NL8802906A

NL8802906A - MEDICINE.

Info

Publication number: NL8802906A
Application number: NL8802906A
Authority: NL
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1987-11-26
Filing date: 1988-11-25
Publication date: 1989-06-16
Also published as: GB8827641D0; FR2623713A1; GB8727685D0; IT8848597A0; IT1235158B; JPH01250319A; GB2212724A; DE3839883A1

Description

i * V.O. 1333i * V.O. 1333

Titel: GeneesmiddelTitle: Medicament

De uitvinding heeft betrekking op verbeteringen bij de behandeling van gastrointestinale aandoeningen. In het bijzonder heeft de uitvinding betrekking op het gebruik van een verbinding met antagonistactiviteit bij 5HT3 receptoren 5 in samenwerking met een verbinding met antagonistactiviteit bij H2-receptoren bij de behandeling van dergelijke aandoeningen, alsmede op farmaceutische samenstellingen die de twee verbindingen bevatten.The invention relates to improvements in the treatment of gastrointestinal disorders. In particular, the invention relates to the use of a compound with antagonist activity at 5HT3 receptors in conjunction with a compound with antagonist activity at H2 receptors in the treatment of such conditions, as well as pharmaceutical compositions containing the two compounds.

In aanvraagsters gepubliceerde Britse octrooiaanvrage 10 2.153.821 is onder andere l,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3- [(2-methyl-lH-imidazool-l-yl)methyl]-4H-carbazool-4-on met de formule 1 van het formuleblad beschreven alsmede fysiologisch aanvaardbare zouten, solvaten en fysiologisch aanvaardbare equivalenten daarvan.British patent application 10 2,153,821 published in the applicants includes 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3- [(2-methyl-1H-imidazol-1-yl) methyl] -4H-carbazole-4 -one of the formula I of the formula sheet as well as physiologically acceptable salts, solvates and physiologically acceptable equivalents thereof.

15 In de bovengenoemde publicatie zijn de verbindingen be schreven als krachtige en selectieve antagonisten van 5-hy-droxytryptamine (5HT) bij "neuronale" 5HT receptoren van het type dat zich bevindt aan uiteinden van primaire aanvoerende zenuwen en die eveneens aanwezig zijn in het centrale zenuw-20 systeem. Receptoren van dit type worden thans aangeduid als 5HT3-receptoren. Er is beschreven dat de verbindingen kunnen worden gebruikt bij de behandeling van een mens of dier lijdende aan een aandoening die wordt veroorzaakt door een verstoring van de neuronale 5HT functie, bijvoorbeeld bij de 25 behandeling van migrainepijn of een psychotische aandoening zoals schizofrenie. De verbindingen kunnen ook nuttig zijn bij de behandeling van aandoeningen zoals angsten, zwaarlijvigheid en manie.In the aforementioned publication, the compounds are described as potent and selective 5-hydroxytryptamine (5HT) antagonists at "neuronal" 5HT receptors of the type located at ends of primary supplying nerves and also present in the central nerve-20 system. Receptors of this type are currently referred to as 5HT3 receptors. It has been described that the compounds can be used in the treatment of a human or animal suffering from a condition caused by a disturbance of the neuronal 5HT function, for example, in the treatment of migraine pain or a psychotic condition such as schizophrenia. The compounds can also be useful in treating conditions such as anxiety, obesity and mania.

Aanvraagster heeft gevonden, zoals beschreven in haar 30 gepubliceerde Europese octrooiaanvrage 226266, dat de verbindingen beschreven in de bovengenoemde Britse octrooiaanvrage 2.153.821 bovendien het legen van de maag bevorderen, en dus bruikbaar zijn bij de behandeling van aandoeningen die kunnen worden verlicht door het bevorderen van het legen 35 van de maag. Dergelijke aandoeningen omvatten maagstilstand .8802906 *1 '» * -2- en symptomen van gastrointestinale disfunctie, zoals dispep-sie, oesofagus reflux, maagzweer en flatulentie.Applicant has found, as described in her published European patent application 226266, that the compounds described in the above-mentioned British patent application 2,153,821 additionally promote gastric emptying, and thus are useful in the treatment of conditions that can be alleviated by promoting of emptying the stomach. Such conditions include gastric arrest, 8802906 * 1 '* * -2, and symptoms of gastrointestinal dysfunction, such as dispersion, esophageal reflux, gastric ulcer and flatulence.

Volgens de gepubliceerde Europese octrooiaanvrage 226.266 is ook gevonden dat de verbindingen antiëmitisch wer-5 ken en kunnen worden gebruikt bij de behandeling of het voorkomen van nausea en vomeren. Het gebruik van deze verbindingen voor het behandelen van emesis is ook beschreven in de gepubliceerde Europese octrooiaanvrage 201.165, die bovendien verwijst naar het gebruik van de verbindingen voor het behan-10 delen van prikkelbaar darmsyndroom.According to the published European patent application 226.266 it has also been found that the compounds act antiemitically and can be used in the treatment or prevention of nausea and vomers. The use of these compounds for treating emesis has also been described in published European patent application 201,165, which moreover refers to the use of the compounds for the treatment of irritable bowel syndrome.

In het Britse octrooischrift 2.047238B is een klasse van triazoolderivaten en fysiologisch aanvaardbare zouten daarvan beschreven, waartoe onder andere behoort l-methyl-5-[[ 3-C 3-(1-piperidinylmethyl)fenonoxyüpropyl]amino]-lH-l,2,4-15 triazool-3-methanol, welke verbinding beantwoordt aan de formule 2 van het formuleblad.British patent 2,047238B describes a class of triazole derivatives and physiologically acceptable salts thereof, including, inter alia, 1-methyl-5 - [[3-C 3- (1-piperidinylmethyl) phenonoxypropyl] amino] -1H-1,2 4-15 triazole-3-methanol, which compound corresponds to the formula 2 of the formula sheet.

De verbinding met de formule 2 is een krachtige histamine H2-antagonist, die kan worden gebruikt bij de behandeling van aandoeningen waarbij het een voordeel is om de 20 zuurheid van de maag te verminderen. Dergelijke aandoeningen omvatten zweren in het maag/darmsysteem zoals zweren in de twaalfvingerige darm of in de maag, en verder oesofagus reflux en het Zollinger-Ellison syndroom. De verbinding met de formule 2. kan ook profylactisch worden gebruikt in de heel-25 kunde, alsmede bij de behandeling van allergieën en ontstekingen waarbij histamine een bekende mediator is.The compound of formula 2 is a potent histamine H2 antagonist, which can be used in the treatment of conditions where it is an advantage to reduce stomach acidity. Such conditions include gastrointestinal ulcers such as duodenal or gastric ulcers, and further esophageal reflux and Zollinger-Ellison syndrome. The compound of the formula II can also be used prophylactically in medicine, as well as in the treatment of allergies and inflammations in which histamine is a known mediator.

De combinatie van een 5HT3 receptor antagonist, in het bijzonder de verbinding met de formule 1 met de ^-receptor antagonist met de formule 2 , verschaft een nuttige 30 en voordelige combinatie voor de behandeling van gastrointestinale aandoeningen. Een combinatie-therapie van dit type is in het bijzonder nuttig voor de behandeling van aandoeningen zoals oesofagus reflux, waarbij het bevorderen van het legen van de maag door de 5HT3 antagonist dient om de reflux 35 te verlichten, waardoor het genezen wordt bevorderd tengevolge van de verlaging van de maagzuurheid die wordt .8802906 -3- geïnduceerd door H2-receptor antagonist. Een dergelijke gecombineerde toediening kan ook nuttig zijn bij de algemene anesthesie. Wanneer de beide verbindingen worden toegediend vöër of tijdens de anesthesie, dan wordt meer in het bijzon-5 der bereikt dat, door het bevorderen van het legen van de maag door een 5HT3 antagonist en het verminderen van de zuur-produktie in de maag door de verbinding met de formule 2 zowel de zure inhalering tijdens de anesthesie als nausea en vomeren in het post-anesthesie stadium worden tegengegaan.The combination of a 5HT3 receptor antagonist, in particular the compound of formula 1 with the β-receptor antagonist of formula 2, provides a useful and beneficial combination for the treatment of gastrointestinal disorders. Combination therapy of this type is particularly useful for the treatment of conditions such as esophageal reflux, in which the promotion of gastric emptying by the 5HT3 antagonist serves to alleviate reflux, thereby promoting healing due to the decrease in gastric acidity induced by H 2 receptor antagonist. Such a combined administration may also be useful in general anesthesia. When the two compounds are administered before or during anesthesia, more in particular, it is achieved that by promoting gastric emptying by a 5HT3 antagonist and reducing stomach acid production by the compound of the formula II both acid inhalation during anesthesia and nausea and vomiting in the post-anesthesia stage are counteracted.

10 Een combinatie-therapie van dit type kan ook worden gebruikt voor de behandeling van prikkelbaar darmsyndroom.A combination therapy of this type can also be used to treat irritable bowel syndrome.

De onderhavige uitvinding voorziet dus in de toepassing van de 5HT3 receptor antagonist met de formule 1 of een fysiologisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan voor de 15 vervaardiging van een geneesmiddel voor toediening in combinatie met de verbinding met de formule 2 of een fysiologisch aanvaardbaar zout daarvan, voor de behandeling van een aandoening die kan worden verzacht door het bevorderen van het legen van de maag en/of de ondersteuning van nausea en vome-20 ren.Thus, the present invention provides for the use of the 5HT3 receptor antagonist of formula 1 or a physiologically acceptable salt or solvate thereof for the manufacture of a medicament for administration in combination with the compound of formula 2 or a physiologically acceptable salt thereof, for the treatment of a condition that can be alleviated by promoting gastric emptying and / or support for nausea and vomiting.

De verbinding met de formule 1 of een fysiologisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, en de verbinding met de formule 2 of een fysiologisch aanvaardbaar zout daarvan, kunnen worden toegediend als een enkele farmaceutische samenstel-25 ling die werkzame hoeveelheden van de twee actieve ingrediënten bevat. Anderzijds kunnen de twee actieve ingrediënten samen worden toegediend in de vorm van twee afzonderlijke farmaceutische samenstellingen voor gelijktijdig gebruik of om na elkaar te worden gebruikt.The compound of the formula 1 or a physiologically acceptable salt or solvate thereof, and the compound of the formula 2 or a physiologically acceptable salt thereof, can be administered as a single pharmaceutical composition containing effective amounts of the two active ingredients. On the other hand, the two active ingredients can be administered together in the form of two separate pharmaceutical compositions for simultaneous use or for sequential use.

30 Geschikte fysiologisch aanvaardbare zouten van het carbazolon met de formule 1 ten gebruike volgens de uitvinding omvatten zuuradditie-zouten gevormd met organische of anorganische zuren, bijvoorbeeld hydrochloriden,hydrobromiden,sulfaten, fosfaten, citraten, fumaraten en maleaten. De solvaten 35 kunnen bijvoorbeeld hydraten zijn. Een voorkeursvorm van de verbinding met de formule 1 ten gebruike volgens de uitvinding .8802906 * « ♦ .-4- is het hydrochloride, in het bijzonder in gehydrateerde vorm bijvoorbeeld het dihydraat.Suitable physiologically acceptable salts of the carbazolone of the formula 1 for use according to the invention include acid addition salts formed with organic or inorganic acids, for example hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, phosphates, citrates, fumarates and maleates. The solvates 35 can be, for example, hydrates. A preferred form of the compound of the formula I for use in accordance with the invention is the hydrochloride, especially in hydrated form, for example the dihydrate.

Het gebruik van fysiologisch aanvaardbare equivalenten van de verbinding met de formule 1, namelijk een fysiologisch 5 aanvaardbare verbinding die in vivo wordt omgezet in de moe-derverbinding met de formule 1, valt eveneens binnen de omvang van deze uitvinding.The use of physiologically acceptable equivalents of the compound of formula 1, namely a physiologically acceptable compound which is converted in vivo to the parent compound of formula 1, is also within the scope of this invention.

Het triazool met de formule 2 kan volgens de uitvinding worden toegediend in de vorm van hetzij zijn vrije base of 10 een fysiologisch aanvaardbaar zout. Geschikte zouten zijn zouten van anorganisch of organische zuren, zoals het hydrochloride, hydrobromide, sulfaat, methaansulfonaat, acetaat, maleaat, succinaat, citraat, tartraat,benzoaat en fumaraat.The triazole of the formula II can be administered according to the invention in the form of either its free base or a physiologically acceptable salt. Suitable salts are salts of inorganic or organic acids, such as the hydrochloride, hydrobromide, sulfate, methanesulfonate, acetate, maleate, succinate, citrate, tartrate, benzoate and fumarate.

De verbinding met de formule 2 in de vorm van een succi-15 naatzout (bijvoorbeeld het hemisuccinaat 2:1 zout met barn-steenzuur) vormt een voorkeursvorm voor toediening.The compound of the formula II in the form of a succinate salt (for example, the hemisuccinate 2: 1 salt with succinic acid) is a preferred form for administration.

Een voorgestelde dosering van de verbinding met de formule 1 ten gebruike volgens de uitvinding voor toediening aan de mens (met een lichaamsgewicht van ongeveer 70 kg) bedraagt 20 0,05-25 mg; bij voorkeur 0,05-20 mg en het liefste 0,1-10 mg per eenheidsdosis, weergegeven als het gewicht van de vrije base.A proposed dosage of the compound of formula 1 for use in accordance with the invention for administration to humans (approximately 70 kg body weight) is 0.05-25 mg; preferably 0.05-20 mg and most preferably 0.1-10 mg per unit dose, expressed as the weight of the free base.

Een voorkeursdosis van de verbinding met de formule 2 ten gebruike volgens de uitvinding is gelegen in het gebied 25 van 5-200 mg, en bedraagt liefst 5-150 mg, bijvoorbeeld 5-80 mg, per eenheidsdosis,weergegeven als het gewicht aan vrije base.A preferred dose of the compound of formula 2 for use according to the invention is in the range of 5-200 mg, most preferably 5-150 mg, for example 5-80 mg, per unit dose, expressed as the weight of free base .

De eenheidsdoses kunnen bijvoorbeeld 1 tot 4 maal per dag worden toegediend. De exacte dosis hangt af van de wijze van 30 toediening en van de te behandelen aandoening en er wordt opgemerkt dat het nodig kan zijn om routinevariaties aan te brengen in de dosering, afhankelijk van de leeftijd en het gewicht van de patient alsmede van de ernst van de te behandelen aandoening.The unit doses can be administered, for example, 1 to 4 times a day. The exact dose will depend on the route of administration and the condition to be treated and it may be noted that routine dose variations may be required depending on the age and weight of the patient as well as the severity of the dose. the condition to be treated.

35 Volgens een verder aspect verschaft de uitvinding een methode voor het behandelen van een aandoening, die kan wor- .8802906 -5- den verlicht door het bevorderen van het legen van de maag en/of het ondersteunen van nausea en vomeren, welke methode omvat dat aan een mens of een dier wordt toegediend de verbinding met de formule 1 of een fysiologisch aanvaardbaar 5 zout of solvaat daarvan en de verbinding met de formule 2 of een fysiologisch aanvaardbaar zout daarvan.In a further aspect, the invention provides a method of treating a condition which can be alleviated by promoting gastric emptying and / or supporting nausea and vomiting, which method comprises that is administered to a human or animal the compound of the formula 1 or a physiologically acceptable salt or solvate thereof and the compound of the formula 2 or a physiologically acceptable salt thereof.

Volgens nog een ander aspect verschaft de uitvinding een farmaceutische samenstelling voor gebruik in de mens- of diergeneeskunde, omvattende de verbinding met de formule 1 10 of een fysiologisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan en de verbinding met de formule 2 of een fysiologisch aanvaardbaar zout daarvan.In yet another aspect, the invention provides a pharmaceutical composition for use in human or veterinary medicine, comprising the compound of the formula II or a physiologically acceptable salt or solvate thereof and the compound of the formula 2 or a physiologically acceptable salt thereof.

Samenstellingen die de verbinding met formule 1 in de vorm van een fysiologisch aanvaardbaar equivalent bevatten 15 als hierboven gedefinieerd, vallen eveneens onder dit aspect van de uitvinding.Compositions containing the compound of formula 1 in the form of a physiologically acceptable equivalent as defined above are also included in this aspect of the invention.

Samenstellingen volgens de uitvinding kunnen op gebruikelijke wijze worden bereid onder toepassing van een of meer fysiologisch aanvaardbare dragers of excipientia. De 20 samenstellingen kunnen dus bijvoorbeeld worden gebracht in een vorm voor orale, buccale, parenterale of rectale toediening.Compositions of the invention can be prepared in a conventional manner using one or more physiologically acceptable carriers or excipients. Thus, the compositions can, for example, be presented in a form for oral, buccal, parenteral or rectal administration.

Bijzonder geschikte farmaceutische samenstellingen voor gebruik volgens de uitvinding zijn samenstellingen in 25 een vorm geschikt voor orale of rectale toedoening.Particularly suitable pharmaceutical compositions for use according to the invention are compositions in a form suitable for oral or rectal administration.

Voor orale toediening kunnen de farmaceutische samenstellingen bijvoorbeeld de vorm hebben van tabletten of capsules, die op gebruikelijke wijze zijn bereid met farmaceutisch aanvaardbare excipientia zoals bindmiddelen (bij-30 voorbeeld gepregelatiniseerd maïszetmeel, polyvinylpyrroli-don of hydroxypropylmethylcellulose); vulstoffen (bijvoorbeeld lactose, microkristallijne cellulose of calciumwater-stoffosfaat)? glijmiddelen (bijvoorbeeld magnesiumstearaat, talk of silica); stoffen om het uiteenvallen te bevorderen 35 (bijvoorbeeld aardappelzetmeel of natriumzetmeelglycollaat)? en/of bevochtigingsmiddelen (bijvoorbeeld natriumlaurylsul-faat). De tabletten kunnen worden bekleed volgens in de tech- .8602906 -6- * niek bekende methoden. Vloeibare preparaten voor orale toediening kunnen bijvoorbeeld de vorm hebben van oplossingen, siropen of suspensies, of zij kunnen de vorm hebben van een droog produkt om te worden samengesteld met water of een 5 andere geschikte drager alvorens te worden gebruikt. Dergelijke vloeibare preparaten kunnen op gebruikelijke wijze worden bereid met farmaceutisch aanvaardbare toevoegstoffen, zoals suspensiemiddelen (bijvoorbeeld sorbitolsiroop, cellu-losederivaten of gehydrogeneerde eetbare vetten); emulgeer-10 middelen (bijvoorbeeld lecithine of acacia)? niet waterige dragers (bijvoorbeeld amandelolie, olieësters, ethylalcohol of gefractioneerde plantaardige oliën); en bewaarmiddelen (bijvoorbeeld methyl- of propyl-p>-hydroxybenzoaten of sorbi-nezuur). De preparaten kunnen volgens behoefte tevens buffer-15 zouten, smaakstoffen, kleurstoffen en zoetstoffen bevatten.For oral administration, the pharmaceutical compositions may, for example, be in the form of tablets or capsules, which have been conventionally prepared with pharmaceutically acceptable excipients such as binders (eg pregelatinized corn starch, polyvinylpyrrolidone or hydroxypropylmethylcellulose); fillers (for example lactose, microcrystalline cellulose or calcium hydrogen phosphate)? lubricants (e.g. magnesium stearate, talc or silica); substances to promote disintegration 35 (eg potato starch or sodium starch glycollate)? and / or wetting agents (e.g. sodium lauryl sulfate). The tablets can be coated by methods known in the art. 8602906-6. For example, liquid preparations for oral administration may be in the form of solutions, syrups or suspensions, or they may be in the form of a dry product to be formulated with water or another suitable carrier before use. Such liquid preparations can be prepared in the usual manner with pharmaceutically acceptable additives, such as suspending agents (e.g. sorbitol syrup, cellulose derivatives or hydrogenated edible fats); emulsifying agents (e.g. lecithin or acacia)? non-aqueous carriers (e.g., almond oil, oil esters, ethyl alcohol or fractionated vegetable oils); and preservatives (e.g. methyl or propyl p-hydroxybenzoates or sorbic acid). The formulations may also contain buffer salts, flavors, dyes and sweeteners as required.

Preparaten voor orale toediening kunnen op geschikte wijze zo worden samengesteld dat een geregelde afgifte van een of beide actieve ingrediënten plaatsvindt.Preparations for oral administration may be suitably formulated to provide controlled release of one or both active ingredients.

Voor buccale toediening kunnen de samenstellingen de 20 vorm hebben van tabletten of dropjes, die op gebruikelijke wijze zijn vervaardigd.For buccal administration, the compositions may be in the form of tablets or licorice, which are prepared in a conventional manner.

Voor parenterale toediening kunnen de samenstellingen een vorm hebben die geschikt is voor bolusinjectie of continue infuus. Samenstellingen voor injectie kunnen voorkomen 25 in eenheidsdosisvorm, bijvoorbeeld in ampullen of in multi-dosis containers, met toegevoegde bewaarstof. De samenstellingen kunnen voorkomen in vormen zoals suspensies, oplossingen of emulsies in olieachtige of waterige draagstoffen, en kunnen voor de betreffende samenstelling geschikte stoffen 30 bevatten, zoals suspensie-, stabilisatie- en/of dispersie-middelen. Anderzijds kunnen de actieve ingrediënten ook voorkomen in poedervorm om voor gebruik te worden aangemaakt met een geschikte draagstof, bijvoorbeeld steriel pyrogeenvrij water.For parenteral administration, the compositions may be in a form suitable for bolus injection or continuous infusion. Compositions for injection may be in unit dose form, for example, in ampoules or in multi-dose containers, with added preservative. The compositions may exist in forms such as suspensions, solutions or emulsions in oily or aqueous carriers, and may contain materials suitable for the particular composition, such as suspending, stabilizing and / or dispersing agents. On the other hand, the active ingredients can also be in powder form to be prepared before use with a suitable carrier, for example sterile pyrogen-free water.

35 Voor rectale toediening kunnen de samenstellingen zijn gevormd als zetpillen of klisteersamenstellingen, die bijvoorbeeld voor dergelijke toepassingen gebruikelijke hulp- .8802906 t -7- stoffen bevatten zoals cacaoboter of andere glyceriden.For rectal administration, the compositions may be in the form of suppositories or enema compositions containing, for example, common auxiliary substances such as cocoa butter or other glycerides for such applications.

Behalve de hierboven beschreven formuleringen kunnen de samenstellingen volgens de uitvinding ook de vorm hebben van depötpreparaten. Dergelijke langwerkende samenstellingen 5 kunnen worden toegediend door implantatie (bijvoorbeeld subcutaan of intramusculair) of door intramusculaire injectie. De actieve ingrediënten kunnen dus bijvoorbeeld worden geformuleerd met geschikte polymeren of hydrofobe materialen (bijvoorbeeld in de vorm van een emulsie in een aanvaardbare 10 olie) of ionenuitwisselende harsen, of als langzaam oplosbare derivaten, bijvoorbeeld als een slechts langzaam oplosbaar zout.In addition to the formulations described above, the compositions of the invention may also be in the form of depot preparations. Such long-acting compositions can be administered by implantation (eg, subcutaneous or intramuscular) or by intramuscular injection. Thus, the active ingredients can be formulated, for example, with suitable polymers or hydrophobic materials (eg in the form of an emulsion in an acceptable oil) or ion exchange resins, or as sparingly soluble derivatives, for example as a sparingly soluble salt.

De farmaceutische samenstellingen volgens de uitvinding kunnen worden bereid volgens gebruikelijke technieken 15 die welbekend zijn in de farmaceutische industrie. De verbinding met de formule 1 of een zout of solvaat daarvan en de verbinding met de formule 2 of een zout daarvan kunnen dus bijvoorbeeld met elkaar worden gemengd, desgewenst samen met geschikte excipiëntia. Tabletten kunnen bijvoorbeeld worden 20 bereid door een dergelijk mengsel direct te comprimeren.The pharmaceutical compositions of the invention can be prepared according to conventional techniques well known in the pharmaceutical industry. Thus, for example, the compound of formula 1 or a salt or solvate thereof and the compound of formula 2 or a salt thereof can be mixed together, optionally together with suitable excipients. For example, tablets can be prepared by directly compressing such a mixture.

Capsules kunnen worden bereid door het mengsel samen met geschikte excipiëntia aan te brengen in gelatinecapsules, waarbij een geschikte vulmachine wordt gebruikt. Vormen met een geregeldeof beheerste afgifte voor orale of rectale toe-25 diening kunnen op een gebruikelijke wijze voor het bereiden van samenstellingen met vertraagde afgifte worden bereid.Capsules can be prepared by applying the mixture together with suitable excipients to gelatin capsules using an appropriate filling machine. Controlled or controlled release forms for oral or rectal administration can be prepared in a conventional manner for preparing sustained-release compositions.

Samenstellingen ten gebruike volgens de uitvinding kunnen desgewenst worden samengebracht in een verpakkings-of afgifteinrichting. De verpakking kan bijvoorbeeld een 30 metalen of plastic folie omvatten, zoals een blisterverpak-king. De verpakkings- of afgifteinrichting kan tevens instructies voor de toediening bevatten. Wanneer de verbindingen met de formules 1 en 2 bestemd zijn voor toediening als twee afzonderlijke samenstellingen, dan kunnen deze bijvaor-35 beeld voorkomen in de vorm van een tweelingverpakking.Compositions for use in accordance with the invention may, if desired, be brought together in a packaging or dispensing device. The package can, for example, comprise a metal or plastic foil, such as a blister package. The packaging or delivery device may also contain instructions for administration. When the compounds of formulas 1 and 2 are for administration as two separate compositions, these examples may exist in twin pack form.

De bereiding van de verbinding met de formule 1 wordt .8802906 -8- * toegelicht in de volgende voorbeelden. De temperaturen zijn in °C.The preparation of the compound of formula 1 is illustrated in the following examples. The temperatures are in ° C.

Voorbeeld IExample I

l,2y3f 9-tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-l-H-imidazool-l-yl) 5 methyl]4H-carbazool-4-on1,2y3f 9-tetrahydro-9-methyl-3 - [(2-methyl-1-H-imidazol-1-yl) 5 methyl] 4H-carbazol-4-one

Een oplossing van 3-H(dimethylamino)methyl]-1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-4H-carbazool-4-on-hydrochloride (1,7 g) in water (17 cm3) werd behandeld met 2-methylimidazool (1,4 g) en vervolgens 20 uren verwarmd onder reflux. Het gekoelde 10 mengsel werd gefiltreerd en het residu gewassen met water (3x15 cm3) waardoor een produkt (1,7 g) werd verkregen met een smeltpunt van 221-221,5.°C. Dit materiaal werd herkristal-liseerd uit ethanol, waardoor de beoogde verbinding (1,4 g) werd verkregen met een smeltpunt van 231-232°C.A solution of 3-H (dimethylamino) methyl] -1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-4H-carbazole-4-one hydrochloride (1.7 g) in water (17 cm3) was treated with 2-methylimidazole (1.4 g) and then heated under reflux for 20 hours. The cooled mixture was filtered and the residue washed with water (3x15 cm3) to give a product (1.7 g), m.p. 221-221.5 ° C. This material was recrystallized from ethanol to give the intended compound (1.4 g), mp 231-232 ° C.

15 Voorbeeld IIExample II

1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-lH-imidazool-l-yl) methyl ]-4H-carbazool-4-on-hydrochloridedihydraat.1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3 - [(2-methyl-1H-imidazol-1-yl) methyl] -4H-carbazole-4-one hydrochloride dihydrate.

1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3- [(2-methyl-lH-imida-zool-l-yl)methyl ]-4H-carbazool-4-on (18,3 g) in een heet 20 mengsel van isopropanol (90 cm3) en water (18,3 cm3) werd behandeld met geconcentreerd chloorwaterstofzuur (6,25 cm3).1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3- [(2-methyl-1H-imidazol-1-yl) methyl] -4H-carbazol-4-one (18.3 g) in a hot mixture of isopropanol (90 cm3) and water (18.3 cm3) was treated with concentrated hydrochloric acid (6.25 cm3).

Het hete mengsel werd gefiltreerd en het filtraat werd verdund met isopropanol (90 cm3) en 17 uur geroerd bij kamertemperatuur, gekoeld tot 2°C en de vaste stof (21,6 g) werd af-25 gefiltreerd. Een monster (6 g) werd herkristalliseerd uit een mengsel van water (6 cm3) en isopropanol (10 cm3), waardoor de beoogde verbinding werd verkregen als een witte kristal-lijne vaste stof (6 g) met een smeltpunt van 178,5-179,5°C. Analyse gevonden: C 59,45; H 6,45; N 11,5 30 C18H19N30.HC1.2H20 vereist C 59,1; H 6,6; N 11,5%The hot mixture was filtered and the filtrate was diluted with isopropanol (90 cm3) and stirred at room temperature for 17 hours, cooled to 2 ° C and the solid (21.6 g) filtered off. A sample (6 g) was recrystallized from a mixture of water (6 cm3) and isopropanol (10 cm3) to give the intended compound as a white crystalline solid (6 g), m.p. 178.5- 179.5 ° C. Analysis found: C 59.45; H 6.45; N 11.5 C18H19N30.HCl.2H2 O requires C 59.1; H 6.6; N 11.5%

Waterproe f gevonden: 10,23% C18H19N30*HC1*2H2° vereist 9'8%Water test found: 10.23% C18H19N30 * HC1 * 2H2 ° required 9'8%

De navolgende voorbeelden illustreren farmaceutische samenstellingen volgens de uitvinding, die als actieve in-35 grediënten bevatten l,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl- .8802906 t -9— lH-imidazool-l-yl)methyl]-4H-carbazool-4-on-hydrochloride-dehydraat (verbinding A) en l-methyl-5-[[3-[3-(1-piperidinyl-methylfenoxy]propyl] amino-lH-1, 2,4-triazool-3-methanolsucci-naat (2:1) (verbinding B). Andere fysiologisch aanvaardbare 5 zouten en/of solvaten van de verbinding met de formule 1 en de verbinding met de formule 2 of fysiologisch aanvaardbare zouten daarvan kunnen op een soortgelijke wijze worden samengesteld.The following examples illustrate pharmaceutical compositions of the invention, which contain as active ingredients 1,2,3,9,9-tetrahydro-9-methyl-3 - [(2-methyl-.8802906-9H-imidazole) 1-yl) methyl] -4H-carbazole-4-one hydrochloride dehydrate (compound A) and 1-methyl-5 - [[3- [3- (1-piperidinyl-methylphenoxy] propyl] amino-1H-1 2,4-triazole-3-methanol succinate (2: 1) (compound B) Other physiologically acceptable salts and / or solvates of the compound of the formula 1 and the compound of the formula 2 or physiologically acceptable salts thereof can be composed in a similar manner.

TABLETTEN VOOR ORALE TOEDIENING.TABLETS FOR ORAL ADMINISTRATION.

10 Tabletten kunnen worden bereid volgens gebruikelijke methoden zoals door het direct comprimeren of het nat granuleren.Tablets can be prepared by conventional methods such as direct compression or wet granulation.

De tabletten kunnen met een film worden bekleed met geschikte filmvormende materialen, zoals hydroxypropylmethyl-15 cellulose, onder toepassing van standaardtechnieken.The tablets can be film coated with suitable film-forming materials, such as hydroxypropylmethyl-15 cellulose, using standard techniques.

Direct gecomprimeerd tablet mg/tablet verbinding A 10,0 * 10,0 verbinding B 23,3 ** 46,6 *** microkristallijne cellulose NF 125,7 110,4 20 watervrije lactose NF 40,0 32,0 magnesiumstearaat BP 1,0 1,0 gewicht tablet 200,00 200,0 * Equivalent aan 8,0 mg vrije base ** Equivalent aan 20,0 mg vrije base 25 *** Equivalent aan 40,0 mg vrije baseDirectly compressed tablet mg / tablet compound A 10.0 * 10.0 compound B 23.3 ** 46.6 *** microcrystalline cellulose NF 125.7 110.4 20 anhydrous lactose NF 40.0 32.0 magnesium stearate BP 1 .0 1.0 tablet weight 200.00 200.0 * Equivalent to 8.0 mg free base ** Equivalent to 20.0 mg free base 25 *** Equivalent to 40.0 mg free base

De verbindingen A en B worden met de excepiëntia gemengd.Compounds A and B are mixed with the excipients.

Het verkregen mengsel wordt tot tabletten gecomprimeerd met behulp van een geschikte tabletteermachine, die is uitgerust met normale concave ponsen van 8 mm.The resulting mixture is compressed into tablets using a suitable tabletting machine equipped with normal 8 mm concave punches.

. 88 02 906 J, -10-. 88 02 906 J, -10-

Nat gegranuleerd tablet mq/tablet verbinding A 10,0 verbinding B 23,3 lactose BP 134,7 5 zetmeel BP 20,0 gepregelatiniseerd maïszetmeel BP 10,0 magnesiumstearaat BP 2,0 gewicht tablet 200,0 10 De actieve ingrediënten worden gezeefd door een ge schikte zeef en gemengd met lactose of een zetmeel en gepregelatiniseerd maïszetmeel. Geschikte hoeveelheden gezuiverd water worden toegevoegd en de poeders worden gegranuleerd.Wet granulated tablet mq / tablet compound A 10.0 compound B 23.3 lactose BP 134.7 5 starch BP 20.0 pregelatinized corn starch BP 10.0 magnesium stearate BP 2.0 weight tablet 200.0 10 The active ingredients are sieved through a suitable sieve and mixed with lactose or a starch and pregelatinized corn starch. Appropriate amounts of purified water are added and the powders are granulated.

Na drogen worden de granules dan gezeefd en gemengd met mag-15 nesiumstearaat. Vervolgens worden de granules gecomprimeerd tot tabletten door gebruik te maken van ponsen van 8 mm diameter.After drying, the granules are then screened and mixed with magnesium stearate. The granules are then compressed into tablets using 8mm diameter punches.

Tabletten met andere sterkten en/of combinatie van doses kunnen worden bereid door het aanbrengen van geschikte wijzigingen in de hoeveelheden van de actieve ingre-20 diënten en de excipiëntia en door gebruik te maken van ponsen volgens behoefte.Tablets of other strengths and / or combination of doses can be prepared by making appropriate changes in the amounts of the active ingredients and the excipients and using punches as required.

SIROPEN.SYRUP.

Deze kunnen worden uitgevoerd in een vorm met of zonder sucrose.These can be in a form with or without sucrose.

25 A. Sucrosesiroop mq/5cm3 dosis verbinding A 10,0 verbinding B 23,3 sucrose BP 2750,0 glycerol BP 500,0 30 buffer ) aroma ) kleur ) volgens behoefte bewaarmiddel ) gezuiverd water BP tot 5,0 cm325 A. Sucrose syrup mq / 5cm3 dose of compound A 10.0 compound B 23.3 sucrose BP 2750.0 glycerol BP 500.0 30 buffer) flavor) color) as required preservative) purified water BP up to 5.0 cm3

.880290S.880290S

-11--11-

De actieve ingrediënten, de buffers, de aromastoffen de kleurstoffen en de bewaarmiddel worden opgelost in een deel van het water en de glycerol wordt toegevoegd. De rest van het water wordt verwarmd om de sucrose op te lossen en 5 wordt vervolgens gekoeld. De twee oplossingen worden samengevoegd, op het juiste volume gebracht en gemengd. De siroop wordt geklaard door filtreren.The active ingredients, the buffers, the flavorings, the dyes and the preservative are dissolved in part of the water and the glycerol is added. The rest of the water is heated to dissolve the sucrose and then cooled. The two solutions are combined, volume adjusted and mixed. The syrup is clarified by filtration.

B. Sucrosevrij mg/5 cm3 dosis verbinding A 10,0 verbinding B 23,3B. Sucrose-free mg / 5 cm3 dose of compound A 10.0 compound B 23.3

10 hydroxypropylmethylcellulose ÜSPHydroxypropylmethylcellulose ÜSP

(viscositeit type 4000) 22,5 buffer ) aroma ) kleur ) volgens behoefte 15 bewaarmiddel ) zoetstof ) gezuiverd water BP tot 5,0 cm3(viscosity type 4000) 22.5 buffer) flavor) color) as required 15 preservative) sweetener) purified water BP up to 5.0 cm3

De hydroxypropylmethylcellulose wordt gedispergeerd in heet water, gekoeld en vervolgens gemengd met een waterige 20 oplossing, die de actieve ingrediënten en de overige componenten van de receptuur bevat. De verkregen oplossing wordt ingesteld op het juiste volume en gemengd. De siroop wordt geklaard door filtreren.The hydroxypropylmethylcellulose is dispersed in hot water, cooled and then mixed with an aqueous solution containing the active ingredients and the other components of the formulation. The resulting solution is adjusted to the correct volume and mixed. The syrup is clarified by filtration.

.8802906.8802906

Claims

Pharmaceutical composition for use in human or veterinary medicine, characterized in that the composition is 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3- [(2-methyl-1H-imidazol-1-yl) .methyl] 4H-carbazol-4-one or a physiologically acceptable salt or solvate thereof includes also 1-methyl-5 [[3- [3- (1-piperidinylmethyl) phenoxy] propyl] amino] -1]-1,2,4- triazole-3-methanol or a physiologically acceptable salt thereof.

Pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that the 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-C (2-10 methyl-1H-imidazol-1-yl) methyl] 4H-carbazole -4-one is used in the form of the hydrochloride dihydrate salt.

Pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that the 1-methyl-5-CC3-C3- (1-piperidinyl-methyl) phenoxy] -propyl] amino] -1H-1,2,4-triazole-3 -methanol 15 is used in the form of a succinate salt.

Pharmaceutical composition according to claims 1-3, characterized in that the composition is in the form of a unit dose containing per unit dose of 0.05 to 25 mg of 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl- 3- [(2-methyl-1H-20-imidazol-1-yl) methyl] -4H-carbazol-4-one or a physiologically acceptable salt or solvate thereof and from 5 to 200 mg of 1-methyl-5-CC3-C 3- (1-piperidinylmethyl) phenoxy] propyl] amino] -1H-1,2,4-triazole-3-methanol or a physiologically acceptable salt thereof, both amounts being expressed as the weight of the free base .

Pharmaceutical composition according to claims 1-4, characterized in that the composition is in a form suitable for oral, buccal, parenteral or rectal administration.

Pharmaceutical composition according to claim 5, characterized in that the composition is for oral administration in the form of tablets. .8802906 -13- £

7. Use of 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3 - [(2-methyl-1H-imidazol-1-yl) methyl] -4H-carbazol-4-one or a physiologically acceptable salt or solvate thereof for the manufacture of a medicament for administration in combination with 5 l-methyl-5-EC3-E3- (1-piperidinylmethyl) phenoxy] propyl] amino> 1H-1,2,4-triazole-3-methanol or a physiologically acceptable salt thereof in the treatment of gastrointestinal disorders.

Use according to claim 7, characterized in that the 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3- [(2-methyl-1H-imidazol-1-yl) methyl] -4H-carbazole -4-one is used in the form of the hydrochloride dihydrate salt.

9. Use according to claim 7 or 8, characterized in that the 1-methyl-5-CC3-C3- (1-piperidinylmethyl) phenoxy-propyl] amino] -1H-1,2,4-triazole- 3-methanol is used in the form of a succinate salt.

A twin pack comprising individual unit dose forms of 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3 - [(2-methyl-1H-imidazol-1-yl) methyl] -4H-carbazol-4-one or a physiologically acceptable salt or solvate thereof and 1-methyl-5 - [[3- [3- (1-piperidinylmethyl-phenoxypropyl] amino] -1H-1,2,4-triazole-3-methanol or a physiologically acceptable salt thereof in combination for individual administration .. 8802906