NL8503539A

NL8503539A - SUCROSE-FREE PREPARATIONS.

Info

Publication number: NL8503539A
Application number: NL8503539A
Authority: NL
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 1986-01-02
Filing date: 1985-12-20
Publication date: 1987-07-16
Also published as: JPS62153228A; GB2184352A; GB8531555D0; AU5157885A; LU86237A1; BE903975A; GB2184352B; FR2592303A1

Description

N.0. 33613 1N.0. 33613 1

Sucrose-vrije preparaten»Sucrose-free preparations »

De uitvinding heeft betrekking op sucrose-vrije preparaten.The invention relates to sucrose-free preparations.

Het verlichten van verkoudheidssymptomen bij diabetische patiën-5 ten kan diverse opmerkelijke problemen met zich meebrengen. Veel van deze patiënten reageren ongunstig op de in gebruikelijke preparaten toegepaste suiker en/of antihistaminica. Wanneer diabetici ziek zijn, leiden ze bovendien aan een of meer symptomen van hyperglykemie.Alleviating cold symptoms in diabetic patients can present several notable problems. Many of these patients respond unfavorably to the sugar and / or antihistamines used in conventional formulations. In addition, when diabetics are ill, they suffer from one or more symptoms of hyperglycemia.

Deze en andere samenhangende problemen hebben de behoefte aan 10 "suiker-vrije" of "sucrose-vrije" (saccharose-vrije) preparaten, welke zouden kunnen worden gebruikt door diabetici voor het verlichten c.q. opheffen van diverse symptomen en in het bijzonder de symptomen die verbonden zijn met hoesten en verkoudheden.These and other related problems are in need of "sugar-free" or "sucrose-free" (sucrose-free) preparations, which could be used by diabetics to alleviate or relieve various symptoms, and in particular those that are associated with coughs and colds.

Gevonden werd nu, dat fructose of vruchtesuiker, een in de natuur 15 voorkomend zoetmiddel, kan worden gebruikt in plaats van alle andere tot dusver in preparaten tegen verkoudheid gebruikte zoetmiddelen.It has now been found that fructose or fruit sugar, a naturally occurring sweetener, can be used in place of any other sweeteners previously used in cold preparations.

De uitvinding heeft betrekking op geneesmiddelen, die fructose als belangrijkste of enige zoetmiddel bevatten. De uitvinding is derhalve gericht op preparaten, die in hoofdzaak bestaan uit een farmaceutisch 20 werkzaam bestanddeel en fructose. Verder heeft de uitvinding betrekking op een werkwijze voor het minimaliseren van de glykemische reactie op formuleringen tegen hoesten/verkoudheid door toepassing van fructose als zoetmiddel daarin.The invention relates to medicaments containing fructose as the main or only sweetener. The invention is therefore directed to formulations consisting essentially of a pharmaceutically active ingredient and fructose. Furthermore, the invention relates to a method of minimizing the glycemic response to cough / cold formulations by using fructose as a sweetener therein.

Fructose of vruchtesuiker is een in de natuur voorkomende stof.Fructose or fruit sugar is a naturally occurring substance.

25 Het is in de handel verkrijgbaar en kan gemakkelijk worden bereid via de enzymatische omzetting van sucrose (saccharose).It is commercially available and can be easily prepared via the enzymatic conversion of sucrose (sucrose).

Afhankelijk van de omstandigheden waaronder het wordt gebruikt, kan fructose even zoet of zoeter dan sucrose zijn. In het algemeen blijkt fructose bij een toepassing in koude preparaten of onder zure 30 omstandigheden, bijvoorbeeld in zure oplossingen, zoeter te zijn dan sucrose.Depending on the conditions under which it is used, fructose can be as sweet or sweeter as sucrose. In general, when used in cold preparations or under acidic conditions, for example in acidic solutions, fructose appears to be sweeter than sucrose.

Bij een gecontroleerde diabeticus kan fructose de zoetheid van sucrose bezitten maar niet de verhoging van het bloedsuikergehalte teweeg brengen, die door sucrose en/of glucose zouden worden veroorzaakt. Bij 35 een slecht gecontroleerde diabeticus kan fructose een aanzienlijke verhoging van de bloedsuikerspiegels teweeg brengen wegens de snelle omzetting van fructose in vrije glucose in de lever.In a controlled diabetic, fructose may have the sweetness of sucrose, but not cause the increase in blood sugar, which would be caused by sucrose and / or glucose. In a poorly controlled diabetic, fructose can cause a significant increase in blood sugar levels due to the rapid conversion of fructose to free glucose in the liver.

Met uitdrukking "gecontroleerde" diabeticus wordt een diabeticus bedoeld, waarvan de bloedglucose-spiegels beneden 180-200 mg/dl worden 40 gehandhaafd door middel van dieet, oefening, behandeling met geneesmid- -¾ -¾ ·% I.” -m Λ ' ; ' .n .* *By "controlled" diabetic is meant a diabetic, whose blood glucose levels are maintained below 180-200 mg / dl through diet, exercise, drug treatment -¾ -¾ ·% I. " -m Λ '; *. *

*- 'J "V ') J* - 'J' V ') J

I · 2 delen en zelfcontrole. Opgemerkt wordt, dat een slecht gecontroleerde diabeticus niet gelijk kan worden gesteld met iemand die ziek is en lijdt aan hyperglykemie. Een slecht gecontroleerde diabeticus zal in feite gedurende een langdurige periode hyperglykemische symptomen ver-5 tonen en en zal lijden aan andere complicaties.I · 2 parts and self control. It should be noted that a poorly controlled diabetic cannot be equated with someone who is ill and suffering from hyperglycaemia. In fact, a poorly controlled diabetic will show hyperglycaemic symptoms for a long period of time and will suffer from other complications.

De waarde van fructose als component van een zoetmiddel voor een geneesmiddel of een farmaceutisch preparaat voor diabetici lijkt voort te spruiten uit de wijze, waarop het wordt gemetaboliseerd. Het begin van het metabolisme van fructose blijkt niet afhankelijk te zijn van 10 insuline. Verder is er sprake van een geringere afscheidingsreactie van insuline, veroorzaakt door fructose dan de reacties die met name worden veroorzaakt door sucrose of glucose. Dientengevolge kan fructose worden gemetaboliseerd door patiënten-die glucose moeilijk kunnen metaboli-seren wegens verslechterde insuline-afscheidingen.The value of fructose as a component of a sweetener for a drug or a pharmaceutical preparation for diabetics seems to stem from the manner in which it is metabolized. The onset of fructose metabolism does not appear to depend on insulin. Furthermore, there is a lower secretion reaction of insulin caused by fructose than the reactions mainly caused by sucrose or glucose. As a result, fructose can be metabolized by patients who have difficulty metabolizing glucose due to impaired insulin secretions.

15 Fructose bevattende formuleringen steken gunstig af bij andere "suikervrije" preparaten op de markt. Tot dusver worden stoffen zoals saccharine, suikeralcoholen, glucose-stroop ("corn syrup") en glycerol gebruikt. In de meeste gevallen bieden deze geen voordelen ten opzichte van fructose. Corn syrup, technisch een glycose-stroop, past niet in 20 het dieet van de diabeticus. Hoewel er een aantal corn syrups met een hoog fructose-gehalte zijn, bevatten ze in het algemeen een percentage glucose, dat hoog genoeg is om ze onbruikbaar te maken.Fructose-containing formulations compare favorably with other "sugar-free" preparations on the market. To date, substances such as saccharin, sugar alcohols, glucose syrup ("corn syrup") and glycerol have been used. In most cases, they offer no advantages over fructose. Corn syrup, technically a glycose syrup, does not fit into the diabetic's diet. While there are a number of high fructose corn syrups, they generally contain a percentage of glucose that is high enough to render them unusable.

Saccharine, een calorie-vrij kunstmatig zoetmiddel, was in de handel maar het vermoeden bestaat dat het carcinogeen is. Het is 375 maal 25 zoeter dan sucrose maar heeft een metaal achtige nasmaak.Saccharin, a calorie-free artificial sweetener, was commercially available but is believed to be carcinogenic. It is 375 times sweeter than sucrose but has a metallic aftertaste.

De suikeralcoholen zoals sorbitol, mannitol en xylitol worden langzamer geabsorbeerd dan glucose. De opname daarvan heeft een na de maaltijd optredende geringe verhoging van het bloed-glucose-gehalte maar een vertraagde hyperglykenische reactie tot gevolg indien de pa-30 tiënt een tekort aan insuline heeft. Ook bij deze suikeralcoholen bestaat het vermoeden dat ze veel complicaties bij de diabeticus, zoals retinopathie, veroorzaken door het teweegbrengen van abnormale osmotische verschijnselen in cellen.The sugar alcohols such as sorbitol, mannitol and xylitol are absorbed more slowly than glucose. Its incorporation results in a slight increase in blood glucose levels after the meal but a delayed hyperglykenic response if the patient is deficient in insulin. These sugar alcohols are also believed to cause many diabetic complications, such as retinopathy, by causing abnormal osmotic events in cells.

Ook de bijwerkingen daarvan vormen een nadeel. Mannitol en sorbi-35 tol kunnen gas en zwelling veroorzaken bij een opname van slechts 10 g en diarree bij 20 g. Het gebruik van xylitol is beperkt aangezien er een verband werd gelegd tussen xylitol en de ontwikkeling van tumoren.The side effects thereof are also a drawback. Mannitol and sorbi-35 tol can cause gas and swelling with absorption of only 10 g and diarrhea at 20 g. The use of xylitol is limited as a link has been made between xylitol and the development of tumors.

Aspartam, een synthetisch zoetmiddel bestaande uit de aminozuren L-aspartinezuur en L-fenylalanine, is onstabiel bij hoge temperaturen 40 en in oplossing. De onstabiliteit in oplossing is afhankelijk van de γ*Λ *-.ί r"“ · * ·· ^ ï * ·»Aspartam, a synthetic sweetener consisting of the amino acids L-aspartic acid and L-phenylalanine, is unstable at high temperatures 40 and in solution. The instability in solution depends on the γ * Λ * -. Ί r "" · * ·· ^ ï * · »

v V J 'j Vv V Y 'j V

3 temperatuur en de zuurtegraad. Deze problemen zouden resulteren in een produkt met een zeer korte houdbaarheid. Bovendien bestaat het vermoeden dat aspartam beschadigingen in de hyppthalamus veroorzaakt.3 temperature and acidity. These problems would result in a product with a very short shelf life. In addition, it is suspected that aspartam causes damage in the hyppthalamus.

Toegepast volgens de uitvinding zal fructose in het algemeen in 5 farmaceutische preparaten aanwezig zijn in hoeveelheden, die geschikt zijn voor het verkrijgen van formuleringen met een goede smaak, die door diabetici kunnen worden worden ingenomen met geen of minimale onaangename bijwerkingen.When used according to the invention, fructose will generally be present in pharmaceutical compositions in amounts suitable for obtaining good-tasting formulations that can be taken by diabetics with no or minimal unpleasant side effects.

Geschikte hoeveelheden fructose voor de toepassing in geneesmidde-10 len, zoals preparaten tegen hoesten en/of verkoudheid, liggen in het gebied van ongeveer 30-60% (gew./vol.), bij voorkeur ongeveer 45-55% (gew./vol.), betrokken op het totale gewicht van het preparaat. Fructose is bij voorkeur het enige in het preparaat aanwezige zoetmiddel.Suitable amounts of fructose for use in medicaments, such as cough and / or cold preparations, are in the range of about 30-60% (w / v), preferably about 45-55% (w / w) vol.), based on the total weight of the preparation. Preferably, fructose is the only sweetener present in the composition.

De geneesmiddelen of therapeutische formuleringen, waarin het 15 zoetmiddel volgens de uitvinding wordt toegepast, zijn in het algemeen gebruikelijke farmaceutische preparaten, bij voorkeur preparaten voor het verlichten van hoest- en/of verkoudheidsymptomen.The medicaments or therapeutic formulations in which the sweetener according to the invention is used are generally conventional pharmaceutical preparations, preferably preparations for relieving cough and / or cold symptoms.

Geneesmiddelen tegen hoesten/verkoudheid bevatten met name een of meer bestanddelen, die een rol spelen bij de natuurlijke reacties van 20 het lichaam tegen de gewone verkoudheid, tegen allergenen of tegen andere omstandigheden die hoesten bevorderen. Tot deze reacties behoren hoesten, niezen, hoofdpijn en dergelijke.In particular, cough / cold remedies contain one or more ingredients that play a role in the body's natural responses to the common cold, to allergens, or to other conditions that promote coughing. These reactions include coughing, sneezing, headaches, and the like.

De werkzame bestanddelen in dergelijke preparaten zijn in het algemeen antihistaminica, hoest-onderdrukkende middelen, anti-allergenen, 25 hoeststiTiende middelen, slijmoplossende middelen, decongestiva en dergelijke. Tot de slijmoplossende middelen behoren met name guaifenesine, terpine-hydraat en ammoniumchloride. Guaifenesine verdient de voorkeur. Ook mengsels van werkzame bestanddelen kunnen worden toegepast.The active ingredients in such formulations are generally antihistamines, cough suppressants, antiallergens, cough suppressants, expectorants, decongestants and the like. The expectorants include, in particular, guaifenesin, terpin hydrate and ammonium chloride. Guaifenesin is preferred. Mixtures of active ingredients can also be used.

Hoewel de nadruk is gelegd op preparaten tegen hoesten en verkoud-30 heid, dient men in gedachten te houden dat in het algemeen elke farmaceutisch of fysiologisch werkzame stof met het zoetmiddel volgens de uitvinding kan worden gecombineerd. Het dient duidelijk te zijn, dat de uitvinding ook toepasbaar is in formuleringen zoals vitaminepreparaten, laxeermiddelen enz.. In het algemeen kan elke geneeskundig (farmacolo-35 gisch) werkzame stof, die met een fructose bevattend zoetmiddel kan worden gecombineerd, worden gebruikt in de preparaten volgens de uitvinding.While emphasis has been placed on anti-cough and cold preparations, it should be borne in mind that generally any pharmaceutically or physiologically active substance can be combined with the sweetener of the invention. It is to be understood that the invention is also applicable in formulations such as vitamin preparations, laxatives, etc. In general, any medicinal (pharmacological) active substance which can be combined with a fructose-containing sweetener can be used in the preparations according to the invention.

Verder dient te worden begrepen dat, hoewel diabetici in het bijzonder last hebben van de bovenbeschreven omstandigheden/symptomen, dat 40 fructose als zoetmiddel bevattende preparaten tevens kunnen worden toe-Furthermore, it is to be understood that although diabetics are particularly troubled by the above described conditions / symptoms, fructose sweetener containing preparations may also be used.

’ λ l O"LO

r s "W ^ •r" 4 gepast voor andere personen, in het bijzonder wanneer een dergelijke toediening op grond van medische overwegingen wordt voorgeschreven.r s "W ^ • r" 4 appropriate for other persons, especially when such administration is prescribed for medical reasons.

Wanneer dragers als vloeibare en/of vaste toevoegsels voor de toediening van de preparaten volgens de uitvinding worden gebruikt, zijn 5 deze in het algemeen in farmaceutisch aanvaardbare hoeveelheden aanwezig. Dergelijke hoeveelheden kunnen binnen ruime grenzen variëren.When carriers are used as liquid and / or solid additives for the administration of the compositions of the invention, they are generally present in pharmaceutically acceptable amounts. Such amounts can vary within wide limits.

Ter toelichting kan echter worden vermeld dat de farmaceutisch aanvaardbare dragers in de preparaten volgens de uitvinding aanwezig kunnen zijn in hoeveelheden in het gebied van ongeveer 35-65¾ (gew./vol.), 10 betrokken op het totale gewicht van het preparaat, waarbij een deskundige ook andere hoeveelheden kan kiezen. Water bevattende dragers verdienen de voorkeur.However, it should be noted by way of illustration that the pharmaceutically acceptable carriers in the compositions of the invention may be present in amounts in the range of from about 35-65% (w / v) based on the total weight of the composition, wherein a expert can also choose other quantities. Water-containing carriers are preferred.

De preparaten volgens de uitvinding worden bij voorkeur in vloeibare vorm toegediend. Ook vaste doseringsvormen, bijv. tabletten (pas-15 til!es) of hoestbonbons, komen echter in aanmerking.The preparations according to the invention are preferably administered in liquid form. However, solid dosage forms, such as tablets (pas-til! Es) or cough drops, are also eligible.

Eventueel kunnen de volgens de uitvinding bereide formuleringen ondergeschikte hoeveelheden van diverse gebruikelijke toevoegsels bevatten. Verduurzamingsmiddelen, bijv. natriumbenzoaat en dergelijke kunnen in hoeveelheden van ten hoogste ongeveer 2% (gew./vol.) aanwezig 20 zijn.Optionally, the formulations prepared according to the invention may contain minor amounts of various conventional additives. Preservatives, eg sodium benzoate and the like, may be present in amounts of up to about 2% (w / v).

Voorbeeld IExample I

Een prototype van een formulering werd bereid onder toepassing van een formulering tegen hoesten/verkoudheid, waarbij echter alle zoetmid-delen werden vervangen door fructosestroop.A prototype formulation was prepared using a cough / cold formulation, but replacing all sweeteners with high fructose syrup.

25 Deze formulering wordt om de 4 uren in een dosering van 2 theelepels toegediend.This formulation is administered in a dosage of 2 teaspoons every 4 hours.

'-JS *\ ï"’ :-¾-JS * \ ï "": -¾

,·- 1 ’ i " Λ U, - - 1 'i' Λ U

·—f 4^ 5 5· —F 4 ^ 5 5

Tabel ATable A

Actieve stoffen/ Actieve stoffen/ fructose fructoseActive substances / Active substances / fructose fructose

Bestanddeel Per 100 ml per 5 ml per dosis _ guaifenesine 1,000 g 0,05 g 100 mg difenhydramine. HC1 0,225 g 0,01275 g 25,5 mg glycerol, USP 6,25 ml natriumcitraat 1,000 g citroenzuur 0,200 gIngredient Per 100 ml per 5 ml per dose - guaifenesin 1,000 g 0.05 g 100 mg diphenhydramine. HCl 0.225 g 0.01275 g 25.5 mg glycerol, USP 6.25 ml sodium citrate 1,000 g citric acid 0.200 g

fructose, USPfructose, USP

kristallijn 50 g 2,5 g 5 g gezuiverd water qs tot 100 ml 15crystalline 50 g 2.5 g 5 g purified water qs to 100 ml 15

Voorbeeld IIExample II

Een andere formulering, die werd bereid en met vergelijkbare resultaten werd toegepast, wordt weergegeven in tabel B*Another formulation, which was prepared and used with similar results, is shown in Table B *

20 Tabe] B20 Tabe] B

guaifenesine 1,000 g difenhydramine, USP 0,255 g glycerol, USP 6,250 ml 25 natriumcitraat» waterbevattend, USP 1,000 g citroenzuur, watervrij, USP 0,200 g fructose, gepoederd (2 gew.% siliciumdioxide) 50,000 g 2Q natriumcarboxymethylcellulose 1,200 g menthol, USP 0,010 g gezuiverd water, USP qs tot 100 mlguaifenesin 1,000 g diphenhydramine, USP 0.255 g glycerol, USP 6.250 ml 25 sodium citrate »anhydrous, USP 1,000 g citric acid, anhydrous, USP 0.200 g fructose, powdered (2 wt.% silica) 50,000 g 2Q sodium carboxymethyl cellulose 1,200 g menthol, USP 0.010 water, USP qs to 100 ml

Voorbeelden III-VExamples III-V

35 Andere in aanmerking komende formuleringen worden aangegeven in de tabellen C, D en E.35 Other eligible formulations are shown in Tables C, D and E.

Λ '> » 'Λ '> »'

*·' λ 'J* · 'Λ' J

^ -Ί* 6^ -Ί * 6

Tabel CTable C

guaifenesine 1,000 g difenhydramfne. HC1 0,225 g 5 glycerol, USP 7,000 ml natriumcitraat, waterbevattend, USP 1,000 g citroenzuur, watervrij, USP 0,200 g fructose, USP, kristallijn 50,000 g gezuiverd water qs tot 100 mlguaifenesin 1,000 g diphenhydramfne. HCl 0.225 g 5 glycerol, USP 7,000 ml sodium citrate, water-containing, USP 1,000 g citric acid, anhydrous, USP 0,200 g fructose, USP, crystalline 50,000 g purified water qs to 100 ml

Tabel DTable D

terpinehydraat 0,625 g 15 difenhydramine, USP 0,255 g glycerol, USP 6,000 ml natriumcitraat, waterbevattend, USP 1,000 ml 20 citroenzuur, watervrij, USP 0,200 g fructose, USP, kristallijn 45,000 g gezuiverd water, USP qs tot 100 mlterpine hydrate 0.625 g 15 diphenhydramine, USP 0.255 g glycerol, USP 6,000 ml sodium citrate, water-containing, USP 1,000 ml 20 citric acid, anhydrous, USP 0.200 g fructose, USP, crystalline 45,000 g purified water, USP qs up to 100 ml

25 Tabel ETable E

ammoniumchloride, USP 2,500 g difenhydramine. HC1 0,255 g glycerol, USP 8,000 ml ^ natriumcitraat, waterbevattend, USP 1,000 ml citroenzuur, watervrij, USP 0,200 g fructose, USP, kristallijn 45,000 g gezuiverd water, USP qs tot 100 ml 35ammonium chloride, USP 2,500 g of diphenhydramine. HCl 0.255 g glycerol, USP 8,000 ml ^ sodium citrate, water-containing, USP 1,000 ml citric acid, anhydrous, USP 0,200 g fructose, USP, crystalline 45,000 g purified water, USP qs up to 100 ml 35

De bestanddelen van de preparaten kunnen binnen redelijke grenzen worden gevarieerd, zoals een deskunde duidelijk zal zijn, zonder van de uitvinding af te wijken.The ingredients of the formulations can be varied within reasonable limits, as will be appreciated by one skilled in the art, without departing from the invention.

λ ^ «» ,f\ ^ · \ «λ ήλ ^ «», f \ ^ · \ «λ ή

*K4r W V* K4r W V

Claims

A composition, at least consisting of a pharmaceutically active ingredient and fructose.

Preparation according to claim 1, characterized in that the active ingredient contributes to the suppression of symptoms due to colds.

Preparation according to claim 1 or 2, characterized in that the preparation contains a cough suppressant.

Preparation according to claims 1-3, characterized in that it contains about 30-60% by weight of fructose.

Preparation according to claims 1-4, characterized in that it also contains at least one pharmaceutically acceptable carrier.

6. A method for suppressing the insulin response of diabetics to a pharmaceutical preparation, characterized in that fructose is used in the sweetener of the pharmaceutical preparation.

Process according to claim 6, characterized in that about 30-60% by weight of fructose is used in the preparation.

A method according to claim 6 or 7, characterized in that fruc-tose is the only sweetener in the preparation. ++++++++++? '"" 7 n -S s V υ V ------: _' '"· .................