NL8303293A - AMINOGLYCOSIDE DERIVATIVES AND METHODS FOR PREPARING THESE DERIVATIVES AND THEIR USE - Google Patents
AMINOGLYCOSIDE DERIVATIVES AND METHODS FOR PREPARING THESE DERIVATIVES AND THEIR USE Download PDFInfo
- Publication number
- NL8303293A NL8303293A NL8303293A NL8303293A NL8303293A NL 8303293 A NL8303293 A NL 8303293A NL 8303293 A NL8303293 A NL 8303293A NL 8303293 A NL8303293 A NL 8303293A NL 8303293 A NL8303293 A NL 8303293A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- compounds
- amino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
- C07H15/222—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
- C07H15/224—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with only one saccharide radical directly attached to the cyclohexyl radical, e.g. destomycin, fortimicin, neamine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
- C07H15/222—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
- C07H15/226—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings
- C07H15/234—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to non-adjacent ring carbon atoms of the cyclohexane rings, e.g. kanamycins, tobramycin, nebramycin, gentamicin A2
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
i"........ * *i "........ * *
Aminoglycoside derivaten en werkwijzen voor het bereiden van deze derivaten en hun toepassing.Aminoglycoside derivatives and methods of preparing these derivatives and their use.
55
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op aminoglycosidederivaten, werkwijzen voor hun bereiding, 10 farmaceutische preparaten die ze bevatten en op dergelijke derivaten voor toepassing als geneesmiddel.The present invention relates to aminoglycoside derivatives, methods of their preparation, pharmaceutical preparations containing them and to such derivatives for use as a medicament.
De uitvinding heeft in het bijzonder betrekking op verbindingen met formule 1, waarin Rj een waterstofatoom of een groep met formule 2, 2a, 2b of 2c, R^ een 15 hydroxyl- of aminogroep, een waterstofatoom of een hydroxylgroep, R^ een waterstofatoom of een hydroxylgroep, een amino-, methylamino- of dimethylaminogroep, of, indien een aminogroep is, eveneens een hydroxylgroep en Rg een waterstofatoom of een methylgroep voorstellen, in 20 vrije basevorm of in de vorm vaneen zuuradditiezout.The invention particularly relates to compounds of formula 1, wherein R 1 is a hydrogen atom or a group of formula 2, 2a, 2b or 2c, R 1 is a hydroxyl or amino group, a hydrogen atom or a hydroxyl group, R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group, an amino, methylamino or dimethylamino group, or, if an amino group, also a hydroxyl group and Rg represent a hydrogen atom or a methyl group, in free base form or in the form of an acid addition salt.
Volgens de uitvinding kunnen deze verbindingen worden bereid door a) reduktie van een verbinding met formule 3a of 3b, waarin X een af splitsbare groep voorstelt en Rj-Rg 25 de hiervoor aangegeven betekenissen hebben en eventueel aanwezige amino- en hydroxylgroepen beschermd kunnen zijn en desgewenst van eventueel nog in de aldus verkregen verbinding aanwezige beschermde groepen de beschermende groep te verwijderen, of 30 b) ter bereiding van een verbinding waarin R,.According to the invention, these compounds can be prepared by a) reduction of a compound of formula 3a or 3b, wherein X represents a cleavable group and R 1 -R 8 have the meanings indicated above and any amino and hydroxyl groups present may be protected and optionally to remove the protecting group from any protected groups still present in the compound thus obtained, or b) to prepare a compound in which R1.
een methylamino- of dimethylaminogroep voorstelt, een over- '3 \ ; ; -1 ) *! ·* 'j *.·. v \i 4 * - 2 - eerikomstige verbinding met formule 1, waarin R^ een amino-groep voorstelt, te mono- of di-methyleren of een overeenkomstige verbinding waarin R^ een methylaminogroep voorstelt te mono-methyleren, waarbij eventueel aanwezige andere 5 aminogroepen beschermd kunnen zijn en desgewenst in de aldus verkregen verbinding van eventueel aanwezige beschermde aminogroepen de beschermende groep te verwijderen en de aldus verkregen verbinding met formule 1 in vrije vorm of in de vorm van een zuuradditiezout, zoals gewenst, te winnen. 10 Werkwijze a) kan op een wijze die gebruikelijk is voor dergelijke redukties zoals bijvoorbeeld bekend voor hydrogenolytische splitsing.van een aziridinering, worden uitgevoerd onder toepassing van Raney-nikkel en waterstof in een inert oplosmiddel, zoals een alkanol, bijvoorbeeld 15 methanol. Een verhoogde druk kan gunstig zijn.a methylamino or dimethylamino group, an excess of 3; ; -1) *! * * J *. a compound of the formula 1 in which R 1 represents an amino group to be monomethylated or dimethylated or a corresponding compound in which R 1 represents a methyl amine group, where methyls are optionally present. amino groups may be protected and, if desired, remove the protecting group from any protected amino groups present in the compound thus obtained and recover the compound of formula 1 thus obtained in free form or in the form of an acid addition salt, as desired. Process a) can be carried out in a manner customary for such reductions as known, for example, for hydrogenolytic cleavage of an aziridine ring, using Raney nickel and hydrogen in an inert solvent, such as an alkanol, eg methanol. Increased pressure can be beneficial.
Werkwijze b) kan onder toepassing van gebruikelijke methyleringsmiddelen worden uitgevoerd. Zo laat men bijvoorbeeld voor het invoeren van een enkele methyl-groep in een verbinding die een ö’-NH^-groep bevat deze 20 verbinding eerst selektief met een koolzuurderivaat met formule Y-COOR , waarin Y een reaktieve groep en R een y y alkyl- of aralkylgroep weergeven, reageren tot een overeenkomstig NHCOORg-derivaat, dat daarna op een gebruikelijke wijze wordt gereduceerd, bijvoorbeeld met een complex 25 metaalhydride, bijvoorbeeld LiAlH^. Het invoeren van twee methylgroepen in verbindingen die een 6'-NH^-groep bevatten kan bijvoorbeeld geschieden door alle aminogroepen behalve op de 6'-plaats te beschermen, op een gebruikelijke wijze methylgroepen in te voeren, bijvoorbeeld door reaktie met 30 formaldehyde in aanwezigheid van een reduktiemiddel of van NaH^PO^ en daarna van het eindprodukt de beschermende groep af te splitsen. Het invoeren van nog een methylgroep in een 6f-methyaminoverbinding kan op analoge wijze op een overeenkomstige wijze worden uitgevoerd.Process b) can be carried out using conventional methylating agents. For example, to introduce a single methyl group into a compound containing an ö'-NH 2 group, this compound is first selectively selected with a carbonic acid derivative of the formula Y-COOR, wherein Y is a reactive group and R is a yy alkyl - or aralkyl group, react to a corresponding NHCOORg derivative, which is then reduced in a usual manner, for example with a complex metal hydride, for example LiAlH 2. The introduction of two methyl groups into compounds containing a 6'-NH 2 group can be done, for example, by protecting all amino groups except at the 6 'position, by introducing methyl groups in a usual manner, for example by reaction with formaldehyde in the presence of a reducing agent or of NaH2PO2 and then cleaving off the protecting group from the final product. The introduction of another methyl group into a 6-methyamino compound can be carried out in an analogous manner.
35 Voorbeelden van geschikte beschermende groepen 3* ' * . · · v. ï35 Examples of suitable protecting groups 3 * '*. · · V. Ï
VV
- 3 - zijn de benzyloxycarbonyl-, tert.butoxycarbonyl- en tri-cbloorethoxycarbonylgroep. Deze groepen kunnen op een gebruikelijke wijze worden ingevoerd en verwijderd, zoals bijvoorbeeld analoog aan de hierna in de voorbeelden be-5 schreven methoden.- 3 - are the benzyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl and trifluoroethoxycarbonyl group. These groups can be introduced and removed in a conventional manner, such as, for example, analogous to the methods described below in the examples.
Voorbeelden van afsplitsbare groepen (X) zijn de mesyloxy-, tosyloxy- en trifluormethaansulfonyloxygroep, chloor, broom en jodium. De verbindingen met formule 1 kunnen op een gebruikelijke wijze in hun zuuradditiezouten 10 worden omgezet en omgekeerd.Examples of cleavable groups (X) are the mesyloxy, tosyloxy and trifluoromethanesulfonyloxy group, chlorine, bromine and iodine. The compounds of formula 1 can be converted into their acid addition salts in a conventional manner and vice versa.
De uitgangsmaterialen met formule 3a, waarin R -R, en X de hiervoor gedefinieerde betekenissen 1 o hebben, kunnen worden verkregen door op een gebruikelijke , wijze een X-groep in een verbinding met formule 6, waarin 15 R-R, de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, in te I o voeren.The starting materials of formula 3a, in which R -R, and X have the previously defined meanings 10, can be obtained by an X group in a compound of formula 6, wherein 15 RR have the previously defined meanings, in a usual manner. , to import.
De uitgangsmaterialen met formule 3b, waarin R-R- de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, kunnen i o worden verkregen door ringsluiting van een verbinding met 20 formule 4, waarin R-R- de hiervoor gedefinieerde beteke- nissen hebben. De amino- en hydroxyIgroepen kunnen beschermd zijn, behalve de aminogroep op de 1-plaats in formule 4.The starting materials of formula 3b, wherein R-R- have the previously defined meanings, can be obtained by cyclization of a compound of formula 4, wherein R-R- have the previously defined meanings. The amino and hydroxy groups can be protected, except the amino group at the 1-position in formula 4.
De ringsluiting wordt op een gebruikelijke wijze uitgevoerd of geschiedt onder toepassing van trifenyl-25 fosfaan en een ester van azodicarbonzuur (bijvoorbeeld de di-isopropylester van azodicarbonzuur) in een inert oplosmiddel, zoals een gechloreerde koolwaterstof, bijvoorbeeld chloroform.The cyclization is carried out in a conventional manner or is done using triphenyl-phosphane and an ester of azodicarboxylic acid (eg the diisopropyl ester of azodicarboxylic acid) in an inert solvent, such as a chlorinated hydrocarbon, eg chloroform.
De verbindingen met formule 3 zijn nieuw en 30 maken eveneens deel uit van de uitvinding.The compounds of formula III are new and are also part of the invention.
De verbindingen met formules 4 en 6 en methoden voor hun bereiding zijn beschreven in de gepubliceerde Europese octrooiaanvrage QQ72351.The compounds of formulas 4 and 6 and methods for their preparation are described in published European patent application QQ72351.
De tussenprodukten kunnen in de vorm van —* , -- "7 * · - 4 - mengsels worden toegepast, zoals die verkregen bij de bereiding volgens fermentatie - methoden, Reaktie van deze verbindingen zal weer tot de overeenkomstige mengsels van tussenprodukten of eindprodukten leiden. Dergelijke 5 mengsels kunnen in elk stadium van de preparatieve keten in hun afzonderlijke bestanddelen worden gescheiden, doch dit wordt bij voorkeur uitgevoerd op eindprodukten met formule 1 waarvan de beschermende groepen zijn verwijderd.The intermediates can be used in the form of mixtures such as those obtained from the preparation by fermentation methods. Reaction of these compounds will again lead to the corresponding mixtures of intermediates or final products. Such mixtures can be separated into their individual constituents at any stage of the preparative chain, but this is preferably carried out on final products of formula 1 with the protecting groups removed.
De voor de scheiding toegepaste methoden zijn gebruikelijke, 10 zoals beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3.984.395 of door K.Byrne en med. in J. Chromatogr. 131/191 (1977).The methods used for the separation are conventional as described in U.S. Patent 3,984,395 or by K. Byrne and Med. in J. Chromatogr. 131/191 (1977).
De verbindingen met formule 1 vertonen een chemotherapeutische, in het bijzonder antimicrobiele, werking, zoals in vitro uit een reeks verdunningsproeven 15 en in vivo uit proeven op muizen onder toepassing van verschillende bacterienstammen, zoals bijvoorbeeld Staph, aureus, Staph, epidermidis, Pseudomonas aeruginosa, E. coli, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Enterobacter cloacae, Klebsiella pneumoniae en Serratia 20 marcenscens, blijkt. Deze werking wordt in vitro bij concen traties tussen ongeveer 0,05-50 ^ug/ml en in vivo tussen ongeveer 0,4 en 100 mg/kg lichaamsgewicht van het dier waargenomen. Ze zijn in het bijzonder doeltreffend voor aminoglycoside resistente stammen en hebben dus een 25 breed werkingsspectrum.The compounds of formula 1 exhibit a chemotherapeutic, in particular antimicrobial, activity, such as in vitro from a series of dilution tests and in vivo from tests on mice using various bacterial strains, such as, for example, Staph, aureus, Staph, epidermidis, Pseudomonas aeruginosa, E. coli, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Enterobacter cloacae, Klebsiella pneumoniae and Serratia marcenscens. This activity is observed in vitro at concentrations between about 0.05-50 µg / ml and in vivo between about 0.4 and 100 mg / kg body weight of the animal. They are particularly effective for aminoglycoside resistant strains and thus have a broad spectrum of activity.
De verbindingen zijn dus geïndiceerd voor \£_hemotherapeutica, in het bijzonder^ toepassing aTSjrantiDacteEieei aktieve antibiotica.The compounds are thus indicated for hemotherapeutics, in particular for the use of active antibiotic active antibiotics.
Een geïndiceerde, geschikte, dagelijkse dosis voor toepassing als antibacterieel aktief antibioticum 30 ligt tussen ongeveer 0,1 en 2 g. Desgewenst kan deze in gescheiden doses 2-4 malen daags in een eenheidsdoserings- vorm die ongeveer 25-1500 mg van de verbinding bevat of in een langzaam vrijkomende vorm worden toegediend.An indicated, suitable, daily dose for use as an antibacterial active antibiotic is between about 0.1 and 2 g. If desired, it can be administered in divided doses 2-4 times a day in a unit dosage form containing about 25-1500 mg of the compound or in a slow release form.
kunnencan
De verbindingen/in vrije basevorm of in de 35 vorm van chemotherapeutisch aanvaardbare, zuuradditiezouten, λ - Λ. λ - -· - 0 - 5 - bijvoorbeeld als het pentahydrochloride of sulfaat, worden toegepast. Dergelijke zoutvormen vertonen een overeenkomstige mate van werking als de vrije hasevormen.The compounds / in free base form or in the form of chemotherapeutically acceptable, acid addition salts, λ - Λ. λ - - - - 0 - 5 - for example, as the pentahydrochloride or sulfate. Such salt forms exhibit a similar degree of action to the free hash forms.
Desgewenst kunnen de verbindingen met ge-5 bruikelijke, chemotherapeutisch aanvaardbare, verdunnings- middelen en dragers en desgewenst andere excipienten, worden gemengd en in vormen zoals tabletten, capsules of injekteer-bare preparaten worden toegediend.If desired, the compounds can be mixed with conventional chemotherapeutically acceptable diluents and carriers and optionally other excipients and administered in forms such as tablets, capsules or injectable preparations.
De uitvinding heeft dus eveneens betrekking 10 op farmaceutische preparaten die een of een aantal verbin dingen volgens de uitvinding, in de vorm van de vrije base en/of in de vorm van een chemotherapeutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan, desgewenst met de hiervoorgenoemde middelen, bevatten.Thus, the invention also relates to pharmaceutical compositions containing one or more compounds of the invention, in the form of the free base and / or in the form of a chemotherapeutically acceptable acid addition salt thereof, optionally with the aforementioned agents.
15 De uitvinding is eveneens gericht op een werkwijze voor het bestrijden van bacteriën door aan een patient die een dergelijke behandeling behoeft een doeltreffende hoeveelheid van een of een aantal verbindingen • ' met formule I, en/of een chemotherapeutisch aanvaardbaar 20 zuuradditiezout daarvan, toe te dienen en op dergelijke verbindingen voor toepassing als chemotherapeutische middelen, in het bijzonder antibacteriêêl aktieve antibiotica.The invention is also directed to a method of controlling bacteria by administering to a patient in need of such treatment an effective amount of one or more compounds of formula I, and / or a chemotherapeutically acceptable acid addition salt thereof. and to such compounds for use as chemotherapeutic agents, especially antibacterially active antibiotics.
Aanbevolen betekenissen van de substituenten zijn: 25Recommended meanings of the substituents are: 25
Rj - a) formule 2a b) formule 2 R^ = a) een hydroxyl- of aminogroep b) een aminogroep 30 R3 + R4 = a) waterst°f b) een hydroxylgroepRj - a) formula 2a b) formula 2 R ^ = a) a hydroxyl or amino group b) an amino group R3 + R4 = a) hydrogen f b) a hydroxyl group
Rg = a) een amino-, methylamino-, of dimethyl- aminogroep b) een aminogroep 35 Rg = a) een waterstofatoom of de methylgroep f, — ^ - « . * / . - - • · - 6 - » b) een waterstofatoom, evenals combinaties hiervan.Rg = a) an amino, methylamino, or dimethyl amino group b) an amino group Rg = a) a hydrogen atom or the methyl group f, - ^ - «. * /. - - • - - 6 - »b) a hydrogen atom, as well as combinations thereof.
Een bijzondere groep verbindingen volgens de 5 uitvinding wordt gevormd door die waarinA special group of compounds according to the invention is formed by those in which
Rj een groep met formule 2a, een aminogroep, R» en R. een waterstofatoom en R- een waterstofatoom of 3 4 6 de methylgroep en een amino-, metbylamino- of dimethyl-aminogroep voorstellen.Rj represents a group of formula 2a, an amino group, R »and R. a hydrogen atom and R- a hydrogen atom or 3 4 6 the methyl group and an amino, metbylamino or dimethyl amino group.
10 Een andere interessante groep wordt gevormd door die verbindingen waarin Rj een groep met formule 2, R2 een hydroxyl- of aminogroep, R^ en R^ een hydroxylgroep, R- een aminogroep en R£ een waterstofatoom voorstellen.Another interesting group is formed by those compounds wherein R 1 represents a group of formula 2, R 2 represents a hydroxyl or amino group, R 1 and R 1 represents a hydroxyl group, R 1 represents an amino group and R 1 represents a hydrogen atom.
D OD O
Weer een andere belangrijke groep wordt ge-15 vormd door die verbindingen waarinYet another important group is formed by those compounds in which
Rj een groep met formule 2 of 2a, R^ een hydroxyl- of aminogroep, R^ en R^ een waterstofatoom of een hydroxylgroep, R^ een amino-, methylamino- of dimethyl-aminogroep en R^ een waterstofatoom of een methylgroep weer-20 geven.Rj represents a group of formula 2 or 2a, R ^ a hydroxyl or amino group, R ^ and R ^ a hydrogen atom or a hydroxyl group, R ^ an amino, methylamino or dimethyl amino group and R ^ represents a hydrogen atom or a methyl group Give 20.
Een bijzonder aanbevolen verbinding is 1-C-methylgentamycine G^ in vrije basevorm of in de vorm van een zuuradditiezout, bij voorkeur in de vorm van het penta-hydrochloridezout.A particularly recommended compound is 1-C-methylgentamycin G 2 in free base form or in the form of an acid addition salt, preferably in the form of the penta hydrochloride salt.
2525
Voorbeeld I: 1-C-Methylgentamycine C^.pentahydrochloride (werkwijze a)).Example I: 1-C-Methylgentamycin C-pentahydrochloride (Method a)).
30 Men loste 1 g 3,2?,6j3''-tetra-N-tert.butoxy- carbony1-1-desamino-1-nitro-1-C-methaansulfonyloxymethy1-gentamycine (de verbinding met formule 3a) op in 30 ml methanol en reduceerde bij 4 atmosfeer met waterstof in aanwezigheid van een Raney-nikkelsuspensie. Na affiltreren 35 van de katalysator werd een amorfe schuim verkregen, die1 g of 3,26,6'-3-tetra-N-tert-butoxycarbonyl-1-desamino-1-nitro-1-C-methanesulfonyloxymethyl-gentamycin (the compound of formula 3a) was dissolved in 30 ml methanol and reduced with hydrogen at 4 atmospheres in the presence of a Raney nickel suspension. After filtering off the catalyst, an amorphous foam was obtained
.•Λ *e*r -> *-? Λ ? V• Λ * e * r -> * -? Λ? V
t..f \ · it..f \ i
w V '· · V 1 - Jw V '· V 1 - J
0 ~ - 7 - werd opgenomen in chloroform, drie malen werd geschud met verdunde ammonia en tot neutrale reaktie werd gewassen.0 ~ 7 - was taken up in chloroform, shaken three times with dilute ammonia and washed until neutral reaction.
Door verwijderen van het oplosmiddel met een roterende verdampingsinrichting verkreeg men een residu, dat in 10 ml 5 trifluorazijnzuur werd opgelost en na 7 minuten met 200 ml diethylether werd verdund. Het neerslag werd afgezogen, opgelost in methanol en over ISA 401 S (chloridevorm) in het pentahydrochloride omgezet.Removal of the solvent on a rotary evaporator gave a residue, which was dissolved in 10 ml of trifluoroacetic acid and diluted with 200 ml of diethyl ether after 7 minutes. The precipitate was filtered off, dissolved in methanol and converted into the pentahydrochloride over ISA 401 S (chloride form).
10 Rf - 0,17 (in een mengsel van dichloormethaan, methanol en 25 % ammonia 70/26/9) H.NMR, karakteristieke signalen: 1,29 (d, J = 7, 3H); 1,38 (s, 3H); 1,52 (s, 3H); 2,44 (dd, Jj = 13, J2 = 3,6, 1H); 2,96 (s, 3H); 5,10 (d, J = 3,6, 1H); 5,86 (d, J « 3,6, IH).Rf - 0.17 (in a mixture of dichloromethane, methanol and 25% ammonia 70/26/9) H.NMR, characteristic signals: 1.29 (d, J = 7, 3H); 1.38 (s. 3H); 1.52 (s. 3H); 2.44 (dd, Jj = 13, J2 = 3.6, 1H); 2.96 (s, 3H); 5.10 (d, J = 3.6, 1H); 5.86 (d, J <3.6, IH).
1515
Voorbeeld II: 1-C-MethyIgentamycine .pentahydrochloride (werkwijze a)).Example II: 1-C-Methygentamycin, pentahydrochloride (method a)).
20 Hen loste 0,5 g l-C-hydroxymethyl-3,2r,6’,31T- tetra N-tert.butoxycarbonyIgentamycine Cj en 0,26 g tri-fenylfosfaan op in 10 ml absolute chloroform, voegde 0,2 g van de diisopropylester van azodicarbonzuur toe en verhitte het mengsel 5 minuten onder terugvloeiing. Het na verdampen 25 van het oplosmiddel verkregen residu kan door chromatografe- ren over silicagel met een mengsel van dichloormethaan en methanol (15:1) worden gezuiverd of rechtstreeks, zonder zuivering, verder worden toegepast. Hen nam dit residu op in 10 ml trifluorazijnzuur en verdunde na 7 minuten met 30 200 ml diethylether. Door chromatograferen van het gefiltreer de neerslag over silicagel (een mengsel van dichloormethaan, methanol en 30 % ammonia = 15:4:1) verschafte frakties die het gewenste produkt bevatten, welke werden geconcentreerd, opgelost in een 1 N oplossing van waterstofchloride in 35 methanol en met diethylether werden neergeslagen. Er werd20 Hen dissolved 0.5 g of 1C-hydroxymethyl-3,2r, 6 ', 31T-tetra N-tert-butoxycarbonygentamycin Cj and 0.26 g of tri-phenylphosphane in 10 ml of absolute chloroform, added 0.2 g of the diisopropyl ester of azodicarboxylic acid and reflux the mixture for 5 minutes. The residue obtained after evaporation of the solvent can be purified by chromatography on silica gel with a mixture of dichloromethane and methanol (15: 1) or further used directly, without purification. They took up this residue in 10 ml of trifluoroacetic acid and after 7 minutes diluted with 200 ml of diethyl ether. Chromatography of the filtered precipitate over silica gel (a mixture of dichloromethane, methanol and 30% ammonia = 15: 4: 1) afforded fractions containing the desired product, which were concentrated, dissolved in 1N solution of hydrogen chloride in methanol and precipitated with diethyl ether. There was
-V ^ —» -*· '"V-V ^ - »- * · '" V
Λ i 0 - 8 - een amorf wit poeder verkregen.0 i 0 - 8 - an amorphous white powder is obtained.
Rf = 0,6 (in een mengsel van gelijke delen chloroform en methanol en 33 % ammonia, onderste fase) 5 H-NMR (karakeristieke signalen): 1,32 (d, J » 7, 3H); 1,38 (s, 3H); 1,53 (s, 3H); 2,43 (dd, = 13, J2 = 4,2, 1H); 2,76 (s, 311); 2,95 (s, 3H); 5,13 (d, J - 3,8, 1H); 5,87 (d, J ; 3,7, 1H).Rf = 0.6 (in a mixture of equal parts of chloroform and methanol and 33% ammonia, bottom phase) 5 H-NMR (characteristic signals): 1.32 (d, J »7, 3H); 1.38 (s. 3H); 1.53 (s. 3H); 2.43 (dd, = 13, J 2 = 4.2, 1H); 2.76 (s, 311); 2.95 (s, 3H); 5.13 (d, J-3.8, 1H); 5.87 (d, J; 3.7, 1H).
1010
Voorheeld III: 1-C-Methylgentamycine C ^ ^.pentahydrochloride.Example III: 1-C-Methylgentamycin C1-4 pentahydrochloride.
Op analoge wijze verkregen als beschreven 15 in voorbeeld I of II. \ N-NMR (karakteristieke signalen): 1,37 (s, 3H); 1,53 (s, 3H); 2,44 (dd, J = 13, J2 = 4, 1H); 2,95 (s, 3H); 5,13 (d, J = 3,6, 1H); 5,84 (d, J = 3,5, 1H).Obtained in an analogous manner as described in Example I or II. N NMR (characteristic signals): 1.37 (s, 3H); 1.53 (s. 3H); 2.44 (dd, J = 13, J2 = 4.1H); 2.95 (s, 3H); 5.13 (d, J = 3.6, 1H); 5.84 (d, J = 3.5, 1H).
2020
Voorbeeld IV: l-C-Meth.yl-6 '-N-methylgentamycine C^.pentahydrochloride (werkwijze b)).Example IV: 1-C-Methyl-6 '-N-methylgentamycin C-pentahydrochloride (method b)).
25 220 mg l-C-Methyl-6'-N-benzyloxycarbonylgenta-mycine werden opgelost in 50 ml absolute tetrahydro-furan, aan deze oplossing werden 500 mg lithiumaluminium-hydride toegevoegd en het mengsel werd 3 uren onder terug-30 vloeiing verhit. Vervolgens werden voorzichtig 10 ml methanol toegevoegd en het mengsel werd aangezuurd met 1 ml azijnzuur en over Celite gefiltreerd. Daarna werd de organische fase ingedampt en over een mengsel van chloroform, methanol en 3Q % ammonia (15:4:1) gechromatografeerd. De 35 frakties met een Rf-waarde van 0,21 in een mengsel van chloro- Ϊ'Λ -;Ί * r.y220 mg of 1-C-Methyl-6'-N-benzyloxycarbonylgenta-mycine were dissolved in 50 ml of absolute tetrahydrofuran, 500 mg of lithium aluminum hydride were added to this solution and the mixture was heated under reflux for 3 hours. Then 10 ml of methanol were carefully added and the mixture was acidified with 1 ml of acetic acid and filtered over Celite. The organic phase was then evaporated and chromatographed on a mixture of chloroform, methanol and 3% ammonia (15: 4: 1). The 35 fractions with an Rf value of 0.21 in a mixture of chloro Ϊ'Λ -; Ί * r.y
- Λ J- Λ J
- 9 - form, methanol en 30 % ammonia (70:21:9) werden verzameld, opgelost in 4 ml van een 1 N oplossing van waterstofchloride in methanol en neergeslagen door toevoegen van 100 ml di-ethylether. Aldus verkreeg men een wit poeder.9-form, methanol and 30% ammonia (70: 21: 9) were collected, dissolved in 4 ml of a 1 N solution of hydrogen chloride in methanol and precipitated by adding 100 ml of diethyl ether. A white powder was thus obtained.
5 H-NMR (karakteristieke signalen): 1,36 (s, 3H); 1,52 (s, 3H); 2,45 (dd, Jj - 12,5 Hz, = 4 Hz, 1H); 2,76 (s, 3H); 2,94 (s, 3H); 5,12 (d, J = 3,6 Hz, 1H); 5,85 (d, J = 3,6 Hz, 1H).5 H NMR (characteristic signals): 1.36 (s, 3H); 1.52 (s. 3H); 2.45 (dd, Jj - 12.5 Hz, = 4 Hz, 1H); 2.76 (s, 3H); 2.94 (s, 3H); 5.12 (d, J = 3.6 Hz, 1H); 5.85 (d, J = 3.6 Hz, 1H).
10 De benodigde uitgangsmaterialen kunnen als volgt worden verkregen: A) 3,2 *,6 *,3 *1-Tetra-N-tert.butoxycarbony1-1-des amino-1-15 nitro-1 -C-methaansulfonyloxymethylgentamycine C,,.The necessary starting materials can be obtained as follows: A) 3.2 *, 6 *, 3 * 1-Tetra-N-tert-butoxycarbony1-1-des amino-1-15 nitro-1 -C-methanesulfonyloxymethylgentamycin C ,, .
a) 3,2*,6*,3*f-Tetra-N-tert.butoxycarbony1-1-desamino-1-nitrcg-entamycine C^.a) 3.2 *, 6 *, 3 * f-Tetra-N-tert-butoxycarbony1-1-desamino-1-nitrile-entamycin C 4.
20 Men verhitte een mengsel van 50 g kalium- permanganaat en 125 g kaliumdiwaterstoffosfaat in 0,5 1 water tot 75° C en voegde hieraan ineens een oplossing van 25 g 3,2,,6,,3tf-tetra-N-tert.butoxycarbonylgentamycine C^ in 0,5 1 aceton toe. Daarna verhitte men het mengsel 3 25 minuten onder terugvloeiing en goot het uit op ijswater dat 150 g natriumwaterstofsulfiet bevatte. Het mangaandioxyde werd afgefiltreerd en de oplossing werd met chloroform geextraheerd. Na drogen werd de organische fase met een roterende verdampingsinrichting geconcentreerd en het ver-30 kregen residu over silicagel met een mengsel van ethyl- acetaat en hexaan (3:2) gechromatografeerd. Aldus verkreeg men een kleurloze schuim, R^ = 0,17 (een mengsel van di-chloormethaan en methanolr 20:1).A mixture of 50 g of potassium permanganate and 125 g of potassium dihydrogen phosphate in 0.5 l of water was heated to 75 ° C and a solution of 25 g of 3.2, 6, 3tf-tetra-N-tert was suddenly added. butoxycarbonylgentamycin C1 in 0.5 l of acetone. The mixture was then refluxed for 3 minutes and poured onto ice water containing 150 g of sodium hydrogen sulfite. The manganese dioxide was filtered off and the solution was extracted with chloroform. After drying, the organic phase was concentrated on a rotary evaporator and the residue obtained was chromatographed on silica gel with a mixture of ethyl acetate and hexane (3: 2). There was thus obtained a colorless foam, R 2 = 0.17 (a mixture of dichloromethane and methanol 20: 1).
35 - ' * -- « * -10- b) 3,2', 6τ, 3 *T-Tetra-N-tert.butoxycarbonyl-1-desamino-1-nitro-l-C-hydroxy- methylgentamycine C,,.35 - '* - «* -10- b) 3.2', 6τ, 3 * T-Tetra-N-tert-butoxycarbonyl-1-desamino-1-nitro-1-C-hydroxy-methylgentamycin C ,,.
Men loste 0,64 g 3,2’,61,3f'-tetra-N-tert.-butoxycarbonyl-l-desamino-l-nitrogentamyc£ne op in 5 ml methanol en liet dit na afkoelen tot -7° C reageren met 0,3 ml triethylamine. Na 5 minuten goot men de oplossing uit op 10 ml van een 37 % formaldehydeoplossing en verhoogde de temperatuur tot kamertemperatuur. Na verdunnen met water en aanzuren met 0,1 N zoutzuur extraheerde men de oplossing met dichloormethaan en concentreerde de organische fase met een roterende verdampingsinrichting. Het verkregen pro-dukt met R^ = 0,56 (in een mengsel van dichloormethaan en methanol - 10:1) werd afgescheiden door chromatograferen over silicagel met een mengsel van dichloormethaan en methanol (100:2-4).0.64 g of 3,2 ', 61,3f'-tetra-N-tert-butoxycarbonyl-1-desamino-1-nitrogentamycin was dissolved in 5 ml of methanol and reacted after cooling to -7 ° C with 0.3 ml of triethylamine. After 5 minutes, the solution was poured onto 10 ml of a 37% formaldehyde solution and the temperature was raised to room temperature. After diluting with water and acidifying with 0.1 N hydrochloric acid, the solution was extracted with dichloromethane and the organic phase was concentrated with a rotary evaporator. The product obtained with Rd = 0.56 (in a mixture of dichloromethane and methanol - 10: 1) was separated by chromatography on silica gel with a mixture of dichloromethane and methanol (100: 2-4).
c) 3,2*,6*3T'-Tetra-N-tert.butoxycarbonyl-l-desamino-l-nitro-l-C-methaansulfonyloxymethylgentamycine .c) 3.2 *, 6 * 3T'-Tetra-N-tert-butoxycarbonyl-1-desamino-1-nitro-1-C-methanesulfonyloxymethylgentamycin.
Men loste 1,82 g 3,2',6',3T'-tetra-N-tert.-butoxycarbony1-1-desamino-1-nitro-l-C-hydroxymethylgenta-mycine en 0,6 ml diisopropylethylamine op in 60 ml dichloormethaan, voegde 0,16 ml methaansulfonylzuurchloride toe en verhitte het mengsel 1 uur onder terugvloeiing.1.82 g of 3,2 ', 6', 3T'-tetra-N-tert-butoxycarbony1-1-desamino-1-nitro-1C-hydroxymethylgenta-mycine and 0.6 ml of diisopropylethylamine were dissolved in 60 ml of dichloromethane , 0.16 ml of methanesulfonyl acid chloride was added and the mixture was refluxed for 1 hour.
Het na indampen verkregen residu werd over silicagel met chloroform gechromatografeerd, waardoor men een amorfe schuim verkreeg.The residue obtained after evaporation was chromatographed on silica gel with chloroform to give an amorphous foam.
Rf = 0,43 (in een mengsel van dichloormethaan, methanol en 33 % ammonia = 9:1:0,2).Rf = 0.43 (in a mixture of dichloromethane, methanol and 33% ammonia = 9: 1: 0.2).
B) I-C-Hydroxymeth.yl-3,2Τ,6Τ,3* *-tetra-N-tert.butoxycarbonyl-gentamycine .B) I-C-Hydroxymeth.yl-3,2Τ, 6Τ, 3 * * -tetra-N-tert-butoxycarbonyl-gentamycin.
*. -II- + *- *» a) 3,2',6',3''-Tetra-N-tert.butoxycarbony1-1-desamino-l-nitrogentamycine .*. -II- + * - * a) 3.2 ', 6', 3 '' - Tetra-N-tert-butoxycarbony1-1-desamino-1-nitrogentamycin.
Men voegde aan een oplossing van 17 g 3,2',6', 5 3*'-tetra-N-tert.butoxycarbonyIgentamycine Gj en 3,4 g 3-tert.-butyl-hydroxy-5-methyleenfenylsulfide in 750 ml 1,2-dichloorethaan, onder koken, 34 g 3-chloorperbenzoezuur in vaste vorm toe. Na 30 minuten concentreerde men de oplossing met een roterende verdampingsinrichting en behandelde 10 het verkregen residu met een 20 % KHSO^-oplossing, een verzadigde NaHCO^-oplossing en water en chromatografeerde over silicagel (mengsel van ethylacetaat en hexaan = 3:2).A solution of 17 g of 3,2 ', 6', 5 3 * '- tetra-N-tert-butoxycarbonygentamycin Gj and 3.4 g of 3-tert-butyl-hydroxy-5-methylenphenyl sulfide in 750 ml 1 was added. , 2-dichloroethane, while boiling, add 34 g of 3-chloroperbenzoic acid in solid form. After 30 minutes, the solution was concentrated with a rotary evaporator and the resulting residue was treated with a 20% KHSO 2 solution, a saturated NaHCO 2 solution and water and chromatographed on silica gel (mixture of ethyl acetate and hexane = 3: 2).
Het produkt met Rf * 0,74 (een mengsel van dichloormethaan en methanol =9:1) werd afgescheiden.The product with Rf * 0.74 (a mixture of dichloromethane and methanol = 9: 1) was separated.
15 b) 1-C-Hydroxymethyl-3,2r,6',3M-tetra-N-tert.butoxycarbonylgentamycine .B) 1-C-Hydroxymethyl-3,2r, 6 ', 3M-tetra-N-tert-butoxycarbonylgentamycin.
Men loste 0,8 g 3,2',6',3''-tetra-N-tert.0.8 g of 3.2 ', 6', 3 '' tetra-N-tert was dissolved.
20 butoxycarbony1-1-desamino-1-nitrogentamycine Cj op in 20 ml chloroform, liet deze oplossing reageren met 10 g paraformaldehyde en 1 ml triethylamine en verhitte 30 minuten onder terugvloeiing. Daarna filtreerde men het verkregen mengsel onder afzuigen en chromatografeerde de moederloog over 25 silicagel met een mengsel van ethylacetaat en hexaan (2:1).Butoxycarbony1-1-desamino-1-nitrogentamycin Cj in 20 ml chloroform, reacted this solution with 10 g paraformaldehyde and 1 ml triethylamine and refluxed for 30 minutes. The resulting mixture was then filtered with suction and the mother liquor was chromatographed on silica gel with a mixture of ethyl acetate and hexane (2: 1).
De Rf-waarde is 0,62 (in een mengsel van dichloormethaan en methanol = 9:1). Het verkregen produkt werd met waterstof bij 4 atmosfeer onder toepassing van een Raney-nikkelsuspen-sie in 30 ml methanol gereduceerd. Door affiltreren van de 30 katalysator verkreeg men een amorfe schuim, die men recht streeks verder laat reageren.The Rf value is 0.62 (in a mixture of dichloromethane and methanol = 9: 1). The product obtained was reduced with hydrogen at 4 atmospheres using a Raney nickel suspension in 30 ml of methanol. Filtration of the catalyst gave an amorphous foam, which was then reacted directly further.
C) 1-C-Hydroxymethyl-3,2',6 *,3 ",tetra-N-tert.butoxycarbony1-35 gentamycine * t ·;·\ t;\ w* ' . · v v: nC) 1-C-Hydroxymethyl-3,2 ', 6 *, 3 ", tetra-N-tert.butoxycarbony1-35 gentamycin * t;; \ t; \ w *'. V v: n
---- . t ^jJ----. t ^ yy
O -12-O -12-
Deze verbinding werd analoog aan voorbeeld B)b) verkregen via 3,2’,6',3'’-tetra-N-tert.hutoxycarbonyl-l-des-amino-l-nitrogentamycine /β£ - 0,16 in een mengsel van dichloormethaan en methanol = 20:1, analoog aan voorbeeld 5 A)a)]. De Rf-waarde = 0,5 (een mengsel van dichloormethaan en methanol = 9:1) voor de reaktie met Raney-nikkel.This compound was obtained analogously to Example B) b) via 3.2 ', 6', 3 '' - tetra-N-tert.hutoxycarbonyl-1-des-amino-1-nitrogen-tamycin / β-0.16 in a mixture of dichloromethane and methanol = 20: 1, analogous to example 5 A) a)]. The Rf value = 0.5 (a mixture of dichloromethane and methanol = 9: 1) for the reaction with Raney nickel.
D) 1-C-Methyl-6'-N-benzyloxycarbonylgentamycine C, 10D) 1-C-Methyl-6'-N-benzyloxycarbonylgentamycin C, 10
Men loste 740 mg 1-C-methylgentamycine C. op 1Q.740 mg of 1-C-methylgentamycin C was dissolved in 1Q.
in 30 ml methanol en druppelde hieraan bij -15 C een oplossing van 500 mg N-benzyloxycarbonyloxy-5-norborneen- 2,3-dicarbonzuurimide in 5 ml methanol en 5 ml chloroform 15 toe. Na 1 uur verhoogde men de temperatuur tot kamertempera tuur. Na nog 2 uren concentreerde men het mengsel met een roterende verdampingsinrichting en chromatografeerde het verkregen residu over silicagel met een mengsel van chloroform, methanol en 30 % ammonia (15:4:1), Het produkt met 20 Rf = 0,66 (een mengsel van chloroform, methanol en 30 % ammonia (70:21:9) werd verzameld.in 30 ml of methanol and a solution of 500 mg of N-benzyloxycarbonyloxy-5-norbornene-2,3-dicarboxylic acid imide in 5 ml of methanol and 5 ml of chloroform was added dropwise at -15 ° C. After 1 hour, the temperature was raised to room temperature. After an additional 2 hours, the mixture was concentrated with a rotary evaporator and the residue obtained was chromatographed on silica gel with a mixture of chloroform, methanol and 30% ammonia (15: 4: 1). The product with 20 Rf = 0.66 (a mixture of chloroform, methanol and 30% ammonia (70: 21: 9) was collected.
E) 1-N,1-C-Methyleengentamycine C,_E) 1-N, 1-C-Methylene gentamycin C, _
1 cL1 cL
2525
Men loste 0,5 g l-C-hydroxymethyl-3,2',6',3' tetra-N-tert.butoxycarbonylgentamycine C en 0,269 g 1 3.0.5 g of 1-C-hydroxymethyl-3,2 ', 6', 3 'tetra-N-tert-butoxycarbonylgentamycin C and 0.269 g of 1 3 were dissolved.
trifenylfosfaan op in 10 ml absolute chloroform, voegde 0,2 g van de diisopropylester van azodicarbonzuur toe en verhitte 30 het geheel 5 minuten onder terugvloeiing. Door verdamping van het oplosmiddel verkreeg men een residu dat over silicagel werd gechromatografeerd (een mengsel van dichloormethaan en methanol = 15:1). Het produkt met een Rf-waarde van 0,49 (een mengsel van dichloormethaan en methanol = 9:1) werd 35 verzameld. Men loste 0,2 g 1-N,l-C-methyleen-3,2' ,6 ' ,3T ’- ^ — . N. > *** ‘ 5 -\ j \* \j u -13- rr tetra-N-tert.butoxycarbonylgentamycine of in 5 ml trifluorazijnzuur en verdunde na 5 minuten met 100 ml diethylether. Het residu werd gechromatografeerd over silicagel (een mengsel van dichloormethaan, methanol en 5 30 % ammonia = 15:4:1), waardoor men een amorf poeder ver kreeg.triphenylphosphane in 10 ml of absolute chloroform, added 0.2 g of the diisopropyl ester of azodicarboxylic acid and refluxed for 5 minutes. Evaporation of the solvent gave a residue which was chromatographed on silica gel (a mixture of dichloromethane and methanol = 15: 1). The product with an Rf value of 0.49 (a mixture of dichloromethane and methanol = 9: 1) was collected. 0.2 g of 1-N, 1-C-methylene-3,2 ', 6', 3T '- ^ - were dissolved. N.> *** 5 5 - \ \ j j----r t t t t t etra t tetra-N-tert-butoxycarbonylgentamycin or in 5 ml trifluoroacetic acid and dilute after 5 minutes with 100 ml diethyl ether. The residue was chromatographed on silica gel (a mixture of dichloromethane, methanol and 30% ammonia = 15: 4: 1) to give an amorphous powder.
Rf = 0,3 (in een mengsel van gelijke delen chloroform^methanol en 33 % ammonia, onderste fase) 10 H-NMR (karakteristieke signalen): 1,2 (s, 3H); 1,37 (dd, = 13,8, J2 » 4,5, 1H); 1,56 (s, 1H); 2,01 (s, 1H); 2,51 (s, 3H); 4,91 (d, J = 3,6, IH); 5,23 (d, J = 3,6, 1H).Rf = 0.3 (in a mixture of equal parts of chloroform-methanol and 33% ammonia, bottom phase) 10 H-NMR (characteristic signals): 1.2 (s, 3H); 1.37 (dd, = 13.8, J2 → 4.5, 1H); 1.56 (s, 1H); 2.01 (s. 1H); 2.51 (s. 3H); 4.91 (d, J = 3.6, 1H); 5.23 (d, J = 3.6, 1H).
15 F) 1-N,1-C-Methyleengentamycine Cj15 F) 1-N, 1-C-Methylene gentamycin Cj
Analoog aan E) via 1,N,l-C-methyleen-3,2',6',3 * T-tetra-N-tert.butoxycarbonyl-gentamycine : 20 Rf = 0,47 (in een mengsel van dichloormethaan en methanol 9:1).Analogous to E) via 1, N, 1C-methylene-3,2 ', 6', 3 * T-tetra-N-tert-butoxycarbonyl-gentamycin: 20 Rf = 0.47 (in a mixture of dichloromethane and methanol 9 : 1).
De in de titel genoemde verbinding:The connection mentioned in the title:
Rf = 0,36 (in een mengsel van gelijke delen chloroform en 25 methanol en 33 % ammonia, onderste fase).Rf = 0.36 (in a mixture of equal parts of chloroform and methanol and 33% ammonia, bottom phase).
H-NMR (karakteristieke signalen): 1,25 (s, 3H); 1,27 (d, J - 7, 3H); 1,39 (dd, J = 13,5, J2 = 4,6, 1H); 1,59 (s, 1H); 2,01 (s, 1H)j 2,67 (s, 3H); 2,69 (s, 3H); 4,96 (d, J = 3,6, 1H); 5,33 (d, J = 3,6, 1H).H-NMR (characteristic signals): 1.25 (s, 3H); 1.27 (d, J-7, 3H); 1.39 (dd, J = 13.5, J2 = 4.6, 1H); 1.59 (s, 1H); 2.01 (s, 1H) j 2.67 (s, 3H); 2.69 (s, 3H); 4.96 (d, J = 3.6, 1H); 5.33 (d, J = 3.6, 1H).
3030
Claims (10)
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH576382 | 1982-09-30 | ||
| CH576382 | 1982-09-30 | ||
| CH745482 | 1982-12-21 | ||
| CH745482 | 1982-12-21 | ||
| CH764982 | 1982-12-31 | ||
| CH764982 | 1982-12-31 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8303293A true NL8303293A (en) | 1984-04-16 |
Family
ID=27175328
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8303293A NL8303293A (en) | 1982-09-30 | 1983-09-27 | AMINOGLYCOSIDE DERIVATIVES AND METHODS FOR PREPARING THESE DERIVATIVES AND THEIR USE |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU1983583A (en) |
| DE (1) | DE3334383A1 (en) |
| DK (1) | DK449783A (en) |
| FI (1) | FI833421A (en) |
| FR (1) | FR2533927B1 (en) |
| GB (1) | GB2127818A (en) |
| HU (1) | HUT36134A (en) |
| IL (1) | IL69850A0 (en) |
| IT (1) | IT1174788B (en) |
| NL (1) | NL8303293A (en) |
| PT (1) | PT77409B (en) |
| SE (1) | SE8305231L (en) |
| WO (1) | WO1984001386A1 (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4493831A (en) * | 1982-10-25 | 1985-01-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Aminoglycoside derivatives |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI822671L (en) * | 1981-08-07 | 1983-02-08 | Sandoz Ag | AMINOGLYCOSIDE DERIVATIVES, PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR FRAMSTAELLNING AV DEM, PHARMACEUTICAL COMPOSITION INNEHAOLLANDE DEM |
-
1983
- 1983-09-23 WO PCT/CH1983/000107 patent/WO1984001386A1/en unknown
- 1983-09-23 DE DE19833334383 patent/DE3334383A1/en not_active Withdrawn
- 1983-09-23 FI FI833421A patent/FI833421A/en not_active Application Discontinuation
- 1983-09-26 FR FR8315386A patent/FR2533927B1/en not_active Expired
- 1983-09-27 NL NL8303293A patent/NL8303293A/en not_active Application Discontinuation
- 1983-09-27 GB GB08325758A patent/GB2127818A/en not_active Withdrawn
- 1983-09-28 SE SE8305231A patent/SE8305231L/en not_active Application Discontinuation
- 1983-09-28 PT PT77409A patent/PT77409B/en unknown
- 1983-09-28 IL IL69850A patent/IL69850A0/en unknown
- 1983-09-29 DK DK449783A patent/DK449783A/en not_active Application Discontinuation
- 1983-09-29 IT IT8349082A patent/IT1174788B/en active
- 1983-09-29 HU HU833387A patent/HUT36134A/en unknown
- 1983-09-30 AU AU19835/83A patent/AU1983583A/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2533927A1 (en) | 1984-04-06 |
| GB2127818A (en) | 1984-04-18 |
| IT1174788B (en) | 1987-07-01 |
| PT77409A (en) | 1983-10-01 |
| FI833421A (en) | 1984-03-31 |
| WO1984001386A1 (en) | 1984-04-12 |
| AU1983583A (en) | 1984-04-05 |
| SE8305231L (en) | 1984-03-31 |
| PT77409B (en) | 1986-04-17 |
| DK449783D0 (en) | 1983-09-29 |
| IL69850A0 (en) | 1983-12-30 |
| GB8325758D0 (en) | 1983-10-26 |
| DE3334383A1 (en) | 1984-04-05 |
| SE8305231D0 (en) | 1983-09-28 |
| DK449783A (en) | 1984-03-31 |
| FI833421A0 (en) | 1983-09-23 |
| FR2533927B1 (en) | 1985-06-14 |
| HUT36134A (en) | 1985-08-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2739503A1 (en) | Novel nitrogenous heterocyclic compounds, preparation thereof and use thereof as antibacterial medicaments | |
| US5041644A (en) | Peptide derivatives of β-chloro-L(Z)-dehydro-glutamic acid | |
| FR2528847A1 (en) | NEW PRODUCTS FROM THE CARBAPENEMS CLASS AND THEIR APPLICATION AS ANTIBIOTICS | |
| BG63289B1 (en) | New cryptoficins and method for their preparation | |
| JPH01503063A (en) | anti-inflammatory composition | |
| CA2321114A1 (en) | Streptogramin derivatives, preparation method and compositions containing same | |
| JP2002523496A (en) | TAN-1057 derivative | |
| IE63026B1 (en) | Stable oxapenem-3-carboxylic acids | |
| FR2533568A1 (en) | NOVEL ANTIBIOTICS OF THE CARBAPENEMS CLASS AND THEIR PHARMACEUTICAL APPLICATION | |
| FR2610628A2 (en) | New 1-dethia-2-thiacephalosporanic acid derivatives, process for their preparation, their application as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them | |
| NL8303293A (en) | AMINOGLYCOSIDE DERIVATIVES AND METHODS FOR PREPARING THESE DERIVATIVES AND THEIR USE | |
| JPS61215395A (en) | Beta-lactam antibiotic | |
| EP0072351B1 (en) | Aminoglycoside derivatives, processes for their production, pharmaceutical compositions containing them and such derivatives for use as pharmaceuticals | |
| US20080280964A1 (en) | Novel Antibiotics Comprising Bis(1-Aryl-5-Tetrazolyl)Methane Derivatives | |
| EP0362622B1 (en) | Use of stable oxapenem-3-carboxylic acids for the manufacture of beta-lactamase inhibiting medicaments | |
| EP0133096B1 (en) | Synergistin derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| BE1007544A3 (en) | THIOALKYLTHIOCARBACEPHALOSPORINE DERIVATIVES. | |
| EP0284380B1 (en) | Mitomycin derivatives | |
| FR2590574A1 (en) | CARBAPENEMS SUBSTITUTED IN POSITION 2 BY A GROUP HETEROTHIOALKYLTHIO QUATERNIZED | |
| KR0177844B1 (en) | Antibacterial penem compounds | |
| JPS6056989A (en) | Beta-lactam antibacterial | |
| NZ290436A (en) | Streptogramin derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| Adam et al. | Potential prodrugs of 6-acetylmethylenepenicillanic acid (Ro 15-1903) | |
| US4426389A (en) | Derivatives of clavulanic acid, a process for their preparation and their use | |
| KR0147058B1 (en) | Process for preparing lankacidine derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BV | The patent application has lapsed |