NL8302115A - New platinum 1,3-di:amine complexes - useful as antitumour agents - Google Patents
New platinum 1,3-di:amine complexes - useful as antitumour agents Download PDFInfo
- Publication number
- NL8302115A NL8302115A NL8302115A NL8302115A NL8302115A NL 8302115 A NL8302115 A NL 8302115A NL 8302115 A NL8302115 A NL 8302115A NL 8302115 A NL8302115 A NL 8302115A NL 8302115 A NL8302115 A NL 8302115A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- platinum
- diamine complex
- sheet
- process according
- Prior art date
Links
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 27
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 title claims description 20
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 title 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 9
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- DDRVFRXYTKAZHH-UHFFFAOYSA-N 2-carboxyoxycarbonylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O DDRVFRXYTKAZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 5
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 5
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 5
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-N cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims abstract description 3
- -1 Platinum diamine Chemical class 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- UKFXDFUAPNAMPJ-UHFFFAOYSA-N ethylmalonic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C(O)=O UKFXDFUAPNAMPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ROBFUDYVXSDBQM-UHFFFAOYSA-N hydroxymalonic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)=O ROBFUDYVXSDBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N hypofluorous acid Chemical compound FO AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 abstract 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 abstract 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- UIESMAIMBNSQQX-UHFFFAOYSA-N cyclohexane platinum Chemical compound [Pt].C1CCCCC1 UIESMAIMBNSQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 2
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 2
- HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M silver monochloride Chemical compound [Cl-].[Ag+] HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004294 195Pt NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- SDIOBNKHLKIWOP-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethylpropane-1,3-diamine Chemical compound CCC(CC)(CN)CN SDIOBNKHLKIWOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710134784 Agnoprotein Proteins 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BPVGZVMTGYBEJA-UHFFFAOYSA-N ClO.OS(O)(=O)=O Chemical compound ClO.OS(O)(=O)=O BPVGZVMTGYBEJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006552 Lewis Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- RRFIELJKAAXMDI-UHFFFAOYSA-N [1-(aminomethyl)cyclohexyl]methanamine;platinum Chemical compound [Pt].NCC1(CN)CCCCC1 RRFIELJKAAXMDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XASGSSXPZXRXFL-UHFFFAOYSA-L [1-(aminomethyl)cyclohexyl]methanamine;platinum(2+);sulfate Chemical compound [Pt+2].[O-]S([O-])(=O)=O.NCC1(CN)CCCCC1 XASGSSXPZXRXFL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- CLSUSRZJUQMOHH-UHFFFAOYSA-L platinum dichloride Chemical compound Cl[Pt]Cl CLSUSRZJUQMOHH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
r 'V --- ^ . Λ ^ % N.0. 31889r 'V --- ^. Λ ^% N.0. 31889
Platina-diamine complexen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met toepassing van een dergelijk platina-diamine complex voor de behandeling van kanker, alsmede aldus verkregen gevormd geneesmiddel._Platinum diamine complexes, method of preparing the same, method of preparing a medicament using such a platinum diamine complex for the treatment of cancer, and formed drug thus obtained.
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe platina-diamine complexen, op een werkwijze voor het bereiden daarvan, op een werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met toepassing van een dergelijk plar-tina-diamine complex voor de behandeling van kanker, zoals kwaardaardi-5 ge gezwellen en kwaadaardige tumoren, alsmede op een met toepasing van deze werkwijze verkregen gevormd geneesmiddel.The invention relates to novel platinum-diamine complexes, to a method of preparing the same, to a method of preparing a medicament using such a platinum-diamine complex for the treatment of cancer, such as quality growths and malignancies, as well as on a shaped drug obtained by applying this method.
Dergelijke platina-diamine complexen zijn bekend uit het artikel van A.P. Zipp en S.G. Zipp, J.Chem.Ed., 54(12), (1977), blz. 739, dat de toepassing van cis-platinadianminedichloride (cis-PDD) beschrijft 10 voor de behandeling van kanker. Vermeld wordt, dat de platinaverbindin-gen een breed spectrum als antitumormiddelen hebben, maar ook dat ze belangrijke nadelen bezitten, in het bijzonder een toxiciteit voor nieren. Als methode voor het tegengaan van niertoxiciteit wordt een combinatie van het cis-PDD met een andere stof of met het gebruik van grote 15 hoeveelheden vloeistof of andere technieken om de nieren te doorstromen voorgesteld. Verder wordt een aantal andere platina-amine complexen vermeld, waaronder de verbinding met de formule 7 van het formuleblad.Such platinum diamine complexes are known from the article by A.P. Zipp and S.G. Zipp, J. Chem. Ed., 54 (12), (1977), p. 739, which describes the use of cis-platinum-dianminichloride (cis-PDD) for the treatment of cancer. It is stated that the platinum compounds have a broad spectrum as anti-tumor agents, but also that they have important drawbacks, in particular kidney toxicity. As a method of counteracting renal toxicity, a combination of the cis-PDD with another substance or the use of large amounts of fluid or other renal flow techniques has been proposed. Furthermore, a number of other platinum-amine complexes are mentioned, including the compound of the formula 7 of the formula sheet.
Wadley Medical Bulletin, vol. 7, Mo. 1, blz. 114-134, vermeldt een groot aantal platina-diamine complexen, waaronder cis-PDD, voor het be-20 handelen van kanker. Ook hier wordt de niertoxiciteit als belangrijkste nadeel van de verbindingen vermeld.Wadley Medical Bulletin, vol. 7, Mo. 1, pp. 114-134, discloses a large number of platinum diamine complexes, including cis-PDD, for cancer treatment. Again, renal toxicity is reported as the major drawback of the compounds.
Ook Chem. and Eng. News, 6 juni 1977, blz. 29-30, beschrijft het cis-PDD en de toepassing ervan voor de behandeling van kanker. Ook hier wordt als belangrijkste nadeel de niertoxiciteit genoemd.Chem. and Eng. News, June 6, 1977, pp. 29-30, describes the cis-PDD and its application for cancer treatment. Also here the main drawback is renal toxicity.
25 Uit het artikel in Cancer Chemotherapy Reports Part 1, Vol. 59,25 From the article in Cancer Chemotherapy Reports Part 1, Vol. 59,
No. 3, mei/juni 1975, blz. 629-641 blijkt ook de niertoxiciteit van cis-PDD. Negens deze niertoxiciteit en ook de lage therapeutische index ervan werd gezocht naar andere platinacomplexen voor de behandeling van kanker. Daartoe werden combinaties van cis-PDD met andere chemothera-30 peutica onderzocht; eveneens werden nieuwe platinacomplexen beproefd, maar deze bleken te toxisch. Zo werd bijvoorbeeld gevonden, dat cis-dichloorbiscyclopentylamineplatina (II) weinig schadelijk voor nieren, maar wel toxisch voor de milt is. Verder zijn zgn. "platinum blues”, een mengsel van verschillende hoeveelheden van 5 of meer niet te schei-35 den componenten, als middel voor de behandeling van kanker genoemd.No. 3, May / June 1975, pp. 629-641 also shows the renal toxicity of cis-PDD. In view of this renal toxicity and also its low therapeutic index, other platinum complexes for the treatment of cancer were sought. To this end, combinations of cis-PDD with other chemotherapy peutics were investigated; new platinum complexes were also tested, but proved too toxic. For example, it has been found that cis-dichlorobiscyclopentylamine platinum (II) has little harm to kidneys, but is toxic to the spleen. Furthermore, so-called "platinum blues", a mixture of various amounts of 5 or more inseparable components, have been mentioned as an agent for the treatment of cancer.
8302115 .7 Λ t 28302115 .7 Λ t 2
Gevonden werden nu nieuwe platina-diamine complexen, die zijn gekenmerkt door de formule 1 van het formuleblad, waarin L een groep met de formule 8 van het formuleblad voorstelt, r! en onafhankelijk van elkaar een alkyl-, cycloalkyl-, aryl- of 1 9 5 aralkylgroep voorstellen, terwijl R en Ri samen met het koolstof-atoom waaraan zij gebonden zijn een cycloalkylgroep met de formule 9 van het formuleblad kunnen zijn met 4-7 koolstofatomen (n * 3-6), Y een anionogene groep, zoals fluor, chloor, broom, jodium, sulfaat, nitraat, formiaat, acetaat, oxalaat, malonaat of gesubstitueerd malo-10 naat, zoals ethylmalonaat, hydroxymalonaat, cyclobutaan-dicarboxylaat, carboxyftalaat, voorstelt, q = 0 of 1, Z een hydroxylgroep of een neutrale ligande, zoals water, glucose of enig ander zuurstof, stikstof of zwavel bevattende neutrale ligande 15 voorstelt, m = 1-6, X een negatief geladen anionogene groep (ion) zoals hydroxy, fluor, chloor, broom, jodium, sulfaat, nitraat, acetaat, formiaat, oxalaat, malonaat of gesubstitueerd malonaat, zoals ethylmalonaat, hydroxymalo-20 naat, cyclobutaandicarboxylaat, carboxyftalaat, voorstelt en p = 1-3.New platinum diamine complexes have now been found, which are characterized by the formula 1 of the formula sheet, wherein L represents a group of the formula 8 of the formula sheet, r! and independently represent an alkyl, cycloalkyl, aryl, or aralkyl group, while R and R 1 together with the carbon atom to which they are attached may be a cycloalkyl of the formula 9 having 4-7 carbon atoms (n * 3-6), Y is an anionic group, such as fluorine, chlorine, bromine, iodine, sulfate, nitrate, formate, acetate, oxalate, malonate or substituted malonate, such as ethyl malonate, hydroxymalonate, cyclobutane dicarboxylate, carboxyphthalate , q = 0 or 1, Z represents a hydroxyl group or a neutral ligand, such as water, glucose or any other oxygen, nitrogen or sulfur containing neutral ligand, m = 1-6, X represents a negatively charged anionic group (ion) such as hydroxy, fluorine, chlorine, bromine, iodine, sulfate, nitrate, acetate, formate, oxalate, malonate or substituted malonate, such as ethyl malonate, hydroxymalonate, cyclobutanedicarboxylate, carboxyphthalate, and p = 1-3.
De uitvinding heeft verder betrekking op een werkwijze voor het bereiden van deze verbindingen en oplossingen daarvan bijvoorbeeld in waterhoudende systemen, op een werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel, waarin deze verbindingen als werkzame stof worden toege-25 past, alsmede op een aldus verkregen gevormd geneesmiddel.The invention further relates to a method of preparing these compounds and solutions thereof, for example in aqueous systems, to a method of preparing a medicament in which these compounds are used as active substance, and to a thus obtained molded medicine.
Uitgebreid onderzoek, uitgevoerd door het National Cancer Institute, Bethesda, USA, en de European Organization for Research on the Treatment of Cancer, Brussel, België, heeft uitgwezen, dat de verbindingen volgens de uitvinding een hoge therapeutische activiteit ver-30 tonen tegen kanker. In tegenstelling tot de tot dusverre bekende en in de praktijk gebruikte platinacomplexen ter bestrijding van kanker, zoals het cis-PDD, bleek daarbij ook dat de verbindingen volgens de uitvinding weinig toxiciteit vertonen.Extensive research conducted by the National Cancer Institute, Bethesda, USA, and the European Organization for Research on the Treatment of Cancer, Brussels, Belgium, has shown that the compounds of the invention exhibit high therapeutic activity against cancer. In contrast to the previously known and used in practice anti-cancer platinum complexes, such as the cis-PDD, it was also found that the compounds according to the invention show little toxicity.
Het feit, dat de in de onderhavige uitvinding beschreven di-, tri-35 en oligomere platinaverbindingen actief zijn tegen kanker en weinig toxisch zijn, is zeer verrassend aangezien bekend is dat de overeenkomstige di-, tri- en oligomere derivaten van het in de praktijk gebruikte cis-PDD weinig of geen activiteit tegen kanker vertonen en zeer toxisch zijn.The fact that the di-, tri-35 and oligomeric platinum compounds described in the present invention are active against cancer and are of low toxicity is very surprising since the corresponding di-, tri- and oligomeric derivatives of the practically known cis-PDD used exhibit little or no anti-cancer activity and are highly toxic.
40 Zoals blijkt uit de therapeutische activiteitswaarden, vermeld in 8302115 340 As shown by the therapeutic activity values stated in 8302115 3
Tabel A, vertonen de nieuwe verbindingen een belangwekkende anti-tumor-activiteit tegen een groot aantal verschillende typen tumoren.Table A, the new compounds show interesting anti-tumor activity against a wide variety of tumors.
Tabel ATable A
Anti-kanker activiteit bij mui2ena 5 _________Anti-cancer activity in mui2ena 5 _________
Verbinding tumor*5 dosis/injectie T/Cc genezen mg/kg Z muizen formule 2 LE 9 192 10 BI 2 170 formule 3 LE 6 171 LE/cis-PDD 6 165 50 % BI 0,8 162Tumor compound * 5 dose / injection T / Cc cured mg / kg Z mice formula 2 LE 9 192 10 BI 2 170 formula 3 LE 6 171 LE / cis-PDD 6 165 50% CI 0.8 162
15 LL 6 142 30 Z15 LL 6 142 30 Z
formule 4 LE 12,8 213 LE/cis-PDD 4 163 BI 1 155 20 formule 5 LE 8 229 BI 1,6 187formula 4 LE 12.8 213 LE / cis-PDD 4 163 BI 1 155 20 formula 5 LE 8 229 BI 1.6 187
Formule 6 LE 6-18 213-233 25 BI 1,6 154-170 a: voor meer gedetailleerde informatie betreffende de proefprocedure en interpretatie zie Instruction 14, Screening data summary interpretation and outline of current screen, Maryland, 20014, 19//.Formula 6 LE 6-18 213-233 25 BI 1.6 154-170 a: For more detailed information regarding the test procedure and interpretation see Instruction 14, Screening data summary interpretation and outline of current screen, Maryland, 20014, 19 //.
30 b: LE = L 1210 lymfoide leukemie; LE/cis-PDD * L-1210 lymfoide leukemie resistent tegen cis-PDD; LL = Lewis lung carcinoma B1 - B16 melano-carcinoma; c: overlevingstijd van de behandelde muizen (T) in verhouding tot on-35 behandelde muizen (C); van significante therapeutische activiteit wordt gesproken bij T/C = 125.B: LE = L 1210 lymphoid leukemia; LE / cis-PDD * L-1210 lymphoid leukemia resistant to cis-PDD; LL = Lewis lung carcinoma B1 - B16 melano carcinoma; c: survival time of the treated mice (T) relative to on-35 treated mice (C); significant therapeutic activity is spoken at T / C = 125.
De bereiding van de genoemde verbindingen is toegelicht in de vol-40 gende voorbeelden.The preparation of said compounds is illustrated in the following 40 examples.
8302115 48302115 4
Voorbeeld IExample I
Bis(y-hydroxo)-bis[ (2,2-diëthyl-l ,3-diaminopropaan)platina(II)] nitraat met de formule 2 van het formuleblad.Bis (γ-hydroxo) -bis [(2,2-diethyl-1,3-diaminopropane) platinum (II)] nitrate of the formula 2 of the formula sheet.
Een hoeveelheid van 4,0 g (10 mmol) 2,2-di‘ëthyl(l ,3-diaminopro-5 paan) platina(II)chloride werd gesuspendeerd in 40 ml water. Toegevoegd werden 3,25 g (19 mmol) AgN03 en het mengsel werd gedurende 1 uur in het donker bij 40”C geroerd. Het gevormde AgCl werd afgefiltreerd. De zuurgraad van het filtraat werd van pH 2,1 verhoogd naar pH 6,0 door toedruppelen van 2 N NaOH bij 50“C gedurende een periode van 30 minu-10 ten. In totaal werden hierbij q,5 mmol NaOH toegevoegd. De resulterende heldere oplossing werd geconcentreerd tot 15 ml en bij koelen tot 2“C werd een kleurloos neerslag gevormd, dat werd afgefiltreerd. Opbrengst: 1,0 g (25 %); Smpt. > 250VC (ontl.). Analyse (gew.%):4.0 g (10 mmol) of 2,2-diethyl (1,3-diaminopropan-5-pane) platinum (II) chloride were suspended in 40 ml of water. 3.25 g (19 mmol) of AgNO 3 were added and the mixture was stirred at 40 ° C for 1 hour in the dark. The AgCl formed was filtered off. The acidity of the filtrate was increased from pH 2.1 to pH 6.0 by dripping 2N NaOH at 50 ° C over a period of 30 minutes. In total q, 5 mmol NaOH was added. The resulting clear solution was concentrated to 15 ml and a colorless precipitate formed on cooling to 2 ° C, which was filtered off. Yield: 1.0 g (25%); Mp. > 250VC (dec.). Analysis (wt%):
Ber.: +¾¾0 : C: 20,57; H: 4,81; N: 10,28; Pt: 47,72 15 Gev.: C: 20,5 ; H: 4,8 ; N: 10,2 ; Pt: 47,6Calc .: + :0: C: 20.57; H: 4.81; N: 10.28; Pt: 47.72. Found: C: 20.5; H: 4.8; N: 10.2; Pt: 47.6
'H-NMR in DMSO-d^ in dpm t.o.v. TMS1 H-NMR in DMSO-d 1 in ppm relative to TMS
CH3-(CH2) : 0,80 (CH3)-CH2 : 1,22 CH2-(NH2) : 2,30 20 NH2 : 4,92CH3- (CH2): 0.80 (CH3) -CH2: 1.22 CH2- (NH2): 2.30 20 NH2: 4.92
Voorbeeld IIExample II
Tris(p-hydroxo)-tris[l,l-bis(aminomethyl)-cyclohexaanplatina(II)lnitraat met de formule 3 van het formuleblad.Tris (p-hydroxo) -tris [1,1-bis (aminomethyl) -cyclohexane platinum (II) nitrate of the formula 3 of the formula sheet.
In 40 ml water werden opgelost 4,6 g (10 mmol) l,l-bis(aminome-25 thyl)cyclohexaanplatina(II)nitraat. Bij 50“C werd de pH van de oplossing verhoogd van pH 2,1 naar pH 6,0 door toedruppelen van 2 N NaOH gedurende een periode van 30 minuten. In totaal werd hierbij 9,5 mmol NaOH toegevoegd. Na afkoelen van het reactiemengsel tot 2"C werd het gevormde kleurloze neerslag afgefiltreerd en gewassen met water waarbij 30 1,7 g produkt werd verkregen.4.6 g (10 mmol) of 1,1-bis (aminomethylethyl) cyclohexane platinum (II) nitrate were dissolved in 40 ml of water. At 50 ° C, the pH of the solution was raised from pH 2.1 to pH 6.0 by dripping 2N NaOH over a period of 30 minutes. A total of 9.5 mmol NaOH was added. After cooling the reaction mixture to 2 ° C, the colorless precipitate formed was filtered off and washed with water to obtain 1.7 g of product.
Herkristalliseren uit water leverde 0,9 g (22 %) produkt; smpt. 220“C (ontl.)Recrystallization from water gave 0.9 g (22%) of the product; m.p. 220 ° C (dec.)
Analyse (gew.%):Analysis (wt%):
Ber.: + 1H20 : C: 22,59; H: 4,74; N: 9,88; Pt: 45,87 35 Gev.: C: 22,5 ; H: 4,8 ; N: 9,8 ; Pt: 45,9 'H-NMR in DMS0-dg in dpm t.o.v. TMS CH2~ring : 1,40 CH2-(NH2) : 2,37 NH2 : 4,93 40 l^pt-NMR in t.o.v. Na2PtClg » 1750 dpm, hetgeen 8302115 Ί 5 volledig in overeenstemming is met de trimere structuur aangegeven in formule 3 van het formuleblad.Calc .: + 1H 2 O: C: 22.59; H: 4.74; N: 9.88; Pt: 45.87 35 Found: C: 22.5; H: 4.8; N: 9.8; Pt: 45.9 'H-NMR in DMS0-dg in ppm relative to TMS CH2 -ring: 1.40 CH2- (NH2): 2.37 NH2: 4.93 40 l-pt-NMR in relation to Na2PtClg »1750 ppm , which is 8302115 Ί 5 fully consistent with the trimer structure indicated in formula 3 of the formula sheet.
Na een maand bij 2“C in D20 oplossing werd met behulp van 1^5pt-NMR vastgesteld dat de verbinding voor circa 20 % was omge-5 zet in het dimeer bis(μ-hydroxo)-bis[1,l-bis(aminomethyl)cyclohexaan-platlna(II)]nitraat: £ * 1465 dpm t.o.v. Na2PtCl6 (formule 1 waarin L * de groep met de formule 10 van het formuleblad, q * 0, Z » OH, m « 2, X - N03, p * 1)After a month at 2 ° C in D20 solution, it was determined using 1 ^ 5pt NMR that the compound had been converted approximately 20% into the dimer bis (μ-hydroxo) -bis [1,1-bis ( aminomethyl) cyclohexane-platinum (II)] nitrate: £ * 1465 ppm compared to Na2PtCl6 (formula 1 where L * is the group of formula 10 of the formula sheet, q * 0, Z »OH, m« 2, X - NO 3, p * 1)
Voorbeeld IIIExample III
10 Tris(μ-hydroxo )-tris[1,l-bis(aminomethyl)-cyclohexaanplatina(II)] sulfaat met de formule 4 van het formuleblad.10 Tris (μ-hydroxo) -tris [1,1-bis (aminomethyl) -cyclohexane platinum (II)] sulfate of the formula 4 of the formula sheet.
In 40 ml water werden gesuspendeerd 4,0 g (10 mmol) l,l-bis(amino-methyl)cyclohexaan-platina(II)chloride. Hieraan werden toegevoegd 3,0 g (9,6 mmol) Ag2S0^ en vervolgens werd het mengsel in het donker ge-15 roerd bij 40“C gedurende 5 uren. Na affiltreren van het gevormde AgCl werd de pH van het filtraat verhoogd van pH 2,4 tot pH 6,0 door toedruppelen van 2 N NaOH bij 50“C gedurende een periode van 30 minuten.4.0 g (10 mmol) of 1,1-bis (amino-methyl) cyclohexane-platinum (II) chloride were suspended in 40 ml of water. To this was added 3.0 g (9.6 mmol) of Ag 2 SO 4 and then the mixture was stirred in the dark at 40 ° C for 5 hours. After filtering off the AgCl formed, the pH of the filtrate was raised from pH 2.4 to pH 6.0 by dripping 2N NaOH at 50 ° C over a period of 30 minutes.
In totaal werden hierbij 9,5 mmol NaOH toegevoegd. Na afkoelen tot 2“C werd het gevormde kleurloze neerslag afgefiltreerd, gewassen met water 20 en gedroogd, waarbij 2,4 g (54 %) produkt werd verkregen; smpt. 250UC (ontl.).A total of 9.5 mmol NaOH was added. After cooling to 2 ° C, the colorless precipitate formed was filtered, washed with water and dried, yielding 2.4 g (54%) of product; m.p. 250UC (dec.).
Analyse (gew.%)Analysis (wt%)
Ber.: + 3%0 : C: 22,38; H: 5,16; N: 6,52Calc .: + 3% O: C: 22.38; H: 5.16; N: 6.52
Gev.i C: 22,3 ; H: 4,9 ; N: 6,5 25 l^Pt-NMR in D20 t.o.v. Na2PtClg geeft een singulet signaal bij </" = 1739 dpm in overeenstemming met de trimere structuur weergegeven in formule 4 van het formuleblad. Bij lang staan van deze oplossing ontstaan sporen van overeenkomstige dimeer (<^”pt * 1459 dpm) bIs(p-hydroxo)-bis[(l,l-aminomethyl)cyclohexaanplatina(II)]sulfaat 30 (formule 1, waarin L = de groep met de formule 10 van het formuleblad, q * 0, Z = OH, m = 2, X = SO^, p = 2).Case C: 22.3; H: 4.9; N: 6.5 25 1 Pt-NMR in D20 versus Na2PtClg gives a singlet signal at </ "= 1739 ppm in accordance with the trimer structure shown in formula 4 of the formula sheet. Long standing of this solution produces traces of corresponding dimer (<^ ”pt * 1459 ppm) bis (p-hydroxo) -bis [(1,1-aminomethyl) cyclohexane platinum (II)] sulfate 30 (formula 1, where L = the formula 10 group of the formula sheet, q * 0, Z = OH, m = 2, X = SO ^, p = 2).
Bereiding van l,l-bis(aminoraethyl)cyclohexaan-platina(II)chloor-hydraatnitraat en -sulfaat in waterige oplossing.Preparation of 1,1-bis (aminoraethyl) cyclohexane-platinum (II) chlorohydrate nitrate and sulfate in aqueous solution.
Bij toevoegen van NaCl aan een waterige oplossing van l,l-bis(ami-35 nomethyl)cyclohexaanplatina(II)-nitraat of -sulfaat in minder dan 1/1 molaire stoechiometrische verhoudingen ontstaan Ionische l,l-bis(amino-methyl)cyclohexaanplatina(II)chloorhydraat-verbindingen. Zoals aangetoond met behulp van ^^pt-NMR vertonen deze verbindingen in water een ^-*Pt singlet met een ci* ^ 2060 dpm t.o.v. Na2PtClg.When NaCl is added to an aqueous solution of 1,1-bis (ami-35 nomethyl) cyclohexane platinum (II) nitrate or sulfate in less than 1/1 molar stoichiometric ratios, ionic 1,1-bis (amino-methyl) is formed cyclohexane platinum (II) chlorohydrate compounds. As shown by ^ pt-NMR, these compounds in water exhibit a ^ Pt singlet at a ci ^ 2060 ppm relative to Na2PtClg.
40 Bij verhoging van de chloor-Ionen-concentratie (NaCl) worden twee 830211540 When the chlorine ion concentration (NaCl) is increased, two 8302115
VV
6 chlooratomen geïntroduceerd, resulterend in de vorming van het 1,1-bis-(aminomethyl)cyclohexaanplatina(II)-chloride, dat uit de oplossing neerslaat.6 chlorine atoms, resulting in the formation of the 1,1-bis (aminomethyl) cyclohexane platinum (II) chloride, which precipitates from the solution.
Voorbeeld IVExample IV
5 Bereiding van een oplossing van 1,l-bis(aminomethyl)cyclohexaanplatina-(Il)-chloor-hydraat-nitraat met de formule 5 van het formuleblad.Preparation of a solution of 1,1-bis (aminomethyl) cyclohexaneplatinum- (Il) -chlorohydrate nitrate of the formula 5 of the formula sheet.
Aan een oplossing van 122 mg (0,26 mmol) 1,l-bis(aminomethyl)cy-clohexaanplatina(II)-nitraat in 6 ml water werd toegevoegd 0,15 ml water waarin opgelost 11,7 mg (0,20 mmol) NaCl.To a solution of 122 mg (0.26 mmol) of 1,1-bis (aminomethyl) cyclohexane platinum (II) nitrate in 6 ml of water was added 0.15 ml of water dissolved in 11.7 mg (0.20 mmol) NaCl.
10 Analyse van de resulterende oplossing met behulp van l95pt_NMR toonde aan dat het produkt met de formule 5 in 75 % opbrengst was gevormd;Analysis of the resulting solution using 195pt-NMR showed that the product of formula 5 was formed in 75% yield;
l95Pt-NMR (t.o.v. Na2PtCl6) : cf - 2059 dpm Voorbeeld V195Pt-NMR (relative to Na2PtCl6): cf - 2059ppm Example V
15 Bereiding van een oplossing van 1 ,l-bis(aminomethyl)cyclohexaanplatina-(Il)-chloor-hydraat-sulfaat met de formule 6 van het formuleblad.Preparation of a solution of 1,1-bis (aminomethyl) cyclohexane platinum (Il) chlorohydrate sulfate of the formula 6 of the formula sheet.
Aan een oplossing van 65 mg (0,15 mmol) 1,l-bis(aminomethyl)cyclo-hexaanplatina(II)-sulfaat in 6 ml water werd toegevoegd 0,15 ml water waarin opgelost 4,4 mg (0,075 mmol) NaCl. Analyse van de resulterende 20 oplossing met behulp van ^^pt-NMR toonde aan dat het produkt met de formule 6 in 50 % opbrengst was gevormd.To a solution of 65 mg (0.15 mmol) of 1,1-bis (aminomethyl) cyclohexane platinum (II) sulfate in 6 ml of water was added 0.15 ml of water dissolved in 4.4 mg (0.075 mmol) of NaCl . Analysis of the resulting solution using 1 Pt-NMR showed that the product of formula 6 had been formed in 50% yield.
195pt_Njflj (t.o.v. Na2PtClg) : £ =* 2061 dpm.195pt_Njflj (relative to Na2PtClg): £ = * 2061 ppm.
83021158302115
Claims (2)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL8302115A NL8302115A (en) | 1983-06-14 | 1983-06-14 | New platinum 1,3-di:amine complexes - useful as antitumour agents |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL8302115A NL8302115A (en) | 1983-06-14 | 1983-06-14 | New platinum 1,3-di:amine complexes - useful as antitumour agents |
| NL8302115 | 1983-06-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8302115A true NL8302115A (en) | 1985-01-02 |
Family
ID=19842013
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8302115A NL8302115A (en) | 1983-06-14 | 1983-06-14 | New platinum 1,3-di:amine complexes - useful as antitumour agents |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NL (1) | NL8302115A (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0357108A2 (en) * | 1988-08-31 | 1990-03-07 | Nederlandse Organisatie Voor Toegepast-Natuurwetenschappelijk Onderzoek Tno | Platinum-(IV)-diamine complex- method for the preparation of this compound, preparation with an anti-tumour action, which contains at least one platinum compound, and shaped preparation with an anti-tumour action |
-
1983
- 1983-06-14 NL NL8302115A patent/NL8302115A/en not_active Application Discontinuation
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0357108A2 (en) * | 1988-08-31 | 1990-03-07 | Nederlandse Organisatie Voor Toegepast-Natuurwetenschappelijk Onderzoek Tno | Platinum-(IV)-diamine complex- method for the preparation of this compound, preparation with an anti-tumour action, which contains at least one platinum compound, and shaped preparation with an anti-tumour action |
| EP0357108A3 (en) * | 1988-08-31 | 1990-12-27 | Nederlandse Organisatie Voor Toegepast-Natuurwetenschappelijk Onderzoek Tno | Platinum-(iv)-diamine complex- method for the preparation of this compound, preparation with an anti-tumour action, which contains at least one platinum compound, and shaped preparation with an anti-tumour action |
| US5028727A (en) * | 1988-08-31 | 1991-07-02 | Nederlandse Organisatie Voor Toegepast-Natuurwetenschappelijk Onderzoek Tno | Platinum-(IV)-diamine complex |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1152088A (en) | Platinum-diamine complexes, a method for the preparation thereof, a method for the preparation of a medicine using such a platinum-diamine complex for the treatment of cancer, as well as a medicine thus formed | |
| CA1120939A (en) | Compositions containing platinum | |
| US4466924A (en) | Platinum-diamine complexes, a process for the preparation thereof, a process for the preparation of a medicine using such a platinum-diamine complex for the treatment of malignant tumors in mice as well as a medicine thus formed | |
| GB2066819A (en) | Platinum (iv)-diamine-complexes for the treatment of cancer | |
| NL8004752A (en) | MEDICINE AGAINST CANCER ON THE BASIS OF A PLATINUM COMPOUND, METHOD FOR THE PREPARATION THEREOF AND THE PLATINUM COMPOUND USED THEREOF. | |
| AU645266B2 (en) | New bis-platinum complexes as chemotherapeutic agents | |
| NL8204067A (en) | PLATINUM DIAMINE COMPLEXES, METHOD FOR PREPARING THE SAME, METHOD FOR PREPARING A MEDICINAL PRODUCT USING SUCH PLATINADIAMINE COMPLEX FOR THE TREATMENT OF CANCER, PREVENTLY PREVENTED. | |
| DE3023111C2 (en) | ||
| RU2140422C1 (en) | Triplatinum (ii) complexes, and method of preparing thereof | |
| US4657927A (en) | Malonato platinum compounds | |
| US4687780A (en) | Anti-tumor compounds of platinum | |
| NL8302115A (en) | New platinum 1,3-di:amine complexes - useful as antitumour agents | |
| US5028726A (en) | Platinum amine sulfoxide complexes | |
| CA1154785A (en) | Cis-platinum(ii) amine ascorbate complexes | |
| EP0214862B1 (en) | Anti-tumour platinum complexes, their preparation and their use | |
| EP0409894A1 (en) | Platinum-amine-sulfoxides as anti-tumor agents | |
| MAEDA et al. | SYNTHESIS AND ANTITUMOR ACTIVITY OF SELENO-AND THIOPURINES COMPLEXED WITH cis-DIAMMINOPLATINUM (II) | |
| KR840000777B1 (en) | A process for the preparation of platinum diamine complex | |
| NL7904740A (en) | Di:halo-aliphatic di:amine complexes of platinum - useful as antitumour agents without kidney toxicity | |
| CS235311B2 (en) | Method of complex 2,2-disubstituted 1,3-platinous alkanediamine production | |
| JPS5988499A (en) | Platinum-diamine complex |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1B | A search report has been drawn up | ||
| BV | The patent application has lapsed |