NL8603037A

NL8603037A - Freeze-dried analgesic compsns. - contg. heterocyclic morphine ester(s)

Info

Publication number: NL8603037A
Application number: NL8603037A
Authority: NL
Original assignee: Akzo Nv
Priority date: 1986-11-28
Filing date: 1986-11-28
Publication date: 1988-06-16

Abstract

Pharmaceutical compsns. in freeze-dried form, suitable for parenteral or intranasal admin., contain morphine esters of formula (I) or their salts;w here R = a heterocyclic gp.; the dotted line is anopt. extra bond; R1 = OH or R1 may be oxo when there is no extra bond.

Description

« hi OA/0623*^10 Drs. Hermans AKZO N.V., ArnhemHi OA / 0623 * ^ 10 Drs. Hermans AKZO N.V., Arnhem

Farmaceutisch preparaat met analgetische werkingPharmaceutical preparation with analgesic effect

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een farmaceutisch preparaat met analgetische werking en meer in het bijzonder op een farmaceutisch preparaat met een ester van morfine als aktief bestanddeel.The present invention relates to a pharmaceutical composition having an analgesic effect and more particularly to a pharmaceutical composition having an ester of morphine as an active ingredient.

Morfine is reeds zeer lange tijd een veel gebruikt analgeticum. Het heeft echter - naast de overbekende verslavende werking - ook nog andere nadelen, met name de betrekkelijk langzame start van de analgetische activiteit. Morfine blijkt namelijk slechts zeer langzaam in de hersenen binnen te dringen, zodat de analgetische werking pas zeer vertraagd inzet. Het relatief lange verblijf van morfine in de bloedcirculatie bevordert bovendien het optreden van perifere bijwerkingen, zoals een spasmolytische werking op de gladde spieren.Morphine has been a widely used analgesic for a very long time. However, in addition to its well-known addictive effect, it also has other disadvantages, in particular the relatively slow start of analgesic activity. Morphine appears to enter the brain only very slowly, so that the analgesic effect only starts very delayed. The relatively long stay of morphine in the blood circulation also promotes the occurrence of peripheral side effects, such as a spasmolytic effect on the smooth muscles.

Men heeft deze problemen opgelost door bepaalde esters van morfine toe te passen in plaats van morfine zelf. Het betreft hier met name bepaalde 6-mono esters en 3,6-diesters van morfine, en meer in het bijzonder de 6-nicotinoyl- en de 3,6-dinico-tinoylester van morfine.These problems have been solved by using certain esters of morphine instead of morphine itself. This particularly concerns certain 6-mono esters and 3,6-diesters of morphine, and more particularly the 6-nicotinoyl and the 3,6-dinico-tinoyl ester of morphine.

Deze esters vertonen inderdaad een aanzienlijk sneller begin van de analgetische activiteit en beduidend minder perifere bijwerkingen omdat de concentratie in de bloedcirculatie aanzienlijk lager is.Indeed, these esters show a significantly faster onset of analgesic activity and significantly less peripheral side effects because the concentration in the blood circulation is considerably lower.

Het sneller inzetten van de werking van deze esters t.o.v. morfine wordt verklaard door de toegenomen lipofiliteit van het molecuul in vergelijking met die van morfine zelf; immers deze toegenomen lipofiliteit maakt een snellere passage van de ester door de bloed-hersen barrière mogelijk.The faster onset of action of these esters with respect to morphine is explained by the increased lipophilicity of the molecule compared to that of morphine itself; after all, this increased lipophilicity allows a faster passage of the ester through the blood-brain barrier.

8603037 t -2-8603037 t -2-

Feit is echter, dat de werking van deze esters niet alleen sneller inzet maar ook veel sneller beëindigd is, hetgeen eveneens verklaard wordt uit de toegenomen lipofiliteit. Immers de esters kunnen sneller de hersenen binnendringen maar kunnen eveneens veel sneller uit de hersenen weer verwijderd worden.The fact is, however, that the action of these esters not only starts faster but also ends much faster, which is also explained by the increased lipophilicity. After all, the esters can enter the brain faster, but can also be removed from the brain much faster.

Studies naar het werkingsmechanisme van deze esters, in het bijzonder van de nicotinoyl-esters hebben uitgewezen, dat de 3,6-dinicotinoyl-ester zeer snel metaboliseert (hydrolyseert) tot de 6-mono-nicotinoyl-ester. Laatstgenoemde mono-ester blijkt redelijk stabiel te zijn, zodat deze ester dan ook verantwoordelijk geacht wordt voor de analgetische werking als zodanig en voor de snelle inzet en betrekkelijk korte duur van deze analgetische werking.Studies on the mechanism of action of these esters, in particular of the nicotinoyl esters, have shown that the 3,6-dinicotinoyl ester metabolizes (hydrolyses) very rapidly to the 6-mono-nicotinoyl ester. The latter mono-ester appears to be reasonably stable, so that this ester is therefore considered responsible for the analgesic action as such and for the rapid deployment and relatively short duration of this analgesic action.

Dit werkingsmechanisme van de esters wordt ondersteund door opiaat receptor-binding studies, die overduidelijk aantonen, dat een vrije hydroxylgroep op plaats 3 van het morfine molecuul nodig is om een binding met de opiaat receptor mogelijk te maken (zie Eur .J. Pharmacol. SZ_, 207 (1982); Lobbezoo et al.).This mechanism of action of the esters is supported by opiate receptor binding studies, which clearly demonstrate that a free hydroxyl group at position 3 of the morphine molecule is required to allow binding to the opiate receptor (see Eur. J. Pharmacol. SZ_ 207 (1982) Lobbezoo et al.).

Verrassenderwijze werd nu gevonden dat bepaalde 3-hetero-cyclische (mono) esters van morfine en morfine analoga, waaronder bijvoorbeeld de 3-nicotinoyl-ester van morfine en dihydromorfine, niet alleen de start van de analgetische werking versnellen doch tevens een aanzienlijk langere werkingsduur bezitten dan de overeenkomstige 6-mono en 3,6-diesters.Surprisingly, it has now been found that certain 3-heterocyclic (mono) esters of morphine and morphine analogues, including, for example, the 3-nicotinoyl ester of morphine and dihydromorphine, not only accelerate the onset of analgesic activity but also have a significantly longer duration of action. then the corresponding 6-mono and 3,6-diesters.

Met andere woorden de onderhavige uitvinding verschaft een farmaceutisch preparaat met analgetische werking, dat de voordelen van de 3,6- of 6-esters (snelle start van de werking) combineert met de voordelen van morfine zelf (langdurige werking).In other words, the present invention provides a pharmaceutical composition having an analgesic action, which combines the benefits of the 3,6- or 6-esters (rapid onset of action) with the advantages of morphine itself (long-term effect).

860 3 03 7 g -3-860 3 03 7 g -3-

De uitvinding heeft meer in het bijzonder betrekking op een farmaceutisch preparaat in drooggevroren vorm, geschikt om parenteraal of intranasaal te worden toegediend, dat als aktief bestanddeel een verbinding bevat met de formule IMore particularly, the invention relates to a pharmaceutical composition in a frozen form, suitable for administration parenterally or intranasally, which contains as active ingredient a compound of the formula I

'R—c-o—"R — c-o—

Cfi± of een zout hiervan, waarin R een heterocyclische rest voorstelt, die al of niet aromatisch mag zijn, de stippellijn een al of niet aanwezige extra binding voorstelt, en Rj een hydroxygroep voorstelt en - wanneer de stippellijn geen extra binding is - tevens een ketogroep kan voorstellen.Cfi ± or a salt thereof, in which R represents a heterocyclic radical, which may or may not be aromatic, the dotted line represents an additional bond, whether or not present, and Rj represents a hydroxy group and - when the dotted line is not an additional bond - also a Keto Group can propose.

De in de bovenstaande formule aangegeven groepering R-^j- is een acylgroep, die is afgeleid van een heterocyclisch carbonzuur, zoals 2-pyridine carbonzuur, 3-pyridine carbonzuur, 4-pyridine carbonzuur, 1-methyl-dihydro-pyridine carbonzuur, 1-methylproline en furan- of thiopheen-carbonzuur.The group R- ^ j- indicated in the above formula is an acyl group derived from a heterocyclic carboxylic acid such as 2-pyridine carboxylic acid, 3-pyridine carboxylic acid, 4-pyridine carboxylic acid, 1-methyl-dihydro-pyridine carboxylic acid, 1 methylproline and furan or thiophene carboxylic acid.

De voorkeur gaat echter uit naar een acylgroep afgeleid van nicot ine zuur (pyr id ine-3-carbonzuur).However, preference is given to an acyl group derived from nicotinic acid (pyridine-3-carboxylic acid).

De 3-nicotinezure ester van morfine is als zodanig bekend.The 3-nicotinic acid ester of morphine is known per se.

Zoals hiervoor reeds opgemerkt hebben in vitro receptor studies uitgewezen dat deze ester geen of nagenoeg geen affiniteit tot de opiaat receptoren bezit. Bovendien werd geconstateerd dat deze 3-mono-ester bijzonder snel hydrolyseert tot morfine zelf.As previously noted, in vitro receptor studies have shown that this ester has little or no affinity for the opiate receptors. In addition, it was found that this 3-monoester hydrolyses particularly quickly to morphine itself.

8603037 4 -4-8603037 4 -4-

In vivo farmacologische studies naar het analgetische werkingsmechanisme van een 3-heterocyclische ester van morfine zijn - voor zover bekend - niet beschreven of uitgevoerd.In vivo pharmacological studies on the analgesic mechanism of action of a 3-heterocyclic ester of morphine have not been described or conducted as far as is known.

Wellicht werd tot nu toe aangenomen, dat de 3-mono-ester buiten en ook nog in het lichaam zo snel hydrolyseert dat geen wezenlijk verschil met het werkingsprofiel van morfine verwacht mocht worden.It has been hitherto believed that the 3-mono-ester hydrolyses outside and also in the body so rapidly that no essential difference with the action profile of morphine should be expected.

Gevonden werd echter, dat de hiervoor gedefinieerde groep van 3-mono-esters volgens formule I lang genoeg intact blijft, om als lipofiele ester snel de bloed-hersen barrière te kunnen passeren. De hydrolyse van deze 3-mono-esters vindt in hoofdzaak in de hersenen plaats. Het minder lipofiele (dihydro)-morfine cq. dihydromorfinon heeft daarna beduidend meer moeite om de hersenen weer te verlaten, zodat de analgetische werking veel langer aanhoudt dan bij de overeenkomstige 6-mono-esters van morfine.It has been found, however, that the previously defined group of 3-mono-esters of the formula I remain intact long enough to be able to rapidly cross the blood-brain barrier as a lipophilic ester. The hydrolysis of these 3 mono-esters mainly takes place in the brain. The less lipophilic (dihydro) -morphine or. dihydromorphinone then has significantly more difficulty exiting the brain, so that the analgesic activity lasts much longer than with the corresponding 6-mono-esters of morphine.

Om voortijdige hydrolyse van de 3-mono-esters tot een minimum te beperken dient het preparaat volgens de uitvinding dan ook te worden drooggevroren. Het drooggevroren preparaat heeft bovendien het additionele voordeel dat het sneller oplost wanneer het - vlak voor gebruik - met de (injectie)-vloeistof in contact gebracht moet worden.Therefore, in order to minimize premature hydrolysis of the 3-mono-esters, the preparation according to the invention must be freeze-dried. The dry-frozen preparation also has the additional advantage that it dissolves faster when it has to be brought into contact with the (injection) liquid just before use.

Het drooggevroren preparaat volgens de uitvinding kan naast de hiervoorgenoemde 3-mono-ester desgewenst een of meerdere farmaceutische hulpstoffen bevatten, zoals een de isotonie instellende stof, en vulstoffen zoals bijvoorbeeld lactose of sucrose.The dry-frozen preparation according to the invention may, in addition to the aforementioned 3-monoester, optionally contain one or more pharmaceutical auxiliaries, such as an isotony-adjusting agent, and fillers, such as, for example, lactose or sucrose.

Bij voorkeur wordt tevens een de oplossing bevorderende stof aan het preparaat toegevoegd. Een dergelijke stof heeft tot doel de oplossnelheid van het drooggevroren preparaat in de (injectie)-vloeistof te bevorderen. Ureum wordt bij voorkeur voor dit doel toegepast.Preferably, a solution-promoting substance is also added to the preparation. The purpose of such a substance is to promote the rate of dissolution of the dry-frozen preparation in the (injection) liquid. Urea is preferably used for this purpose.

8603037 -5-8603037 -5-

Het drooggevroren preparaat volgens de uitvinding wordt bij voorkeur verpakt in zogenaamde dosage units. Hieronder wordt verstaan een afgemeten hoeveelheid drooggevroren preparaat in een afgesloten (en gesteriliseerde) ampul. De afgemeten hoeveelheid preparaat bevat de juiste hoeveelheid aktieve stof voor een toediening. In het algemeen bedraagt de hoeveelheid aktieve stof voor humaan gebruik per doseringseenheid tussen de 0,5 en 15 mg.The dry-frozen preparation according to the invention is preferably packaged in so-called dosage units. This is understood to mean a measured amount of dry-frozen preparation in a closed (and sterilized) ampoule. The measured amount of formulation contains the correct amount of active agent for an administration. Generally, the amount of human active agent per unit dose is between 0.5 and 15 mg.

De 3-aono-esters volgens formule I kunnen op de voor dit type esters gebruikelijke wijze worden bereid bijvoorbeeld door reaktie van morfine cq. dihydromorfine met het zuurhalide van het gewenste heterocyclische carbonzuur onder invloed van een sterke base zoals bijvoorbeeld natriumethanolaat.The 3-mono-esters of formula I can be prepared in the manner customary for this type of esters, for example, by reaction of morphine or. dihydromorphine with the acid halide of the desired heterocyclic carboxylic acid under the influence of a strong base such as, for example, sodium ethanolate.

Voorbeeld 1Example 1

De analgetische werking van een 4-tal stoffen werd vergeleken in de hot-plate test voor analgetische activiteit.The analgesic activity of 4 substances was compared in the hot-plate test for analgesic activity.

De testdieren (muizen) werden op het tijdstip T * 0 subcutaan ingespoten met een oplossing van (a) morfine (t) (b) 3,6-dinicotinoyl morfine (A) (c) 6-nicotinoyl morfine (0) (d) 3-nicotinoyl morfine (Q) en (e) placebo (*).The test animals (mice) were injected subcutaneously at time T * 0 with a solution of (a) morphine (t) (b) 3,6-dinicotinoyl morphine (A) (c) 6-nicotinoyl morphine (0) (d) 3-nicotinoyl morphine (Q) and (e) placebo (*).

Op een aantal tijdstippen na injectie werd de analgetische activiteit gemeten.Analgesic activity was measured at a number of time points after injection.

Fig. 1. laat de analgetische activiteit zien van de 4 gemeten stoffen in een dosering van 10 mg/kg lichaamsgewicht over een periode van 2 uur enFig. 1. shows the analgesic activity of the 4 measured substances in a dose of 10 mg / kg body weight over a period of 2 hours and

Fig. 2. laat de analgetische activiteit zien over een periode van 30 minuten bij een dosering van 5 mg/kg lichaamsgewicht.Fig. 2. Shows analgesic activity over a 30 minute period at a dose of 5 mg / kg body weight.

8603037 -6- f8603037 -6- f

In fig. 1 wordt duidelijk geïllustreerd dat de analgetische werking van de 3-mono-ester volgens de uitvinding sneller start dan morfine en beduidend langer aanhoudt dan de 3,6-di-ester en de 6-mono-ester van morfine.Figure 1 clearly illustrates that the analgesic activity of the 3-monoester according to the invention starts faster than morphine and lasts significantly longer than the 3,6-diester and the 6-monoester of morphine.

Voorbeeld 2Example 2

Een preparaat volgens de uitvinding bestaat uit een afgesloten en gesteriliseerde ampul waarin zich een hoeveelheid product bevindt die de volgende samenstelling bezit: 3-nicotinoyl morfine 5 mg ureum 7 mg 860 3 03?A preparation according to the invention consists of a sealed and sterilized ampoule containing an amount of product having the following composition: 3-nicotinoyl morphine 5 mg urea 7 mg 860 3 03?

Claims

Pharmaceutical preparation in dry-frozen form suitable for parenteral or intranasal administration, characterized in that the active ingredient contains a substance of the general formula: "R-co" or a salt thereof, in which R represents a heterocyclic residue, the dotted line represents additional bond, whether or not present, and represents a hydroxy group and - if the dotted line is not additional bond, it can also represent a keto group.

Preparation according to claim 1, characterized in that the dotted line represents an additional bond.

Preparation according to claim 2, characterized in that the group R represents a 3-pyridyl group. 860 3 03 7