NL9900009A

NL9900009A - Di:hydro-poly:prenyl alcohol and ester and ether derivs.

Info

Publication number: NL9900009A
Application number: NL9900009A
Authority: NL
Original assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1982-05-28
Filing date: 2000-12-05
Publication date: 2001-09-03

Abstract

Dihydropolyprenyl alcohol derivs. of formula H-(CH2.C(CH3)=CH.CH2)-n CH2.CH(CH3).CH2CH2OR (I) are new (n is 5-7. R is H, lower alkyl or aliphatic or aromatic acyl). Also new are pharmaceutical compsns. contg. (I; R other than H), a cpd. (XII) or (XIII) or 3,7,11,15-tetramethyl hexadeca-1-en-3-ol; 3,7,11, 15-tetramethyl- 1,6,10,14-hexadecatetraen -3-ol; docosanol; phytol or isophytol. (m is 1-10. a and b are each H, or are together a bond). The compsns. are useful for preventing or treating immune-deficiency diseases (e.g. rheumatoid arthritis, cancer, asthma, etc.) and for controlling infectious diseases (e.g. pneumonia, meningitis or viral diseases) in humans or animals. In rats, oral doses of 500mg per kg caused no deaths or side effects.

Description

Br/Bl/lh/22 yj,y-dihydropolyprenylalcoholderivaten en farmaceutisch preparaat, dat een polyprenylverbinding bevat.Br / B1 / 1h / 22 yj, y-dihydropolyprenyl alcohol derivatives and pharmaceutical composition containing a polyprenyl compound.

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe ƒ3,γ-dihydropolyprenylalcoholderi vaten met de formule 1, eén werkwijze ter bereiding daarvan en een farmaceutisch preparaat, dat een polyprenylverbinding met de formule 11, 12 of 13 of een andere polyprenylverbinding bevat, die bruikbaar is als een profylactisch therapeutisch middel voor humane en dierlijke immuno-deficientiekwalen en een fylactisch middel tegen infektieziekten bij mens en dier.The invention relates to novel β3, γ-dihydropolyprenyl alcohol derivatives of the formula 1, a process for their preparation and a pharmaceutical composition containing a polyprenyl compound of the formula 11, 12 or 13 or another polyprenyl compound useful as a prophylactic therapeutic agent for human and animal immuno-deficiency disorders and a phylactic agent against infectious diseases in humans and animals.

De nieuwe ƒ2 ,γ-dihydropolyprenylalcoholderivaten beantwoorden aan de formule 1, waarin n een geheel getal van 5-7 is en R een waterstofatoom, een kleine alkylgroep of een alifatische of aromatische acylgroep voorstelt.The new 22, γ-dihydropolyprenyl alcohol derivatives correspond to the formula 1, wherein n is an integer of 5-7 and R represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aliphatic or aromatic acyl group.

In deze formule (1) geeft de kleine alkylgroep in de definitie van R een tot C^-alkylgroep met een rechte of vertakte keten aan, zoals methyl, ethyl, n.propyl, isopropyl, n.butyl, isobutyl, 1-methylpropyl, tert.butyl, n.pentyl, 1-ethylpropyl, isoamyl en n.hexyl.In this formula (1), the lower alkyl group in the definition of R denotes a straight or branched chain C 1 -alkyl group such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, 1-methylpropyl, tert-butyl, n-pentyl, 1-ethylpropyl, isoamyl and n-hexyl.

De nieuwe verbinding met de formule 1 kunnen volgens diverse methoden worden bereid, waarvan enkele typische voorbeelden zullen worden gegeven.The new compound of formula 1 can be prepared by various methods, some typical examples of which will be given.

Bereidingswijze 1 (a) De verbinding met de algemene formule 2, waarin n een geheel getal van 5-7 is, wordt bij aanwezigheid van een base omgezet met een alkylcyaanacetaat onder vorming van een verbinding met de algemene formule 3, waarin n een geheel getal van 5-7 is en R een kleine alkylgroep voorstelt.Preparation 1 (a) The compound of general formula 2, wherein n is an integer of 5-7, is reacted with an alkyl cyanoacetate in the presence of a base to form a compound of general formula 3, wherein n is an integer of 5-7 and R represents a lower alkyl group.

(b) De verkregen verbinding met de formule 3 wordt onder toepassing van een reduktieraiddel, zoals natriumboorhydride, gereduceerd onder vorming van een verbinding met de algemene formule 4, waarin n en R de bovenstaande betekenis bezitten.(b) The resulting compound of formula 3 is reduced using a reducing agent, such as sodium borohydride, to form a compound of general formula 4, wherein n and R are as defined above.

(c) De verkregen verbinding met de formule 4 wordt aan een ester- en nitrilhydrolyse onderworpen bij aanwezigheid van een sterk alkali, zoals kaliumhydroxide, voor het verkrijgen van een verbinding met de algemene formule 5, waarin n de bovenstaande betekenis heeft.(c) The resulting compound of formula 4 is subjected to an ester and nitrile hydrolysis in the presence of a strong alkali, such as potassium hydroxide, to obtain a compound of the general formula 5, wherein n has the above meaning.

(d) De verkregen verbinding met de formule 5 wordt bijvoorbeeld bij aanwezigheid van pyridine/koper gedecarboxyleerd voor het verkrijgen van een verbinding met de algemene formule 6, waarin n de bovengenoemde betekenis heeft.(d) The resulting compound of formula 5 is decarboxylated, for example, in the presence of pyridine / copper to obtain a compound of general formula 6, wherein n has the above meaning.

(e) De verkregen verbinding met de formule 6 wordt onder toepassing van een reduktiemiddel, zoals lithiumaluminiurahydride , vitriet, natrium-ibis (2-methoxyethoxy) aluminiumhydride en dergelijke, gereduceerd tot één van de beoogde verbindingen met de algemene formule 1, namelijk de verbinding met de formule la, waarin n de bovengenoemde betekenis heeft.(e) The resulting compound of the formula 6 is reduced to one of the intended compounds of the general formula 1, namely the compound, by a reducing agent such as lithium aluminumurahydride, vitrite, sodium ibis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride and the like of the formula la, wherein n has the above meaning.

(f) De alcoholische hydroxylgroep van de verbinding met de formule la wordt in een actieve groep, zoals een tosyl- of mesylgroep, omgezet en de verbinding wordt dan met een betreffende alkylalcohol omgezet bij aanwezigheid van een base, zoals kaliumhydroxide, onder vorming van de alkylether hiervan. Een ester hiervan kan eveneens worden verkregen door omzetting van de verbinding met een betreffend alifatisch of aromatisch acylchloride of zuuranhydride.(f) The alcoholic hydroxyl group of the compound of formula la is converted into an active group, such as a tosyl or mesyl group, and the compound is then reacted with a corresponding alkyl alcohol in the presence of a base, such as potassium hydroxide, to form the alkyl ether of this. An ester thereof can also be obtained by reacting the compound with an appropriate aliphatic or aromatic acyl chloride or anhydride.

Bereidingswijze 2Preparation 2

Een verbinding met de algemene formule 2, waarin n een geheel getal van 5-7 is, wordt te zamen met triethyl-fosforazijnzuur bij aanwezigheid van een base aan de Wittig-Homer reaktie onderworpen onder vorming van de verbinding met de algemene formule 7, waarin n de bovengenoemde betekenis heeft.A compound of general formula 2, wherein n is an integer of 5-7, is subjected to the Wittig-Homer together with triethyl phosphoracetic acid in the presence of a base to form the compound of general formula 7, wherein n has the above meaning.

De verkregen verbinding met de formule 7 wordt onder toepassing van een base, zoals kaliumhydroxide, gehydrolyseerd onder vorming van een verbinding met de algemene formule 8, waarin n de bovengenoemde betekenis heeft.The obtained compound of formula 7 is hydrolyzed using a base, such as potassium hydroxide, to form a compound of general formula 8, wherein n has the above meaning.

De verbinding met de formule 8 wordt dan onder toepassing van metalliek natrium en dergelijke gereduceerd onder vorming van een verbinding met de algemene formule 6. De overeenkomstige alcohol en derivaten daarvan kunnen worden verkregen volgens de voorschriften van bereidingswijze 1.The compound of the formula 8 is then reduced using metallic sodium and the like to form a compound of the general formula 6. The corresponding alcohol and derivatives thereof can be obtained according to the procedures of preparation method 1.

Bereidingswijze 3Preparation 3

Een verbinding met de algemene formule 2, waarin n een geheel getal van 5-7 is, wordt te zamen met diethyl-fosfonoacetonitril bij aanwezigheid van een base aan de Wittig-Hormer-reaktie onderworpen voor het verkrijgen van een verbinding met de algemene formule 9, waarin n de bovengenoemde betekenis heeft.A compound of general formula 2, wherein n is an integer of 5-7, is subjected to the Wittig-Hormer reaction together with diethylphosphonoacetonitrile in the presence of a base to obtain a compound of general formula 9 , where n has the above meaning.

De verkregen verbinding met de formule 9 wordt onder toepassing van een reduktiemiddel, zoals metalliek magnesium, in een oplosmiddelenmengsel, zoals methanol/THF, gereduceerd onder vorming van een verbinding met de algemene formule 10, waarin n de bovengenoemde betekenis heeft.The resulting compound of formula 9 is reduced using a reducing agent, such as metallic magnesium, in a solvent mixture, such as methanol / THF, to form a compound of general formula 10, wherein n has the above meaning.

Vervolgens wordt de verbinding met de formule 10, bijvoorbeeld onder toepassing van kaliumhydroxide, gehydrolyseerd onder vorming van een verbinding met de algemene formule 6.Then, the compound of the formula 10, for example using potassium hydroxide, is hydrolyzed to form a compound of the general formula 6.

Daarna worden de voorschriften van bereidingswijze 1 gevolgd voor het verkrijgen van de overeenkomstige alcohol en de derivaten daarvan.Thereafter, the procedures of preparation method 1 for obtaining the corresponding alcohol and its derivatives are followed.

De uitvinding heeft verder betrekking op een farmaceutisch preparaat, dat een farmaceutisch aanvaardbare drager en een farmaceutisch doeltreffende hoeveelheid van een polyprenylverbinding bevat, gekozen uit de groep van polyprenylverbindingen met de formule 11, waarin n een geheel getal van 5-7 is en R een kleine alkylgroep of een alifatische of aromatische acylgroep voorstelt, met de formule 12, waarin a en b elk waterstof zijn of a en b te zamen een binding vormen en n een geheel getal van 1 tot 10 is, met de formule 13, waarin a en b elk waterstof zijn of a en b te zamen een binding vormen en n een geheel getal van 1 tot 10 is, 3,7,11,15-tetramethylhexadeca- l-en-3-ol, 3,7,11,15-tetramethyl-l,6,10,14-hexadecatetraeen-3-ol, docosanol, fytol en isofytol.The invention further relates to a pharmaceutical composition containing a pharmaceutically acceptable carrier and a pharmaceutically effective amount of a polyprenyl compound selected from the group of polyprenyl compounds of formula 11, wherein n is an integer 5-7 and R is a minor an alkyl group or an aliphatic or aromatic acyl group of the formula 12, wherein a and b are each hydrogen or a and b form a bond together and n is an integer from 1 to 10, of the formula 13, wherein a and b each are hydrogen or a and b form a bond together and n is an integer from 1 to 10, 3,7,11,15-tetramethylhexadecal-en-3-ol, 3,7,11,15-tetramethyl -1,6,10,14-hexadecatetraen-3-ol, docosanol, phytol and isophytol.

Het bovenstaand gedefinieerde farmaceutische preparaat bevat met andere woorden als het werkzame bestanddeel een nieuw ƒ3 ,γ-dihydropolyprenylalcoholderivaat, zoals bovenstaand vermeld of een andere polyprenylverbinding.In other words, the pharmaceutical composition defined above contains, as the active ingredient, a new β3, γ-dihydropolyprenyl alcohol derivative, as mentioned above, or another polyprenyl compound.

Elk van de bovenste gedefinieerde farmaceutische preparaten is effektief als een profylactisch, therapeutisch middel voor humane en dierlijke immuno-deficientiekwalen. Meer in het bijzonder is een preparaat, dat de polyprenyl-verbinding met de formule 12 of 13 bevat bovendien bruikbaar als een fylactisch middel tegen infektieziekten bij mens en dier.Each of the above defined pharmaceutical compositions is effective as a prophylactic therapeutic for human and animal immunodeficiency disorders. More particularly, a composition containing the polyprenyl compound of the formula 12 or 13 is additionally useful as a phylactic agent against infectious diseases in humans and animals.

In de afgelopen jaren heeft immunologie een opmerkelijke vooruitgang geboekt en diverse ziekten vinden, naar nu wordt aangenomen, hun oorsprong in immuno-deficien-tie. Zo kunnen bijvoorbeeld kanker, microbisme, astma, rheumarthritis en autoimmuunziekte als ziekten worden genoemd, die het gevolg zijn van immuno-deficientie.In recent years, immunology has made remarkable strides and various diseases are believed to have their origins in immuno-deficiency. For example, cancer, microbism, asthma, rheumatoid arthritis and autoimmune disease can be mentioned as diseases resulting from immuno-deficiency.

Behalve gewoon microbisme tengevolge van alleen een invasie van pathogene bacteriën is de toename van gecompliceerd microbism, dat diverse fundamentele moeilijkheden met zich meebrengt, een ernstig probleem geworden.In addition to ordinary microbism due to only invasion of pathogenic bacteria, the increase in complicated microbism, which poses several fundamental difficulties, has become a serious problem.

Het bijvoorbeeld door kanker veroorzaakte microbisme is één van de ernstige klinische problemen. Kanker werkt als een triggermechanisme bij het verlagen van de algemene en lokale weerstand en in deze gemakkelijk te besmetten toestand zouden complicerende en secondaire ziekten kunnen optreden. Infektie tengevolge van kanker neemt in het beginstadium meestal de vorm aan van een infektie via het ademhalingskanaal, het urinekanaal, via de placenta of via de huid en leidt in het laatste stadium meestal tot longontsteking en sepsis. Het mechanisme van de samenloop van infektie tengevolge van deze tumor volgt in het algemeen het volgende proces.Microbism, for example, caused by cancer is one of the serious clinical problems. Cancer acts as a trigger mechanism in lowering general and local resistance and complications and secondary diseases could occur in this easily contaminated condition. Infection due to cancer usually takes the form of an infection through the respiratory tract, urinary tract, through the placenta or through the skin at the initial stage and usually leads to pneumonia and sepsis in the final stage. The mechanism of the confluence of infection due to this tumor generally follows the following process.

Met het voortgang vinden van leukemie, kwaadaardige lymfoma of kanker wordt de funktie van normale weefsels en cellen, in het bijzonder die van lymfatische cellen en granulocytcellen, verminderd, zodat een patient gemakkelijk wordt besmet en tegelijkertijd infektieziekten optreden. In een dergelijk geval leidt een dosis antibiotica niet tot een radicale genezing, maar meestal:tot problemen, zoals herhaalde infektie, microbiele substitutie of refractaire infektie. Een radicale genezing kan daarom bij toepassing van gebruikelijke antibiotica en chemo-therapeutica niet worden verwacht, omdat deze alleen kan worden genezen nadat een biofylactische funktie is verbeterd. Op de ontwikkeling van geneesmiddelen voor het verbeteren van de biofylactische funktie van het organisme wordt dan ook vurig gehoopt.As leukemia, malignant lymphoma or cancer progresses, the function of normal tissues and cells, in particular that of lymphatic cells and granulocyte cells, is reduced, so that a patient is easily infected and infectious diseases occur at the same time. In such a case, a dose of antibiotics does not lead to a radical cure, but usually leads to problems such as repeated infection, microbial substitution or refractory infection. Radical healing, therefore, cannot be expected when conventional antibiotics and chemotherapeutics are used, since it can only be cured after a biophylactic function has been improved. The development of medicines to improve the biophylactic function of the organism is therefore eagerly hoped for.

Anderzijds zijn antibiotica in de eerste plaats gebruikt voor het genezen van bacterieninfekties bij dieren, zoals veestapels en pluimvee, en diverse antibiotica hebben ook zeker het aantal soorten ernstige infektieziekten tengevolge van pathogene bacteriën verminderd. In de veefokkerij heeft het misbruik van antibiotica echter een ernstig sociaal probleem veroorzaakt, zoals geneesmiddel-rechten in diverse produkten, toename van tegen geneesmiddelen resistente bacteriën en microbiele substitutie.On the other hand, antibiotics have primarily been used to cure bacterial infections in animals, such as livestock and poultry, and various antibiotics have certainly also reduced the number of types of serious infectious diseases due to pathogenic bacteria. However, in livestock breeding, the abuse of antibiotics has caused a serious social problem, such as drug rights in various products, increase in drug resistant bacteria and microbial substitution.

Het fylactische vermogen van de gastheer wordt met andere woorden aanzienlijk verminderd en een herstelfunktie tegen infektieziekten wordt eveneens nadelig beïnvloed, zodat het microbisme moeilijk te genezen is en de gastheer het gevaar loopt om aan hernieuwde infektie te leiden. Verder verminderen spontane infektieziekten (oppertunistische infektie) de produktiviteit van de veefokkerij en de daardoor veroorzaakte verliezen zijn groot. De immunologische competentie van de gastheer en de biofylactische funktie moeten dan ook worden verbeterd.In other words, the phylactic capacity of the host is significantly reduced and a repair function against infectious diseases is also adversely affected, so that the microbism is difficult to cure and the host is at risk of reinfection. Furthermore, spontaneous infectious diseases (anti-tunistic infection) reduce the productivity of cattle breeding and the resulting losses are large. Therefore, the immunological competence of the host and the biophylactic function should be improved.

Onder deze omstandigheden hebben de uitvinders van de onderhavige uitvinding uitgebreide onderzoekingen uitgevoerd bij het zoekemnaar geneesmiddelen, die een immunologische funktie normaliseren en een biofylactische funktie verbeteren en zij hebben daarbij onverwacht gevonden, dat een polyprenylverbinding, zoals bovenstaand gedefinieerd, effektief is als een profylactisch/therapeutisch middel voor humane en dierlijke immuno-deficientie-kwalen en in het bijzonder als een fylactisch middel tegen infektieziekten bij mens en dier.Under these circumstances, the inventors of the present invention have conducted extensive investigations in the search for drugs that normalize an immunological function and improve a biophylactic function and unexpectedly found that a polyprenyl compound, as defined above, is effective as a prophylactic / therapeutic agent for human and animal immuno-deficiency ailments and in particular as a phylactic agent against infectious diseases in humans and animals.

De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding zijn met andere woorden effektief bij het normaliseren van humane en dierlijke immunologische funkties en het verhogen van de weerstand tegen infektie. De verbindingen zijn daarom bruikbaar als een profylactisch/therapeutisch middel voor humane en dierlijke immuno-deficientiekwalen en als een fylactisch middel tegen diverse infektieziekten.In other words, the compounds of the present invention are effective in normalizing human and animal immunological functions and increasing resistance to infection. The compounds are therefore useful as a prophylactic / therapeutic agent for human and animal immunodeficiency disorders and as a phylactic agent against various infectious diseases.

Bij de mens zijn de verbindingen volgens de uitvinding effektief voor rheumarth.fitis , autoimmuunziekte, kanker, astma, diverse infektieziekten, zoals sepsis, longontsteking, meningitis en andere virusinfektieziekten.In humans, the compounds of the invention are effective for rheumatoid arthritis, autoimmune disease, cancer, asthma, various infectious diseases, such as sepsis, pneumonia, meningitis, and other viral infectious diseases.

Bij dieren zijn de verbindingen volgens de uitvinding effektief tegen varkensdiarrhea, longontsteking (SEP, AR, Heamophilus, Pasteurella) en TGE, longontsteking bij vogels (mycoplasma, Heamophilus) en Marek's ziekten, en runderdiarrhea, longontsteking en mastitis.In animals, the compounds of the invention are effective against swine diarrhea, pneumonia (SEP, AR, Heamophilus, Pasteurella) and TGE, avian pneumonia (mycoplasma, Heamophilus) and Marek's diseases, and bovine diarrhea, pneumonia and mastitis.

Bij het genezen van infektieziekten bij mens en dier met de verbindingen volgens de uitvinding, kan het therapeutische effekt aanzienlijk worden verbeterd door het gebruik van de onderhavige verbindingen in combinatie met antibiotica. Dit is van groot belang, omdat het bovenvermelde sociale probleem van het misbruik van antibiotica eveneens kan worden toegepast.In curing infectious diseases in humans and animals with the compounds of the invention, the therapeutic effect can be greatly improved by using the present compounds in combination with antibiotics. This is very important because the above social problem of antibiotic abuse can also be applied.

In het geval van dieren, zoals veestapels en plufmvee, verhogen de verbindingen volgens de uitvinding de weerstand van het organisme tegen infektie en de verbindingen zijn dan ook effektief als een basaalgeneesmiddel voor jonge dieren. Verder zijn zij effektief voor het mitigeren van spanningen tengevolge van het fokken aan mass, vervoer en dergelijke en zijn zij eveneens bruikbaar voor het verbeteren van het vaccineringseffekt.In the case of animals, such as livestock and poultry, the compounds of the invention increase the resistance of the organism to infection and, therefore, the compounds are effective as a basal drug for young animals. Furthermore, they are effective for mitigating stresses due to mass breeding, transport and the like, and are also useful for improving the vaccination effect.

Een ander doel van de onderhavige uitvinding is daarom een nieuw profylactisch/therapeutisch preparaat voor humane en dierlijke immuno-deficientie te verschaffen.Another object of the present invention is therefore to provide a new prophylactic / therapeutic preparation for human and animal immuno deficiency.

Verder heeft de uitvinding ten doel een nieuw fylactisch preparaat te verschaffen tegen infektieziekten bij mens en dier.Another object of the invention is to provide a new phylactic composition against infectious diseases in humans and animals.

De volgende verbindingen zijn typische voorbeelden van polyprenylalcoholen met de formules 11 en 12, maar hierbij moet worden opgemerkt, dat zij slechts ter toelichting dienen en op generlei wijze een beperking inhouden.The following compounds are typical examples of polyprenyl alcohols of formulas 11 and 12, but it should be noted that they are illustrative only and in no way limit.

o 3,7,11,15,19,23,27,31-octamethyl-2,6,10,14,18, 22,26,30-dotriacontaoctaeen-l-ol o 3,7,11,15,19,23,27,31,35-nonamethyl-2,6,10,14,18, 22.26.30.34- hexatriacontanonaeen-l-ol o 3,7,11,15,19,23,27,31,35,39-decamethyl-2,6,10,14, 18.22.26.30.34.38- tetracontadecaeen-l-ol o 3,7,11,15,19,23,27,31,35,39,43-undecamethyl-2,6, 10,14,18,22,26,30,34,38,4 2-tetratetraconta-undecaeen-l-ol o 3,7,11,15,19,23,27-heptamethyl-2,6,10,14,18,22, 26-octacosaheptaeen-l-ol o 3,7,11,15,19,23-hexamethyl-2,6,10,14,18,22- tetracosahexaeen-l-ol o 3,7,11,15,19-pentamethyl-2,6,10,14,18-eicosapen-taeen- l-ol o 3,7,11,15-tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen -l-ol o 3,7,ll-trimethyl-2,6,10-dodecatrieen-l-ol o 3,7-dimethyl-2,6-octadie: en-l-ol o 3,7,11,15,19,23,27,31,35-nonamethyl-6,10,14,18, 22.26.30.34- hexatriacontaoctaeèn-l-ol o 3,7,11,15,19,23,27,31,35,39-decamethyi-6,10,14, 18.22.26.30.34.38- tetracontanonaeen-l-ol o 3,7,11,15,19,23,27,31,35,39,43-undecamethyl-6,10,14,18,22,26,30,34,38,42-tetratetraconta-decaeen: -l-ol o 3,7,11,15,19-pentamethyl-6,10,14,18-eicosa-tetraeen-l-ol o 3,7,11,15-tetramethyl-6,10,14-hexadecatrieen-l-ol o 3,7, ll-trimethyl-6,10-dodecadie en- l-ol o 3,7-dimethyl-6-octeen-l-ol o 3,7,11,15,19,23-hexamethyl-6,10,14,18,22-tetracosapentaeen-l-ol o 3,7,11,15,19,23,27-heptamethyl-6,10,14,18,22, 26-octacosahexaeen-l-ol o 3,7,ll,15,19,23,27,31-octamethyl-6,10,14,18,22, 26,30-dotriacontaheptaeen-l-olo 3,7,11,15,19,23,27,31-octamethyl-2,6,10,14,18, 22,26,30-dotria contaoctaen-1-ol o 3,7,11,15,19 , 23,27,31,35-nonamethyl-2,6,10,14,18, 22.26.30.34-hexatriacontanonaene-1-ol o 3,7,11,15,19,23,27,31,35,39 -decamethyl-2,6,10,14, 18.22.26.30.34.38-tetracontadecaen-1-ol o 3,7,11,15,19,23,27,31,35,39,43-undecamethyl-2,6 , 10,14,18,22,26,30,34,38,4 2-tetratetraconta-undecaen-1-ol o 3,7,11,15,19,23,27-heptamethyl-2,6,10, 14,18,22,26-octacosaheptaen-1-ol 0 3,7,11,15,19,23-hexamethyl-2,6,10,14,18,22-tetracosahexaen-1-ol 0 3,7, 11,15,19-pentamethyl-2,6,10,14,18-eicosapen-taen-l-ol o 3,7,11,15-tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-1-ol o 3,7,11-trimethyl-2,6,10-dodecatrien-1-ol o 3,7-dimethyl-2,6-octadie: en-1-ol o 3,7,11,15,19,23, 27,31,35-nonamethyl-6,10,14,18, 22.26.30.34-hexatriacontaoctae-1-ol o 3,7,11,15,19,23,27,31,35,39-decamethyi-6, 10.14, 18.22.26.30.34.38-tetracontanonaen-1-ol o 3,7,11,15,19,23,27,31,35,39,43-undecamethyl-6,10,14,18,22, 26,30,34,38,42-tetratetraconta-decane: -1-ol o 3,7,11,15,19-pentamethyl-6,10,14,18-eicosa-tetraene-1-ol o 3,7,11,15-tetramethyl-6,10,14-hexadecatriene -1-ol o 3,7,11-trimethyl-6,10-dodecadie and-1-ol o 3,7-dimethyl-6-octen-1-ol o 3,7,11,15,19,23- hexamethyl-6,10,14,18,22-tetracosapentaen-1-ol o 3,7,11,15,19,23,27-heptamethyl-6,10,14,18,22,26-octacosahexaene-1- ol o 3.7,11,15,19,23,27,31-octamethyl-6,10,14,18,22,26,30-dotria contaheptaen-1-ol

De verbindingen met de formules 11 en 12 kunnen volgend diverse methoden worden bereid. Indien a en b in de algemene formule 12 te zamen een binding vorming, kunnen de verbindingen bijvoorbeeld worden bereid volgens de methoden, die beschreven zijn door Burrell c.s. in J. Chem. Soc. (C). , 1966, 2144 , Pop jak c.s. in J. Biol. Chem. 237, 56 (1962), O. Isler c.s. in Helv. Chim. Acta., 32, 2616 (1956), ter visie gelegde Japanse octrooiaanvrage no. 31610/1978 en ter visie gelegde Japanse octrooiaanvrage no. 55506/1979.The compounds of formulas 11 and 12 can be prepared according to various methods. For example, if a and b in the general formula 12 form a bond together, the compounds may be prepared according to the methods described by Burrell et al. In J. Chem. Soc. (C). , 1966, 2144, Pop yak et al. In J. Biol. Chem. 237, 56 (1962), O. Isler et al. In Helv. Chim. Acta., 32, 2616 (1956), Japanese Patent Application Laid-open No. 31610/1978 and Japanese Patent Application Laid-open No. 55506/1979.

Indien a en b in de formule 12 beide waterstofatomen zijn kunnen de verbindingen alsmede de verbindingen met de formule 11 worden bereid volgens de methode beschreven in bijvoorbeeld de ter visie gelegde Japanse octrooiaanvrage no. 76829/1980. Deze methode zal meer in bijzonderheden worden beschreven.If a and b in formula 12 are both hydrogen atoms, the compounds as well as the compounds of formula 11 may be prepared according to the method described in, for example, Japanese Patent Application Laid-Open No. 76829/1980. This method will be described in more detail.

(a) . Een verbinding met de formule 2 , waarin n een geheel getal van 1-10 is, wordt bij aanwezigheid van een base met een kleine alkylester van cyaanazijnzuur omgezet onder vorming van een verbinding met de formule 3, waarin n dezelfde betekenis als bovenstaand bezit en R een kleine alkylgroep voorstelt.(a) . A compound of formula 2, wherein n is an integer from 1 to 10, is reacted in the presence of a base with a lower alkyl ester of cyanoacetic acid to form a compound of formula 3, wherein n has the same meaning as above and R represents a lower alkyl group.

(b) De verkregen verbinding met de formule 3 wordt met een ref.duktiemiddel, zoals natriumboorhydride, gereduceerd voor het verkrijgen van een verbinding met de formule 4, waarin n en R de bovengenoemde betekenis hebben.(b) The resulting compound of formula 3 is reduced with a refuding agent, such as sodium borohydride, to obtain a compound of formula 4, wherein n and R have the above meanings.

(c) De verkregen verbinding met de formule 4 wordt bij aanwezigheid van een sterk alkali, zoals kalium-hydride, gedecarboxyleerd voor het verkrijgen van een verbinding met de formule 10, waarin n dezelfde betekenis als bovenstaand heeft.(c) The resulting compound of Formula 4 is decarboxylated in the presence of a strong alkali such as potassium hydride to obtain a compound of Formula 10 wherein n has the same meaning as above.

(d) De verkregen verbinding met de formule 10 wordt bij aanwezigheid van een sterk alkali, zoals kalium-hydroxide, gehydrolyseerd voor het verkrijgen van een verbinding met de formule 6.(d) The obtained compound of formula 10 is hydrolyzed in the presence of a strong alkali, such as potassium hydroxide, to obtain a compound of formula 6.

(e) De beoogde verbinding met de formule 11 of 12, waarin a en b waterstof voorstellen, kan worden bereid door de verkregen verbinding met de formule 6 te reduceren onder toepassing van een reduktiemiddel, zoals vitriet, lithiumaluminiumhydride en dergelijke onder vorming van de overeenkomstige verbinding met de formule la, waarin n een geheel getal van 1-10 is.(e) The intended compound of formula 11 or 12, wherein a and b represent hydrogen, can be prepared by reducing the resulting compound of formula 6 using a reducing agent such as vitrite, lithium aluminum hydride and the like to form the corresponding compound of the formula la, wherein n is an integer from 1-10.

Ter toelichting van de verbindingen met de formule 13 kunnen de volgende voorbeelden worden genoemd: o 6,10,14-trimethyl-5,9,13-pentadecatrieen-2-on o 6,10,14,18-tetramethyl-5,9,13,17-nonadeca-tetraffin-2-on o 6,10,14,18,22-pentamethyl-5,9,13,17,21-tricosapentaeen-2-on o 6,10,14,18,26-hexamethyl-5,9,13,17,21,25-heptacosahexaeen-2-on o 6,10,14,18,22,26,30-heptamethyl-5,9,13,17,21, 25,29-hentriacontaheptaeen-on o 6,10,14,18,22,26,30,34-octamethyl-5,9,13,17,21, 25,29,33-pentatriacontaoctaeen-2-on o 6,10,14,18,22,26,30,34,38-nonamethyl-5,9,13,17, 21,25,29,33,37-nonatriacontanonaeen-2-on o 6,10,14,18,22,26,30,34,38,42-decamethyl-5,9,13, 17,21,25,29,33,37,41-tritetracontadecaeen-2-on o 6,10-dimethyl-5,9-undecadieen-2-on o 6-methyl-5-hepteen-2-on o 6,10,14,18,22,26,30,34,38,42-decamethyltri-tetracontaan-2-on o 6,10,14,18,22,26,30,34,38-nonamethylnonatri-acontaan-2-on o 6,10,14,18,22,26,30,34-octamethylpentatri-acontaan-2-on o 6,10,14,18,22,26,30-heptamethylhentriacontaan-2-on o 6,10,14,18,22,26-hexaraethylheptacosaan-2-on o 6,10,14,18,22-pentamethyltricosapentaan-2-on o 6,10,14,18-tetramethylnonadecaan-2-on o 6,10,14-trimethylpentadecaan-2-on o 6,lO-dimethylundecaan-2-on o 6-methylheptaan-2-onTo illustrate the compounds of the formula (13), the following examples may be mentioned: o 6,10,14-trimethyl-5,9,13-pentadecatrien-2-one o 6,10,14,18-tetramethyl-5,9 , 13,17-nonadeca-tetraffin-2-one o 6,10,14,18,22-pentamethyl-5,9,13,17,21-tricosapentaen-2-one o 6,10,14,18,26 -hexamethyl-5,9,13,17,21,25-heptacosahexaen-2-one o 6,10,14,18,22,26,30-heptamethyl-5,9,13,17,21, 25,29 -Hentria contaheptaene-one o 6,10,14,18,22,26,30,34-octamethyl-5,9,13,17,21,25,29,33-pentatria contaoctaene-2-one o 6,10,14 , 18,22,26,30,34,38-nonamethyl-5,9,13,17, 21,25,29,33,37-nonatria contanonaene-2-one o 6,10,14,18,22,26 , 30,34,38,42-decamethyl-5,9,13, 17,21,25,29,33,37,41-tritetracontadecaen-2-one o 6,10-dimethyl-5,9-undecadiene-2 -one o 6-methyl-5-hepten-2-one o 6,10,14,18,22,26,30,34,38,42-decamethyltri-tetracontan-2-one o 6,10,14,18 , 22,26,30,34,38-nonamethylnonatriacontane-2-one o 6,10,14,18,22,26,30,34-octamethylpentatriacontane-2-one o 6,10,14,18 , 22,26,30-heptamethylhentriacontan-2-one o 6,10,14,18,22, 26-hexaraethylheptacosan-2-one o 6,10,14,18,22-pentamethyltricosapentan-2-one o 6,10,14,18-tetramethylnonadecan-2-one o 6,10,14-trimethylpentadecan-2-one o 6,10-dimethyl-undecan-2-one o 6-methylheptan-2-one

Hoewel de verbindingen met de formule 13 volgens diverse methoden kunnen worden bereid, vindt één van de meest gebruikelijke methoden plaats volgens het reaktie-schema van de figuur, waarin a, b en n elk de bovenstaand reeds vermelde befcekénis hebben en X een halogeenatoom voorstelt.Although the compounds of the formula 13 can be prepared by various methods, one of the most common methods takes place according to the reaction scheme of the figure, in which a, b and n each have the above-mentioned efficiency and X represents a halogen atom.

Hierbij worden met andere woorden een prenyl-halogenide met de algemene formule 14 en ethylacetylacetaat met de formule 15 bij aanwezigheid van een condensatie-middel, zoals metalliek natrium, metalliek kalium natrium-ethanolaat, natriumhydride en dergelijke, in een oplosmiddel, zoals ethanol, tert.butanol, dioxaan, benzeen en dergelijke, indien noodzakelijk, met elkaar tot condensatie gebracht. Het verkregen condensatieprodukt wordt in het algemeen met een alkalische reagens, zoals een verdunde natriumhydroxideoplossing, een verdunde kaliumhydroxide-oplossing en dergelijke, behandeld zonder het condensatieprodukt te isoleren teneinde een estersplitsing en decar-boxylering teweeg te brengen en zo de beoogde verbinding met de formule 13 te verkrijgen.In other words, a prenyl halide of the general formula 14 and ethyl acetyl acetate of the formula 15 in the presence of a condensing agent, such as metallic sodium, metallic potassium, sodium ethanolate, sodium hydride and the like, in a solvent such as ethanol, tert .butanol, dioxane, benzene and the like, if necessary, condensed together. The resulting condensation product is generally treated with an alkaline reagent, such as a dilute sodium hydroxide solution, a dilute potassium hydroxide solution, and the like, without isolating the condensation product to effect ester cleavage and decarboxylation and thus the intended compound of formula 13 to obtain.

Onderstaand volgen bereidingsvoorbeelden van de nieuwe verbindingen volgens de uitvinding. Deze voorbeelden zijn echter alleen ter toelichting bedoeld en houden op generlei wijze een beperking in.Preparation examples of the new compounds according to the invention are given below. However, these examples are for illustrative purposes only and do not limit them in any way.

Voorbeeld IExample I

3,7,11,15,19,23-hexamethyl-6,10,14,18,22- tetracosapentaeen-ol 40 g 6,10,14,18,2 2,26-hexamethyl-5,9,13,17,21, 25-heptacosahexaeen-2-on, 15 g ethy1cyaanacetaat, 15 g azijnzuur en 500 ml aceton werden gemengd, bij 84-85°C onder terugvloeikoeling gekookt en onder roeren aan dehydro-generénde condensatie onderworpen. Na een reaktieperiode3,7,11,15,19,23-hexamethyl-6,10,14,18,22-tetracosapentaenol 40 g 6,10,14,18,2 2,26-hexamethyl-5,9,13, 17.21, 25-heptacosahexaen-2-one, 15 g of ethyl cyanoacetate, 15 g of acetic acid and 500 ml of acetone were mixed, refluxed at 84-85 ° C and subjected to dehydrogenation condensation with stirring. After a reaction period

Vein 7 uren werd het omzettingsprodukt met water gewassen en werd de organische laag geïsoleerd. Terwijl het residu met ijs werd gekoeld en geroerd, werd 100 ml van een ethanoloplossing toegevoegd, die 13 g natriumboorhydride bevatte. Nadat de reduktie was voltooid, werd de overmaat reduktiemiddel met 10%'s azijnzuur ontleed en werd met water gewassen en geconcentreerd. Het concentraat werd in 200 ml propyleenglycol opgelost. Nadat 26 g kaliumhydroxide was toegevoegd, werd de oplossing 3 uren bij 160°C geroerd. De reaktieoplossing werd met ijs gekoeld en nadat 100 ml 6N zoutzuur was toegevoegd, werd de oplossing met n.hexaan geextraheerd. Nadat de organische laag met water was gewassen en gedroogd, werd het produkt geconcentreerd.After 7 hours, the reaction product was washed with water and the organic layer was isolated. While the residue was cooled and stirred with ice, 100 ml of an ethanol solution containing 13 g of sodium borohydride was added. After the reduction was completed, the excess reducing agent was decomposed with 10% acetic acid and washed with water and concentrated. The concentrate was dissolved in 200 ml of propylene glycol. After 26 g of potassium hydroxide was added, the solution was stirred at 160 ° C for 3 hours. The reaction solution was cooled with ice and after 100 ml of 6N hydrochloric acid was added, the solution was extracted with n-hexane. After the organic layer was washed with water and dried, the product was concentrated.

42 g van het tuwe dicarbonzuur, dat als ruw omzettingsprodukt werd verkregen, werd in 200 ml pyridine opgelost. Nadat 1 g koperpoeder was toegevoegd, werd de oplossing gedurende 2 uren onder terugvloeikoeling gekookt om de decarboxylering teweeg te brengen. Pyridine werd in vacuo afgedestilleerd en 100 ml water en 300 ml n.hexaan werden toegevoegd. Het koperpoeder werd in vacuo afgefiltreerd, waarna 200 ml IN HC1 bij het filtraat werd gevoegd. De organische laag werd met water gewassen, vervolgens gedroogd en daarna geconcentreerd.42 g of the crude dicarboxylic acid, which was obtained as a crude conversion product, were dissolved in 200 ml of pyridine. After 1 g of copper powder was added, the solution was refluxed for 2 hours to effect the decarboxylation. Pyridine was distilled off in vacuo and 100 ml of water and 300 ml of n-hexane were added. The copper powder was filtered in vacuo, after which 200 ml of 1N HCl was added to the filtrate. The organic layer was washed with water, then dried and then concentrated.

Het concentraat werd door kolomchromatografie aan kiezelgel gezuiverd tot een kleurloos olieachtig materiaal, waarbij 30 g 3,7,11,15,19,23-hexamethyl-6,10,14, 18,22-tetracosapentaeenzuur werd verkregen.The concentrate was purified by column chromatography on silica gel to a colorless oily material to obtain 30 g of 3,7,11,15,19,23-hexamethyl-6,10,14,18,22-tetracosapentaenoic acid.

Onder afkoeling met ijs en roeren werd het produkt druppelsgewijs bij 300 ml van een ethersuspensie van 4 g lithiumaluminiumhydride gevoegd. Nadat de suspensie zonder onderbreking gedurende 30 min. was geroerd, werden achtereenvolgens 4 ml water met 4 ml van een 15%'s natrium-hydroxideoplossing en 12 ml water toegevoegd. Het geprecipiteerde kristallijne materiaal werd afgefiltreerd en tweemaal met 200 ml ether gewassen. Het filtraat werd geconcentreerd en het concentraat werd door kolomchromatografie aan kiezelgel gezuiverd tot een kleurloze olieachtig materiaal, waarbij in de titel vermelde 3,7,11,15,19,23- hexamethyl-6,10,14,18,22-tetracosapentaeen-ol werd verkregen. De fysisch-chemische eigenschappen van het produkt waren als volgt:With ice cooling and stirring, the product was added dropwise to 300 ml of an ether suspension of 4 g of lithium aluminum hydride. After the suspension was continuously stirred for 30 min, 4 ml of water with 4 ml of a 15% sodium hydroxide solution and 12 ml of water were successively added. The precipitated crystalline material was filtered off and washed twice with 200 ml of ether. The filtrate was concentrated and the concentrate was purified by column chromatography on silica gel into a colorless oily material, with the title 3,7,11,15,19,23-hexamethyl-6,10,14,18,22-tetracosapentaene- ol was obtained. The physicochemical properties of the product were as follows:

Elementair analyse: als C^qH^OElemental analysis: as C ^ qH ^ O

C HCH

Berekend (%) : 84,04 12 ,23Calculated (%): 84.04 12.23

Gevonden (%) : 84,06 12 ,23Found (%): 84.06.12.23

Infrarood absorptiespectrum (nujol) ; '^Inaxcin : 3300, 2930, 1650, 1450, 1380 NMR spectrum: 6(CDCl·^): 5,07 (m, 5H), 3,65 (t, J = 7 Hz, 2H), 1,8 - 2,2 (m, 18H, 1,67 (s, 3H), 1,59 (s, 15H), 1,1 - 1,8 (m, 6H), 0,90 (d, J = 7 Hz, 3H) .Infrared absorption spectrum (nujol); Inaxcin: 3300, 2930, 1650, 1450, 1380 NMR spectrum: 6 (CDCl · ^): 5.07 (m, 5H), 3.65 (t, J = 7 Hz, 2H), 1.8 - 2.2 (m, 18H, 1.67 (s, 3H), 1.59 (s, 15H), 1.1 - 1.8 (m, 6H), 0.90 (d, J = 7 Hz, 3H).

Massa (M/E): 428 Voorbeeld IIMass (M / E): 428 Example II

3,7,11,15,19,23,2 7-heptamethy1-6,10,14,18,22, 26-octacosahexaeen-ol 82 g 3,7,11,15,19,2 3,2 7-heptamethy 1-2 ,6,10,14 , ' 18,23,26-octacosaheptaeenzuur werd in 1 liter n.amylalcohol opgelost, waarna 74 g metalliek natrium in gedeelten werden toegevoegd, terwijl de oplossing krachtig werd geroerd. Nadat het metallieke natrium geheel was opgelost, werd de reaktieoplossing in ijswater uitgegoten en door toevoeging van 300 ml 6N zoutzuur op zure reaktie ingesteld. De oplossing werd daarna met 1 liter n.hexaan geextraheerd, met water gewassen, gedroogd en geconcentreerd. Als ruw produkt werden 78 g kleurloos olieachtig 3,7,11,15,19,23, 27-heptamethyl-6,10,14,18,22,26-octacosahexaeenzuur verkregen. Het produkt werd daarna druppelsgewijs bij 500 ml van een ethersuspensie van 10 g lithiumaluminiumhydride gevoegd, terwijl met ijs werd gekoeld en geroerd. Nadat het roeren nog 30 min was voortgezet, werden achtereenvolgens 10 ml water met 10 ml van een 15%’s natriumhydroxideoplos-sing en 30 ml water toegevoegd. Het geprecipiteerde kristal-lijne materiaal werd afgefiltreerd en tweemaal met 200 ml ether gewassen. Het filtraat werd geconcentreerd en het concentraat werd door kolomchromatografie aan kiezelgel gezuiverd, waarbij het in de titel genoemde 3,7,11,15,19,23, 27-heptamethyl-6,10,14, 18,22,26-octacosahexaeen-ol als een kleurloos olieachtig materiaal werd verkregen.3,7,11,15,19,23,2 7-heptamethyl-6,10,14,18,22,26-octacosahexaen-ol 82 g 3,7,11,15,19,2 3,2 7- heptamethyl 1-2,6,10,14,18,23,26-octacosaheptaenoic acid was dissolved in 1 liter of nam alcohol and 74 g of metallic sodium were added in portions while the solution was stirred vigorously. After the metallic sodium was completely dissolved, the reaction solution was poured into ice water and adjusted to acid reaction by addition of 300 ml of 6N hydrochloric acid. The solution was then extracted with 1 liter of hexane, washed with water, dried and concentrated. As crude product, 78 g of colorless oily 3,7,11,15,19,23,27-heptamethyl-6,10,14,18,22,26-octacosahexaenoic acid were obtained. The product was then added dropwise to 500 ml of an ether suspension of 10 g of lithium aluminum hydride while cooling and stirring with ice. After stirring was continued for an additional 30 minutes, 10 ml of water with 10 ml of a 15% sodium hydroxide solution and 30 ml of water were successively added. The precipitated crystalline material was filtered off and washed twice with 200 ml of ether. The filtrate was concentrated and the concentrate was purified by silica gel column chromatography to yield the title 3,7,11,15,19,23,27-heptamethyl-6,10,14,18,22,26-octacosahexaene. ol as a colorless oily material was obtained.

De fysisch-chemische eigenschappen waren als volgt:The physicochemical properties were as follows:

Elementair analyse: als C^H^qOElemental analysis: as C ^ H ^ qO

C HCH

Berekend (%) : 84,61 12,17Calculated (%): 84.61 12.17

Gevonden (%) : 84,60 12,18Found (%): 84.60 12.18

Infrarood absorptiespectrum (nujol) : \J maxcin 3300, 2930, 1650, 1450, 1380 NMR spectrum: 6 (CDCl^) 5,07 (m, 6H) , 3,65 (t, J = 7 Hz, 2H) , 1,8 - 2,2 (m, 22H), 1,67 (s , 3H) , 1,59 (s, 18H) , 1,1 - 1,8 (m, 6H), 0,90 (d, J = 1 Hz, 3H).Infrared absorption spectrum (nujol): \ J maxcin 3300, 2930, 1650, 1450, 1380 NMR spectrum: 6 (CDCl ^) 5.07 (m, 6H), 3.65 (t, J = 7 Hz, 2H), 1 , 8 - 2.2 (m, 22H), 1.67 (s, 3H), 1.59 (s, 18H), 1.1 - 1.8 (m, 6H), 0.90 (d, J = 1 Hz, 3H).

Massa (M/E): 496 Voorbeeld IIIMass (M / E): 496 Example III

3,7,11,15,19,23,27,31-octamethyl-6,10,14,18,22, 26,30-dotriacontaheptaeen-ol 21 g 3,7,11,15,19,23,27,31-octamethyl-2,6,10,14 , 18.22.26.30- dotriacontaoctaeennitril werd in 250 ml methanol en 100 ml THF opgelost, waarna 24 g metalliek natrium werden toegevoegd. De reaktieoplossing werd 30 min bij kamertemperatuur geroerd en werd met ijs gekoeld, toen schuimvorming en warmteontwikkeling werden vastgesteld.3,7,11,15,19,23,27,31-octamethyl-6,10,14,18,22,26,30-dotria contahepta-ol 21 g 3,7,11,15,19,23,27 , 31-octamethyl-2,6,10,14, 18.22.26.30-dotria contaoctaenitrile was dissolved in 250 ml of methanol and 100 ml of THF, after which 24 g of metallic sodium were added. The reaction solution was stirred at room temperature for 30 min and was cooled with ice when foaming and heat development were noted.

Nadat de reaktieoplossing gedurende 2 uren tot omzetting was gebracht, werden 500 ml 6N zoutzuur toegevoegd en werd het omzettingsprodukt met 500 ml n.hexaan geextraheerd.After the reaction solution had been reacted for 2 hours, 500 ml of 6N hydrochloric acid were added and the reaction product was extracted with 500 ml of n-hexane.

De organische laag werd geconcentreerd en het concentraat werd door kolomchroraatografie aan kiezelgel gezuiverd, waarbij 16 g 3,7,11,15,19,23,27,31-octamethyl-6,10,14,18, 22.26.30- dotriacontaheptaeennitril werden verkregen.The organic layer was concentrated and the concentrate was purified by silica gel column chromatography to give 16 g of 3,7,11,15,19,23,27,31-octamethyl-6,10,14,18, 22.26.30-dotriacontaheptaenitrile. obtained.

De verkregen verbinding werd in 100 ml propyleen-glycol opgelost en, nadat 12 g kaliumhydroxide werden toegevoegd, werd de oplossing gedurende 3 uren bij 160°C geroerd. De reaktieoplossing werd met ijs afgekoeld en nadat 100 ml 6N zoutzuur waren toegevoegd werd een extractie onder toepassing van n.hexaan uitgevoerd. De organische laag werd met water gewassen, gedroogd en vervolgens geconcentreerd, waarbij als ruw produkt 16 g 3,7,11,15,19, 2 3,27,31-octamethy1-6,10,14,18,22,26,30-dotriacontaheptaeen-zuur werden verkregen. Het produkt werd druppelsgewijs bij 200 ml van een ethersuspensie van 2 g lithiumaluminium-hydride gevoegd. Nadat het roeren gedurende 30 min was voortgezet, werden achtereenvolgens 2 ml water met 2 ml van een 15%'s natriumhydroxideoplossing en 6 ml water toegevoegd. Het neergeslagen kristallijne materiaal werd afgefiltreerd en tweemaal met 100 ml ether gewassen.The resulting compound was dissolved in 100 ml of propylene glycol and, after adding 12 g of potassium hydroxide, the solution was stirred at 160 ° C for 3 hours. The reaction solution was cooled with ice and after adding 100 ml of 6N hydrochloric acid, extraction was carried out using n-hexane. The organic layer was washed with water, dried and then concentrated, the crude product being 16 g of 3,7,11,15,19,2,27,31-octamethyl-6,10,14,18,22,26. 30-dotria contaheptaenoic acid were obtained. The product was added dropwise to 200 ml of an ether suspension of 2 g of lithium aluminum hydride. After stirring was continued for 30 min, 2 ml of water with 2 ml of a 15% sodium hydroxide solution and 6 ml of water were successively added. The precipitated crystalline material was filtered off and washed twice with 100 ml of ether.

Het filtraat werd geconcentreerd, waarna het concentraat door kolomchromatografie aan kiezelgel werd gezuiverd, waarbij 14 g van het in de titel genoemde 3,7,11,15,19,23, 27,31-octamethyl-6,10,14,18,22,26,30-dotriacontaheptaeen-ol in de vorm van een witte was werd verkregen.The filtrate was concentrated and the concentrate was purified by column chromatography on silica gel, yielding 14 g of the title 3,7,11,15,19,23,27,31-octamethyl-6,10,14,18, 22, 26, 30-dotriacontaheptaenol in the form of a white wax was obtained.

Elementair analyse: als C4qH68°Elemental analysis: as C4qH68 °

C HCH

Berekend (%) : 85 ,03 12,13Calculated (%): 85.03 12.13

Gevonden (%) : 85 ,04 12 ,12Found (%): 85.04.12.12

Infrarood absorptiespectrum (nujol) : V maxcin 1: 3300, 2930, 1650, 1450, 1380.Infrared absorption spectrum (nujol): V maxcin 1: 3300, 2930, 1650, 1450, 1380.

NMR spectrum: £ (CDCl^): 5,07 (m, 7H) , 3,65 (t, J = 7 Hz, 2H) , 1,8 - 2,2 (m, 26H) , 1,67 (s, 3H) , 1,59 (s, 18H), 1,1 - 1,8 (m, 6H), 0,90 (d, J - 7 Hz, 3H) .NMR spectrum: ((CDCl ^): 5.07 (m, 7H), 3.65 (t, J = 7 Hz, 2H), 1.8-2.2 (m, 26H), 1.67 (s .3H), 1.59 (s, 18H), 1.1 - 1.8 (m, 6H), 0.90 (d, J - 7 Hz, 3H).

Massa (M/E): 564 Voorbeeld IVMass (M / E): 564 Example IV

3,7,11,15,19,23,hexamethyl-6,10,14,18,22- tetracosapentaenylmethylether 4 g 3,7,11,15,19,23-hexamethyl-6,10,14,18,22-tetracosapentaeen-ol werd in 20 ml pyridine opgelost, waarna 10 g p.tolueensulfonylchloride werden toegevoegd.3,7,11,15,19,23, hexamethyl-6,10,14,18,22-tetracosapentaenyl methyl ether 4 g 3,7,11,15,19,23-hexamethyl-6,10,14,18,22 Tetracosapentaenol was dissolved in 20 ml of pyridine, after which 10 g of p-toluenesulfonyl chloride were added.

De oplossing werd gedurende 2 uren bij kamertemperatuur geroerd. Hierna werden 20 g ijswater toegevoegd, waarna de oplossing gedurende 30 min werd geroerd. Vervolgens werd een extractie uitgevoerd onder toepassing van 100 ml n.hexaan. Het extract werd achtereenvolgens gewassen met IN zoutzuur en vervolgens water, gedroogd en geconcentreerd. Het concentraat werd in 20 ml dioxaan opgelost. Vervolgens werden 10 ml natriummethanolaat (een 28%'s oplossing in methanol) toegevoegd, waarna de oplossing gedurende 4 uren werd geroerd en onder terugvloeikoeling gekookt. De reaktie-oplossing werd met ijs afgekoeld, waarna 50 ml 6N zoutzuur werden toegevoegd. Hierna werd een extractie uitgevoerd onder toepassing van 200 ml n.hexaan. De organische laag werd met water gewassen, gedroogd en geconcentreerd. Het concentraat werd door kolomchromatografie aan kiezelgel gezuiverd, waarbij 3 g van de in de titel genoemde 3,7,11, 15,23-hexamethyl-6,10,14,18,22-tetracosapentaenylmethyl-ether in de vorm van een kleurloze olie werden verkregen.The solution was stirred at room temperature for 2 hours. After this, 20 g of ice water were added and the solution was stirred for 30 min. An extraction was then performed using 100 ml of n-hexane. The extract was washed successively with 1N hydrochloric acid and then water, dried and concentrated. The concentrate was dissolved in 20 ml of dioxane. Then 10 ml of sodium methanolate (a 28% solution in methanol) were added, the solution was stirred and refluxed for 4 hours. The reaction solution was cooled with ice and 50 ml of 6N hydrochloric acid were added. An extraction was then performed using 200 ml of n-hexane. The organic layer was washed with water, dried and concentrated. The concentrate was purified by silica gel column chromatography to give 3 g of the title 3,7,11,22,23-hexamethyl-6,10,14,18,22-tetracosapentaenylmethyl ether as a colorless oil were obtained.

Elementair analyse: als C^H^OElemental analysis: as C ^ H ^ O

C HCH

Berekend (%) : 84,09 12 ,29Calculated (%): 84.09 12.29

Gevonden (%) : 84,09 12 ,30Found (%): 84.09 12.30

Infrarood absorptiespectrum (nujol) : ·*) maxCItl 2930, 2830, 1650, 1450, 1380 NMR spectrum: £ (CDC13) : 5.08 (m, 5H) , 3,37 (t, J = 7 Hz, 2H) , 3,30 (s, 3H) , 1.8 - 2,2 (m, 18H), 1,67 (s, 3H), 1,59 (s, 15H), 1,1 - 1,8 (m, 5H), 0,90 (d, J = 7 Hz, 3H).Infrared absorption spectrum (nujol): · *) maxCItl 2930, 2830, 1650, 1450, 1380 NMR spectrum: £ (CDC13): 5.08 (m, 5H), 3.37 (t, J = 7 Hz, 2H), 3, 30 (s, 3H), 1.8 - 2.2 (m, 18H), 1.67 (s, 3H), 1.59 (s, 15H), 1.1 - 1.8 (m, 5H), 0 90 (d, J = 7Hz, 3H).

Massa (M/E): 442 Voorbeeld VMass (M / E): 442 Example V

3,7,11,15,19,23,27-heptamethyl-6,10,14,18,22, 26-octacosahexaenylacetaat 3,5 g 3,7,11,15,19 ,23,27-heptamethyl-6,10,14 , 18,22,26-octacosahexaeen-ol werden in 20 ml pyridine opgelost, waarna 10 ml azijnzuuranhydride werden toegevoegd. Nadat 20 g ijswater was toegevoegd, werd de oplossing gedurende 1 uur geroerd, waarna werd geextraheerd onder toegepassing van 100 ml n.hexaan. Het extract werd met IN zoutzuur en vervolgens met water gewassen, gedroogd en geconcentreerd. Het concentraat werd door kolomchromatografie aan kiezelgel gezuiverd, waarbij 3 g van het in de titel genoemde 3,7,11,15,19,23,27-heptamethyl-6,10,14,18, 22,26-octacosahexaenylacetaat in de vorm van een kleurloze olie werd verkregen.3,7,11,15,19,23,27-heptamethyl-6,10,14,18,22,26-octacosahexaenyl acetate 3.5 g 3,7,11,15,19,23,27-heptamethyl-6 , 10.14, 18,22,26-octacosahexaen-ol were dissolved in 20 ml of pyridine, after which 10 ml of acetic anhydride were added. After 20 g of ice water was added, the solution was stirred for 1 hour and then extracted using 100 ml of n-hexane. The extract was washed with 1N hydrochloric acid, then with water, dried and concentrated. The concentrate was purified by silica gel column chromatography to give 3 g of the title 3,7,11,15,19,23,27-heptamethyl-6,10,14,18,22,26-octacosahexaenyl acetate in the form of a colorless oil was obtained.

Elementair analyse: als ' 1 ' **- 37 62Elemental analysis: as '1' ** - 37 62

C HCH

Berekend (%): 82,46 11,60Calculated (%): 82.46 11.60

Gevonden (%) : 82,45 11,60Found (%): 82.45 11.60

Infrarood absorptiespectrum (nujol) : ^ maxcrn : 2930, 1735, 1650, 1450, 1380.Infrared absorption spectrum (nujol): ^ maxcrn: 2930, 1735, 1650, 1450, 1380.

NMR spectrum: S(CDCl^): 5.07 (m, 6H) , 4,08 (t, J = 7 Hz, 2H) , 2,02 (s , 3H) , 1.8 - 2,2 (m, 22H) , 1,67 (s, 3H) , 1,59 (s , 18H) , 1,1 - 1,8 (m, 5H), 0,90 (d, J = 7 Hz, 3H).NMR spectrum: S (CDCl 3): 5.07 (m, 6H), 4.08 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.8-2.2 (m, 22H), 1.67 (s, 3H), 1.59 (s, 18H), 1.1-1.8 (m, 5H), 0.90 (d, J = 7Hz, 3H).

Massa (M/E): 538 Voorbeeld VIMass (M / E): 538 Example VI

3,7,11,15,19,23,27,31-octamethyl-6,10,14,18, 22,26,30-dotriacontaheptaenylbenzoaat 3,2 g 3,7,11,15,19 ,23,27,31-octamethyl-6,10,14 18,22,26,30-dotriacontaheptaan-ol werden opgelost in 20 ml pyridine, waarna 5 g benzoylchloride werden toegevoegd.3,7,11,15,19,23,27,31-octamethyl-6,10,14,18, 22,26,30-dotriacontaheptaenyl benzoate 3.2 g 3,7,11,15,19, 23,27 31-octamethyl-6,10,14 18,22,26,30-dotriacontaheptanol were dissolved in 20 ml of pyridine and 5 g of benzoyl chloride were added.

De oplossing werd gedurende 2 uren bij kamertemperatuur geroerd. Vervolgens werd een 20 g ijswater toegevoegd en werd de oplossing gedurende 30 min geroerd. Vervolgens werd geextraheerd onder toepassing van 100 ml n.hexaan.The solution was stirred at room temperature for 2 hours. Then 20 g of ice water was added and the solution was stirred for 30 min. Then it was extracted using 100 ml of n-hexane.

Het extract werd met IN zoutzuur en vervolgens met water gewassen, gedroogd en geconcentreerd. Het concentraat werd door kolomchromatografie aan kiezelgel gezuiverd, waarbij 2,7 g van het in de titel genoemde 3,7,11,15,19, 23,27,31-octamethyl-6,10,14,18,22,26,30-dotriacontaheptaenyl-benzoaat in de vorm van een witte was werd verkregen. Elementair analyse: als C47H72C>2The extract was washed with 1N hydrochloric acid, then with water, dried and concentrated. The concentrate was purified by silica gel column chromatography to give 2.7 g of the title 3,7,11,15,19,23,27,31-octamethyl-6,10,14,18,22,26. 30-dotria contaheptaenyl benzoate in the form of a white wax was obtained. Elemental analysis: if C47H72C> 2

C HCH

Berekend (%) : 84,37 10,85Calculated (%): 84.37 10.85

Gevonden (%) : 84,38 10,83Found (%): 84.38 10.83

Infrarood absorptiespectrum (nujol):^ maxcm 1: 3030, 2930, 1720, 1650, 1450, 1380.Infrared absorption spectrum (nujol): ^ maxcm 1: 3030, 2930, 1720, 1650, 1450, 1380.

NMR spectrum: ^(CDCl^) : 7,20 - 8,15 (m, 5H) , 5,07 (m, 7H) , 4,36 (t, J = 7 Hz, 2H), 1,8 - 2,2 (m, 26H) , 1,67 (s, 3H), 1,59 .(s, 21H) , 1,1 - 1,8 (m, 5H) , 0,90 (d, J = 7 Hz, 3H) . Massa (M/E): 668NMR spectrum: ^ (CDCl ^): 7.20 - 8.15 (m, 5H), 5.07 (m, 7H), 4.36 (t, J = 7 Hz, 2H), 1.8 - 2 .2 (m, 26H), 1.67 (s, 3H), 1.59. (S, 21H), 1.1 - 1.8 (m, 5H), 0.90 (d, J = 7 Hz , 3H). Mass (M / E): 668

Het effekt van de verbinding α volgens de onderhavige uitvinding zal nu in bijzonderheden worden beschreven aan de hand van de onderstaande proef voorbeelden .The effect of the compound α according to the present invention will now be described in detail with reference to the test examples below.

Proe fvoorbeelden: 1. Fylactisch effekt (1) Proe fmethodeTest examples: 1. Phylactic effect (1) Test method

De volgende proefverbindingen werden intra-musculair in de in tabel A vermelde betreffende hoeveelheden toegediend aan mannelijke slc:ICR muizen (6-7 weken oud met een gewicht van 22-30 g) . Na 24 uren werd klinisch verkregen Escherichia coli subcutaan toegediend in eenThe following test compounds were administered intramuscularly in the respective amounts listed in Table A to male slc: ICR mice (6-7 weeks old, weighing 22-30 g). After 24 hours, clinically obtained Escherichia coli was administered subcutaneously in a

OO

hoeveelheid van 2,8 x 10 /muis. De overlevingsgraad werd bepaald uit het aantal overlevenden op de zevende dag na de infektie.amount of 2.8 x 10 / mouse. The survival rate was determined from the number of survivors on the seventh day after the infection.

(2) Proefverbindingen Verbinding A:met de formule 17 3,7,ll-trimethyl-6,10-dodecadieen-l-ol.(2) Test compounds Compound A: of the formula 17 3.7, 11-trimethyl-6,10-dodecadien-1-ol.

Verbinding B:met de formule 18 3.7.11.15- tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraeen-l-ol. Verbinding C: met de formule 19 3.7.11.15- tetramethyl-6,10,14-hexadecatrieen-l-ol Verbinding D: met de formule 20 3,7,11,15 , l9-pentamethyl-6,10,14,18-eicosatetraeen-l-ol Verbinding E: met de formule 21 3,7,11,15,19,23,27-heptamethyl-2,6,10,14,18,22,26- octacosaheptaeen-l-olCompound B: of the formula 18 3.7.11.15-tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-1-ol. Compound C: of the formula 19 3.7.11.15-tetramethyl-6,10,14-hexadecatrien-1-ol Compound D: of the formula 20 3,7,11,15,19-pentamethyl-6,10,14,18 -eicosatetraen-1-ol Compound E: of the formula 21 3,7,11,15,19,23,27-heptamethyl-2,6,10,14,18,22,26-octacosaheptaen-1-ol

Verbinding F: met de formule 22 3,7-dimethyl-2,6-octadieen-l-olCompound F: of the formula 22 3,7-dimethyl-2,6-octadien-1-ol

Verbinding G: met de formule 23 3,7,11,15,19,23,27,31,35 ,-3 9-de came thy 1-2 ,6,10,14,18,22, 26,30,34,38-tetracontadecaeen-l-olCompound G: of the formula 23 3,7,11,15,19,23,27,31,35, -3 9th-de-thy thy 1-2, 6,10,14,18,22, 26,30, 34,38-tetracontadecaen-1-ol

Verbinding H; met de formule 24 3.7.11.15.19 ,2 3,27,31,35,39,43-undecamethy1-6,10,14,18 , 22,26,30,34,38,42-tetratetracontadecaeen-l-ol Verbinding I: met de formule 25 3,7,11,15,19,2 3-hexamethyl-6,10,14,18,22-tetracosapenta-een-l-olCompound H; with the formula 24 3.7.11.15.19, 2 3,27,31,35,39,43-undecamethy1-6,10,14,18, 22,26,30,34,38,42-tetratetracontadecaen-1-ol Compound I: of the formula 3,7,11,15,19,2 3-hexamethyl-6,10,14,18,22-tetracosapenta-en-1-ol

Verbinding J: met de formule 26 3,7,11,15,19,23,27-heptamethyl-6,10 ,14,18,22 ,26-octa- cosahexaeen-l-olCompound J: of the formula 26 3,7,11,15,19,23,27-heptamethyl-6,10,14,18,22,26-octa-cosahexaen-1-ol

Verbinding K: met de formule 27 3.7.11.15.19 ,23,2 7,31-octamethy1-6,10,14,18,22,26,30-dotriacontaheptaeen-l-olCompound K: with the formula 27 3.7.11.15.19, 23.2 7,31-octamethyl-6,10,14,18,22,26,30-dotriacontaheptaen-1-ol

Vergelijkende verbinding: MDP (AcMur-L-Ala-D-Glu) (3) ResultatenComparative Compound: MDP (AcMur-L-Ala-D-Glu) (3) Results

De resultaten zijn aangegeven in tabel A.The results are shown in Table A.

2. Fagocytose-begunstigend effekt van macrofaqe (1) Methode en resultaten van de proef2. Phagocytosis-promoting effect of macrofaqe (1) Method and results of the test

Elke proefverbinding werd intramusculair aan mannelijk slc:ICR muizen (8 weken oud, met een gewicht van 22-30 g) toegediend in een hoeveelheid van 100 mg/kg.Each test compound was administered intramuscularly to male slc: ICR mice (8 weeks old, weighing 22-30 g) at 100 mg / kg.

Na 24 uren werd de koolstofuitscheidingsproef uitgevoerd om het fagocytose-begunstigende effekt van macrofagen te meten. De koolstofuitscheidingsproef werd uitgevoerd volgens de methode beschreven door G. Biozzi, B. Benacerraf en B.N. Halpern in Brit. J. Exp. Path. , 2_4 , 441-457.After 24 hours, the carbon separation test was performed to measure the phagocytosis-favoring effect of macrophages. The carbon separation test was performed according to the method described by G. Biozzi, B. Benacerraf and B.N. Halpern in Brit. J. Exp. Path. 2, 441-457.

De resultaten zijn in tabel B aangegeven.The results are shown in Table B.

In tabel B geeft de waarde van de fagocytose-wijziging een relatieve waarde aan betrokken op de half-waardetijd van de kontrole, die op 100 wordt gesteld.In Table B, the value of the phagocytosis change indicates a relative value based on the half-life of the control, which is set at 100.

Uit tabel B blijkt, dat indien de fagocytose wordt begunstigd, de halfwaardetijd daalt. Bij 20 (%) of meer, dat wil zeggen indien de numerieke waarde ervan minder dan 80 is, wordt de fagocytose sterk begunstigd.Table B shows that if the phagocytosis is favored, the half-life decreases. At 20 (%) or more, that is, if its numerical value is less than 80, phagocytosis is strongly favored.

Van de verbindingen volgens de uitvinding bezitten verbindingen A, D, E, I, J en K daarom, zoals duidelijk is, een bijzonder sterk fagocytose-begunstigend effekt.Of the compounds according to the invention, compounds A, D, E, I, J and K therefore have, as is clear, a particularly strong phagocytosis-promoting effect.

Uit de bovenbeschreven proefvoorbeelden is het duidelijk, dat de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding de immunologische funktie normaliseren en de weerstand tegen infektie verhogen.From the test examples described above, it is clear that the compounds of the present invention normalize the immunological function and increase the resistance to infection.

De verbindingen met de formule 13 werden op dezelfde wijze als bovenstaand beschreven onderzocht.The compounds of formula 13 were tested in the same manner as described above.

Proef verbindingenTaste connections

Verbinding L: met de formule 28 6 ,10,14,18,22 ,26-hexamethy1-5,9,13,17,21,25-heptacosahexaeen-2-onCompound L: of the formula 28 6, 10,14,18,22,26-hexamethyl-5,9,13,17,21,25-heptacosahexaen-2-one

Verbinding M: met de formule 29 6.10.14.18.22 ,26,30,heptamethy1-5,9,13,17,21,25 ,2 9-hentria-contaheptaeen-2-onCompound M: of the formula 29 6.10.14.18.22, 26.30, heptamethyl-5,9,13,17,21,25,2-9-hentria-contaheptaen-2-one

Verbinding N: met de formule 30 6.10- dimethyl-5,9-undecadieen~2-on Verbinding O: met de formule 31 6.10.14.18.22 ,2 6,30,34,38,42-decamethyl~5,9,13,17,21,25, 29,33,37,41-tritetracontadecaeen-2-onCompound N: of the formula 30 6.10-dimethyl-5,9-undecadiene-2-one Compound O: of the formula 31 6.10.14.18.22, 2 6,30,34,38,42-decamethyl ~ 5,9, 13,17,21,25,29,33,37,41-tritetracontadecaen-2-one

Verbinding P: met de formule 32 6.10- dimethylundecaan-2-on Verbinding Q: met de formule 33 6,10,l4-trimethylpentadecaan-2-on Verbinding R: met de formule 34 6,10,14,18,22,26,30,34,38,42-decamethyltritetracontaan-2-on Vergelijkende verbinding: MDP (AcMur-L-Ala-D-Glu)Compound P: of the formula 32 6.10-dimethyl undecan-2-one Compound Q: of the formula 33 6,10,14-trimethylpentadecane-2-one Compound R: of the formula 34 6,10,14,18,22,26 , 30,34,38,42-decamethyltritetracontan-2-one Comparative compound: MDP (AcMur-L-Ala-D-Glu)

Proef re suit atenTaste re suit ate

De resultaten zijn in tabel C aangegeven.The results are shown in Table C.

Verbindingen L en M als typische voorbeelden van de onderhavige uitvinding bezitten dus een uitermate sterk effekt bij het begunstigen van fagocytose.Thus, compounds L and M as typical examples of the present invention have an extremely strong effect in promoting phagocytosis.

De volgende verbindingen S, T, U en V werden op dezelfde wijze onderzocht als bovenstaand beschreven. ProefverbindingThe following compounds S, T, U and V were tested in the same manner as described above. Trial connection

Verbinding S: met de formule 35 3.7.11.15- tetramethylhexadeca-l-eèn-3-ol Verbinding T: met de formule 36 3.7.11.15- tetramethyl-l,6,10,14-hexadecatetraeen-3-ol Verbinding U: met de formule 37Compound S: of the formula 35 3.7.11.15-tetramethylhexadeca-1-en-3-ol Compound T: of the formula 36 3.7.11.15-tetramethyl-1,6,10,14-hexadecatetraen-3-ol Compound U: with the formula 37

DocosanolDocosanol

Verbinding V; met de formule 38 FytolCompound V; with the formula 38 Phytol

Vergelijkende verbinding: MDP (AcMur-L-Ala-D-Glu)Comparative Compound: MDP (AcMur-L-Ala-D-Glu)

ProefresultatenTrial results

De resultaten zijn aan gegeven in tabel E.The results are shown in Table E.

Uit tabel F blijkt, dat, indien de fagocytose wordt verbeterd, de halfwaardetijd daalt. Bij 20 (%) of meer, dat wil zeggen indien de numerieke waarde ervan kleiner dan 80 is, wordt de fagocytose echter sterk begunstigd. Van de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding vertoont daarom verbinding V een bijzonder sterk fagocytose-begunstigend effekt.Table F shows that if the phagocytosis is improved, the half-life decreases. However, at 20 (%) or more, that is, if its numerical value is less than 80, phagocytosis is strongly favored. Therefore, of the compounds of the present invention, compound V exhibits a particularly strong phagocytosis-promoting effect.

De verbindingen volgens de uitvinding bezitten een uitermate geringe toxiciteit en bijzonder grote veiligheid en kunnen daarom continu in doses worden toegediend gedurende een lange periode. In dit opzicht zijn de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding eveneens zeer waardevol.The compounds of the invention have extremely low toxicity and very high safety and can therefore be administered continuously in doses over a long period of time. In this regard, the compounds of the present invention are also very valuable.

Toen de bovenbeschreven verbindingen (A tot K) peroraal aan SD-ratten (met een gewicht van ongeveer 200 g) in een hoeveelheid van 500 mg/kg werden toegediend, werden in het geheel geen dode proefdieren en in het geheel geen nevenreakties waargenomen.When the above-described compounds (A to K) were administered perorally to SD rats (weighing about 200 g) in an amount of 500 mg / kg, no dead test animals and no side reactions were observed at all.

De dosering van de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding als profylactisch/therapeutisch middel tegen humane immuno-deficientiekwalen of als een fylactisch middel tegen humane infektieziekten wisselt in aanzienlijke mate afhankelijk van het type en de ernst van de ziekte en afhankelijk van de aard van de verbindingen, en is niet bijzonder beperkend. In het algemeen wordt ongeveer 10 tot 4000 mg en bij voorkeur 50 tot 500 mg per volwassene per dag hetzijvperoraal hetzij parenteraal toegediend. Wanneer de verbindingen als een fylactisch middel tegen infektieziekten worden toegediend, kunnen zij natuurlijk gedoseerd in combinatie met antibiotica worden toegediend. Voorbeelden van doseringsvormen zijn poeders, fijne deeltjes, korrels, tabletten, capsules, injecties enz. Bij de bereiding van het preparaat wordt het geneesmiddel op een gebruikelijke wijze bereid onder toepassing van een gebruikelijke drager. Bij de bereiding van een vast preparaat voor perorale toediening worden bijvoorbeeld een excipients en, indien noodzakelijk, een bindmiddel, een desintegrerend middel, een glijmiddel, een kleurende stof, een smaakverbeterend middel en dergelijke aan het hoofdbestanddeel toegevoegd, waarna het mengsel op gebruikelijke wijze in de vorm van een tablet, bekleed tablet, korrels, poeder, capsule en dergelijke wordt gebracht.The dosage of the compounds of the present invention as a prophylactic / therapeutic agent against human immunodeficiency disorders or as a phylactic agent against human infectious diseases varies considerably depending on the type and severity of the disease and depending on the nature of the compounds, and is not particularly limiting. Generally, about 10 to 4000 mg, and preferably 50 to 500 mg, per adult per day is administered either imperially or parenterally. When the compounds are administered as a phylactic anti-infectious agent, they can of course be dosed in combination with antibiotics. Examples of dosage forms are powders, fine particles, granules, tablets, capsules, injections, etc. In the preparation of the preparation, the medicament is prepared in a conventional manner using a conventional carrier. For example, in the preparation of a solid preparation for peroral administration, an excipients and, if necessary, a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, a taste-enhancing agent and the like are added to the main ingredient, after which the mixture is added in the usual manner. the form of a tablet, coated tablet, granules, powder, capsule and the like is brought.

Voorbeelden van excipientia zijn lactose, maïszetmeel, geraffineerde suiker, glucose, sorbitol, kristallijne cellulose en dergelijke. Voorbeelden van bindmiddelen zijn polyvinylalcohol, polyvinylether, ethyl-cellulose, methylcellulose, arabische gom, tragarcanth, gelatine, shellac, hydroxypropylcellulose, hydroxypropyl-zetmeel, polyvinylpyrrolidon en dergelijke. Voorbeelden van desintegrerende middelen zijn zetmeel, agar, gelatine-poeder, kristallijne cellulose, calciumcarbonaat, natrium-waterstofcarbonaat, calciumcitraat, dextrine, pectine en dergelijke. Voorbeelden van glijmiddelen zijn magnesium-stearaat, talk, polyethyleenglycol, siliciumoxide, geharde plantaardige olie en dergelijke. Voorbeelden van kleurende stoffen zijn de stoffen, waarvan het gebruik voor farmaceutica officieel is toegelaten. Voorbeelden van smaak-verbeterende middelen zijn cacoapoeder, menthol, aromatiserende poeder, pepermuntolie, borneol,gepoederde kaneel-bast en dergelijke. Een suikerbekleding, gelatinebekleding en dergelijke kan op geschikte wijze op deze tabletten en korrels worden aangebracht.Examples of excipients are lactose, corn starch, refined sugar, glucose, sorbitol, crystalline cellulose and the like. Examples of binders are polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, ethyl cellulose, methyl cellulose, gum arabic, tragarcanth, gelatin, shellac, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl starch, polyvinylpyrrolidone and the like. Examples of disintegrating agents are starch, agar, gelatin powder, crystalline cellulose, calcium carbonate, sodium hydrogen carbonate, calcium citrate, dextrin, pectin and the like. Examples of lubricants are magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, silicon oxide, hardened vegetable oil and the like. Examples of coloring agents are those whose use for pharmaceuticals is officially permitted. Examples of flavor enhancers are cocoa powder, menthol, flavoring powder, peppermint oil, borneol, powdered cinnamon bark and the like. A sugar coating, gelatin coating and the like can be suitably applied to these tablets and granules.

Bij het bereiden van een injectiepreparaat worden, indien noodzakelijk, een pH-regelend middel, een buffer, een stabiliseermiddel, een conserveermiddel, een solubiliseermiddel en dergelijke aan het hoofdbestanddeel toegevoegd en wordt het injectiepreparaat voor subcutane , intramusculaire of intraveneuze injectie op gebruikelijke wijze bereid.In the preparation of an injection preparation, if necessary, a pH control agent, a buffer, a stabilizing agent, a preservative, a solubilizing agent, and the like are added to the main ingredient and the injection preparation for subcutaneous, intramuscular or intravenous injection is prepared in the usual manner.

De geneesmiddelen volgens de onderhavige uitvinding kunnen eveneens hetzij peroraal hetzij parenteraal aan vee en pluimvee worden toegediend. De perorale toediening vindt in het algemeen plaats door het geneesmiddel uit voeder toe te voegen. Parenterale toediening kan plaatsvinden door op gebruikelijke wijze een injectie-preparaat te bereiden en het preparaat parenteraal, intra-musculair of intraveneus toe te dienen.The medicaments of the present invention can also be administered to cattle and poultry either perorally or parenterally. Peroral administration generally takes place by adding the drug from feed. Parenteral administration can be by preparing an injection preparation in a conventional manner and administering the preparation parenterally, intramuscularly or intravenously.

Onderstaand volgen voorbeelden van preparaten, waarin 3,7,11,15,19,23,27,3l-octamethyl-2,6,10,14,18,22,26, 30-dotriacontaoctaeen-l-ol (onderstaand aangeduid als het "hoofdbestanddeel") wordt gebruikt, dat ëén van de verbindingen van de onderhavige uitvinding is.The following are examples of formulations in which 3,7,11,15,19,23,27,3l-octamethyl-2,6,10,14,18,22,26,30-dotriacontaocta-1-ol (designated below as the "main ingredient") is used, which is one of the compounds of the present invention.

Preparaatvoorbeeld 1 (capsule) hoofdbestanddeel 5 g microcrystallijne cellulose 80 g maïszetmeel 20 g lactose 22 g polyvinylpyrrolidon 3 gPreparation example 1 (capsule) main component 5 g microcrystalline cellulose 80 g corn starch 20 g lactose 22 g polyvinylpyrrolidone 3 g

Totaal 130 gTotal 130 g

De bestanddelen werden op gebruikelijke wijze gegranuleerd, waarna hiermee 1000 harde gelatinecapsules werd gevuld. Eén capsule bevatte 5 mg van het eigenlijke geneesmiddel.The ingredients were granulated in the usual manner, after which 1000 hard gelatin capsules were filled. One capsule contained 5 mg of the actual medicine.

Preparaatvoorbeeld 2 (poeder) hoofdbestanddeel 50 g microkristallijne cellulose 400 g maïszetmeel 550 gPreparation example 2 (powder) main ingredient 50 g microcrystalline cellulose 400 g corn starch 550 g

Totaal 1000 gTotal 1000 g

Het hoofdbestanddeel werd eerst in aceton opgelost, vervolgens op microkristallijne cellulose geadsorbeerd en daarna gedroogd. Vervolgens werd het met maïszetmeel gemengd en in een poedervorm van 20-voudige verdunning gebracht.The main ingredient was first dissolved in acetone, then adsorbed on microcrystalline cellulose and then dried. It was then mixed with corn starch and put into a 20-fold dilution powder form.

Preparaatvoorbeeld 3 (tabletten) hoofdbestanddeel 5 g maïszetmeel 10 g lactose 20 g calciumcarboxymethylcellulose 10 g microkristallijne cellulose 40 g polyvinylpyrrolidon 5 g talk 10 gPreparation example 3 (tablets) main ingredient 5 g corn starch 10 g lactose 20 g calcium carboxymethyl cellulose 10 g microcrystalline cellulose 40 g polyvinylpyrrolidone 5 g talc 10 g

Totaal 100 gTotal 100 g

Het hoofdbestanddeel werd eerst in aceton opgelost en daarna op microkristallijne cellulose geadsorbeerd en vervolgens gedroogd. Daarna werd het met maiszetraeel, lactose en calciumcarboxymethylcellulose gemengd en werd een waterige oplossing van polyvinylpyrrolidon als bindmiddel toegevoegd. De gemengde oplossing werd vervolgens op gebruikelijke wijze gegranuleerd. Nadat talk als glijmiddel was toegevoegd en gemengd, werden uit het mengsel tabletten van 100 mg bereid. Eén tablet bevatte 5 mg van het hoofdbestanddeel.The main ingredient was first dissolved in acetone and then adsorbed on microcrystalline cellulose and then dried. It was then mixed with corn starch, lactose and calcium carboxymethyl cellulose and an aqueous solution of polyvinylpyrrolidone as a binder was added. The mixed solution was then granulated in the usual manner. After talc was added as a lubricant and mixed, 100 mg tablets were prepared from the mixture. One tablet contained 5 mg of the main ingredient.

Preparaatvoorbeeld 4 (injectie) hoofdbestanddeel 10 gPreparation Example 4 (Injection) Main Ingredient 10 g

Nikkol HCO-60 (produkt van NikkoNikkol HCO-60 (product of Nikko

Chemical Co. ) 37 g sesamolie 2 g natriumchloride 9 g propyleenglycol 40 g fosfaatbuffer (0,1 M, pH 6,0) 100 mlChemical Co. ) 37 g sesame oil 2 g sodium chloride 9 g propylene glycol 40 g phosphate buffer (0.1 M, pH 6.0) 100 ml

Gedestilleerd water q.s. tot 1000 mlDistilled water q.s. up to 1000 ml

Het hoofdbestanddeel, Nikkol HCO-60, sesamolie en de helft van het propyleenglycol werden gemengd en door verwarming op ongeveer 80°C tot oplossing gebracht. Fosfaatbuffer en gedestilleerd water, waarin tevoren natriumchloride en propyleenglycol waren opgelost, werden tot ongeveer 80°C verwarmd en aan de bovenbeschreven oplossing toegevoegd voor het bereiden van 1000 ml van een waterige oplossing. De verkregen waterige oplossing werd verdeeld over ampullen van 2 ml. Na het thermisch dicht-lassen werden de ampullen thermisch gesteriliseerde Eén ampul bevatte 20 mg van het hoofdbestanddeel.The main ingredient, Nikkol HCO-60, sesame oil and half of the propylene glycol were mixed and dissolved by heating at about 80 ° C. Phosphate buffer and distilled water, in which sodium chloride and propylene glycol had previously been dissolved, were heated to about 80 ° C and added to the above solution to prepare 1000 ml of an aqueous solution. The resulting aqueous solution was divided into 2 ml ampoules. After heat sealing, the ampoules were thermally sterilized. One ampoule contained 20 mg of the main ingredient.

Onderstaand volgen voorbeelden van preparaten, waarin 3,7,11,15,19,23,27,31-octamethyl-6,10,14,18,22,26, 30-dotriacontaheptaeen-l-ol (onderstaand aangeduid als het "hoofdbestanddeel") werd gebruikt, dat één van de verbindingen van de onderhavige uitvinding is. Preparaatvoorbeeld 5 (capsule) hoofdbestanddeel 5 g microkristallijne cellulose 80 g maïszetmeel 20 g lactose 22 g polyvinylpyrrolidon 3 gThe following are examples of formulations in which 3,7,11,15,19,23,27,31-octamethyl-6,10,14,18,22,26,30-dotriacontahepta-1-ol (hereinafter referred to as the " main ingredient "), which is one of the compounds of the present invention. Preparation example 5 (capsule) main ingredient 5 g microcrystalline cellulose 80 g corn starch 20 g lactose 22 g polyvinylpyrrolidone 3 g

Totaal 130 gTotal 130 g

De bestanddelen werden op gebruikelijke wijze gegranuleerd en gebruikt voor het vullen van 1000 harde * gelatinecapsules. Eén capsule bevatte 500 mg van het hoofdbestanddeel.The ingredients were granulated in a conventional manner and used to fill 1000 hard * gelatin capsules. One capsule contained 500 mg of the main ingredient.

Preparaatvoorbeeld 6 (poeder) hoofdbestanddeel 50 g microkristallijne cellulose 400 g maïszetmeel 550 gPreparation example 6 (powder) main ingredient 50 g microcrystalline cellulose 400 g corn starch 550 g

Totaal 1000 gTotal 1000 g

Het hoofdbestanddeel werd eerst in aceton opgelost, vervolgens op microkristallijne cellulose geadsorbeerd en daarna gedroogd. Het werd vervolgens met maïszetmeel gemengd en tot een poedervorm met een 20-voudige verdunning verwerkt.The main ingredient was first dissolved in acetone, then adsorbed on microcrystalline cellulose and then dried. It was then mixed with corn starch and made into a powder with 20-fold dilution.

Preparaatvoorbeeld 7 (tablet) hoofdbestanddeel 5 g maïszetmeel 10 g lactose 20 g calciumcarbo-xymethylcellulose 10 g microkristallijne cellulose 40 g polyvinylpyrrolidon 5 g talk 10 gPreparation example 7 (tablet) main ingredient 5 g corn starch 10 g lactose 20 g calcium carbonymethyl cellulose 10 g microcrystalline cellulose 40 g polyvinylpyrrolidone 5 g talc 10 g

Totaal 100 gTotal 100 g

Het hoofdbestanddeel werd eerst in aceton opgelost, vervolgens op microkristallijne cellulose geadsorbeerd en daarna gedroogd. Het werd vervolgens met maïszetmeel, lactose en calciumcarboxymethylcellulose gemengd, waarna een waterige oplossing van polyvinylpyrro- lidon als bindmiddel werd toegevoegd. De gemengde oplossing werd daarna op gebruikelijke wijze gegranuleerd. Nadat talk als glijmiddel was toegevoegd en gemengd, werd het mengsel verwerkt tot tabletten van 100 mg. Eén tablet bevatte 5 mg van het hoofdbestanddeel.The main ingredient was first dissolved in acetone, then adsorbed on microcrystalline cellulose and then dried. It was then mixed with corn starch, lactose and calcium carboxymethyl cellulose, after which an aqueous solution of polyvinylpyrrolidone as a binder was added. The mixed solution was then granulated in the usual manner. After talc was added as a lubricant and mixed, the mixture was processed into 100 mg tablets. One tablet contained 5 mg of the main ingredient.

Preparaatvoorbeeld 8 (injectie) hoofdbestanddeel 10 gPreparation example 8 (injection) main ingredient 10 g

Nikkol HCO-60 (produkt van NikkoNikkol HCO-60 (product of Nikko

Chemical Co.) 37 g sesamolie 2 g natriumchloride 9 g propyleenglycol 40 g fosforzuurbuffer (0,1 M, pH 6,0) 100 ml gedestilleerd water totaal lOOf) mlChemical Co.) 37 g sesame oil 2 g sodium chloride 9 g propylene glycol 40 g phosphoric acid buffer (0.1 M, pH 6.0) 100 ml distilled water total 100f) ml

Het hoofdbestanddeel, Nikkol HCO-60, sesamolie en de helft van het propyleenglycol werden gemengd en door verwarming op ongeveer 80°C tot oplossing gebracht. Fosfaatbuffer en gedestilleerd water, waarin tevoren natriumchloride en propyleenglycol waren opgelost, werden tot ongeveer 80°C verwarmd en aan de bovenbeschreven oplossing toegevoegd voor het bereiden van 1000 ml van een waterige oplossing. De verkregen waterige oplossing werd gebruikt voor het vullen van ampullen van 2 ml.The main ingredient, Nikkol HCO-60, sesame oil and half of the propylene glycol were mixed and dissolved by heating at about 80 ° C. Phosphate buffer and distilled water, in which sodium chloride and propylene glycol had previously been dissolved, were heated to about 80 ° C and added to the above solution to prepare 1000 ml of an aqueous solution. The resulting aqueous solution was used to fill 2 ml ampoules.

Na het thermisch dichtlassen werden de ampullen thermisch gesteriliseerd.After thermal sealing, the ampoules were thermally sterilized.

Eén ampul bevatte 20 mg van het hoofdbestanddeel.One ampoule contained 20 mg of the main ingredient.

Preparaten, waarin 6,10,14,18,22,26-hexamethyl-5,9,13,17,21,25-heptacosahexaeen-2-on (onderstaand aangeduid als het "hoofdbest.ahddeel") werd gebruikt, volgen onderstaand. ' ...Compositions using 6,10,14,18,22,26-hexamethyl-5,9,13,17,21,25-heptacosahexaen-2-one (referred to below as the "main ingredient") follow below . '...

Preparaatvoorbeeld 9 (capsule) hoofdbestanddeel 5 g microkristallijne cellulose 80 g maïszetmeel 20 g lactose 22 g polyvinylpyrrolidon 3 gPreparation example 9 (capsule) main component 5 g microcrystalline cellulose 80 g corn starch 20 g lactose 22 g polyvinylpyrrolidone 3 g

Totaal 130 gTotal 130 g

Na het granuleren op gebruikelijke wijze werden deze bestanddelen gebruikt voor het vormen van 1000 harde gelatinecapsules. Elke capsule bevatte 5 mg van het hoofdbestanddeel.After conventional granulation, these ingredients were used to form 1000 hard gelatin capsules. Each capsule contained 5 mg of the main ingredient.

Preparaatvoorbeeld 10 (poeder) hoofdbestanddeel 50 g microkristallijne cellulose 400 g maïszetmeel 550 gPreparation example 10 (powder) main ingredient 50 g microcrystalline cellulose 400 g corn starch 550 g

Totaal 1000 gTotal 1000 g

Het hoofdbestanddeel werd eerst in aceton opgelost, vervolgens op microkristallijne cellulose gead-sorbeer en daarna gedroogd. ·*The main ingredient was first dissolved in acetone, then adsorbed on microcrystalline cellulose and then dried. *

Nadat het gedroogde materiaal met maïszetmeel was gemengd, werd het mengsel op gebruikelijke wijze tot de poedervorm met een 20-voudige verdunning van het hoofdbestanddeel verwerkt.After the dried material was mixed with corn starch, the mixture was conventionally processed to the powder form with a 20-fold dilution of the main ingredient.

Preparaatvoorbeeld 11 (tablet) hoofdbestanddeel 5 g maïszetmeel 10 g lactose 20 g calciumcarboxymethylcellulose 10 g microkristallijne cellulose 10 g polyvinylpyrrolidon 5 g talk 10 gPreparation example 11 (tablet) main ingredient 5 g corn starch 10 g lactose 20 g calcium carboxymethyl cellulose 10 g microcrystalline cellulose 10 g polyvinylpyrrolidone 5 g talc 10 g

Totaal 100 gTotal 100 g

Het hoofdbestanddeel werd eerst in aceton opgelost, vervolgens op microkristallijne cellulose geadsorbeerd en daarna gedroogd. Vervolgens werden maïszetmeel, lactose en calciumcarboxymethylcellulose toegevoegd en met het gedroogde materiaal gemengd. Nadat een waterige waterige oplossing van polyvinylpyrrolidon als bindmiddel was toegevoegd, werd het mengsel op gebruikelijke wijze gegranuleerd. Na toevoeging van talk als glijmiddel werden tabletten van 100 mg vervaardigd. Elk tablet bevatte 5 mg van het hoofdbestanddeel.The main ingredient was first dissolved in acetone, then adsorbed on microcrystalline cellulose and then dried. Maize starch, lactose and calcium carboxymethyl cellulose were then added and mixed with the dried material. After an aqueous aqueous solution of polyvinylpyrrolidone as a binder was added, the mixture was granulated in the usual manner. After adding talc as a lubricant, 100 mg tablets were prepared. Each tablet contained 5 mg of the main ingredient.

Preparaatvoorbeeld 12 (injectie) hoofdbestanddeel· 10 gPreparation example 12 (injection) main ingredient · 10 g

Nikkol HCO-60 (produkt van NikkoNikkol HCO-60 (product of Nikko

Chemical Co.) 37 g sesamolie 2 g natriumchloride 9 g propyleenglycol 40 g fosfaatbuffer (0,1 M, pH 6,0) 100 ml gedestileerd water q.s. tot 1000 mlChemical Co.) 37 g sesame oil 2 g sodium chloride 9 g propylene glycol 40 g phosphate buffer (0.1 M, pH 6.0) 100 ml distilled water q.s. up to 1000 ml

Het hoofdbestanddeel, Nikkol HCO-60, sesamolie en de helft van het propyleenglycol werden gemengd en door verwarming tot ongeveer 80°C tot oplossing gebracht. Fosfaatbuffer en gedestilleerd water, waarin tevoren natriumchloride en propyleenglycol waren opgelost, werden tot ongeveer 80°C verwarmd en aan de bovenbeschreven oplossing toegevoegd voor het bereiden van een waterige oplossing van 1000 ml. Met de verkregen waterige oplossing werden ampullen van 2 ml gevuld. Na het thermisch dicht-lassen werden de ampullen thermisch gesteriliseerd.The main ingredient, Nikkol HCO-60, sesame oil and half of the propylene glycol were mixed and dissolved by heating to about 80 ° C. Phosphate buffer and distilled water, in which sodium chloride and propylene glycol had previously been dissolved, were heated to about 80 ° C and added to the above solution to prepare a 1000 ml aqueous solution. 2 ml ampoules were filled with the resulting aqueous solution. After thermal sealing, the ampoules were thermally sterilized.