NL8720049A

NL8720049A - Oraal werkzame niet-verslavende pijnstillers.

Info

Publication number: NL8720049A
Application number: NL8720049A
Authority: NL
Original assignee: Stanford Res Inst Int
Priority date: 1986-03-24
Filing date: 1987-02-06
Publication date: 1988-01-04
Also published as: GB2198435A; US4749706A; DE3790166C2; GB2198435B; WO1987005903A2; CA1313868C; GB8726032D0; JPH085889B2; DE3790166T1; JPS63502825A; WO1987005903A3; EP0261148B1; EP0261148A1

Description

Ν.0. 34675 ‘ Oraal werkzame niet-verslavende pijnstillers.

Technisch gebied

De uitvinding heeft betrekking op de toepassing van derivaten van norcodeïne en normorfine als pijnstillende middelen en op werkwijzen voor de bereiding daarvan. Zn het bijzonder heeft de uitvinding betrek-5 king op zeer actieve zuivere stereo-isomeren van Ν-α-methylcyclopropyl-methylnorcodeïne en -normorfine en de gebruikelijke analoge daarvan, op werkwijzen voor het verkrijgen van de zuivere stereo-isomeren en op een verbeterde werkwijze voor de bereiding van α-methylalkylmethyl-vormen van deze verbindingen.

10; Achtergrond van de techniek

Grote aantallen personen in en buiten de Verenigde Staten lijden aan constante, slopende pijn. Tot deze personen behoren lijders aan fatale ziekten en chronische aandoeningen zoals osteoartritis.

Voortdurend wordt getracht een sterkere pijnstiller te verschaffen 15 die door de patient zelf kan worden toegediend en die niet verslavend is. Hoewel bepaalde bekende en doeltreffende pijnstillers zoals morfine en heroïne feitelijk beschikbaar zijn, hebben deze geen bruikbare orale activiteit en is het gebruik ervan, in verband met de mogelijkheid tot misbruik, aan banden gelegd en worden de meest doeltreffende 20 vormen zelfs aan terminale patiënten ontzegd wegens de kans op diefstal .

Onderzoek om te komen tot een doel treffende maar niet verslavende pijnstiller richt zich om begrijpelijke redenen op structurele analoga van de van nature voorkomende codeïne- en morfineverbindingen. Van 25 norcodeïne en normorfine is een aantal N-sec-alkylanaloga bereid en deze worden beschreven in de Amerikaanse octrooi schriften 4.269.843 en 4.218.454. Van een aantal van deze Ν-α-methylhydrocarbylderivaten werd biologische activiteit gemeld en een aantal ervan kon worden gescheiden in twee diastereomere vormen die ontstaan als gevolg van het chirale 30 centrum aan het α-koolstofatoom. Tot de niet-scheidbare verbindingen behoorden Ν-α-methyl cyclopropylmethylnormorfine en het overeenkomstige norcodeïne. De diastereomerenmengsels van deze verbindingen zijn in standaard bepalingen redelijk werkzaam als pijnstillend middel, maar nu is gevonden dat scheiding in de diastereomeren leidt tot een uitzonder-35 lijk werkzaam preparaat met een verwachte geringe kans op verslaving. Daarnaast is een alternatieve werkwijze gevonden voor de bereiding van deze α-methylal kylmethylanaloga uitgaande van de overeenkomstige keto-nen.

ö 7 o f· <* /, Q O Z e, 'J ·? Sr M t 2

Openbaring van de uitvinding

De uitvinding heeft betrekking op stereo-isomeer zuivere derivaten van normorfine en norcodeïne met een hoge pijnstillende werking bij orale of parenterale toediening en met geringe verslavingseigen-5 schappen. Deze derivaten van norcodeine of normorfine of de gebruikelijke ring-{l)-analoga daarvan (zie hieronder) hebben een a-methylcy-clopropylmethylsubstituent aan het stikstofatoom en zijn in een stereo-chemisch zuivere vorm. Bereiding van de stereo-isomeer zuivere vormen van deze analoga was niet mogelijk totdat de doeltreffende werkwijze 10 volgens de uitvinding dit uitvoerbaar maakte. Daarnaast is een vereenvoudigde werkwijze voor de bereiding van α-methyl alkylmethyl derivaten van deze reeks gevonden.

In een opzicht heeft de uitvinding dus betrekking op verbindingen met de formule 15 ch3-|<| . c® Y ^

Y X

en de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan, waarin 25 Y is OH of OMe; de onderbroken lijn duidt op de eventuele aanwezigheid van een ir-binding; X is -OH of =0; met dien verstande dat wanneer de onderbroken lijn een ir-binding 30 aanduidt, X OH moet zijn; en waarbij de verbinding met formule 1 in een stereo-isomeer zuivere vorm is die overeenkomt met die van Ν-α-methylcyclopropylmethylnormorfine dat smelt bij 188-189eC.

De absolute configuratie van het a-koolstofatoom is niet bekend en 35 wordt ook niet door formule.1 tot uitdrukking gebracht.

In een ander opzicht heeft de uitvinding betrekking op een werkwijze voor het scheiden van diastereomere vormen van N-sec-alkylderivaten van norcodetne en normorfine of hun gebruikelijke analoga, volgens welke werkwijze het normorfinederivaat in de diester daarvan wordt 40 omgezet, de verkregen diesters worden gescheiden in de optisch zuivere v * r ; J f , · * * 3 vormen en daarna zonodig verdere omzettingen in de overeenkomstige nor-codeïne-analoga of de gebruikelijke anaToga worden uitgevoerd.

In weer een ander opzicht heeft de uitvinding betrekking op een verbeterde werkwijze voor het derivatiseren van norcodefne of normor-5 fine of analoga daarvan tot Ν-α-methylalkyl methyl derivaten.

Wijzen van uitvoering van de uitvinding

Normorfine en norcodeïne hebben de volgende formule

K-H

10 wT®/t\ ((sFV')

v ° OH

15 waarin in normorfine Y een OH-groep en in norcodeTne Y een OMe-groep is. Bekend is dat sommige omzettingen in ring (1) van codeïne en morfine de biologische activiteit niet teniet doen. In het bijzonder kan ring (1) worden behandeld met een geschikt reductiemiddel zoals waterstof ter verwijdering van de dubbele binding uit de ring; het ontstane 20 cyclohexanol-analoog is actief en kan ook worden geok/deerd tot het cy-clohexanon-analoog. Zowel het tussenprodukt als het cyclohexanonprodukt behouden hun activiteit wanneer codeïne of morfine aan deze reacties wordt onderworpen. Het bovenstaande wordt hier gezamenlijk omschreven als "gebruikelijke analoga". Hoewel in de onderstaande voorbeelden de 25 bereiding van het N-methylcyclopropylmethylderivaat van normorfine en de scheiding van deze verbinding in de afzonderlijke diastereomeren worden beschreven, kan de verkregen verbinding derhalve ook worden omgezet onder toepassing van de zojuist beschreven behandelingen van ring (1). Ook kan de OH-groep van ring (3) worden gemethyleerd zodat de 30 overeenkomstige aan codeïne verwante analoga worden verkregen. Methy-leringswerkwijzen zijn bekend, bijvoorbeeld onder toepassing van fenyl-trimethylammoniumhydroxide (zie Duits octrooi schrift 247.180 (1909)) of het overeenkomstige ethoxide (Rodinor, Buil. Soc. Chim. (1926) 39, 305). De verbindingen volgens de uitvinding omvatten dus alle verbin-35 dingen die met formule 1 zijn samengevat, derivaten van norcodeTne en normorfine en de gebruikelijke analoga daarvan.

Onder "stereo-isomeer zuiver" wordt verstaan dat slechts een van de twee diastereomeren die op het ο-koolstofatoom van de methylcyclo-propylmethyl groep ontstaan, wordt verkregen.

40 Zoals hieronder nader wordt beschreven bleek bij de bereiding van ^ ·") Λ Λ ƒ ; ·, / fL ν' Ü *7 v' ί * 4 stereo-isomeer zuivere vormen van N-methylcyclopropylmethyl normorfine dat een van de vormen veel actiever was {ongeveer 25 maal) dan de andere; de absolute configuratie werd echter niet bepaald. Daarom worden de stereo-isomeer zuivere vormen volgens de uitvinding gerelateerd aan die 5 van het normorfinederivaat dat het werkzaamst is. Voor een ondubbelzinnige bepaling wordt de vorm aangeduid op basis van een empirisch vastgestelde parameter, namelijk het waargenomen smeltpunt (188-189°C). Het is echter bekend dat smeltpunten enigszins kunnen variëren afhankelijk van de zuiverheid van de verbinding (niet noodzakelijk door ver-10 ontreiniging met het andere diastereomeer, maar bijvoorbeeld door insluiting van vocht) en derhalve wordt dit als criterium bedoeld dat kan worden bepaald voor het absoluut zuivere materiaal waarbij het smeltpunt onder nader aangeduide omstandigheden wordt opgenomen. Met andere woorden, dit is bedoeld ter identificatie van het diastereomeer volgens 15 de uitvinding in vergelijking met het andere, en niet als een absolute eigenschap van het materiaal volgens de uitvinding. In plaats daarvan kan het gewenste isomeer worden omschreven aan de hand van het NMR-spectrum voor wat hier arbitrair wordt aangeduid met het "A"-diastereo-meer (zie voorbeeld IV).

20 Aangezien de verbindingen volgens de uitvinding stikstofbasen zijn kunnen zij ook worden bereid als farmaceutisch aanvaardbare zuuraddi-tiezouten.

Onder "farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout" worden die zouten verstaan die nog de biologische werkzaamheid en eigenschappen van 25 de vrije basen hebben, die niet giftig of anderszins ongewenst zijn en die worden gevormd met anorganische zuren zoals waterstofchloride, wa-terstofbromide, fosforzuur en dergelijke of met organische zuren zoals azijnzuur, propionzuur, glycolzuur, oxaalzuur, barnsteenzuur, citroenzuur, amandel zuur, p-tolueensulfonzuur en salicylzuur.

30 Volgens de hierna beschreven werkwijze volgens de uitvinding ter bereiding van de met een α-methyl alkyl methyl groep gesubstitueerde normorfine- en norcode?nederivaten wordt een methyl al kylketon gebruikt.

In dit verband betekent "alkyl" een vertakte of onvertakte, verzadigde of onverzadigde koolwaterstofketen met 1-6 koolstofatomen zoals methyl, 35 ethyl, i-propyl, tert-butyl, n-hexyl en dergelijke alsmede cycloalkyl-groepen zoals cyclopropyl, methylcyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl en de onverzadigde vormen zoals buteen-2-yl, cyclohexenyl, propenyl en dergelijke. De alkyl groep wordt als "R" aangeduid in de formule CH3COR en in het daaruit verkregen derivaat.

40 In de werkwijze ter bereiding van de stereo-isomeer zuivere vor- ·, VM r f\ ‘ it v 5 men, zoals hieronder beschreven, wordt omzetting tot de hydrocarbyl-(l-8C)-diester bewerkstelligd. In dit verband wordt "hydrocarbyl" gedefinieerd als een hydrocarbylgroep met 1-8 koolstofatomen die een verzadigde alkyl, cycloalkyl, onverzadigde alkyl, kleine alkyl aryl of aryl 5 kan zijn, zoals verkregen uit de reactie met het carbonzuur R'COOH, waarin R' hydrocarbyl is. Indien R' aryl of klein alkylaryl is, kan het roet 1-3 groepen die de functie van het carbonzuur bij de vorming van de ester niet storen, zijn gesubstitueerd.

Bereidingswijzen 10 De stereo-isouteer zuivere verbindingen volgens de uitvinding worden bereid door afscheiding van de gewenste zuivere diastereomeren uit het diastereomerenmengsel van de N-methylcyclopropylmethylnormorfi-nen en door uitvoering van verdere omzettingen indien nodig uitgaande van de stereo-isomeer zuivere vormen. Het N-methylcyclopropylmethylnor-15 morfinemengsel wordt eerst omgezet in een mengsel van de diesters door reactie met een monocarbonzuur met formule R'COOH, waarin R' een hydro-carbylgroep zoals boven omschreven is. De esters worden in het algemeen bereid uit het zuurhalogenide R'COCl of het equivalent daarvan, dat zoals bekend weer uit het vrije zuur wordt verkregen met behulp van een 20 anorganisch halogenide zoals thioqylchloride of fosforpentachloride. De verestering wordt uitgevoerd in een geschikt oplosmiddelmedium dat een zwakke base zoals bijvoorbeeld pyridine, een alkyl pyridine of een tri-alkylamine, maar bij voorkeur pyridine bevat onder toepassing van een overmaat zuurhalogenide. De verkregen diesters worden indien gewenst 25 volgens gangbare werkwijzen uit het reactiemengsel gezuiverd.

Het diastereomerenmengsel van de diester wordt vervolgens onderworpen aan scheiding in de stereo-isomeer zuivere vormen met behulp van bekende conventionele technieken, bijvoorbeeld kolomchromatografie of dunne-laag-chromatografie, danwel met HPLC of differentiële kristal-30 lisatie. De juiste aard van de toegepaste scheidingsmethode hangt af van de keuze van de diester van het normorfinederivaat. Voor het diben-zoaat, een geschikte en verkieslijke diester, gaat de voorkeur uit naar differentiële kristallisatie. In dit geval kristalliseert het actievere isomeer gemakkelijk uit de oplossing van beide diastereomere vor-35 men uit.

Het diastereomerenmengsel van het o-methylcyclopropylmethylnormor-fine kan volgens de in de eerdergenoemde Amerikaanse octrooischriften 4.269.843 of 4.218.454 beschreven wijze worden bereid.

Tot de uitvinding behoort echter een verbeterde N-substituerings-40 methode volgens welke o-methylcyclopropylmethylnormorfine of andere > ·* -v f - ' - ' ; ; '\mj

i V

6 N-gesubstitueerde derivaten van normorfine, norcodeïne en de gebruikelijke analoga daarvan kunnen worden verkregen. Volgens de verbeterde methode wordt de gewenste α-methylalkylmethyl groep ingevoerd als het alkyl methylketon met formule RCQMe, waarin R alkyl zoals eerder om-5 schreven is. Het keton wordt aan het normorfine, norcodeïne of gebruikelijk analoog daarvan, in aanwezigheid van een reductiemiddel zoals bijvoorbeeld een alkalimetaal-cyanoboorhydride of -boorhydride, danwel onder katalytische hydrogenering, bij voorkeur door middel van natriumcyanoboorhydride, hetzij aan een mengsel van de verbindingen 10 zonder meer of in aanwezigheid van een aprotisch oplosmiddel toegevoegd. De reactie wordt uitgevoerd bij ongeveer 50-100eC in 10 minuten tot 3 uren, bij voorkeur ongeveer 30 minuten. De reactie wordt gedoofd met een zwak zuur dat de overmaat reductiemiddel verwijdert.

De reacties volgens welke de verbindingen volgens de uitvinding 15 worden verkregen en de verbeterde methode voor de vorming van de dia-stereomerenmengsels zijn ter wille van de overzichtelijkheid samengevat in fig. 1.

s-a „ · 20 /—( 'l ll Λ / \_ RC-CH, /\ o-©

oa/ o/ OH stap 1 o,''0'' \)H

\ R'COOH

25 Stap 2

,rHCH3R CHCH R

esterhydrolys N «,chê\A\ng ^ 3 en verder /~~\ diastereomeren ^^ \ omzetting in ·* ff \\ ^ f,—L /T\ 30 «,αίο,α W \1/

Stap 4 / ^0 / N Stap 3 )-C „ )-( OCOR' OCOR' P „coV ^ oc0R· enkel isomeer 35 Fig. 1

In bovenstaande figuur is normorfine afgebeeld als het substraat en dit substraat kan worden omgezet in de diester. In stap 1 kan echter normorfine of norcodeïne of een ander gangbaar analoog worden ge-· 40 bruikt. Opgemerkt moet worden dat bij de conventionelere bereidingswij- 4' 7 ze via een Grignard-reactie met het N-(l-cyaanethyl}-derivaat als substraat (zie voorbeeld I) de norcodeïnerest gebruikt en vervolgens ge-demethyleerd moet worden, omdat de vrije OH-groep de Grignard-reactie stoort. De scheiding van de diesters is toepasbaar op elk sec-alkyl-de-5 rivaat» niet alleen op methylcyclopropylmethyl. Het “enkele isomeer" is afgebeeld zonder chiraliteit omdat de absolute configuratie van de werkzaamste verbinding voor methyl cyclopropylmethyl niet bekend is. Het enkele isomeer kan zoals hierboven beschreven in andere analoge vormen worden omgezet. De hydrolyse van de diester (stap 4) kan voor danwel na 10 verdere omzetting aan ring (1) worden uitgevoerd, afhankelijk van de aard van deze reacties.

Alle in fig. 1 weergegeven verbindingen kunnen in de zuuradditie-zouten worden omgezet door behandeling met een mol ai re overmaat van het desbetreffende organische of anorganische zuur zoals eerder aangegeven. 15 Gewoonlijk wordt de vrije base in een polair organisch oplosmiddel zoals ethanol of methanol opgelost en wordt het zuur bij een temperatuur tussen ongeveer 0 en 100eC toegevoegd. Indien het gevormde zuuradditie-zout niet uit zichzelf neerslaat, kan het uit de oplossing worden verdreven door toevoeging van een minder polair oplosmiddel. Uiteraard 20 kunnen de zuuradditiezouten ook worden ontleed in de overeenkomstige vrije base door behandeling met een mol ai re overmaat van een geschikte base zoals kaliumcarbonaat of natriumhydroxide, gewoonlijk in aanwezigheid van een waterhoudend oplosmiddel en bij een temperatuur van 0-10Q*C. De vrije base wordt dan langs gebruikelijke weg, zoals extrac-25 tie met een minder polair organisch oplosmiddel, geïsoleerd.

Toepassing en toediening

De verbindingen met formule 1 zijn zeer werkzame pijnstillers met een minimaal verslavend vermogen. Deze verbindingen zijn daardoor bruikbaar voor de behandeling van chronische pijn waarmee verschillende 30 artritistoestanden gepaard gaan alsmede van rugpijn en met tumoren sa-raenhangende pijn. De verbindingen zijn ook bruikbaar voor het verzachten van acute pijn zoals die welke met operatieve ingrepen samenhangt.

De toe te dienen hoeveelheid van de verbinding met formule 1 hangt uiteraard af van de onder behandeling zijnde patient, de ernst van de 35 pijn, de wijze van toediening en de beoordeling van de behandelende arts. Een doeltreffende parenterale dosis ligt echter in het gebied van 0,1-0,5 mg/kg/dag, bij voorkeur rond 0,2 mg/kg/dag. Voor een gemiddelde mens van 70 kg betekent dit 7-35 mg/dag of bij voorkeur ongeveer 14 mg/dag.

40 De toediening van deze werkzame verbindingen en de zouten daarvan ; . \ c V V , J t V- 8 kan plaatsvinden via elke aanvaarde methode van toediening van middelen die pijn kunnen verlichten. Tot die methoden behoren in het bijzonder orale en parenterale of anderszins systemische vormen.

Yoor een voortgezette toediening is parenterale toediening minder 5 verkieslijk maar mogelijk. Deze wordt gekenmerkt door subcutane, intra-musculaire danwel intraveneuze injectie. Injectiepreparaten kunnen in gangbare vormen worden bereid, hetzij als vloeibare oplossingen of suspensies, hetzij als vaste vormen die geschikt zijn voor oplossing of suspensie in een vloeistof voorafgaande aan de injectie, hetzij als 10 emulsies. Geschikte dragers zijn bijvoorbeeld water, zoutoplossingen, dextrose, glycerol e.d. Uiteraard kunnen deze samenstellingen ook geringe hoeveelheden niet-giftige hulpstoffen bevatten zoals bevochti-gingsmiddelen, emulgatoren, ph-buffers en dergelijke.

Een toedieningswijze die meer voorkeur heeft is orale toediening 15 waarbij de samenstelling kan zijn geprepareerd als tabletten, capsules of siropen. Geschikte farmaceutische dragers voor orale preparaten zijn onder meer mannitol, lactose, zetmeel, magnesiumstearaat, magnesiumcar-bonaat en dergelijke. Daarnaast kunnen zetpillen worden samengesteld met bijvoorbeeld polyalkyleenglycolen. Verscheidene methoden voor het 20 bereiden van doseringsvormen zijn bijvoorbeeld te vinden in Remington^ Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, laatste druk.

Voorbeelden

De volgende voorbeelden dienen ter illustratie en niet ter be-25 perking van de uitvinding.

Voorbeeld I

Bereiding van N-g-methy1 cyclopropy1methylnorcodeTne

Een oplossing van 25,3 g (0,066 mol) N-{l-cyaanethylJnorcodeï-ne (De Graw, 0., e.a., J. Med. Chem. (1978) 21, 495) in 155 ml THF werd 30 langzaam toegevoegd aan een oplossing van cyclopropylmagnesiumbromide (uit 49,2 g, 0,41 mol cyclopropylbromide en 25 g magnesium) in 750 ml THF. Na 30 minuten werd het mengsel in 500 ml IN HC1 gegoten en met 200 ml diethyl ether gewassen. De waterfase werd sterk basisch gemaakt met geconcentreerde ammonia en geëxtraheerd met 250 ml CH2C12- Het 35 extract werd gedroogd op magnesiumsulfaat en ingedampt wat 16,1 g ruw produkt opleverde. Het materiaal werd opgenomen in 100 ml ethylacetaat-ethanol (95:5) en door 400 g silicagel in een Buchner-trechter gefiltreerd. Het adsorbens werd uitgewassen met 3 1 oplosmiddel gevolgd door indampen van het filtraat wat 11,8 g' (51¾) van een geel gom opleverde; 40 DLC (silicagel, EtOAc-EtOH-Et3N, 17:2:1) vertoonde een enkele UV en .. ·. - <**;

• ’ , -J

9 I2 absorberende vlek bij Rf = 0,50, welke overeenkwam met de titel-verbinding.

NMR (CDC13): 0,60 (5H, m, cyclopropyl), 1,25 (3H, d, CH3-CH), 3,80 (3H, s, 0CH3), 4,90 (1H, d, C5-H), 6,50 (1H, d, 0Χ-Η), 6,70 5 {1H, d, C2-H).

Voorbeeld II

Bereiding van N-g-methylcyclopropyImethy 1normorfine-hydrochloride als di astereomerenmengsel A. Voor de omzetting van het in voorbeeld I bereide norcodef-10 nederivaat in het normorfineder?vaat werd een oplossing van 24,7 g (0,07 mol) N-a-methylcyclopropylmethylnorcodeTne in 500 ml droge te-trahydrofuran behandeld met 25 g (0,13 mol) difenylfosfine en tot 0-5eC gekoeld in een ijsbad. Vervolgens werd snel 135 ml 1,4N butyllithium in hexaan met een injectiespuit toegevoegd. Het mengsel liet men tot ka-15 mertemperatuur opwarmen waarna men het 30 minuten onder terugvloeikoeling roerde. Het mengsel werd afgekoeld en de reactie gedoofd door langzame toevoeging van 100 ml 2N HC1. De oplosmiddelen werden onder verminderde druk afgedampt en de water!aag werd sterk alkalisch gemaakt door toevoeging van 2N NaOH en nogmaals gewassen met 200 ml ether. De 20 pH werd Ingesteld op 8-9 en het mengsel werd tweemaal met porties van 200 ml CH2CI2 geëxtraheerd. Het extract werd gedroogd op Mg$04 en onder verminderde druk ingedampt wat 10,7 g van de ruwe vrije base opleverde. Het materiaal werd op 600 g silicagel gechromatografeerd en daaruit ontstond 8,0 g (47¾) gezuiverde base.

25 De titelverbinding, het hydrochloridezout, werd in methanol bereid en uit methanol/n-octanol 1:7 herkristalliseerd; smp. 248-25QeC.

iH-NMR (CD3OD): 0,40 (1H, m, cyclopropy1-H), 0,85 (4H, m, cycl opropyl-CH2), 1,62 (3H, d, CH3CH), 4,94 (1H, d, C5-H), 5,35, 5,75 (2H, d, C7-C8H's), 6,50 (1H, d, Cx-H), 6,65 (1H, d, C2-H); 30 13C_nmr (CD30D-DC1): 66,38, 65,32 (C2'), 58,28, 58,17 (C9), 23,84, 22,65 (Ci*). De signaalhoogten wezen op een 50:50 mengsel van α,β-isomeren op 0Χ7.

Elementairanalyse (C2iH25N03.HCl.H20): 35 ber.: C: 64,0 H: 7,12 N: 3,56; gev.: C: 64,3 H: 6,99 N: 3,46.

B. Volgens een alternatieve methode werd het normorfinederivaat rechtstreeks via de verbeterde werkwijze volgens de uitvinding bereid 40 en wel als volgt: Een geroerde suspensie van 8,0 g (26 mm) normorfine

· · - λ C

* V- 10 in 25 ml methyl cyclopropylketon en 2,5 ml azijnzuur werd bij 70eC in 30 minuten behandeld met 4,0 g (64 mmol) NaBF^CN in vier gelijke porties. Nadat de waterstofontwikkeling was opgehouden werd de oplossing gekoeld en werd druppelsgewijs ijsazijn toegevoegd totdat de overmaat 5 NaBHjCN was geneutraliseerd. Aan het mengsel werden vervolgens 100 ml 3N HC1 en 20 ml diethyl ether toegevoegd. Het zure extract werd basisch gemaakt tot ph 8-9 met geconcentreerde amnonia en tweemaal met telkens 150 ml diethylether geëxtraheerd. De ether werd gedroogd op magne-siumsulfaat en ingedampt waarbij een gedeeltelijk kristallijn residu 10 overbleef. Na fijnmaken in ether/methanol (9:1) werd het produkt verzameld wat 5,0 g (66%) van het stereo-isomerenmengsel volgens de titel opleverde.

De NMR-gegevens en chromatografische eigenschappen waren identiek aan die van het volgens methode A bereide materiaal.

15 Voorbeeld III

Berei ding van Ν-α-methyl cyclopropylmethylnormorfine-di benzoaat

Een oplossing van het in voorbeeld II bereide diastereomeren-mengsel (5,0 g, 14,7 mmol) in 50 ml pyridine werd druppelsgewijs behandeld met 6,1 g (43 mmol) benzoyl chloride waarbij de temperatuur op of 20 beneden 50°C werd gehouden. Na 30 minuten werd het mengsel behandeld met 5 ml methanol en onder verminderde druk ingedampt. Het residu werd verdeeld over 100 ml CH2C12 en 50 ml 3N HC1. Het CH2C12-extract (met daarin het produkt) werd gewassen met verzadigde NaHCÖ3 (50 ml) en gedroogd op magnesiumsulfaat. Na filtratie door een korte kolom met 25 silicagel (50 g) met elutie met ethyl acetaat werd het oplosmiddel onder verminderde druk verwijderd waarbij 6,3 g (86%) van een gele gom achterbleef. Het mengsel werd gescheiden door middel van preparatieve HPLC op silicagel onder elutie met Et0Ac:hexaan:CH30H, 9:9:2). De verrijkte fracties werden gecombineerd en ingedampt tot het A-diastereomeer 30 (2,20 g, 35%) en B-diastereomeer (2,03 g, 32%). Elk van beide werd her-kristalliseerd in CH2Cl2/cyclohexaan waarna witte kristallen werden verkregen.

N-methylcyclopropylmethylnormorfinedibenzoaat (diastereomeer A), smp. 129-130,5eC, wordt vast en smelt opnieuw bij 162-164eC; NMR 35 (CDCI3) J 0,1 en 0,8 (5H, m, cyclopropyl), 1,30 (3H, d, CH3), 1,8-2,9 (7H, m, Ciq, Cl4> (45, C^g, c19 h's)» 3»10 (1H, d, C16-H), 4,30 (1H, m, Cg-H), 5,30 (1H, m, C6-H), 5,40 (1H, Cy-H), 5,70 (1H, d, CS-H), 6,70 (1H, d, (4-H), 7,00 (1H, d, C2-H), 7,40 (6H, m, benzoaat), 8,1 (4H, m, benzoaat); 9 Λ *3 * *' 5 11

Elementairanalyse (C35H33NQ5): ber.: C: 76,8 H: 6,03 N: 2,56; gev.: C: 77,0 H: 5,99 N: 2,48.

Diastereomeer B van N-methylcyclopropylmethylnormorfinedibenzoaat, smp. 126-128eC (wordt zacht), wordt vast en smelt weer bij 155-159eC; NMR (CDCI3): zelfde als geregistreerd voor het A-dlastereomeer met uitzondering van Cg-H bij cf 3,85 en Cjg-H bij 3,50.

10 De isomeren konden met DLC op silicagel met EtOAc-hexaan-CH3OH (7:7:1) worden onderscheiden, met de A-vorm bij Rf = 0,48 en de B-vorm bij Rf = 0,41.

Voorbeeld IV

Bereiding van de diastereomeren van N-ct-methylcyclopropylmethylnormor-15 fine

Een oplossing van 1,0 g (1,83 mmol) N-a-methyl cyclopropyl me thyl-normorfinedibenzoaat (diastereomeer A) danwel het B-isomeer, in 25 ml 1,5N KQH in CH3CH werd verwarmd en 5 minuten onder terugvloeikoeling aan de kook gehouden. Door toevoeging van 3N HC1 werd de pH op 9 ge-20 bracht en het mengsel werd ingedampt ter verwijdering van methanol. Het residu werd verdeeld tussen 50 ml ether en 50 ml water, waarna de waterfase nogmaals met twee porties van 50 ml ether werden geëxtraheerd. De verzamelde etherextracten werden op magnesiumsulfaat gedroogd en ingedampt waarbij een wit kristallijn residu overbleef.

25 N-methylcyclopropylmethylnormorfine (diastereomeer A) (0,49 g, 80S), smp. 188-189eC; NMR (CDCI3) S 0,05-0,80 (5H, m, cyclopropyl), 1,25 (3H, d, CH3), 1,86 (2H, m, C15-H, C17-H), 2,04 (1H, m, C15-H), 2,33 (2H, m, C16-H, C10-H), 2,64 (1H, s,

Ci4-H), 2,85 (1H, d, C10-H), 3,04 (1H, d, C10-H), 3,93 (1H, 30 m, C16-H), 4,10 (1H, m, Cg-H), 4,20 (1H, m, Cg-H), 4,80 (1H, d, C5-H), 5,24 (1H, m, C7-H), 5,60 (1H, d, C8-H), 6,42 (1H, d,

Ci-H), 6,54 (1H, d, C2-H).

N-methyl cyclopropylmethylnormorfine (diastereomeer B) (0,51 g, 82X), smp. 209-210eC; NMR (CDC13) cT 0,05-0,80 (5H, m, cyclopropyl), 35 1,26 (3H, d, CH3), 1,69 (1H, m, C17-H), 1,92 (1H, d, C15-H), 2,02 (1H, t, C15-H), 2,30 (2H, m, C16-H, C10-H), 2,62 (1H, br s, C14-H), 2,84 (1H, d, C^q-H), 3,44 (1H, br d, Cig-H), 3,71 (1H, br s, Cg-h), 4,13 (1H, br s, Cg-H), 4,87 (1H, d, C5-H), 5,24 (1H, m, C7-H), 5,65 (1H, d, Cg-H), 6,44 (1H, d, Ci-H), 6,62 40 (1H, d, C2-H). _ ^ \ -» ^ » 12

Omzetting in de HC1-zouten door behandeling met HC1 in methanol gevolgd door herkristallisatie uit CH2Cl2-Et20 gaf N-methy 1cyclopropy1methylnormorfi ne-hydrochlori de (di astereomeer A) , smp. 280°C (ontl.); 5 N-methy 1 cyclopropy 1 methylnormorfine-hydrochloride (diastereomeer B) , smp. 200-205°C.

Voorbeeld V

Biologische activiteit

De pijnstillende werking werd gemeten met behulp van de staart-10 slagbepaling van D‘Amour, F.D., e.a., J. Pharmacol. Exper. (1941) T2, 74, of met behulp van de kronkel bepaling beschreven door Blumberg, H., e.a., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. (1965) J18, 763. De antagonistwerking die beschouwd wordt als een maat van niet-verslavendheid werd gemeten met de opiaatreceptorbepaling van Pert, C., e.a., Mol. Pharmacol.

15 (1974) 10, 868. De antagonistwerking werd ook gemeten met behulp van de geïnduceerde Straub-staartmethode zoals beschreven door De Graw, J., e.a., «3. Med. Chem. (1978) 21, 415; Blumberg, H., e.a., Advances in Chemical Psychopharmacology, vol. 8, M. Braudy, e.a., ed. Raven Press, New York, New York (1973) 33-43. Een rechtstreekse en eenvoudige bepa-20 ling die fysieke afhankelijkheid meet is de muizesprongtest zoals beschreven door Saelens, J., e.a., Arch. Int. Pharmacodyn. (1971) 190, 213.

Een samenvatting van de resultaten is weergegeven in tabel A.

‘ ί < 13

Tabel A

Opiaatreceptor Pijnstilling Antagonisme remming staartslag 5 ED50 IC50 hM ed50 -NaCl +NaCl (morfine = 1) (/umol/kg) SC oraal Straub- staart-staart slag 10 N-sec-butylnormor- fine (R) 60 110 0,55 16,2 N-sec.butylnormor- fine (S) 28 62 0,78 7,4 15 N-a-methylcyclopro-pylmethylnormorfi ne (mengsel) 3 6 0,85 4,5 (A) 0,23 - 5,2 6,2 - >213 (B) 7 - 0,19 - >213 20 morfine 10 250 1 1 1 2 nalorfine 2 6 -

Activiteit van de diastereomerenmengsels

Het stereo-isomerenmengsel van Ν-α-methylcyclopropylmethylnor-25 morfine had ongeveer 85¾ van de sterkte van morfine in de staartslagbe-paling bij subcutane toediening en was meer dan tweemaal zo sterk in de kronkelbepaling.

Activiteit van de afzonderlijke isomeren

De onvoorspelbaarheid en verrassendheid van de volgende resulta-30 ten worden versterkt door de waarneming dat de overeenkomstige twee diastereomeren van de sec-butylvormen in deze bepalingen ongeveer even werkzaam zijn.

Na scheiding van de diastereo-isomeren van N-a-methylcyclopropyl-methylnormorfine bleek de verbinding met een smeltpunt van 188-189eC 35 (diastereomeer A) een veel hogere activiteit dan zowel' het diastereome-renmengsel als de isomeer met een smeltpunt van 21QeC (diastereomeer B) te hebben.

De lager smeltende verbinding was bij subcutane toediening 5,2 maal zo effectief als morfine (ook subcutaan toegediend) in de staart-40 slagbepaling, terwijl de hoger smeltende verbinding slechts eenvijfde Λ ·.; / K / * V - Ί 14 van het vermogen van morfine had. Derhalve is de lager smeltende dia-stereomeer A ongeveer 25 maal zo actief in deze bepaling als de hoger smeltende vorm.

Studies naar de concurrerende binding van beide vormen tegenover 5 3n-dihydromorfine in de receptorbepaling tonen eveneens aan dat de lager smeltende vorm 30 maal sterker werd gebonden dan de hoger smeltende vorm.

Het lager smeltende α-methylcyclopropylmethylnormorfine (diaste-reomeer A) werd ook oraal toegediend voor de staartslagpijnstilling en 10 bleek daarbij 6,2 maal zo krachtig als morfine dat ook oraal was toegediend. De activiteit van deze verbinding in de staartslagbepaling bij orale toediening benaderde die van een equivalente dosis subcutaan toegediende morfine.

Daarnaast behield het optisch zuivere, lager smeltende a-methylcy-15 clopropylmethylnormorfine bij orale toediening zijn werking 4 uren, terwijl de activiteit van morfine zowel bij orale als bij subcutane toediening na 3 uur belangrijk vermindert. De werking van de optisch zuivere verbinding kwam bij orale toediening in 5-10 minuten op gang in vergelijking met 5 minuten voor subcutane toediening van morfine.

20 Antagonistwerking/fysieke afhankelijkheid

Diastereomeer A van het Ν-α-methyl cyclopropylmethylnormorfine had meer dan 43 maal de affiniteit van morfine in de opiaatbepaling en ongeveer 122 maal de affiniteit van N-sec-butylnormorfine.

In de Straub-staartmethode gaf het diastereomerenmengsel van me-25 thylcyclopropylmethylnormorfinen een waarde van 4,5 /umol/kg als antagonist en was daarmee ongeveer eenvierde maal zo sterk als nalorfine (1 mmol/kg).

Bij meting met een andere test was echter geen van de optisch zuivere diastereomeren van het methylcyclopropylmethylnormorfine een anta-30 gonist gezien het onvermogen om door morfine teweeggebrachte pijnstil-ling in de staartslagbepaling tot een dosis van 213 /umol/kg om te keren, terwijl een controle met nalorfine effect had bij 2,04 /umol/kg.

Fysieke afhankelijkheid, een veel directere maat voor de niet-ver-35 slavende eigenschappen dan antagonistwerking, werd bepaald met behulp van de muizesprongtest. Daarbij worden muizen intraperitoneaal vijfmaal op dag 1 met toenemende doses van de testverbinding oplopend van 8-100 mg/kg lichaamsgewicht geïnjecteerd. Op de dagen 2 en 3 wordt de muizen viermaal 100 mg/kg gegeven. Op dag 4 krijgen alle muizen 100 mg/kg 40 van de antagonist naloxon in een dosis. Daarna worden de muizen 30 mi-

" Λ .N / A

¢- 'j ij L) 2? 15 nuten in een kooi gestopt en wordt het aantal sprongen in die tijd geregistreerd.

Met morfine behandelde muizen vertoonden zoals verwacht ernstige ontwenningsverschijnselen zoals bleek uit het aantal sprongen (10 per 5 10 muizen). Het diastereomerenmengsel van methylcyclopropylmethylnor-morfine en de geïsoleerde R- en S-vormen van N-sec-butylnormorfine konden echter het aantal sprongen van de muizen verlagen tot ongeveer 1 per 10 net als een nalorfinecontrole, hetgeen wijst op weinig of geen verslavend vermogen zoals geopenbaard in het Amerikaanse octrooischrift 10 4.218.454.

Claims

1. Verbinding met de formule π .

5 CH -c -<1 N /\ / \ Y 10 en de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan, waarin Y is OH of OMe; de onderbroken lijn de aanwezigheid of afwezigheid van een ir-bin-15 ding aangeeft; X is -OH of =0; met dien verstande dat wanneer de onderbroken lijn een w-binding aangeeft, X gelijk aan OH moet zijn; en waarin de verbinding met formule 1 in een stereo-isomeer zuivere vorm is 20 die overeenkomt met die van Ν-α-methyl cyclopropy1methylnormorfine dat bij 188-189eC smelt.

2. Verbinding met formule 1, die Ν-α-methylcyclopropylmethylnor-morfine is.

3. Verbinding met formule 1, die N-a-methylcyclopropylmethylnorco-25 deine is.

4. Werkwijze voor het scheiden van diastereomerenmengsels van N-sec-alkylderivaten van normorfine in hun stereo-isomeer zuivere vormen die omzetting van die derivaten in de hydrocarbyl{l-8C)-diesters en scheiding van de diesters omvat.

5. Werkwijze volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat de diester- vorm het dibenzoaat is.

6. Werkwijze volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat de scheiding van de diesters een selectieve kristallisatie van de stereo-isomeer zuivere vormen van de diester omvat.

7. Werkwijze voor de bereiding van een verbinding met de formule ü / · ... .Λ CHCH R « 3 /N 5 121 en de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan, waarin 10 R is alkyl, waaronder cycloalkyl en onverzadigd alkyl met 1-6 koolstofatomen, Y is OH of QMe; de onderbroken lijn de aanwezigheid of afwezigheid van een π-binding aangeeft; 15. is -OH of =0; met dien verstande dat wanneer de onderbroken lijn een π-binding aangeeft, X gelijk aan OH moet zijn; in de stereo-isomeer zuivere vorm die overeenkomt met die van N-a-methy1cyclopropy 1methylnormorfine dat smelt bij 188-189eC; 20 welke methode omvat: het scheiden van diastereomerenmengsels van N-CHCH3R derivaten van normorfine in de stereo-isomeer zuivere vormen door omzetting van die derivaten in de hydrocarbyl(l-8C)-diesters en scheiding van die dies-ters, gevolgd door hydrolyse van de diesters en indien nodig omzetting 25 in de gewenste verbinding met formule 2.

9. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat de diester-vorm het dibenzoaat is.

10. Werkwijze volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat de scheiding van de diesters het selectief kristalliseren van de stereo-isomeer 30 zuivere vormen van de diester omvat.

11. Werkwijze voor het bereiden van N-a-methylalkylmethyl-gesubstitueerde derivaten van norcodeine en normorfine die behandeling van het normorfine of norcodeïne met een verbinding met formule CH3COR waarin R alkyl{1-60 is in aanwezigheid van een reductieraiddel omvat.

12. Werkwijze volgens conclusie 11, met het kenmerk, dat R cyclo- propyl is.

13. Werkwijze volgens conclusie 11, met het kenmerk, dat het re-ductiemiddel natriumcyanoboorhydride is.

14. Farmaceutische samenstelling die werkzaam is voor het behande-40 len van pijn in zoogdieren en een doeltreffende pijnstillende hoeveel- ?. 7 v :1 : j \ r'> ' t* J 'J 7 '> 'V- heid van de verbinding met formule 1 gemengd met tenminste een farmaceutisch aanvaardbare drager omvat.

15. Werkwijze voor de behandeling van pijn in zoogdieren die toediening aan een daaraan behoefte hebbende patient van een doeltreffende 5 hoeveelheid van de verbinding met formule 1 of een farmaceutische samenstelling daarvan omvat. +++++++