeidelsestrinet ved hjelp av al-kalibehandling. Hvis det alternativt ønskes å få en forbindelse inneholdende en forestret hydroksylgruppe i 3-stillingen må al-kalibehandlingen erstatte den med en forestring påny.

Foreliggende oppfinnelse omfatter føl-gelig en fremgangsmåte til fremstilling av steroider med den generelle formel: (i hvilken R betegner en hydroksylgruppe eller en forestret hydrokylgruppe med a-eller |3-konfigurasjoner og X og Y har den foran angitte betydning), hvilken fremgangsmåte er karakterisert ved det trinn at man reduserer en forbindelse med den generelle formel

(i hvilken R<1> og R<2> betegner forestrede hydroksylgrupper med a- eller [3-konfigurasj on og i hvilken X og Y ikke inneholder grupper som kan virke som kilder for protoner) med et alkalimetall eller jordalkalimetall i nærvær av flytende ammoniakk.

Ifølge et trekk ved oppfinnelsen brukes der som alkalimetall litium, natrium eller kalium og som jordalkalimetall kalsium, strontium eller barium.

Forbindelser med de ovenfor angitte formler I og II er bare ganske lite oppløse-lige i flytende ammoniakk og for å lette reaksjonen er det ønskelig å ha tilstede et inert organisk oppløsningsmiddel i hvilket disse forbindelser er oppløselige og som er flytende ved og under ammoniakkens koke-punkt. Egnede oppløsningsmidler er f. eks. eter, toluol og tetrahydrofuran.

Reduksjonsreaksjonen ifølge oppfinnelsen utføres fortrinsvis ved en tempera-tur mellom —60° C og —33° c med et overskudd av alkalimetall eller jordalkalimetall, f. eks. i atomforhold på opptil 6:1. Reaksjonen mellom steroid-utgangsmateriale og alkalimetallet eller jordalkalimetallet for-årsaker dannelsen av en kompleks metallforbindelse som lett kan spaltes når reduksjonen er fullført, f. eks. ved behandling av ammoniumklorid, vann eller alkohol.

Ved utførelse av reduksjonsreaksjonen ifølge oppfinnelsen må man omhyggelig unngå å innføre forbindelser som kan virke som kilde for protoner i nærvær av ureagert metall ■— så langt som dette er mulig. Således bør man fortrinsvis ikke forsøke å spalte den komplekse metallforbindelse før ethvert overskudd av metall er fjernet. I en utførelsesform for oppfinnelsen dannes der en oppløsning av alkalimetallet eller jordalkalimetallet i den flytende ammoniakk, hvorpå steroidforbindelsen oppløst i et organisk oppløsningsmiddel, tilsettes til den erholdte oppløsning inntil den blå farve som frembringes av det fri metall nettopp forsvinner. På dette stadium kan spaltnin-gen av metall-steroidkompleksforbindelsen lett utføres.

Det foretrekkes imidlertid, særlig ved arbeide i større målestokk, å la steroid-utgangsmateriale reagere med et vesentlig overskudd av det metalliske reduksjonsmiddel og å spalte overskuddet av metall ved å tilsette i overskudd en forbindelse som reagerer med metallet uten dannelse av protoner. Slike forbindelser er brombenzol eller etylendibromid. Etter fjernel-sen av overskuddet av metall kan den komplekse alkalimetall-steroidforbindelse spaltes som overfor beskrevet.

Som ovenfor angitt kan komplett hydrolyse av 3-estergruppen bekvemt oppnås ved alkalisk hydrolyse, (som f. eks. med en oppløsning av kaliumhydroksyd i etanol) av det rå reak-sjonsprodukt man får fra reduksjonen. Alternativt kan råproduktet forestres påny, f. eks. ved behandling med et passende syreanhydrid som eddiksyreanhydrid, f. eks. i pyridin. Etter sådan behandling kan produktet isoleres på en hvilken som helst hensiktsmessig måte, f. eks. ved ekstraksjon med eter og kan krystalliseres f. eks. fra aceton.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er av særlig verdi ved syntese av kortison fra steroider av allo-rekkene, f. eks. hekogenin. Således kan ifølge et trekk ved oppfinnelsen reduseres forbindelser i hvilke substituentene X og Y betegner hekogeninets sidekjede, altså forbindelser med den generelle formel

(dvs. diestere av 3p,12-dihydroksy-ll-okso-5a,22a-spirostan). Reaksjonen ifølge oppfinnelsen kan selvfølgelig også utføres med passende derivater av slike forbindelser, dvs. derivater av 3(3,12-dihydroksy-ll-okso-

5|3, 22a-spirostan, diestere i hvilke sidekjeden er avbygget ved metoder som er vanlig ved dannelsen av kortisonets karakteristi-ske sidekjede, hvilke derivater ikke inneholder grupper som kan virke som kilde for protoner. Metoder til avbygging av D-rin-gens hekogeninsubstituenter for å utforme kortisontype-strukturen i D-ringen er tid-ligere beskrevet (se Chamberlin og medarbeidere, J. Amer. Chem. Soc. 1953, 75, 3477). Fremstilling av 3(3,12p-dihydroksy-ll-okso-5[3,22a-spirostan-diestere er tidli-gere beskrevet av Djerasse og medarbeidere (J. Org. Chem. 1951., 16, 303).

Disse forestrende grupper som kan være til stede i 3- og 12-stillingene i ut-gangsmaterialene ifølge oppfinnelsen kan være av forskjellige typer. Således kan der f. eks. brukes estere av alkyl-, aryl- og aral-kylkarbonsyrer såvelsom sulfonsyreestere. Den forestrende gruppe i hver av de to stil-linger behøver selvfølgelig ikke å være den samme. Acetyl-, propinyl-, benzoyl- og me-tansulfonyl-(mesyl)estere er f. eks. hen-siktsmessige.

I det følgende beskrives som eksempler noen utførelsesformer for oppfinnelsen.

Eksempel 1:

Metallisk litium ble tilsatt til flytende ammoniakk (100 ml) og blandingen omrørt i nitrogen inntil en svak blå farve holdt seg i et minutt. Litium (40 mg, tilsvarende 6 atomer) ble derpå oppløst i ammoniakk og en oppløsning av 3(3-12p-diacetoksy-ll-okso-5(3,22a-spirostan (0,5 g) i tørr eter (50 ml) og dioksan (5 ml) ble raskt tilsatt til først-nevnte oppløsning inntil dens blå farve forsvant. Den mengde av atgangsmaterialet som var tilsatt på dette stadium var 0,35 g. Etter rmrøring i 1 minutt ble det tilsatt ammoniumklorid i overskudd og eteren samt ammoniakken ble fordampet. Det faste produkt ble oppløst i eter og vann og eter-sjiktet vasket med vann og eteren fordampet. Residuet ble oppløst i etanol (35 ml) og det ble tilsatt en 4,5 N vandig kaliumhydroksyd-oppløsning (8,5 ml). Man lot den erholdte oppløsning stå i 2l/ 2 time, hvorpå den ble opparbeidet med eter på vanlig måte. Produktet (0,25 g, utbytte 88 pst. av det teoretiske) med sm.p. 208—216° C, ble omkrystallisert fra aceton hvorpå det hadde sm.p. 210—218° C. Produktets I.R. absorp-sjon (CS2) viste bånd som tyder på nærvær av en hydroksyl-gruppe (1036og3300 cm—<1>), en ikke konjugert karbonylgrupe (1706 cm—<1>) og et isosapogenin. Absorpsjonen var i det vesentlige identisk med absorpsjonen med en autentisk prøve av 3(3-hydroksy-ll-okso-5a,22a-spirostan og var for-skjellig fra ketol-utgangsmaterialets ab-sorpsjon som også ved tilblanding nedsatte produktets sm.p. til 201 —204° C.

Eksempel 2:

En 500 ml trehalset kolbe ble utstyrt med et røreverk hvis innføring var tettet mde fibre, en dryppetrakt og et utløpsrør med forsnevring for å forhindre innstrøm-ning av fuktighet fra atmosfæren. Flytende ammoniakk (100 ml) ble ført inn i kol-ben og omrørt, mens metallisk kalsium (200 ml) ble tilsatt i små stykker. Da metallet var oppløst ble den dypblå oppløsning behandlet meget langsomt med en oppløs-ning av 3|3-12p-diacetoksy-ll-okso-5a, 22a-spirostan i rent, tørt tetrahydrofuran med konsentrasjon 100 g pr. liter. Tilsetningen ble stanset da metallammoniumoppløsning-ens blå farve forsvant, hva der inntraff da limi av steroidoppløsningen var blitt tilsatt i løpet av 5 minutter.

Alkohol (100 ml) ble tilsatt til blandingen, ammoniakken ble fordrevet ved koking på dampbad og den resulterende oppløsning ble. kokt i 30 minutter med kaliumhydroksyd (lg). Produktet ble utfelt ved tilsetning av en 5 pst.s vandig eddiksyre (for å forhindre samtidig felning av basisk kal-siumsalter) og ble isolert ved ekstraksjon med kloroform. Produktet var et farveløst fast stoff (0,75 g) med sm.p. 205—211° C [a] o = — 39° (CHCI3).

Etter to omkrystallisasjoner fra metanol fikk man rent 3p-hydroksy-ll-okso-5a, 22a-spirostan med sm.p. 221—222° C [a] D - — 30° (CHCh). Acetatet hadde sm.p. 219 —222° C [a]D = — 39° (CHCls) som ikke ble nedsatt ved blanding med en autentisk prøve.

Eksempel 3:

Reduksjon av 3fi- acetoksy- 12\ i- mesyloksy-11 - okso- 5a, 22a- spirostan.

En oppløsning av kalsium (300 mg) i flytende ammoniakk (100 ml) ble fremstillet som ovenfor beskrevet. En oppløsning av 3[3-acetoksy-12p-mesyloksy-ll-okso-5a, 22a-spirostan (1,13 g) i natriumtørret tetrahydrofuran (10 ml) ble tilsatt i løpet av to minutter. Blandingen ble omrørt i ytterligere to minutter og overskuddet av kalsium ble eliminert ved dråpevis tilsetning av brombenzol. Det ble tilsatt alkohol (20 ml), ammoniakken ble fjernet ved kokning og produktet ble utfelt med 5 pst.s vandig eddiksyre (100 ml) frafiltrert og vasket med vann. Det ble derpå oppvarmet under til-bakeløpskjøling i 5 pst.s oppløsning (20 ml) KOH i metanol i en time, utfelt med vann, frafiltrert, vasket og tørret hvorved man fikk 3p-hydroksy-ll-okso-5a,22a-spirostan med smeltepunkt 205—215°C [a] D = — 32°.

Produktet ble benzoylert i pyridin (10 ml) med benzoylklorid (1 ml) i to timer ved romtemperatur. Det herved erholdte produkt ble utfelt med vann, frafiltrert, vasket med vann, tørret og krystallisert fra en blanding av kloroform og metanol i for-holdet 1 : 3 som staver med sm.p. 228—232° C, [a] n = — 32°. Man fikk 0,703 g tilsvarende 65 pst.'s utbytte. Produktet ble identifisert som 3p-benzoyloksy-ll-okso-5a,22a-spirostan ved hjelp av I.R. spektret.

Eksempler 4:

Reduksjon av 3fi, 12fi- dibenzoyloksy- ll- okso- 5a, 22a- spirostan. En oppløsning av 3p,12p-dibenzoyloksy-ll-okso-5a,22a-spirostan i tørt, rent tetrahydrofuran med konsentrasjon 32,7 g pr. liter ble tilsatt dråpevis til en omrørt opp-løsning av kalsium (120 mg) i flytende ammoniakk (50 ml), fremstillet som foran beskrevet. Da 15,9 ml av oppløsningen ( = 0,52 g 3p,12p-dibenzoyloksy-ll-okso-5a,22a-spirostan) var tilsatt i løpet av 4 minutter forsvant oppløsningens blå farve. Der ble tilsatt ammoniumklorid (1 g) til blandingen, ammoniakken fjernet ved kokning på dampbad og vann (100 ml) ble tilsatt til residuet. Blandingen ble gjort nøytral overfor lakmus med saltsyre og det kry-stallinske produkt ble frafiltrert. Det ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i metanol (10 ml) med KOH (0,5 g) i en time, utfelt med vann og ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble vasket med vann, tør-ret med natriumsulfat og destillert til tørr-het. Residuet ble utkrystallisert fra metyl-etyl keton som prismer med sm.p.. 217— 222° C. Man fikk .0,239 g [a] n = — 30° (CHCLt). Produktet ble ved I.R. spektret og smeltepunkt i blanding identifisert som 3p-hydroksy-ll-okso-5a,22a-spirostan. Med en prøve av produktet fikk man et acetat med sm.p. 212—218° C [a] n — 39°.

Eksempel 5: 3p,12p-diacetoksy-5a,22a-spirostan-ll-on (1,06 g) oppløst i tørt tetrahydrofuran (40 ml) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av natrium (276 mg) i flytende ammoniakk (50 ml). Reaksjonen ble utført i en pyrex-kolbe forsynt med et røreverk med tetning og en luftledning lukket med glassullpropp og omrøringen ble fortsatt i 35 minutter. Det natrium som var tilbake i oppløsnin-gen ble derpå oksydert ved å blåse tørr luft gjennom reaksjonsblandingen inntil den blå farve forsvant. Det ble derpå tilsatt fast ammoniumklorid (1 g), ammoniakken fordampet, vann tilsatt til residuet og produktet isolert ved ekstraksjon med kloroform. Ef ter fjernelse av oppløsnings-midlet ble råproduktet acetylert ved oppvarmning på dampbad i 1 time med pyridin (10 ml) og eddiksyreanhydrid (10 ml). Ved tilsetning av vann utfeltes det rå 11-okso-tigogenacetat som ble renset ved krystallisasjon fra vandig eddiksyre (563 mg). Produktets smeltepunkt var 213—216° C [a] n

— 41° (kloroform).

Produktets identitet ble bekreftet ytterligere ved infrarød spektroskopi og også ved papirkromatografi.

Eksempel 6:

En oppløsning av 3|3,12p-diacetoksy-5ct, 22a-spirostan-ll-on med konsentrasjon 100 g pr. liter ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av kalsium (700 mg) i flytende ammoniakk (100 ml) inntil oppløsningens blå farve forsvant. Dette inntraff da 25 ml av førstnevnte oppløsning (ekvivalent til 2,5 g 3p,12p-diacetoksy~5a, 22a-spirostan-ll-on) var tilsatt. Alkohol (40 ml) ble derpå tilsatt og ammoniakken avdestillert. Den tilbakeværende alkohol-iske oppløsning ble behandlet med kalsium-klorid (1 g) og oppvarmet under tilbake-løpskjøling i en time. Ved tilsetning av vann til denne oppløsning utfeltes et kry-stallinsk fast stoff (1,55 g) med sm.p. 206 —210" C [a] p = —35°. Dette faste stoff viste seg ved papirkromatografi å være en blanding av 11-oksotigogenin og 12(3-hydroksy-11 -oksotigogenin.

Eksempel 7:

En oppløsning av 3p,12p-diacetoksy-5a, 22a-spirostan-ll-on (1 g) i tørt tetrahydrofuran (10 ml) ble tilsatt til en omrørt opp- løsning av barium (1 g) i flytende ammoniakk (50 ml). Reaksjonen ble utført i en kolbe utstyrt med røreverk med avtettet innføring og fra hvilken luft og fuktighet ble utelukket. Blandingen ble omrørt i 3 timer efter at alt steroid var tilsatt. Overskuddet av barium ble fjernet ved dråpevis tilsetning av brombenzol inntil oppløsnin-gens blå farve forsvant. Vann (2 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Ammoniakken ble fordampet og produktet ble utfelt ved tilsetning av vann (50 ml) inneholdende eddiksyre (2 ml). Råproduktet ble hydrolysert ved oppvarming under tilbake-løpskjøling i 30 minutter i en 10 pst.'s opp-løsning av kaliumhydroksyd i metanol. Det rå 11-oksotigogenin (0,78 g) med sm.p. 208 —216° C [a] D = —32° (kloroform) ble er-holdt ved utfelning med vann. Forestring under anvendelse av benzoylklorid (5 ml) i pyridin (5 ml) i 2 timer ved 25° C ga 11-oksotigogenbenzoat (770 mg) som ble renset ved krystallisasjon fra en blanding av kloroform og metanol og hadde sm.p. 231— 233° C [a] n —32° (kloroform).

Eksempel 8:

Reduksjon av 3fi, 12a- diacetoksy- 5a, 22a- spirostan- ll- on.

3p,12a-diacetoksy-5a,22a-spirostan-ll-on (500 mg) i rent tørt tetrahydrofuran (10 ml) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av kalsium (0,14 g) i flytende ammoniakk (50 ml). Blandingen ble omrørt i ytterligere to minutter og overskudd av kalsium ble fjernet ved dråpevis tilsetning av

brombenzol. Der ble tilsatt etanol (10 ml) og ammoniakken ble fordampet. Produktet ble utfelt med 1 pst.'s vandig eddiksyre (100 ml), frafiltrert, vasket med vann og tørret. Det ble hydrolysert (15 ml) i en time hvorpå produktet ble utfelt med vann, filtrert, vasket og tørret hvorved man fikk rått 11-oksotigogenin (355 mg) med sm.p. 206— 213° C [a] n = —31° (kloroform).

Dette produkt ble benzoylert i pyridin (5 ml) med benzoylklorid (0,5 ml) i to timer ved romtemperatur. Den ble tilsatt vann og efter ytterligere to timer ble produktet frafiltrert, tørret og krystallisertes fra en blanding av kloroform og metanol, hvorved man fikk 11-oksotigogeninbenzoat. Utbyt-tet var 363 mg, [a] n = —32°, (kloroform) sm.p. 228—232° C.

Eksempel 9:

En oppløsning av 3|3,12|3-diacetoksy-5a, 22a-spirostan-ll-on (10 g) i tørr toluol (100 ml) ble i løpet av 5 minutter tilsatt til en kraftig omrørt oppløsning av kalsium (2,8 g) i ammoniakk (300 ml som på for-

hånd var tørret med en liten mengde kal-

sium). Blandingen ble omrørt i 5 minutter og tørt etylenklorid (1,5 ml) ble tilsatt dråpevis. Etter 10 minutters omrøring ble vann (3,3 ml) tilsatt langsomt hvorpå man lot ammoniakken fordampe. Residuet ble tilsatt vann og eddiksyre for å oppløse kal-siumsaltet og produktet isolert med toluol.

Etter fjernelse av toluol ble produktet opp-

varmet under tilbakeløpskjøling i en time med metanol (133 ml) og en oppløsning av natriumhydroksyd (3 g) i vann (6 ml). Halvparten av metanolet ble avdestillert,

hvorpå den ble tilsatt vann (10 ml) og blandingen ble avkjølet natten over til 0'°

C. Produktet ble frafiltrert og vasket med

vandig metanol. Ved krystallisasjon fra en blanding av benzol og petroleter fikk man 11-oksotigogenin (5,1 g) med sm.p. 214—

222° C [a] D = —31,4° (kloroform).

Produktets identitet ble bekreftet ved

infrarød spektroskopi.

Eksempel 10:

3a- hydroksy- ll- oksocholansyre.

Metyl 3a,12(5-diacetoksy-11 -oksocholanat

(1 g) ble oppløst i ren tørr eter (25 ml) og oppløsningen ble i løpet av 2 minutter til-

satt til en omrørt oppløsning av kalsium (300 mg) i flytende ammoniakk (75 ml).

Etter ytterligere 3 minutter ble den blå

farve som skyldtes overskudd av kalsium bragt til å forsvinne ved tilsetning av noen få dråper av brombenzol hvorpå det ble tilsatt vann (5 ml).

Amoniakken og eteren ble fordampet

og residuet ble hydrolysert i en time ved oppvarmning under tilbakeløpskjøling ved en 10 pst.s oppløsning (25 ml) av natriumhydroksyd i metanol. Oppløsningen ble for-

tynnet med vann, gjort sur med saltsyre og ekstrahert med eter. Eterekstraktet ble vasket med vann og derpå fortynnet med en natriumhydroksydoppløsning. Ved å

gjøre dette ekstrakt surt fikk man 3a-hydroksy-ll-oksocholansyre (175 mg). [a]-D

= + 66° i etanol. (Ved analyse ble det fun-

net C: 73,79 pst., H: 9,88 pst., C24H3SO4 inne-

holder C: 73,80 pst. og H: 9,81 pst.).

Claims (7)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av 3-hydroksy-ll-keto-steroider og estere av sådanne forbindelser, karakterisert ved at man omsetter en keto-steroiddiester med den generelle formel

(i hvilken R<1> og R<2> betegner forestrede hydroksylgrupper i a- eller (3-konfigurasjo-nene, X og Y kan være like eller forskjellige eller eventuelt sammen utgjør en en-kelt substituentgruppe og betegne enver-dige substituenter som ikke inneholder en gruppe som kan virke som kilde for protoner) med et alkalimetall eller et jordalkalimetall i nærvær av flytende ammoniakk, eventuelt spalter den herved erholdte komplekse metall-steroid-forbindelse til steroidforbindelsen og forestrer denne i de tilfelle hvor estere skal fremstilles.

2. Fremgangsmåte ifølge påstand 1 til fremstilling av 3(3-hydroksy-11 -okso-5a,22a-spirostan og dets estere samt derivater av sådanne forbindelser, karakterisert ved at man som utgangsmateriale bruker en di-ester av 3(3,12(3-dihydroksy-ll-okso-5a, 22a-spirostan eller et derivat av en sådan eter.

3. Fremgangsmåte ifølge påstand 1 eller 2, karakterisert ved at at reaksjonen med alkalimetallet eller jordalkalimetallet utføres i det vesentlige i fravær av protoner.

4. Fremgangsmåte ifølge hvilken som helst av de foregående påstander, karakte-risetr ved at reaksjonen med alkalimetallet eller jordalkalimetallet utføres i nærvær av et organisk oppløsningsmiddel som eter, toluol eller tetrahydrofuran.

5. Fremgangsmåte ifølge hvilken som helst av de foregående påstander, karakterisert ved at man spalter reaksjonsproduk-tet bestående av en kompleks metallsteroid-forbindelse ved å la denne forbindelse reagere med ammoniumklorid, vann eller en alkohol.

6. Fremgangsmåte ifølge hvilken som helst av de foregående påstander, karakterisert ved at man lar steroidutgangsmate-rialet reagere med et overskudd av alkalimetallet eller jordalkalimetallet hvorpå man lar overskuddet av metall reagere med en forbindelse som kan reagere med samme uten dannelse av protoner.

7. Fremgangsmåte ifølge påstand 6, karakterisert ved at man lar overskuddet av alkalimetall eller jordalkalimetall reagere med brombenzol eller etylendibromid.