NL8006496A - PROCESS FOR PREPARING ARYL-PROPIONIC ACIDS. - Google Patents
PROCESS FOR PREPARING ARYL-PROPIONIC ACIDS. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8006496A NL8006496A NL8006496A NL8006496A NL8006496A NL 8006496 A NL8006496 A NL 8006496A NL 8006496 A NL8006496 A NL 8006496A NL 8006496 A NL8006496 A NL 8006496A NL 8006496 A NL8006496 A NL 8006496A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- mixture
- reaction
- compound
- acid
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 64
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 claims description 13
- FTZQXOJYPFINKJ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1F FTZQXOJYPFINKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000031709 bromination Effects 0.000 claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 55
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 44
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 41
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- -1 aralkoxy Chemical group 0.000 description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 19
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KXUHSQYYJYAXGZ-UHFFFAOYSA-N isobutylbenzene Chemical compound CC(C)CC1=CC=CC=C1 KXUHSQYYJYAXGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 13
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 13
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 13
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Substances [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 8
- CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N bromine monochloride Chemical compound BrCl CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 8
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GZRMNMGWNKSANY-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1F GZRMNMGWNKSANY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 7
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 7
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L nickel dichloride Chemical compound Cl[Ni]Cl QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- HTRNHWBOBYFTQF-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluoro-1-phenylbenzene Chemical compound FC1=CC(Br)=CC=C1C1=CC=CC=C1 HTRNHWBOBYFTQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 6
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 6
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- BVBHVVRVSMBCPW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(2-methylpropyl)benzene Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(Br)C=C1 BVBHVVRVSMBCPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 229910021586 Nickel(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M [(1s,2s)-2-amino-1,2-diphenylethyl]-(4-methylphenyl)sulfonylazanide;chlororuthenium(1+);1-methyl-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound [Ru+]Cl.CC(C)C1=CC=C(C)C=C1.C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)[N-][C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 description 5
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 5
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 5
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000004304 potassium nitrite Substances 0.000 description 5
- 235000010289 potassium nitrite Nutrition 0.000 description 5
- AKCRQHGQIJBRMN-UHFFFAOYSA-N 2-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1Cl AKCRQHGQIJBRMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910014265 BrCl Inorganic materials 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 4
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N n-bromoacetamide Chemical compound CC(=O)NBr VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HJQLGKFRJIWWAT-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(2-methylpropyl)benzene Chemical compound CC(C)CC1=CC=CC=C1Br HJQLGKFRJIWWAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLESZJUUVXZAAH-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-chloro-1-phenylbenzene Chemical group ClC1=CC(Br)=CC=C1C1=CC=CC=C1 NLESZJUUVXZAAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- INMZDDDQLHKGPF-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1Cl INMZDDDQLHKGPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 3
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 3
- DAMJCWMGELCIMI-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(2-oxopyrrolidin-3-yl)carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NC1CCNC1=O DAMJCWMGELCIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 3
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 3
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- BMGNSKKZFQMGDH-FDGPNNRMSA-L nickel(2+);(z)-4-oxopent-2-en-2-olate Chemical compound [Ni+2].C\C([O-])=C\C(C)=O.C\C([O-])=C\C(C)=O BMGNSKKZFQMGDH-FDGPNNRMSA-L 0.000 description 3
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALZFPYUPNVLVQM-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-fluoroaniline Chemical compound NC1=C(F)C=CC=C1Br ALZFPYUPNVLVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQRONKZLYKUEMO-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)pent-4-en-2-one Chemical group CC(=C)CC(=O)Cc1c(C)cc(C)cc1C UQRONKZLYKUEMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- FNXLCIKXHOPCKH-UHFFFAOYSA-N bromamine Chemical class BrN FNXLCIKXHOPCKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKZIUSOJQLYFSE-UHFFFAOYSA-N difluoroboron Chemical compound F[B]F OKZIUSOJQLYFSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002815 nickel Chemical class 0.000 description 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004319 trichloroacetic acid Drugs 0.000 description 2
- VOITXYVAKOUIBA-UHFFFAOYSA-N triethylaluminium Chemical compound CC[Al](CC)CC VOITXYVAKOUIBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZXFFCVOJWAZKA-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-fluoro-3-phenylbenzene Chemical group FC1=C(Br)C=CC=C1C1=CC=CC=C1 DZXFFCVOJWAZKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRGVKVZXDWGJBX-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-butylbenzene Chemical compound CCCCC1=CC=C(Br)C=C1 BRGVKVZXDWGJBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZHIWRCQKBBTOW-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxybutane Chemical compound CCCCOCC PZHIWRCQKBBTOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIPLXTICEUKKIT-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyloxolane Chemical compound CC1CCOC1C HIPLXTICEUKKIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEPCPXLLFXPZGW-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1F CEPCPXLLFXPZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUZRJGVLAFMQEK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1.CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 TUZRJGVLAFMQEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MONMFXREYOKQTI-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropanoic acid Chemical compound CC(Br)C(O)=O MONMFXREYOKQTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWBPWBPGNQWFSJ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylaniline Chemical group NC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 TWBPWBPGNQWFSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBKMJZAKWQTTHC-UHFFFAOYSA-N 4-methyldioxolane Chemical compound CC1COOC1 LBKMJZAKWQTTHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCKLBACPAYXSEX-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-5-(2-methylpropyl)cyclohexa-1,3-diene Chemical compound BrC1(CC=CC=C1)CC(C)C XCKLBACPAYXSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 241000212342 Sium Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVFCNYSWQVMDQJ-UHFFFAOYSA-M [Br-].CC([Mg+])C1=CC=CC=C1 Chemical compound [Br-].CC([Mg+])C1=CC=CC=C1 ZVFCNYSWQVMDQJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NQSUQAQPOPPGIN-UHFFFAOYSA-M [Br-].FC1=CC([Mg+])=CC=C1C1=CC=CC=C1 Chemical compound [Br-].FC1=CC([Mg+])=CC=C1C1=CC=CC=C1 NQSUQAQPOPPGIN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RFUZHZOLHOAGIX-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2-chloroacetic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CCl RFUZHZOLHOAGIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- FAPDDOBMIUGHIN-UHFFFAOYSA-K antimony trichloride Chemical compound Cl[Sb](Cl)Cl FAPDDOBMIUGHIN-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000005347 biaryls Chemical group 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 125000005366 cycloalkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002933 cyclohexyloxy group Chemical group C1(CCCCC1)O* 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- YNLAOSYQHBDIKW-UHFFFAOYSA-M diethylaluminium chloride Chemical compound CC[Al](Cl)CC YNLAOSYQHBDIKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLRROLLKQDRDPI-UHFFFAOYSA-L disodium;4,5-dihydroxybenzene-1,3-disulfonate;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].OC1=CC(S([O-])(=O)=O)=CC(S([O-])(=O)=O)=C1O ZLRROLLKQDRDPI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- UAIZDWNSWGTKFZ-UHFFFAOYSA-L ethylaluminum(2+);dichloride Chemical compound CC[Al](Cl)Cl UAIZDWNSWGTKFZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- UGVPKMAWLOMPRS-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CC[CH2-] UGVPKMAWLOMPRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- GXHFUVWIGNLZSC-UHFFFAOYSA-N meldrum's acid Chemical compound CC1(C)OC(=O)CC(=O)O1 GXHFUVWIGNLZSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- MGNPLIACIXIYJE-UHFFFAOYSA-N n-fluoroaniline Chemical compound FNC1=CC=CC=C1 MGNPLIACIXIYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDTZUBPSYWZDX-UHFFFAOYSA-N n-pentyl nitrite Chemical compound CCCCCON=O CSDTZUBPSYWZDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002816 nickel compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical class Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 150000003440 styrenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- MCULRUJILOGHCJ-UHFFFAOYSA-N triisobutylaluminium Chemical compound CC(C)C[Al](CC(C)C)CC(C)C MCULRUJILOGHCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
- C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
- C07C17/10—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms
- C07C17/12—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms in the ring of aromatic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C209/68—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton
- C07C209/74—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton by halogenation, hydrohalogenation, dehalogenation, or dehydrohalogenation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
- C07C211/52—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
i r ; *i r; *
Werkwijze voor het bereiden van arylpropionzuren.Process for preparing arylpropionic acids.
De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het bereiden van 2-arylpropionzuren, die, zoals bekend, waarde-volle therapeutische eigenschappen bezitten, bijvoorbeeld anti- . inflammatoire werking.The invention relates to a process for the preparation of 2-arylpropionic acids, which, as is known, have valuable therapeutic properties, for example anti-. inflammatory effect.
5 Volgens de uitvinding wordt een werkwijze ver schaft voor het bereiden van een verbinding met de formule 1 waarin n een geheel getal is van 1 t/m 4 en elke Q, al dan niet gelijk aralkyl, cycloalkyl, door alkyl gesubstitueerde cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, alkoxy, aralkoxy, cycloalkoxy, aryloxy, alkylthio, 10 aralkylthio, cycloalkylthio, arylthio, aryl(dialkoxy)methyl-, aryl-(alkyleendioxy)methyl, N-alkyl-N-arylamino, trifluormethyl, fluor, chloor, dialkylamino, al of niet gesubstitueerde pyridyl, piperidyl, furyl, N-alkylmorfolino, N-alkylthiomorfolino, pyrrolinyl, pyrroli-dinyl, pyrrolyl of thienyl voorstelt, twee Q's samen een heterocy-15 clische ring vormen,of Q samen met 9H-carbazool-3-yl of gesubstitueerde naftyl voorstelt door 1) reactie van een verbinding met de formule 3 en etheen bij aanwezigheid van een katalysator en 2) carboxylering van de daarbij gevormde verbin-20 ding met de formule 2 tot een verbinding met de formule 1.According to the invention there is provided a process for preparing a compound of the formula 1 wherein n is an integer from 1 to 4 and each Q, whether or not equal to aralkyl, cycloalkyl, alkyl-substituted cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, alkoxy, aralkoxy, cycloalkoxy, aryloxy, alkylthio, aralkylthio, cycloalkylthio, arylthio, aryl (dialkoxy) methyl, aryl (alkylenedioxy) methyl, N-alkyl-N-arylamino, trifluoromethyl, fluoro, chloro, dialkylamino, al or unsubstituted pyridyl, piperidyl, furyl, N-alkylmorpholino, N-alkylthiomorpholino, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, pyrrolyl or thienyl, two Qs together form a heterocyclic ring, or Q together with 9H-carbazol-3-yl or substituted naphthyl by 1) reaction of a compound of the formula 3 and ethylene in the presence of a catalyst and 2) carboxylation of the compound of the formula 2 formed therein to a compound of the formula 1.
Voorbeelden van de voor Q aangegeven groepen omyatten aralkyl bijvoorbeeld benzyl; cycloalkyl met bijvoorbeeld 3-7 koolstofatomen en in het bijzonder cyclohexyl; alkyl gesubstitueerde cycloalkyl met als alkylsubstituent bijvoorbeeld methyl, 25 ethyl, propyl, butyl (in het bijzonder isobutyl), pentyl, vertakt hexyl en heptyl; cycloalkenyl,bijvoorbeeld cyclohexenyl; aryl bijvoorbeeld fenyl en fenyl gesubstitueerd door bijvoorbeeld 1-2 alkyl-, alkoxy- of alkylthiogroepen bijvoorbeeld methylthio; fluor, chloor; alkoxy bijvoorbeeld methoxy, isopropoxy; aralkoxy bijvoorbeeld benzyl-30 oxy; cycloalkoxy bijvoorbeeld cyclohexyloxy; aryloxy bijvoorbeeld fenoxy en fenoxy gesubstitueerd door 1 of 2 fluor- of chlooratomen; alkylthio bijvoorbeeld methylthio, ethylthio, propylthio en n-butyl- 800 6 49 6 2 thio; arylthio bijvoorbeeld fenylthio; aryl(dialkoxy)methyl of aryl-(alkyleendioxymethyl); N-alkyl-N-arylamino waarin de arylgroep bijvoorbeeld fenyl is of fenyl gesubstitueerd door bijvoorbeeld 1 of meer fluor- of chlooratomen; twee Q groepen samen een heterocycli-5 sche ring vormen, bijvoorbeeld benzofuryl of indolyl of g samen genomen met 9H-carbazool-3-yl of naftyl bijvoorbeeld 6-methoxynaft-2-yl voorstelt.Examples of the groups indicated for Q include aralkyl, for example benzyl; cycloalkyl with, for example, 3-7 carbon atoms and in particular cyclohexyl; alkyl-substituted cycloalkyl with the alkyl substituent being, for example, methyl, ethyl, propyl, butyl (especially isobutyl), pentyl, branched hexyl and heptyl; cycloalkenyl, for example cyclohexenyl; aryl, for example, phenyl and phenyl substituted by, for example, 1-2 alkyl, alkoxy or alkylthio groups, for example methylthio; fluorine, chlorine; alkoxy, for example, methoxy, isopropoxy; aralkoxy, for example, benzyl-30 oxy; cycloalkoxy, for example cyclohexyloxy; aryloxy, for example, phenoxy and phenoxy substituted by 1 or 2 fluorine or chlorine atoms; alkylthio, for example methylthio, ethylthio, propylthio and n-butyl- 800 6 49 6 2 thio; arylthio, for example, phenylthio; aryl (dialkoxy) methyl or aryl (alkylenedioxymethyl); N-alkyl-N-arylamino wherein the aryl group is, for example, phenyl or phenyl substituted by, for example, 1 or more fluorine or chlorine atoms; two Q groups together form a heterocyclic ring, for example benzofuryl or indolyl or g taken together with 9H-carbazol-3-yl or naphthyl represents for example 6-methoxynaphth-2-yl.
Stap 1) voor het bereiden van de verbinding met de formule 2 waarin n en Q de hoger aangegeven betekenis hebben, is 10 nieuw.Step 1) for preparing the compound of the formula 2 in which n and Q have the meanings indicated above is new.
Verbindingen met de formule 1, die de voorkeur verdienen, zijn die waarin de “te de formule 7 of 8 be zit, waarin m 0 of 1 is en 15 Rj, t/m Rj. al of niet gelijk zijn en waterstof, alkyl, cycloalkyl, fenyl, alkoxy, fluor of chloor voorstellen. Wanneer m 0 is, stelt Q in het bijzonder 2-fluor-4-bifenylyl voor met de formule 9 en wanneer ml is, in het bijzonder 3-fenoxyfenyl met de formule 10.Preferred compounds of the formula 1 are those in which the formula is 7 or 8 wherein m is 0 or 1 and Rj to Rj. may be the same or different and represent hydrogen, alkyl, cycloalkyl, phenyl, alkoxy, fluorine or chlorine. When m is 0, Q represents especially 2-fluoro-4-biphenylyl of the formula 9 and when ml is, especially 3-phenoxyphenyl of the formula 10.
Verbindingen met de formule 1, die ook voorkeur 20 verdienen, omvatten die waarin R,. methoxy en fluor is.Also preferred compounds of formula 1 include those wherein R 1. methoxy and fluorine.
Zoals eerder gesteld is stap 1) een reactie, die voorzover tot nu toe bekend, niet eerder is toegepast. L. Farady, et al. beschrijven in J. Organomet. Chem., 17, 107-116 (1969) reacties van fenyl-, methyl- of ethylfenyl-, mesityl- of naftylmagnesium-25 bromide met etheen bij aanwezigheid van watervrij nikkelchloride, waarbij een overeenkomstige ot-fenyl-, methyl- of ethylfenyl-, mesityl- of naftylethylmagnesiumbromide wordt verkregen. De bereiding van de verbindingen met de formule 1 of 2 door invoegen van een ethyleenrest in het gesubstitueerde arylmagnesiumbromide met de 30 formule 3 wordt daarin echter niet beschreven.As stated previously, step 1) is a reaction which has not previously been applied. L. Farady, et al. In J. Organomet. Chem., 17, 107-116 (1969) reactions of phenyl, methyl or ethyl phenyl, mesityl or naphthyl magnesium bromide with ethylene in the presence of anhydrous nickel chloride, with a corresponding ot-phenyl, methyl or ethyl phenyl , mesityl or naphthylethylmagnesium bromide is obtained. However, the preparation of the compounds of the formula I or 2 by inserting an ethylene residue into the substituted arylmagnesium bromide of the formula 3 is not described therein.
De uitvinding heeft verder betrekking op een werkwijze voor het bereiden van een verbinding met de formule 1", waarin n een geheel getal is van 1 t/m 4 en 35 al of niet gelijk is en waterstof, alkyl met 1 t/m 4 koolstof- 800 6 49 6 3 atomen, cycloalkyl, alkyl, gesubstitueerde cycloalkyl en cycloalkenyl voorstelt door a) reactie van een verbinding met de formule 3" en etheen bij aanwezigheid van een katalysator in tetrahydrofuran, 5 tetrahydropyran of 2-methyltetrahydrofuran en bij voorkeur een koolwaterstofco-oplosmiddel en b) carboxylering van de in stap a gevormde verbinding met de formule 2" onder vorming van de verbinding met de formule 1".The invention further relates to a process for preparing a compound of the formula 1 ", wherein n is an integer from 1 to 4 and 35 is the same or different and hydrogen, alkyl with 1 to 4 carbon - 800 6 49 6 3 atoms, cycloalkyl, alkyl, substituted cycloalkyl and cycloalkenyl by a) reacting a compound of the formula 3 "and ethylene in the presence of a catalyst in tetrahydrofuran, 5 tetrahydropyran or 2-methyltetrahydrofuran and preferably a hydrocarbon co solvent and b) carboxylation of the compound of formula 2 "formed in step a" to form the compound of formula 1 ".
10 Voorbeelden van voor Qj aangegeven groepen omvat ten die welke voor Q zijn vermeld.Examples of groups designated for Qj include those listed for Qj.
Stap A) voor het bereiden van de verbinding met de formule 2" is een nieuwe verbetering. De toepassing van de vermelde etherische oplosmiddelen of mengsels daarvan en bij voorkeur een 15 koolwaterstofco-oplosmiddel leidt tot onverwacht hogere opbrengsten.Step A) for preparing the compound of formula 2 "is a new improvement. The use of the ethereal solvents or mixtures thereof and preferably a hydrocarbon co-solvent, results in unexpectedly higher yields.
Voorbeelden van verbindingen met de formules 1" en 2" zijn die waarin de 4-plaats bezet en alkyl, bijvoorbeeld isobutyl, cycloalkyl bijvoorbeeld cyclohexyl, of cyclohexenyl is.Examples of compounds of formulas 1 "and 2" are those in which the 4-position is occupied and is alkyl, for example isobutyl, cycloalkyl, for example cyclohexyl, or cyclohexenyl.
In het bijzonder wordt de voorkeur gegeven aan verbindingen waarin 20 Qj isobutyl op de 4-plaats is.Particular preference is given to compounds in which 20Q of isobutyl is in the 4-position.
In bovengenoemd artikel van L. Farady et al. wordt melding gemaakt van de etheenadditie aan fenyl of een alkyl gesubstitueerd fenylmagnesiumbromide bij aanwezigheid van watervrij nikkelchloride. Van een onverwacht betere opbrengst door toepassing 25 van genoemde etherische oplosmiddelen alleen of, bij voorkeur, in combinatie met een koolwaterstofco-oplosmiddel, is echter geen sprake.The above article by L. Farady et al. Reports the ethylene addition to phenyl or an alkyl substituted phenylmagnesium bromide in the presence of anhydrous nickel chloride. However, there is no unexpectedly better yield by using said ethereal solvents alone or, preferably, in combination with a hydrocarbon co-solvent.
De carboxylering van Grignard-reagentia in zowel stap 2) als stap B) onder vorming van carbonzuren is bekend. Zie het 30 artikel van Finkbeiner et al. in J. Qrg. Chem., 27, 3395 (1962) waarin de reactie wordt beschreven van styreen en propylmagnesium-bromide bij aanwezigheid van titaantetrachloride onder vorming van c<-fenethylmagnesiumbromide, dat dan tot reactie wordt gebracht met CC>2 onder vorming van hydratoopzuur; en het artikel van L. Farady 35 et al. in J. Organometallic Chemistry 2£, 159 (1971), waarin een 800 6 49 6 4 soortgelijke reactie met nikkelchloride (NiC^) wordt beschreven.The carboxylation of Grignard reagents in both step 2) and step B) to form carboxylic acids is known. See the article by Finkbeiner et al. In J. Qrg. Chem., 27, 3395 (1962) which describes the reaction of styrene and propylmagnesium bromide in the presence of titanium tetrachloride to give c 1 -phenethylmagnesium bromide, which is then reacted with CC> 2 to form hydratopeic acid; and the article by L. Farady 35 et al. in J. Organometallic Chemistry 21, 159 (1971), which describes an 800 6 49 6 4 similar reaction with nickel chloride (NiCl 2).
Van een reactie van etheen en een arylGrignard-reagens met de formule 3" in de genoemde etherische oplosmiddelen en bij voorkeur met een koolwaterstofco-oplosmiddel volgens de uitvinding is echter 5 geen sprake.However, there is no question of a reaction of ethylene and an arylGrignard reagent of the formula 3 "in said ethereal solvents and preferably with a hydrocarbon co-solvent according to the invention.
De arylmagnesiumbromiden met de formules 3 en 3" zijn in de handel verkrijgbaar of kunnen op verschillende in de literatuur beschreven wijzen worden bereid. Zo wordt bijvoorbeeld in het Amerikaans octrooischrift 2.452.154 een bromering van orga-10 nische verbindingen aangegeven, die bijzonder geschikt is voor het bereiden van uitgangsverbindingen met de formule 3". Het gebruik van een mengsel van broom en chloor is van bijzonder·voordeel bij deze bromering.The arylmagnesium bromides of formulas 3 and 3 "are commercially available or can be prepared in various ways described in the literature. For example, U.S. Pat. No. 2,452,154 discloses a bromination of organic compounds which is particularly suitable for preparing starting compounds of the formula 3 ". The use of a mixture of bromine and chlorine is of particular advantage in this bromination.
Wanneer het zuur met de formule 1 of 1" in de 15 arylgroep een functionele groep bevat, die zelf reactief is voor de Grignard-verbinding, is het doorgaans noodzakelijk deze functionele groep te beschermen alvorens de Grignard-verbinding te vormen, bijvoorbeeld met groepen, die door behandeling met een zuur verwijderd kunnen worden.When the acid of the formula 1 or 1 "in the aryl group contains a functional group which is itself reactive for the Grignard compound, it is usually necessary to protect this functional group before forming the Grignard compound, for example with groups, which can be removed by treatment with an acid.
20 Bij de reactie van een arylmagnesiumbromide met de formule 3 of 3" en etheen bij aanwezigheid van een katalysator volgens de uitvinding worden de 2-arylpropionzuren doelmatig verkregen.In the reaction of an arylmagnesium bromide of the formula 3 or 3 "and ethylene in the presence of a catalyst according to the invention, the 2-arylpropionic acids are advantageously obtained.
De uitvinding heeft voorts betrekking op twee 25 verbeterde koppelingsmethoden voor het bereiden van biarylverbin-dingen met de formule 4^ waarin R'j, en R'2 al of niet hetzelfde zijn en waterstof, halogeen, alkoxy met 1 t/m 6 koolstofatomen, alkoxycarbonyl met 1 t/m 4 koolstofatomen, nitro, alkyl met 1 t/m 4 koolstofatomen, cycloalkyl met 4 t/m 30 7 koolstofatomen, fenyl, cyaan of. een verbinding met de formule 11 voorstellen waarin x een geheel getal is van 1 of 2, T waterstof of alkyl met 1 t/m 4 koolstofatomen is, en T' afzonderlijk alkyl met 1 t/m 4 koolstofatomen voorstelt of twee 35 groepen T' samen een cyclische diester vormen, en 800 6 49 6 . 5 R'3 en R'4 al of niet hetzelfde zijn en waterstof, hydroxyl, halogeen, nitro, alkyl met 1 t/m 4 koolstofatomen, alkoxy met 1 t/m 4 koolstofatomen, alkoxycarbonyl met 1 t/m 6 koolstofatomen, aryloxy-carbonyl, fenyl, cyaan of cycloalkyl met 4 t/m 7 koolstofatomen 5 voorstellen, waarbij een verbinding met de groep volgens de formule 5^ wordt gekoppeld met een verbinding met de formule 6^ waarin R'^ t/m R'^ de hoger aangegeven betekenis hebben, Bij de verbeterde koppelings-reactie waaraan de voorkeur wordt gegeven, wordt de verbinding met 10 de formule 5^ tot reactie gebracht met een metaalnitriet bij aanwezigheid van een verbinding met de formule 6^ en een zuur in een al of niet waterig medium. In het bijzonder worden de verbinding met de formule 5^ en het zuur gelijktijdig aan een mengsel van metaalnitriet en de verbinding met de formule 6^ toegevoegd.The invention further relates to two improved coupling methods for preparing biaryl compounds of the formula IV wherein R'j and R'2 are the same or different and hydrogen, halogen, alkoxy of 1 to 6 carbon atoms, alkoxycarbonyl with 1 to 4 carbon atoms, nitro, alkyl with 1 to 4 carbon atoms, cycloalkyl with 4 to 30 carbon atoms, phenyl, cyano or. represent a compound of formula 11 wherein x is an integer of 1 or 2, T is hydrogen or alkyl of 1 to 4 carbon atoms, and T 'represents individual alkyl of 1 to 4 carbon atoms or two groups of T' form a cyclic diester together, and 800 6 49 6. 5 R'3 and R'4 are the same or different and hydrogen, hydroxyl, halogen, nitro, alkyl with 1 to 4 carbon atoms, alkoxy with 1 to 4 carbon atoms, alkoxycarbonyl with 1 to 6 carbon atoms, aryloxy -carbonyl, phenyl, cyano or cycloalkyl of 4 to 7 carbon atoms 5, wherein a compound of the group of the formula 5 ^ is coupled with a compound of the formula 6 ^ wherein R '^ to R' ^ de meaning indicated above. In the preferred improved coupling reaction, the compound of the formula 5 ^ is reacted with a metal nitrite in the presence of a compound of the formula 6 ^ and an acid in an option or not aqueous medium. In particular, the compound of the formula 5 ^ and the acid are added simultaneously to a mixture of metal nitrite and the compound of the formula 6 ^.
15 De andere koppelingsmethode volgens de uitvinding voor de bereiding van het biaryl met de formule 6^ omvat de reactie van de verbinding met de formule 5^ en de verbinding met de formule door afzonderlijke en gelijktijdige toevoeging van de verbinding met de formule 5^ en een alkylnitriet aan de verbinding met de 20 formule 6^.The other coupling method according to the invention for the preparation of the biaryl of the formula 6 ^ comprises the reaction of the compound of the formula 5 ^ and the compound of the formula by separate and simultaneous addition of the compound of the formula 5 ^ and a alkyl nitrite on the compound of formula 6 ^.
Voorbeelden van cyclische diesters omvatten 2,2-dialkyl-1,3-dioxan-4,5-dion met in de alkylrest 1 t/m 4 koolstofatomen met voorkeur voor 2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion.Examples of cyclic diesters include 2,2-dialkyl-1,3-dioxan-4,5-dione with in the alkyl radical 1 to 4 carbon atoms with preference for 2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4,6 -dion.
De alkylrest in het alkylnitriet bevat 1 t/m 6 25 koolstofatomen en omvat methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, en hexyl en isomeren ervan.The alkyl radical in the alkyl nitrite contains 1 to 6 carbon atoms and includes methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, and hexyl and isomers thereof.
Voorkeursverbindingen bereid met de koppelings-methoden omvatten die voor de bereiding van verbindingen met de formules 1 en 2, zoals bromiden, waaruit de arylmagnesiumbromiden 30 met de formule 3 kunnen worden bereid, bijvoorbeeld 2-fluor-4-bi- fenylylbromide. Andere voorkeursverbindingen zijn biarylverbindingen met de formules 12 en 13 waarin T' de hoger aangegeven betekenis heeft.Preferred compounds prepared by the coupling methods include those for the preparation of compounds of the formulas 1 and 2, such as bromides, from which the arylmagnesium bromides of the formula 3 can be prepared, for example 2-fluoro-4-biphenylyl bromide. Other preferred compounds are biaryl compounds of formulas 12 and 13 wherein T 'has the meaning indicated above.
De hoger beschreven koppelingsmethoden zijn een 35 onverwachte verbetering van de bekende Gomberg of Gomberg-Bachmann 8 00 6 49 6 6 reactie, die door March wordt besproken in Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, biz. 550-551, 1968 (McGraw-Hill, Inc.). March vermeldt echter, dat "yields are not high (usually under 40 %) because of the many side reactions 5 undergone bij diazonium salts", die hier als tussenprodukten zijn beschreven. Cadogan beschrijft in J. Chem. Soc. biz. 4257 (1962) het gebruik van pentylnitriet als diazoteringsmiddel waardoor de opbrengst aan de genoemde biarylverbindingen wordt verhoogd. In andere publicaties zoals de Nederlandse octrooiaanvrage 65.00865 10 C.A. 64, 5005e (1966) en het Amerikaans octrooischrift 3.992.459 worden verschillende koppelingsreacties beschreven, die op de Gomberg of Gomberg-Bachmann reactie berusten. Van de-verbetering daarop volgens de uitvinding waardoor de biraylopbrengst wordt verhoogd, is echter geen sprake.The coupling methods described above are an unexpected improvement on the known Gomberg or Gomberg-Bachmann 8 00 6 49 6 6 reaction discussed by March in Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, biz. 550-551, 1968 (McGraw-Hill, Inc.). March mentions, however, that "yields are not high (usually under 40%) because of the many side reactions undergone at diazonium salts", which are described here as intermediates. Cadogan, in J. Chem. Soc. biz. 4257 (1962) the use of pentyl nitrite as a diazotizing agent thereby increasing the yield of said biaryl compounds. In other publications such as Dutch patent application 65.00865 10 C.A. 64, 5005e (1966) and U.S. Patent 3,992,459 disclose various coupling reactions based on the Gomberg or Gomberg-Bachmann reaction. However, there is no question of the improvement thereon according to the invention which increases the birayl yield.
15 De opbrengstverbetering kan waarschijnlijk daar aan worden toegeschreven, dat de vorming van diazoniumzout-tussenprodukten beperkt blijft zodat nevenreacties, die tot verlies leiden, worden vermeden. Dit vermoeden vindt steun in het feit, dat geen voorzorgen nodig zijn om explosieve ontleding van diazoniumzouten 20 te vermijden tijdens het bereiden en hanteren van grote hoeveelheden van de reactiemengsels. Dit maakt de koppelingsmethoden volgens de uitvinding voordelig ten opzichte van bekende methoden.The yield improvement can probably be attributed to this that the formation of diazonium salt intermediates is limited so that side reactions leading to loss are avoided. This assumption is supported by the fact that no precautions are needed to avoid explosive decomposition of diazonium salts during the preparation and handling of large amounts of the reaction mixtures. This makes the coupling methods according to the invention advantageous over known methods.
Een van de arylpropionzuren met de formule 1 is bekende een belangrijk niet-steroldaal anti-inflammatoir middel, het/fluor-25 biprofeen of 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionzuur, Om deze verbinding met de werkwijze volgens de uitvinding te bereiden is 4-broom-2-fluoraniline nodig als·uitgangsverbinding. De uitvinding verschaft ook een verbeterde bereidingswijze voor 4-broom-2-fluor-aniline door reactie van 2-fluoraniline met een bromeringsmiddel, 30 bij voorkeur dibromantine (l,3-dibroom-5,5-dimethylhydantoine) in dimethylformamide of dimethylaceetamide als oplosmiddel. Met dibromantine in dimethylformamide worden onverwacht bijna kwantitatieve resultaten met ongewoon hoge selectiviteit op de 4-plaats bereikt.One of the arylpropionic acids of the formula I is known to be an important non-sterolal anti-inflammatory agent, the / fluoro-biprofen or 2- (2-fluoro-4-biphenylyl) propionic acid, to form this compound by the process of the invention preparation requires 4-bromo-2-fluoroaniline as the starting compound. The invention also provides an improved preparation method for 4-bromo-2-fluoro-aniline by reacting 2-fluoroaniline with a brominating agent, preferably dibromantine (1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin) in dimethylformamide or dimethyl acetamide as a solvent . Dibromantine in dimethylformamide unexpectedly achieves near quantitative results with unusually high selectivity in the 4-position.
35 De bromering van 2-fluoraniline is beschreven in 800 6 49 6 7 het Amerikaans octrooischrift 3.987.057 onder verwijzing naar J.B. Wommack et al.: J. Het. Chem., 6, 243 (1969). Dat 4-broom-2-fluoraniline een geschikte uitgangsverbinding is, is voor het eerst vermeld door K. Kuroda et al. in Nippon Kagaku Kaisha, 1876 (1973) 5 (Chem. Abstr., 7£, 43571q (1973)). Van de verbetering volgens de uitvinding wordt echter geen melding gemaakt. Gelet op de bovenvermelde nieuwe stappen vormt de werkwijze volgens de uitvinding in zijn geheel een nieuwe synthese voor de bereiding van de arylpro-pionzuren, in het bijzonder met de formule 1' door 10 1) koppelen van een verbinding met de formule 5j' met een verbinding met de formule 6^' onder vorming van een verbinding met de formule 4^', 2) vorming van een verbinding met de formule 3' uit de verbinding bereid in stap 1); 15 3) bereiden van een verbinding met de formule 2' door reactie van de verbinding met de formule 3' uit stap 2) en etheen bij aanwezigheid van een katalysator en 4) carboxylering van de verbinding met de formule 2' onder vorming van een verbinding met de formule 11.The bromination of 2-fluoroaniline is described in 800 6 49 6 7 U.S. Patent 3,987,057 with reference to J.B. Wommack et al .: J. Het. Chem., 6, 243 (1969). That 4-bromo-2-fluoroaniline is a suitable starting compound was first reported by K. Kuroda et al. In Nippon Kagaku Kaisha, 1876 (1973) 5 (Chem. Abstr., 7, 43571q (1973)). However, no mention is made of the improvement according to the invention. In view of the above-mentioned new steps, the process according to the invention as a whole constitutes a new synthesis for the preparation of the aryl propionic acids, in particular with the formula 1 'by 10 1) coupling a compound of the formula 5j' with a compound of the formula 6 'to form a compound of the formula 4', 2) forming a compound of the formula 3 'from the compound prepared in step 1); 3) preparing a compound of the formula 2 'by reacting the compound of the formula 3' from step 2) and ethylene in the presence of a catalyst and 4) carboxylating the compound of the formula 2 'to form a compound with the formula 11.
20 Het is duidelijk de koppelingsstap 1) niet is beperkt tot de eerder beschreven uitvoering. Soortgelijke omstandigheden als beschreven in het Amerikaans octrooischrift 3.992.459 kunnen bijvoorbeeld worden toegepast voor het tot reactie brengen van de verbindingen met de formules 5j' en 6 ^ . Deze omstandighe-25 den omvatten de toepassing van koper of koperzout.Obviously, the coupling step 1) is not limited to the previously described embodiment. For example, similar conditions as described in U.S. Patent 3,992,459 may be used to react the compounds of formulas 5j and 6j. These conditions include the use of copper or copper salt.
Belangrijk is voorbeeld 5, waarin 2,4-difluor-aniline wordt vervangen door 4-broom-2-fluoraniline. Het terugwinnen en/of verwijderen van het koper heeft echter enkele bezwaren. Maar elk van de in voornoemd Amerikaans octrooischrift 3.992.459 30 beschreven koppelingsreacties kan worden gemodificeerd wanneer de reactie wordt uitgevoerd bij aanwezigheid van koper.Important is Example 5, in which 2,4-difluoro-aniline is replaced by 4-bromo-2-fluoroaniline. However, the recovery and / or removal of the copper has some drawbacks. However, any of the coupling reactions described in said U.S. Pat. No. 3,992,459 30 may be modified when the reaction is conducted in the presence of copper.
In schema A is een totaalsynthese weergegeven van de bereiding van de voorkeursverbinding (2-(2-fluor-4-bifenyl)-propionzuur (flurbiprofeen)).Scheme A shows a total synthesis of the preparation of the preferred compound (2- (2-fluoro-4-biphenyl) -propionic acid (flurbiprofen)).
35 Naast de voordelen van de reactie van arylmagne- 800 6 49 6 8 siumbromide, in het bijzonder 2-fluor-4-bifenylylmagnesiumbromide, en etheen bij aanwezigheid van een katalysator, en onverwachte op-brengstverhoging bij de nieuwe koppelingsreacties, heeft de totaal-synthese volgens de uitvinding voor de bereiding van flurbiprofeen 5 met 2-fluoraniline als uitgangsverbinding ook economische voordelen.In addition to the advantages of the reaction of arylmagnesium 800 6 49 6 8 sium bromide, in particular 2-fluoro-4-biphenylylmagnesium bromide, and ethylene in the presence of a catalyst, and unexpected increase in yield in the new coupling reactions, the total synthesis according to the invention for the preparation of flurbiprofen 5 with 2-fluoroaniline as starting compound also has economic advantages.
Bij de bekende synthese worden 2-aminobifenyl-verbindingen gebruikt, die mutageen kunnen zijn. Het gebruik van dergelijke tussenprodukten wordt bij de synthese volgens de uitvinding vermeden.In the known synthesis, 2-aminobiphenyl compounds are used, which may be mutagenic. The use of such intermediates is avoided in the synthesis of the invention.
10 In schema B is een bereidingwijse voor de ver bindingen met de formules 1, 1", 2 en 2" weergegeven.Scheme B shows a preparation method for the compounds of formulas 1, 1 ", 2 and 2".
In het Amerikaans octrooischrift 3.959.364 wordt de toepassing vermeld van dezelfde soort arylmagnesiumbromides als die met de formules 3 en 3" voor de bereiding van arylpropionzuren 15 door reactie met een zout van 2-broompropionzuur. De opbrengst van de daarin beschreven Grignard-reactie is echter laag terwijl van duurdere reagentia gebruik wordt gemaakt.U.S. Patent 3,959,364 discloses the use of the same kind of arylmagnesium bromides as those of formulas 3 and 3 "for the preparation of arylpropionic acids by reaction with a salt of 2-bromopropionic acid. The yield of the Grignard reaction described therein is however low while using more expensive reagents.
De stappen 1) en A) waarin etheen tot reactie wordt gebracht met Grignard-reagens, worden uitgevoerd op een voor 20 Grignard-reacties gebruikelijke wijze, bijvoorbeeld in een water-vrij medium. De reactie wordt in het algemeen uitgevoerd bij een temperatuur van 0° C tot het kookpunt van het oplosmiddel. Maar in het algemeen wordt het mengsel van Grignard-reagentia tijdens het toevoegen van de reactiebestanddelen tot ongeveer cirka -20° C 25 gèkoeld, waarna men de temperatuur laat oplopen tot kamertemperatuur.Steps 1) and A) in which ethylene is reacted with Grignard reagent are carried out in a manner customary for Grignard reactions, for example in an anhydrous medium. The reaction is generally carried out at a temperature from 0 ° C to the boiling point of the solvent. Generally, however, the mixture of Grignard reagents is cooled to about -20 ° C during the addition of the reactants, and the temperature is allowed to rise to room temperature.
Voor het uitvoeren van de reactie van aryl-Grignard-reagens en etheen is een katalysator nodig. Ziegler-Natta katalysatoren (wanneer de reactie-omstandigheden zijn gewijzigd ter voorkoming van polymerisatie) zijn doeltreffend, in het bij-30 zonder watervrije nikkelzouten. Hoewel de meeste nikkelverbindingen tot op zekere hoogte katalytisch werkzaam zijn, wordt aan nikkel-chloride of nikkelbis(acetylacetonaat) de voorkeur gegeven.A catalyst is required to carry out the reaction of aryl-Grignard reagent and ethylene. Ziegler-Natta catalysts (when the reaction conditions have been changed to prevent polymerization) are effective, especially anhydrous nickel salts. While most nickel compounds are catalytically active to some degree, nickel chloride or nickel bis (acetylacetonate) is preferred.
Verder is gebleken, dat door gedeeltelijke reductie van de nikkelkatalysator door een voorbehandeling^de 35 activiteit onverwacht wordt verhoogd.Furthermore, it has been found that partial reduction of the nickel catalyst by pretreatment increases the activity unexpectedly.
800 6 49 6 9800 6 49 6 9
De voorbehandeling kan bestaan uit het toevoegen van 0-5 mol equivalent van een alkylaluminiumverbinding, bijvoorbeeld triisobutylaluminium, diethylalurainiumchloride of -bromide, triethylaluminium of ethylaluminiumdichloride aan het nikkelzout 5 in een ether- of tetrahydrofuran als oplosmiddel in een inerte atmosfeer gedurende 0,5-3 uren. Een andere voorbehandeling bestaat uit de reactie van 2 mol equivalent diisobutylaluminiumhydride en watervrij nikkelbis(acetylacetonaat) bij -30 tot 0° C, in het bijzonder in stap 1). De opbrengsten van stappen 1) en A) worden 10 verhoogd door evacuatie van etheen na absorptie door het Grignard-reagens. De reactie wordt uitgevoerd door het reactiemengsel te verzadigen met etheen onder een druk van ongeveer 300-400 kPa (3-4 at) onder krachtig schudden of roeren tot geen etheen meer wordt geabsorbeerd.The pretreatment may consist of adding 0-5 mol equivalent of an alkyl aluminum compound, for example triisobutyl aluminum, diethyl aluminum chloride or bromide, triethyl aluminum or ethyl aluminum dichloride to the nickel salt 5 in an ether or tetrahydrofuran solvent in an inert atmosphere for 0.5-3 hours. Another pretreatment consists of the reaction of 2 moles equivalent of diisobutylaluminum hydride and anhydrous nickel bis (acetylacetonate) at -30 to 0 ° C, in particular in step 1). The yields of steps 1) and A) are increased by evacuation of ethylene after absorption by the Grignard reagent. The reaction is carried out by saturating the reaction mixture with ethylene under a pressure of about 300-400 kPa (3-4 at) with vigorous shaking or stirring until no more ethylene is absorbed.
15 De opbrengst van stap 1) en stap A) kan verder worden verhoogd door toevoeging van ethylmagnesiumbromide aan het reactiemengsel nadat geen etheen meer wordt geabsorbeerd.The yield of step 1) and step A) can be further increased by adding ethyl magnesium bromide to the reaction mixture after no more ethylene is absorbed.
Het is gebleken, dat in stap 1) de absorptie van etheen plaatsvindt in een ether als oplosmiddel zoals di-n-20 butylether of, bij voorkeur, diethylether. Geen of nagenoeg geen reactie treedt op in een reactiemengsel, dat tetrahydrofuran, methyleendi-chloride, 1,2-dimethoxyethaan of een mengsel van equivalente hoeveelheden diethylether en tolueen als oplosmiddel bevat.It has been found that in step 1) the absorption of ethylene takes place in an ether as a solvent such as di-n-20 butyl ether or, preferably, diethyl ether. No or virtually no reaction occurs in a reaction mixture containing tetrahydrofuran, methylene dichloride, 1,2-dimethoxyethane or a mixture of equivalent amounts of diethyl ether and toluene as a solvent.
Daarentegen wordt in stap A) een onverwacht 25 hoge opbrengst verkregen bij absorptie van etheen in tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 2-methyltetrahydrofuran en mengsels daarvan of, bij voorkeur, een van deze ethers in combinatie met een koolwaterstof co-oplosmiddel zoals tolueen of hexaan, en is de opbrengst in diethylether, dioxan, 2,3-dimethyltetrahydrofuran, di-n-butyl-30 ether, diglyme of n-butylethylether, n-butylmethylether, dimethoxy- methaan, 2-methyltetrahydrofuran of 4-methyldioxolaan als oplosmiddel gering. Omdat 2-methyltetrahydrofuran duur is, wordt bij voorkeur tetrahydrofuran als oplosmiddel gebruikt.In contrast, in step A), an unexpectedly high yield is obtained upon absorption of ethylene in tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 2-methyltetrahydrofuran and mixtures thereof or, preferably, one of these ethers in combination with a hydrocarbon cosolvent such as toluene or hexane, and the yield in diethyl ether, dioxane, 2,3-dimethyltetrahydrofuran, di-n-butyl-ether, diglyme or n-butyl ethyl ether, n-butyl methyl ether, dimethoxy methane, 2-methyltetrahydrofuran or 4-methyl dioxolane as solvent is low. Since 2-methyltetrahydrofuran is expensive, tetrahydrofuran is preferably used as the solvent.
Het is echter verder gebleken, dat bij toepas-35 sing van koolwaterstofco-oplosmiddelen zoals tolueen of hexaan, de 8 00 6 49 6 10 vorming van ongewenst dimere bijprodukten in stap A) wordt verminderd zodat de opbrengst aan het gewenste produkt met de formule 2" stijgt. De volumeverhouding ether en co-oplosmiddel bedraagt in het algemeen 1:1 tot 3,5:2 en bij voorkeur 1:1.However, it has further been found that when using hydrocarbon co-solvents such as toluene or hexane, the formation of unwanted dimer by-products in step A) is reduced so that the yield of the desired product of formula II The volume ratio of ether and cosolvent is generally 1: 1 to 3.5: 2 and preferably 1: 1.
5 Reacties overeenkomend met die welke hoger zijn beschreven, kunnen worden uitgevoerd onder vervanging van broom in de verbindingen met de formules 3 en 3" door chloor of jood. Soortgelijke omstandigheden worden toegepast met passende wijzigingen afhankelijk van de reactanten en wanneer de produkten met de 10 formules 2 en 2" worden gecarboxyleerd, aangezuurd en gewonnen als de verbindingen met de formules 1 en 1" zoals hierna beschreven.Reactions similar to those described above can be carried out replacing bromine in the compounds of formulas 3 and 3 "with chlorine or iodine. Similar conditions are applied with appropriate changes depending on the reactants and when the products with the formulas 2 and 2 "are carboxylated, acidified and recovered as the compounds of formulas 1 and 1" as described below.
Het in stap 1) of stap A) verkregen mengsel wordt voor carboxylering in stap 2), respectievelijk stap B) gekoeld tot een temperatuur tussen +10° en -30° C, behandeld met droog kool-15 dioxydegas (CC^) en dan aangezuurd met bijvoorbeeld zoutzuur. De organische fase wordt geëxtraheerd met water en zwak alkalische oplossingen, bijvoorbeeld van natrium- of kaliumwaterstofcarbonaat. De verbindingen met de formule 1 of 1" worden uit de gecombineerde waterige extracten afgezonderd en op gebruikelijke wijze gezuiverd, 20 bijvoorbeeld door extraheren, indampen, destilleren, kristalliseren of chromatograferen.The mixture obtained in step 1) or step A) is cooled to a temperature between + 10 ° and -30 ° C for carboxylation in step 2) and step B), treated with dry carbon dioxide (CC ^) and then acidified with, for example, hydrochloric acid. The organic phase is extracted with water and weakly alkaline solutions, for example from sodium or potassium hydrogen carbonate. The compounds of the formula 1 or 1 "are separated from the combined aqueous extracts and purified in the usual manner, for example by extraction, evaporation, distillation, crystallization or chromatography.
Volgens een ander aspect van de uitvinding worden de verbindingen met de formule 2 en 2" bereid door reactie van een styreenderivaat met de formule 4 en 4" en ethylmagnesiumbro-25 m'ide zoals weergegeven in reactieschema C, waarin n, Q en alle de hoger aangegeven betekenis hebben, onder de eerder beschreven optimale reactie-omstandigheden;According to another aspect of the invention, the compounds of formula 2 and 2 "are prepared by reacting a styrene derivative of formula 4 and 4" and ethyl magnesium bromide as shown in reaction scheme C, wherein n, Q and all the have the meaning indicated above, under the optimum reaction conditions described previously;
Hoewel Pinkbeiner et al., supra een uitwisse-lingsreactie van alkenen, bijvoorbeeld styreen, met een Grignard-30 reagens beschrijft^bevat zijn artikel geen suggesties voor de nieuwe werkwijze volgens de uitvinding waarbij verbindingen met de formules 4 en 4" in reactie worden gebracht met ethylmagnesium-bromide bij aanwezigheid van een nikkelkatalysator.Although Pinkbeiner et al., Supra describes an exchange reaction of olefins, for example styrene, with a Grignard-30 reagent, his article does not suggest the novel method of the invention in which compounds of formulas 4 and 4 "are reacted with ethylmagnesium bromide in the presence of a nickel catalyst.
De reactie van de verbindingen met de formule 35 4 en 4" en ethylmagnesiumbromide bij aanwezigheid van een katalysa- 800 6 49 6 11 tor wordt in het algemeen uit.gevoerd onder de voor stap 1) en stap A) beschreven omstandigheden.The reaction of the compounds of the formulas 35 and 4 "and ethyl magnesium bromide in the presence of a catalyst is generally carried out under the conditions described for step 1) and step A).
De verbindingen met de formule 4 en 4" worden bij voorkeur als volgt bereid. Een oplossing van de verbinding met 5 de formule 5^ in benzeen wordt tegelijk met een zuur toegevoegd aan een waterig mengsel van een overmaat verbinding met de formule 6^ en vast of in water opgelost natrium- of kaliumnitriet. De verhouding van de verbindingen met de formule 5j tot 6^ ligt tussen 5:10 en 1:10. Het zuur kan een anorganisch zuur zijn zoals zwavelzuur, 10 of een organisch zuur zoals azijnzuur monochloorazijnzuur, dichloor-azijnzuur, trichloorazijnzuur, benzoëzuur of methaansulfonzuur.The compounds of the formula IV and IV "are preferably prepared as follows. A solution of the compound of the formula IV in benzene is added simultaneously with an acid to an aqueous mixture of an excess compound of the formula VI and solid or sodium or potassium nitrite dissolved in water The ratio of the compounds of the formulas 5j to 6 ^ is between 5:10 and 1:10. The acid may be an inorganic acid such as sulfuric acid, or an organic acid such as acetic acid monochloroacetic acid, dichloroacetic acid, trichloroacetic acid, benzoic acid or methanesulfonic acid.
De temperatuur van het reactiemengsel ligt tussen 25° C en het kook-' punt van het mengsel, met voorkeur voor de hogere temperaturen bin nen dit traject. De mol. verhouding zuur en natrium- of kaliumni-15 triet ten opzichte van de verbinding met de formule 5^ bedraagt 1:1 tot 4:1 en bij voorkeur 2,5:1. Volgens een bijzondere voorkeursuitvoeringsvorm worden de verbinding met de formule 5^ en azijnzuur 1 druppelsgewijze toegevoegd aan een mengsel van het al of niet ! waterige metaalnitriet en de verbinding met de formule 6^ Het 20 verdient aanbeveling om na afloop van het toevoegen 2-18 uren te roeren bij de voorkeurstemperatuur. Het produkt met de formule 4^ wordt afgescheiden door het reactiemengsel te koelen, te wassen en in te dampen of te destilleren. Bij voorkeur wordt het reactiemengsel ingedampt, geëxtraheerd met hexaan en gewassen met 85 % 25 zwavelzuur. Het ruwe produkt kan zonder te zuiveren worden gebruikt voor de bereiding van het arylmagnesiumbromide met de formule 3. Omdat echter nitroverbindingen als nevenprodukten kunnen zijn gevormd, verdient het aanbeveling het reactiemengsel te reduceren met ijzer in azijnzuur of natriumdithioniet, waardoor deze neven-30 produkten in aminen worden omgezet zodat zij eenvoudig uit het produkt kunnen worden verwijderd door met zuur te wassen. De omstandigheden voor de reductie van de nitroverbindingen zijn beschreven door S.R. Faudler et al., in "Organic Functional Group Preparations", Dl 1, Academie Press, New York, 1968, blz. 339.The temperature of the reaction mixture is between 25 ° C and the boiling point of the mixture, preferably for the higher temperatures within this range. The mole. The ratio of acid and sodium or potassium nitrite to the compound of the formula 5 ^ is 1: 1 to 4: 1 and preferably 2.5: 1. According to a particularly preferred embodiment, the compound of the formula 5 ^ and acetic acid 1 are added dropwise to a mixture of the option or not! aqueous metal nitrite and the compound of the formula 6 ^ It is recommended to stir for 2-18 hours at the preferred temperature after the addition. The product of the formula IV is separated by cooling the reaction mixture, washing and evaporating or distilling it. Preferably, the reaction mixture is evaporated, extracted with hexane and washed with 85% sulfuric acid. The crude product can be used without purification for the preparation of the arylmagnesium bromide of the formula 3. However, since nitro compounds can be formed as by-products, it is recommended to reduce the reaction mixture with iron in acetic acid or sodium dithionite, so that these by-products amines are converted so that they can be easily removed from the product by acid washing. The conditions for the reduction of the nitro compounds are described by S.R. Faudler et al., In "Organic Functional Group Preparations," Vol. 1, Academy Press, New York, 1968, p. 339.
35 Wanneer de koppelingsreactie onder niet waterige | 800 6 49 6 12 omstandigheden wordt uitgevoerd met vast metaalnitriet, verdient het aanbeveling een adsorbens voor water, zoals watervrij magnesium- (S) i sulfaat, silicagel of Celite Viy toe te voegen. Omdat met kalium- nitriet bij deze reactie een hogere opbrengst wordt verkregen dan 5 met natriumnitriet wordt daaraan de voorkeur gegeven.35 When the coupling reaction under non-aqueous | 800 6 49 6 12 conditions with solid metal nitrite, it is recommended to add an adsorbent for water, such as anhydrous magnesium (S) sulfate, silica gel or Celite Viy. Since potassium nitrite gives a higher yield in this reaction than 5 with sodium nitrite, it is preferred.
Gebleken is, dat naast de hoger genoemde zuren, die bij deze reactie kunnen worden gebruikt, ook fluorwaterstofzuur en fluorboorzuur (HBF^) in het waterige tweefasige reactiemengsel werkzaam zijn. Fluorboorzuur (HBF^) geeft echter een bijzonder 10 hoge en onverwachte opbrengst. Bij toepassing van zwavelzuur wordt aan een 10 %-ige oplossing de voorkeur gegeven.It has been found that in addition to the above-mentioned acids which can be used in this reaction, hydrofluoric acid and fluoroboric acid (HBF2) are active in the aqueous biphasic reaction mixture. Fluoroboric acid (HBF2), however, gives a particularly high and unexpected yield. When using sulfuric acid, a 10% solution is preferred.
Voor het bereiden van de voorkeurs 4-broom-2-fluorbifenylverbinding met de formule 4 is de temperatuur van de koppelingsreactie 25-80° C en bij voorkeur 60° C.For preparing the preferred 4-bromo-2-fluorobiphenyl compound of the formula IV, the temperature of the coupling reaction is 25-80 ° C, preferably 60 ° C.
15 De alternatieve koppelingsreactie wordt met een alkylnitriet in plaats van natriumnitriet uitgevoerd bij afwezigheid van water. Daarbij wordt een oplossing van de verbinding met de formule 5^ in overmaat benzeen in reactie gebracht met alkylnitriet, bijvoorbeeld isoamylnitriet, bij aanwezigheid van de verbinding met 20 de formule 6^ bij 20-80° C gedurende 5-20 uren. Bij voorkeur worden isoamylnitriet en een oplossing van de verbinding met de formule 5j in benzeen elk afzonderlijk druppelsgewijze en gelijktijdig in ongeveer 20 uren toegevoegd aan een overmaat van de verbinding met de formule 6^ waarbij de temperatuur tussen 25° C en het kookpunt 25 van het oplosmiddel wordt gehouden, bij voorkeur op ongeveer 65° C. Het produkt met de formule 4j wordt met een reductiemiddel behandeld en afgescheiden zoals beschreven voor de voorkeurskoppelingsreactie met metaalnitriet.The alternative coupling reaction is carried out with an alkyl nitrite instead of sodium nitrite in the absence of water. Thereby, a solution of the compound of the formula 5 ^ in excess of benzene is reacted with alkyl nitrite, for example isoamyl nitrite, in the presence of the compound of the formula 6 ^ at 20-80 ° C for 5-20 hours. Preferably, isoamyl nitrite and a solution of the compound of the formula (5j) in benzene are each added dropwise and simultaneously in about 20 hours to an excess of the compound of the formula (6) with the temperature between 25 ° C and the boiling point of the solvent is maintained, preferably at about 65 ° C. The product of formula IV is treated with a reducing agent and separated as described for the preferred coupling reaction with metal nitrite.
Zoals reeds vermeld, kan elk van de beschreven 30 koppelingsreacties worden uitgevoerd bij aanwezigheid van koper.As already mentioned, any of the described coupling reactions can be carried out in the presence of copper.
Bijzondere voorkeur wordt gegeven aan de toepassing van het niet-waterige medium met natrium- of kaliumnitriet dat koper bevat. Het koper kan koperpoeder of een koperzout zijn. Bij gebruik van koper-poeder worden echter zodanige reactie-omstandigheden toegepast dat 35 in situ een koperzout ontstaat. De toepassing van vast natrium- of 8 00 6 49 6 13 kaliumnitriet in een niet-waterig zuur medium dat koper bevat, is niet eerder beschreven.Particular preference is given to the use of the non-aqueous medium with sodium or potassium nitrite containing copper. The copper can be copper powder or a copper salt. When using copper powder, however, reaction conditions are applied such that a copper salt is formed in situ. The use of solid sodium or 8 00 6 49 6 13 potassium nitrite in a non-aqueous acidic medium containing copper has not been previously described.
De eerder beschreven bromering van 2-fluoranili-ne wordt in het algemeen uitgevoerd door druppelsgewijs toevoegen 5 van een oplossing van bromeringsmiddel aan een oplossing van 2-fluoraniline onder omstandigheden beschreven door J.B. Wommack et al. in J. Het. Chem., 6, 243 (1969)(zie boven). Temperaturen van 0° tot -50° C, bij voorkeur -23° tot -34° C zijn nodig om selectieve bromering op de 4-plaats met een minimale vorming van digebromeerd 10 produkt te bereiken. Bromeringsmiddelen, die de voorkeur verdienen, zijn N-broomamiden en N-broomimiden, en in het bijzonder dibroraan-tine. Voorkeursoplosmiddelen zijn dimethylformamide .(DMF) en dimethyl-aceetamide en in het bijzonder dimethylformamide. Met deze oplosmiddelen worden onverwacht hoge opbrengsten en een ongewoon hoge 15 selectieve bromering op de 4-plaats bereikt. Daarnaast komen als oplosmiddel in aanmerking formamide, N-methylformamide, dioxan, di-glyme in ethyleenchloride, en benzeen. De toepassing van benzeen heeft het voordeel, dat het reactiemengsel voor de koppelingsreac-tie kan worden gebruikt zonder verdere zuivering. Het bromerings-20 middel kan ook in situ worden bereid bijvoorbeeld N-broomaceetamide in dimethylformamide.The bromination of 2-fluoroaniline described previously is generally carried out by adding a solution of brominating agent dropwise to a solution of 2-fluoroaniline under conditions described by J.B. Wommack et al. In J. Het. Chem., 6, 243 (1969) (see above). Temperatures from 0 ° to -50 ° C, preferably -23 ° to -34 ° C are required to achieve selective 4-position bromination with minimal digrominated product formation. Preferred brominating agents are N-bromoamides and N-bromoimides, and in particular dibrorran tine. Preferred solvents are dimethyl formamide (DMF) and dimethyl acetamide and especially dimethyl formamide. With these solvents unexpectedly high yields and an unusually high selective bromination in the 4-position are achieved. In addition, suitable solvents are formamide, N-methylformamide, dioxane, di-glyme in ethylene chloride, and benzene. The use of benzene has the advantage that the reaction mixture can be used for the coupling reaction without further purification. The brominating agent can also be prepared in situ, for example N-bromoacetamide in dimethylformamide.
Bij overeenkomstige chloreringen van 2-fluor-aniline met de voorkeursoplosmiddelen worden dezelfde voordelen bereikt.The same advantages are achieved with corresponding chlorinations of 2-fluoroaniline with the preferred solvents.
25 Het gevormde 4-broom-2-fluoraniline kan op ge bruikelijke wijze uit het reactiemengsel worden verkregen, bijvoorbeeld door extractie, chromatografie of destillatie.The 4-bromo-2-fluoroaniline formed can be conventionally obtained from the reaction mixture, for example, by extraction, chromatography or distillation.
Vobrbefeld IVobrbefeld I
2-(2-Fluor-4-bifenylyl)propionzuur met de formule 1'.2- (2-Fluoro-4-biphenylyl) propionic acid of the formula 1 '.
30 ’ A. 4-eBroom-2-fluoraniline met de formule 5'.30 'A. 4-eBroom-2-fluoroaniline of the formula 5'.
Aan 36,5 g (0,125 mol, gebaseerd op een zuiverheid van 97,7 %) 1,3-dibroom-5,5-dimethylhydantoine (dibromantine) onder stikstof in een druppeltrechter wordt 37,5 ml DMF toegevoegd.To 36.5 g (0.125 mol, based on a purity of 97.7%) 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin (dibromantine) under nitrogen in a dropping funnel is added 37.5 ml of DMF.
35 Het mengsel wordt geroerd totdat de vaste stoffen oplossen waarna 800 6 49 6 t 14 de lichtgele oplossing druppelsgewijze in 55 minuten wordt toegevoegd aan een oplossing van 24,1 ml (0,250 mol) 2-fluoraniline in 30 ml DMF, die met vast kooldioxyde in aceton op -34° tot -23° C is gehouden. De druppeltrechter wordt gespoeld met 5 ml methyleen-5 chloride, dat eveneens aan hët reactiemengsel wordt toegevoegd. Het reactiemengsel wordt uitgegoten in een scheidtrechter, die 27 ml methyleenchloride, 128 ml heptaan, 11 g 50 % NaOH en 120 ml water bevat. De afgescheiden waterige laag wordt met 50 ml 20 % methyleenchloride in heptaan geëxtraheerd en de gecombineerde organische 10 extracten worden met 3 x 100 ml water gewassen. Na indampen van de organische oplossing tot een constant gewicht wordt 46,4 g (98 % van de theorie) van een olie verkregen met de volgende samenstelling (gasvloeistofchromatografie): 6-broom-2-fluoraniline: 94 %; 2-fluoraniline: 0,2 %; 2-broom-6-fluoraniline: 0,3 %; 4,6-dibroom-15 2-fluoraniline: 0 %.The mixture is stirred until the solids dissolve, after which 800 6 49 6 t 14 the light yellow solution is added dropwise over 55 minutes to a solution of 24.1 ml (0.250 mol) 2-fluoroaniline in 30 ml DMF, which is solid carbon dioxide in acetone at -34 ° to -23 ° C. The dropping funnel is rinsed with 5 ml of methylene-5 chloride, which is also added to the reaction mixture. The reaction mixture is poured into a separatory funnel containing 27 ml of methylene chloride, 128 ml of heptane, 11 g of 50% NaOH and 120 ml of water. The separated aqueous layer is extracted with 50 ml of 20% methylene chloride in heptane and the combined organic extracts are washed with 3 x 100 ml of water. After evaporation of the organic solution to a constant weight, 46.4 g (98% of theory) of an oil are obtained with the following composition (gas liquid chromatography): 6-bromo-2-fluoroaniline: 94%; 2-fluoroaniline: 0.2%; 2-bromo-6-fluoroaniline: 0.3%; 4,6-dibromo-15 2-fluoroaniline: 0%.
In plaats van dibromantine kunnen N-broomamiden of -imiden, zoals N-broomaceetamide of N-broomsuccinimide als bromeringsmiddelen worden gebruikt. Aan dibromantine wordt de voorkeur gegeven.Instead of dibromantine, N-bromoamides or imides such as N-bromoacetamide or N-bromosuccinimide can be used as brominating agents. Dibromantine is preferred.
20 B. 4-Broom-2-fluorbifenyl met de formule 4'.B. 4-Bromo-2-fluorobiphenyl of the formula 4 '.
1) Natriumnitrietmethode met water.1) Sodium nitrite method with water.
Een oplossing van 96 g (0,50 mol) ruw 4-broom-2-fluoraniline en 60,0 g (1,0 mol) ijsazijn in 100 ml benzeen wordt druppelsgewijze in 7 uren toegevoegd aan een mengsel van 69,0 g 25 (1,0 mol) natriumnitriet, 69 ml water en 700 ml benzeen, dat op 65° C wordt gehouden. Het mengsel wordt vervolgens 's nachts (12 uren) bij 65° C onder een stikstofatmosfeer geroerd. Het gekoelde mengsel wordt tweemaal met 400 ml IN zoutzuur gewassen, daarna 's nachts (13 uren) aan de terugvloeikoeler verwarmd met 20 g 30 (0,36 mol) ijzerpoeder, 250 ml methanol en 150 ml (1,8 mol) gecon centreerd zoutzuur. De verkregen oplossing wordt gekoeld waarna de benzeenlaag met 490 ml water wordt gewassen en bij 40° C/40 mm Hg wordt ingedampt. De verkregen donkere olie wordt onder een verminderde druk van 10 mm kwik gedestilleerd, waarbij 64,6 g (51,5 %) 4-35 broom-2-fluorbifenyl als totaal destillaat wordt verkregen met een 4 800 6 49 6 15 kookpunt van ongeveer 132 - 141° c/8 mm kwik. Het produkt kristalliseert bij enten uit.A solution of 96 g (0.50 mol) of crude 4-bromo-2-fluoroaniline and 60.0 g (1.0 mol) of glacial acetic acid in 100 ml of benzene is added dropwise over 7 hours to a mixture of 69.0 g of 25 (1.0 mol) sodium nitrite, 69 ml of water and 700 ml of benzene, which is kept at 65 ° C. The mixture is then stirred under a nitrogen atmosphere at 65 ° C overnight (12 hours). The cooled mixture is washed twice with 400 ml of 1N hydrochloric acid, then refluxed overnight (13 hours) with 20 g of 30 (0.36 mol) iron powder, 250 ml of methanol and 150 ml (1.8 mol) concentrated hydrochloric acid. The resulting solution is cooled and the benzene layer is washed with 490 ml of water and evaporated at 40 ° C / 40 mm Hg. The resulting dark oil is distilled under a reduced pressure of 10 mm of mercury to give 64.6 g (51.5%) of 4-35 bromo-2-fluorobiphenyl as total distillate with a boiling point of 4 800 6 49 6 15 of about 132-141 ° C / 8 mm mercury. The product crystallizes on seeding.
Bij variaties op de natriumnitrietmethode voor het bereiden van 4-broom-2-fluorbifenyl met de formule 4^ worden 5 overeenkomstige resultaten als aangegeven in tabel A verkregen.Variations on the sodium nitrite method for preparing 4-bromo-2-fluorobiphenyl of the formula 4 ^ yield corresponding results as shown in Table A.
8 00 6 49 6 168 00 6 49 6 16
I ·ς)< «sf COI · ς) <«sf CO
CP O O ooCP O O oo
•rt CO CO• rt CO CO
Ό Cp Cp C *·P Cp Cp C * ·
C Σ Σ 01 OC Σ Σ 01 O
jj -η -n Vh tPyy -η -n Vh tP
t0 Ή Ή Ü) £ C H 3h >h Ό ο <D ο > > ω '«-» Ό B In Vh 0 -h Φ O B Ο) <1) Gi >ht0 Ή Ή Ü) £ C H 3h> h Ό ο <D ο>> ω '«-» Ό B In Vh 0 -h Φ O B Ο) <1) Gi> h
Cp £ U ·Ρ > •Η (0 <0 3 V( u s s u Φ ο Ί-*Cp £ U · Ρ> • Η (0 <0 3 V (u s s u Φ ο Ί- *
> CN CN UP lO> CN CN UP 10
O ill I Γ- i" I I sO ill I Γ- i "I I s
4J4J
10 cp c10 cp c
OjtfP in cn n nro (P ^ m π Μ m m ui lo ld in co m cd Λ a- o n 3 £ 13 ~ 3 <u T3 in in 3 0 10OjtfP in cn n nro (P ^ m π Μ m m ui lo ld in co m cd Λ a- o n 3 £ 13 ~ 3 <u T3 in in 3 0 10
> CP C m cn ro m in m cn cn JP> CP C m cn ro m in m cn cn JP
men Ο -Η M Eh tP 3 . ΓΟone Ο -Η M Eh tP 3. ΓΟ
Qj «ΉQj «Ή
<EU O C O OO OOOI<EU O C O OO OOOI
4) coioio iDic co cd r·· in iJ Eh 0 8 — in — — — ^i < Vh 3 I M VhVh OM-—4) coioio iDic co cd r ·· in iJ Eh 0 8 - in - - - ^ i <Vh 3 I M VhVh OM-—
EH 3 3 M Vc 3 I 3 P CO Ο MEH 3 3 M Vc 3 I 3 P CO Ο M
3N033G3P NO?3N033G3P NO?
Ni(1)03NICNN ffi rH 3 co-HNCidcCc· .c nNi (1) 03NICNN ffi rH 3 co-HNCidcCc · .c n
•nN.CeTP.GO tp 0? <#> Ο G• nN.CeTP.GO tp 0? <#> Ο G
•Η C υ π ·Η 4J «Η ·Η *Τ ·Η ·η Ν OJ-rH-rH Ν (U r—I Ν Eu Ο Μ·γΗ• Η C υ π · Η 4J «Η · Η * Τ · Η · η Ν OJ-rH-rH Ν (U r — I Ν Eu Ο Μ · γΗ
10 Λ Ό Ν (0 £3 (OK-h+JN10 Λ Ό Ν (0 £ 3 (OK-h + JN
'— η—- eg '--'-'in ^ ^ ^ to Μ ·Ή go ιηιηο ιηο ο ο ο cn 3 Μ οοο oo ο ο ό· m *-Η *Η *-Η «Η rH *Η Ο ο cp cp eer. ccpcp'- η—- eg' --'- 'in ^ ^ ^ to Μ · Ή go ιηιηο ιηο ο ο ο cn 3 Μ οοο oo ο ο ό · m * -Η * Η * -Η «Η rH * Η Ο ο cp cp honor. ccpcp
N Η · · » O » <D«»CN Η · · »O» <D «» C
Jj g VOcCIO φ ιβ Q) l£> CD CDYy g VOcCIO φ ιβ Q) l £> CD CD
0> Cp <30> Cp <3
CPCP
O (g) CN H (¾) (*-1> (*-h) (p) Λη) (g) (p) (*h) O CNO ' ' w Z O E in in in min ininoo C02Ë CN CN CN CN CN CN (N Ο Γ' J25 \ «Η *-* *-4 *-l «-Η *-» <r*4O (g) CN H (¾) (* -1> (* -h) (p) Λη) (g) (p) (* h) O CNO '' w ZOE in in in min ininoo C02Ë CN CN CN CN CN CN (N Ο Γ 'J25 \ «Η * - * * -4 * -l« -Η * - »<r * 4
HH
0)0)
rHrH
3 I—I3 I-I
go ooo oo oooo mé inmin min in in in up 0 E Ph 1 Όgo ooo oo oooo mé inmin min in in in up 0 E Ph 1 Ό
h η ιοχίϋ ό <d mcp£-Hh η ιοχίϋ ό <d mcp £ -H
O 0) irH <r-< «—1 »-H *H *—< .—I T-H *Ή 800 6 49 6 17 2) Isoamylnitrietmethode.O 0) irH <r- <«—1» -H * H * - <. I T-H * Ή 800 6 49 6 17 2) Isoamyl nitrite method.
Oplossingen van 375 ml (325 g, 2,8 mol) isoamyl-nitriet en van 378 g (2,0 mol) ruw 4-broom-2-fluoraniline in 250 ml benzeen worden afzonderlijk en gelijktijdig druppelsgewijze in 5 cirka 20 uren toegevoegd aan 3500 ml benzeen onder krachtig roeren in een stikstofatmosfeer bij 65° C (waterbad). Het mengsel wordt 's nachts op 65° C gehouden, dan gekoeld, tweemaal met 250 ml water gewassen en ingedampt. Het donkere olieachtige residu wordt opqelost in 750 ml methanol en 450 ml sterk zoutzuur en behandeld 10 met 138 g (2,1 mol) zinkkorrels dat in kleine porties in cirka 6 uren wordt toegevoegd. Om deze "reductieve kwaliteitsverbetering" te voltooien, wordt de oplossing 0,5 uur met 54 g (Γ,Ο mol) fijn ijzervijlsel behandeld. Binnen 1 uur wordt de kleur van het mengsel duidelijk lichter. De oplossing wordt verdund met 1 liter water en 15 1 liter Skellysolve B (mengsel van hexaanisomeren) en de vloeistof fen worden van de achtergebleven metalen gedecanteerd. De waterige fase wordt tweemaal geëxtraheerd met 1 liter Skellysolve B en 1 liter water. Daarna wordt de oplossing boven watervrij natrium-sulfaat gedroogd en ingedampt waarbij 389 g 4-broom-2-fluorbifenyl 20 wordt verkregen.Solutions of 375 ml (325 g, 2.8 mol) of isoamyl nitrite and of 378 g (2.0 mol) of crude 4-bromo-2-fluoroaniline in 250 ml of benzene are added separately and simultaneously dropwise over 5 hours in 5 hours. 3500 ml of benzene with vigorous stirring in a nitrogen atmosphere at 65 ° C (water bath). The mixture is kept at 65 ° C overnight, then cooled, washed twice with 250 ml of water and evaporated. The dark oily residue is dissolved in 750 ml of methanol and 450 ml of strong hydrochloric acid and treated with 138 g (2.1 mol) of zinc granules which is added in small portions in about 6 hours. To complete this "reductive quality improvement", the solution is treated with 54 g (Γ, Ο mol) of fine iron filings for 0.5 hour. The color of the mixture becomes significantly lighter within 1 hour. The solution is diluted with 1 liter of water and 1 liter of Skellysolve B (mixture of hexane isomers) and the liquids are decanted from the remaining metals. The aqueous phase is extracted twice with 1 liter of Skellysolve B and 1 liter of water. The solution is then dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to give 389 g of 4-bromo-2-fluorobiphenyl 20.
Het produkt wordt onder vacuum gedestilleerd waarbij 282 g (56 %) 2-fluor-4-broomdifenyl, kookpunt 137-155° C/ 11 mm kwik wordt verkregen, dat bij staan uitkristalliseert.The product is distilled under vacuum to obtain 282 g (56%) of 2-fluoro-4-bromodiphenyl, bp 137-155 ° C / 11 mm of mercury, which crystallizes on standing.
Bij variaties op de alkylnitrietmethode voor het 25 bereiden van 4-broom-2-fluorbifenyl met de formule 4^ worden overeenkomstige resultaten als aangegeven in tabel B verkregen.Variations on the alkyl nitrite method for preparing 4-bromo-2-fluorobiphenyl of the formula IV yield similar results as indicated in Table B.
30 8 00 6 49 6 18 ΓΟ 00 I rr c u o u «J r-4 φ W Φ P Ο Ό O' Ό in I οι Σ ii30 8 00 6 49 6 18 ΓΟ 00 I rr c u o u «J r-4 φ W Φ P Ο Ό O 'Ό in I οι Σ ii
EE Ο Ο TEE Ο Ο T
0 a ·Π a o0 a · Π a o
C P P CiWC P P CiW
<u a) φ ρ o a a ό a > a ς p Φ Ο P 0<u a) φ ρ o a a ό a> a ς p Φ Ο P 0
P .C X (1) X CP. C X (1) X C
φ a p a) > ρ m nj in φ ο ό -* ? a 4-> w a c ♦ OJ «>*» m oo gj p 00 00φ a p a)> ρ m nj in φ ο ό - *? a 4-> w a c ♦ OJ «> *» m oo gj p 00 00
PP
33
13 HP13 HP
Φ Ό C 3 3 Ο Μ Φ 3 3 > a p Φ C 3 -T rfΦ Ό C 3 3 Ο Μ Φ 3 3> a p Φ C 3 -T rf
Ο PΟ P
E-ι a a co coE-ι a a co co
6 U —> P6 U -> P
Φ I > E-iO oo ro> I> E-iO oo ro
I II I
p pp p
CD Ο P Ο PCD Ο P Ο P
0 3 0 3 a P 3 P 30 3 0 3 a P 3 P 3
W £ N X NW £ N X N
cq o c o c < ρ ·η Ρ ·η Η Η Ρ Η Ρ Η Ρ Ρ Ν Ρ Ν 3 0 " (0 ·— IÖ 3 § ΜΕ Φ> Φ η- γ~- C c ο-ι Φ Φ (ΜΕ Φ φ κ a a Ρ φ «Η Η ' Ρ •Η C Ρ η ο a a >ι § r·" a 1 1 8or ococ <ρ · η Ρ · η Η Η Ρ Η Ρ Η Ρ Ρ Ν Ρ Ν 3 0 "(0 · - IÖ 3 § ΜΕ Φ> Φ η- γ ~ - C c ο-ι Φ Φ (ΜΕ Φ φ κ aa Ρ φ «Η Η 'Ρ • Η C Ρ η ο aa> ι § r ·" a 1 1 8
TTTT
τ-Η φ Ρ Ρ 2 δτ-Η φ Ρ Ρ 2 δ
Eg ο ο Μ Ε am Ο fc 1 800 6 49 6 Ό Η Ρ ιβ Ρ 0 Φ 0 Φ —' '—* > Λ CN 0Μ 19 C. 2-(2-Fluor-4-bifenylyl)propionzuur met de formule 11 .Eg ο ο Μ Ε am Ο fc 1 800 6 49 6 Ό Η Ρ ιβ Ρ 0 Φ 0 Φ - '' - *> Λ CN 0Μ 19 C. 2- (2-Fluoro-4-biphenylyl) propionic acid of formula 11 .
De gehele procedure wordt uitgevoerd onder stikstof of een atmosfeer en in droge apparatuur.The entire procedure is performed under nitrogen or an atmosphere and in dry equipment.
5 Aan 12,2 g (0,50 gramatoom) magnesium in 100 ml watervrije ether wordt druppelsgewijze 15,6 g (0,083 mol) 1,2-di-broomethaan toegevoegd. Als het terugvloeien van de reactie minder wordt, wordt druppelsgewijze in 2 uren een oplossing van 104,4 g (0,416 mol) gedestilleerd 4-broom-2-bifenyl in 300 ml ether toege-10 voegd. Het mengsel wordt vervolgens 1 uur aan de terugvloeikoeler verwarmd om de vorming van het Grignard-reagens te voltooien. Na afloop wordt het mengsel op -20° C gekoeld en met etheen verzadigd waarna 1,08 g (8,5 mmol) watervrij nikkelchloride (NiCl2) wordt toegevoegd. Hierna laat men het mengsel onder een atmosfeer van etheen met 15 een druk van ongeveer 300-400 kPa (3-4 at) onder krachtig schudden of roeren op kamertemperatuur komen. Na 0,5-2 uren bij kamertemperatuur als bij ga^s-vloeistofchromatografie geen veranderingen meer worden waargenomen, wordt overmaat etheen grondig verwijderd door afwisselend evacueren tot 10 mm kwik onder krachtig schudden of 20 roeren gedurende 2-6 cycli. Het mengsel wordt vervolgens op -10° C gekoeld en met CO^ gas behandeld totdat de warmte-ontwikkeling is afgelopen. Nadat het mengsel op kamertemperatuur is gekomen wordt met 150 ml 6N zoutzuur aangezuurd. De organische fase wordt tweemaal met 100 ml water gewassen en daarna met 4 porties van 100 ml 25 IN kaliumwaterstofcarbonaatoplossing geëxtraheerd. De gecombineerde waterige extracten worden viermaal met 50 ml methyleenchloride gewassen en daarna met 40 ral geconcentreerd zoutzuur aangezuurd. Het produkt wordt tweemaal geëxtraheerd met 50 ml methyleenchloride en na drogen met watervrij natriumsulfaat ingedampt waarbij men kristal-30 lijn ruw 2-(2-fluor-4-bifenylylpropionzuur met de formule 1' (flur-biprofeen) verkrijgt in een opbrengst van 50-80 % berekend op het uitgangsbifenyl.5 To 12.2 g (0.50 gram atom) of magnesium in 100 ml of anhydrous ether is added dropwise 15.6 g (0.083 mol) of 1,2-di-bromoethane. When the reflux of the reaction decreases, a solution of 104.4 g (0.416 mol) of distilled 4-bromo-2-biphenyl in 300 ml of ether is added dropwise over 2 hours. The mixture is then refluxed for 1 hour to complete the formation of the Grignard reagent. Afterwards, the mixture is cooled to -20 ° C and saturated with ethylene, after which 1.08 g (8.5 mmol) of anhydrous nickel chloride (NiCl2) is added. The mixture is then allowed to come to room temperature under an ethylene atmosphere at a pressure of about 300-400 kPa (3-4 at) with vigorous shaking or stirring. After 0.5-2 hours at room temperature when no changes are observed in gas liquid chromatography, excess ethylene is thoroughly removed by alternate evacuation to 10 mm of mercury with vigorous shaking or stirring for 2-6 cycles. The mixture is then cooled to -10 ° C and treated with CO 2 gas until heat development is complete. After the mixture has reached room temperature, acidify with 150 ml of 6N hydrochloric acid. The organic phase is washed twice with 100 ml of water and then extracted with 4 100 ml portions of 25 IN potassium hydrogen carbonate solution. The combined aqueous extracts are washed four times with 50 ml of methylene chloride and then acidified with 40 µl concentrated hydrochloric acid. The product is extracted twice with 50 ml of methylene chloride and, after drying with anhydrous sodium sulfate, evaporated to give crystal line crude 2- (2-fluoro-4-biphenylylpropionic acid of the formula 1 '(flur-biprofen) in a yield of 50-). 80% based on the starting biphenyl.
Het produkt wordt verscheidene malen in 4 maal zijn gewicht aan 10-25 % ethylacetaat in Skellysolve B (of heptaan) 35 omgekristalliseerd onder toepassing van 5 gew.% Pittsburgh Cal- 8 00 6 49 6 20 koolstof voor ontkleuring tijdens de laatste kristallisatie, waarbij flurbiprofeen in een opbrengst van 34-54 %, berekend op het bifenyl en met een smeltpunt van 110-114° c wordt verkregen.The product is recrystallized several times at 4 times its weight of 10-25% ethyl acetate in Skellysolve B (or heptane) using 5 wt% Pittsburgh Cal-8 00 6 49 6 20 carbon for decolorization during the final crystallization. flurbiprofen in a yield of 34-54%, based on the biphenyl and with a melting point of 110-114 ° C.
Bij de voorkeursuitvoeringsvorm, wordt de gemeng-5 de katalysator in een hoeveelheid van 60 mmol bereid door druppelsgewijze 0,83 ml (1,2 mmol) van een 25 % oplossing van triethyl-aluminium in hexaan toe te voegen aan een suspensie van 164 mg (0,60 mmol) watervrij nikkelbis(acetylacetonaat) in 2 ml watervrije diethylether op een bad met een temperatuur van -14° tot -35 C 10 onder een stikstof- of etheenatmosfeer. Het mengsel wordt bij dezelfde temperatuur 2 uren geroerd en daarna op de eerder beschreven wijze bij -20° C toegevoegd aan de arylGrignard-oplossing. De etheenabsorptie bij deze uitvoering is even snel als bij die met 3 mol.% nikkelchloride, dat niet vooraf is onderworpen aan alkyl-15 aluminiumreductie. De opbrengst aan flurbiprofeen bedraagt 82 % (gasvloeistofchromatografie).In the preferred embodiment, the batch catalyst is prepared in an amount of 60 mmole by adding dropwise 0.83 ml (1.2 mmole) of a 25% solution of triethyl aluminum in hexane to a suspension of 164 mg (0.60 mmol) anhydrous nickel bis (acetylacetonate) in 2 ml anhydrous diethyl ether on a bath at a temperature of -14 ° to -35 ° C under a nitrogen or ethylene atmosphere. The mixture is stirred at the same temperature for 2 hours and then added to the arylGrignard solution at -20 ° C as previously described. The ethylene absorption in this embodiment is as fast as that with 3 mol% nickel chloride, which has not been subjected to alkyl-15 aluminum reduction beforehand. The yield of flurbiprofene is 82% (gas liquid chromatography).
Voorbeeld IIExample II
2-(4-Isobutylfenyl)propionzuur met de formule 1".2- (4-Isobutylphenyl) propionic acid of the formula 1 ".
20 A. p-Broomisobutylbenzeen (mol.gew. 213,1).20 A. p-Bromo-isobutylbenzene (MW 213.1).
a) Zonder katalysator.a) Without catalyst.
Aan een oplossing van 67,1 g (0,50 mol) isobutyl-benzeen (mol.gew. 134,2) in 125 ml vloeibaar zwaveldioxyde, gekoeld on -32° C in een bad van vast kooldioxyde en aceton met een tempe-25 ratuur van -45° C,wordt in een stikstofatmosfeer in 13 min. 95,9 g (0,60 mol) vloeibare broom toegevoegd. Het mengsel wordt 1 uur op ongeveer -33° C gehouden en behandeld met 25 ml water waarna men het op kamertemperatuur laat komen onder verdampen van zwaveldioxyde en waterstofbromide. De organische fase wordt van de kleine wate-30 rige fase afgescheiden. De waterige fase wordt met 75 ml water verdund en met methyleenchloride geëxtraheerd. De methyleenchloride-oplossing wordt gecombineerd met de organische fase, gewassen met 25 ml 20 % natriumhydroxyde-oplossing en tweemaal met een halfver-zadigde natriumchloride-ojSossing. De organische oplossing wordt 35 boven watervrij calciumchloride gedroogd en vervolgens in vacuo 8 00 6 49 6 21 geconcentreerd waarbij 107,5 g van een lichtgele olie wordt verkregen met de volgende samenstelling (gasvloeistofchromatografisch bepaald): 1,4 % uitgangsisobutylbenzeen, 5,1 % o-broomisobutylben-zeen en 94,0 % p-broomisobutylbenzeen. Dit vertegenwoordigt een 5 theoretische opbrengst van 5 % o-broomisobutylbenzeen en 95 % p-broomisobutylbenzeen.To a solution of 67.1 g (0.50 mol) isobutyl benzene (MW 134.2) in 125 ml of liquid sulfur dioxide, cooled at -32 ° C in a bath of solid carbon dioxide and acetone with a temperature At a temperature of -45 ° C, 95.9 g (0.60 mol) of liquid bromine are added in a nitrogen atmosphere in 13 min. The mixture is kept at about -33 ° C for 1 hour and treated with 25 ml of water after which it is allowed to come to room temperature under evaporation of sulfur dioxide and hydrogen bromide. The organic phase is separated from the small aqueous phase. The aqueous phase is diluted with 75 ml of water and extracted with methylene chloride. The methylene chloride solution is combined with the organic phase, washed with 25 ml of 20% sodium hydroxide solution and twice with a semisaturated sodium chloride solution. The organic solution is dried over anhydrous calcium chloride and then concentrated in vacuo to give 107.5 g of a pale yellow oil of the following composition (determined by gas liquid chromatography): 1.4% starting isobutyl benzene, 5.1% o-Bromo-isobutylbenzene and 94.0% p-Bromo-isobutylbenzene. This represents a theoretical yield of 5% o-bromoisobutylbenzene and 95% p-bromobisobutylbenzene.
b) met ijzerpoeder als katalysator.b) with iron powder as a catalyst.
Deze uitvoering komt overeen met die zonder katalysator maar wordt uitgevoerd bij -50° tot-60° C na de berei-10 ding van de katalysator bij -7° C.This procedure is similar to that without a catalyst but is carried out at -50 ° to -60 ° C after the preparation of the catalyst at -7 ° C.
Broom (2 ml) wordt toegevoegd aan een suspensie van 1,39 g (0,025 gramatoom, 5 mol-1 %) ijzerpoeder-in 125 ml vloeibaar zwaveldioxyde bij -7° C. Na 0,5 uur bij -7° C wordt het mengsel tot -66° C gekoeld waarna isobutylbenzeen (67,1 g, 0,5 mol) 15 wordt toegevoegd. Daarna wordt de rest van het broom in 6,5 min.Bromine (2 ml) is added to a suspension of 1.39 g (0.025 gram atom, 5 mol-1%) of iron powder in 125 ml of liquid sulfur dioxide at -7 ° C. After 0.5 hour at -7 ° C, the mixture cooled to -66 ° C after which isobutylbenzene (67.1 g, 0.5 mol) is added. The rest of the bromine is then mixed in 6.5 minutes.
toegevoegd tot een totaal van 101,9 g (0,64 mol) broom waarbij het reactiemengsel op een temperatuur tussen -52° en -60° C wordt gehouden. Na nog 50 min. op een temperatuur tussen -53° en -57° C te zijn gehouden wordt het reactiemengsel behandeld met 49 ml water 20 en daarna opgewerkt zoals onder a). De opbrengst aan ruw produkt is 106,7 g. Het bevat 0,16 g isobutylbenzeen, 5,9 g ortho- en 91,3 g para-broomisobutylbenzeen. Dit vertegenwoordigt een opbrengst aan broomisobutylbenzeen van 6 % en aan p->broomisobutylbenzeen van 93 %.added to a total of 101.9 g (0.64 mol) of bromine keeping the reaction mixture at a temperature between -52 ° and -60 ° C. After a further 50 minutes at a temperature between -53 ° and -57 ° C, the reaction mixture is treated with 49 ml of water and then worked up as under a). The crude product yield is 106.7 g. It contains 0.16 g of isobutyl benzene, 5.9 g of ortho and 91.3 g of para-bromo isobutyl benzene. This represents a yield of bromoisobutylbenzene of 6% and of p- bromoisobutylbenzene of 93%.
25 ‘ Het voornaamste verschil met de uitvoeringsvorm a) is gelegen in de bromeringssnelheid bij de lage temperatuur. Gaschromatografische analyse gaf· aan dat bij uitvoering a) na 1 uur bij -33° C 5 % uitgangsverbinding aanwezig was tegen slechts 0,3 % na 1 uur bij -57° C bij de onderhavige, wat erop wijst, dat te 30 voren bereid ferribromide de bromering bij lage temperaturen versnelt.The main difference from the embodiment a) lies in the bromination speed at the low temperature. Gas chromatographic analysis indicated that in run a) 5% starting compound was present after 1 hour at -33 ° C versus only 0.3% after 1 hour at -57 ° C in the present, indicating that previously prepared ferribromide accelerates bromination at low temperatures.
c) met antimoontrichloride als katalysator.c) with antimony trichloride as a catalyst.
Een mengsel van vloeibaar zwaveldioxyde (20 ml), antimoontrichloride (149 mg) en broom (0,52 ml, 1,52 g, 9,5 mmol) 35 van -30° C wordt op -72° C gekoeld (enige vaste stof) en binnen 3 8 00 6 49 6 * 22 sec. behandeld met 1,57 ml (10,0 mmol) isobutylbenzeen. Het mengsel, dat een aanmerkelijke hoeveelheid vaste stof bevat, wordt 70 min. geroerd bij -69° tot -72° C waarna de reactie wordt gestopt met 1,2 g (10,9 mmol) resorcinol. Nadat het mengsel op kamertemperatuur 5 is gekomen onder verdampen van zwaveldioxyde, wordt met hexaan geëxtraheerd. De hexaanoplossing wordt met waterig natriumhydroxyde en water gewassen, boven watervrij magnesiumsulfaat gedroogd en met hexaan verdund tot een volume van 100 ml voor gaschromatografische analyse. Het produkt bevat 16 % isobutylbenzeen, 4 % p-broomisobu-10 tylbenzeen en 89 % p-broomisobutylbenzeen.A mixture of liquid sulfur dioxide (20 ml), antimony trichloride (149 mg) and bromine (0.52 ml, 1.52 g, 9.5 mmol) of -30 ° C is cooled to -72 ° C (some solid ) and within 3 8 00 6 49 6 * 22 sec. treated with 1.57 ml (10.0 mmol) of isobutylbenzene. The mixture, containing a substantial amount of solid, is stirred at -69 ° to -72 ° C for 70 min after which the reaction is quenched with 1.2 g (10.9 mmol) of resorcinol. After the mixture reaches room temperature under evaporation of sulfur dioxide, it is extracted with hexane. The hexane solution is washed with aqueous sodium hydroxide and water, dried over anhydrous magnesium sulfate and diluted with hexane to a volume of 100 ml for gas chromatographic analysis. The product contains 16% isobutylbenzene, 4% p-bromobisobutyl-benzene and 89% p-bromobisobutylbenzene.
Deze en de volgende twee uitvoeringen dienen om de reactiesnelheden bij -70° C in 65-70 min. te bepalen. De reacties worden gestopt door toevoeging van resorcinol, dat praktisch ogenblikkelijk met het overgebleven broom reageert. Een referentie-15 uitvoering zonder katalysator geeft 22 % isobutylbenzeen, 2 % ortho-en 74 % broomisobutylbenzeen. De hogere omzetting bij de onderhavige uitvoering geeft aan dat antimoonchloride de reactiesnelheid verhoogt.This and the following two embodiments serve to determine the reaction rates at -70 ° C in 65-70 min. The reactions are stopped by addition of resorcinol, which reacts almost immediately with the residual bromine. A reference 15 version without a catalyst gives 22% isobutylbenzene, 2% ortho and 74% bromoisobutylbenzene. The higher conversion in the present embodiment indicates that antimony chloride increases the reaction rate.
d) met broomchloride als bromeringsmiddel.d) with bromine chloride as a brominating agent.
20 Broomchloride (Dow, 1,12 g, 9,7 mmol) wordt in een buis met vast kooldioxyde gecondenseerd en daarna verdund met 20 ml vloeibaar zwaveldioxyde en tot -72° C gekoeld. Isobutylbenzeen (1,57 ml, 10,0 mmol) wordt toegevoegd en het mengsel wordt 65 min. bij -70° C geroerd waarna de reactie wordt gestopt met 1,2 g 25 (1Ό,9 mmol) resorcinol. Na opwerken blijkt de analyse dat 8 % iso butylbenzeen, 6 % ortho- en 83 % para-broomisobutylbenzeen zijn gevormd. Dit betekent, dat de bromering met broomchloride sneller verloopt dan met moleculair broom en de mate van ortho-bromering iets hoger is.Bromine chloride (Dow, 1.12 g, 9.7 mmol) is condensed in a solid carbon dioxide tube and then diluted with 20 ml of liquid sulfur dioxide and cooled to -72 ° C. Isobutylbenzene (1.57 ml, 10.0 mmol) is added and the mixture is stirred at -70 ° C for 65 min after which the reaction is quenched with 1.2 g of 25 (1.19 mmol) resorcinol. After work-up, the analysis shows that 8% iso-butylbenzene, 6% ortho and 83% para-bromobisyl butbenzene are formed. This means that the bromination with bromine chloride proceeds faster than with molecular bromine and the degree of ortho-bromination is slightly higher.
30 Bij een soortgelijke uitvoering waarbij echter de BrCl-oplossing in vloeibaar zwaveldioxyde bij -70° C wordt toegevoegd aan het isobutylbenzeen in vloeibaar SC^, worden opbrengsten van respectievelijk 16 %, 5 %, en 80 % verkregen.In a similar embodiment, however, where the BrCl solution in liquid sulfur dioxide is added to the isobutylbenzene in liquid SC 4 at -70 ° C, yields of 16%, 5%, and 80%, respectively, are obtained.
e) met N-Broomsuccinimide.e) with N-Bromosuccinimide.
35 Aan een mengsel van 1,78 g (10 mmol) N-broom- 800 6 49 6 23 succinimide (NBS) in 20 ml vloeibaar zwaveldioxyde van -30° C wordt 1,57 ml (10,0 mmol) isobutylbenzeen toegevoegd. Het mengsel wordt 65 min. bij -30° C tot -18° C geroerd en daarna opgewerkt zoals hoger beschreven. Men verkrijgt slechts 2 % isobutylbenzeen en 88 % ’ 5 teruggewonnen uitgangsisobutylbenzeen, wat erop wijst, dat bij deze temperatuur de reactie met NBS zeer langzaam verloopt, f) met N-broomaceetamide gekatalyseerd door BrCl. Aan een mengsel van 1,39 g (10 mmol) N-broomaceetamide in 19 ml vloeibaar zwaveldioxyde van -70° C wordt 1,57 10 ml (10,0 mmol) isobutylbenzeen toegevoegd. Het mengsel wordt behandeld met een oplossing van 0,05 ml BrCl in 1,5 ml SO^, daarbij 65 min. bij -70° C geroerd en na afloop opgewerkt zoals· hoger beschreven. Bij gaschromatografische analyse blijken 62 % isobutylbenzeen, 1,5 % ortho-broomisobutylbenzeen en 35 % para-broomisobutylbenzeen 15 te zijn gevormd. Dit betekent dat N-broomverbindingen werken als bromeringsmiddelen wanneer een zure katalysator (equivalent aan HCl) wordt toegevoegd. De reactie bij lage temperatuur in vloeibaar SC>2 wordt gekatalyseerd door ijzerpoeder of antimoontrichloride, maar deze katalysatoren zijn niet nodig voor een doelmatige bromering.To a mixture of 1.78 g (10 mmol) of N-bromo-800 6 49 6 23 succinimide (NBS) in 20 ml of -30 ° C liquid sulfur dioxide, 1.57 ml (10.0 mmol) of isobutylbenzene are added. The mixture is stirred at -30 ° C to -18 ° C for 65 min and then worked up as described above. Only 2% of isobutylbenzene and 88% of recovered starting isobutylbenzene are obtained, indicating that at this temperature the reaction with NBS proceeds very slowly, f) with N-bromoacetamide catalyzed by BrCl. 1.57 10 ml (10.0 mmol) of isobutylbenzene are added to a mixture of 1.39 g (10 mmol) of N-bromoacetamide in 19 ml of liquid sulfur dioxide at -70 ° C. The mixture is treated with a solution of 0.05 ml BrCl in 1.5 ml SO4, stirred at -70 ° C for 65 min and afterwards worked up as described above. Gas chromatographic analysis has shown that 62% isobutylbenzene, 1.5% ortho-bromoisobutylbenzene and 35% para-bromoisobutylbenzene are formed. This means that N-bromine compounds act as brominating agents when an acidic catalyst (equivalent to HCl) is added. The low temperature reaction in liquid SC> 2 is catalyzed by iron powder or antimony trichloride, but these catalysts are not necessary for efficient bromination.
20 Broomchloride is op zich ook een doelmatige katalysator waarmee een omzetting van zelfs 90 % aan het p-broomisomeer wordt bereikt.Bromine chloride is also an effective catalyst per se, achieving a conversion of up to 90% of the p-bromo isomer.
B. 2-(4-isobutylfenyl)propionzuur (ibuprofeen) (zie reactieschema F).B. 2- (4-isobutylphenyl) propionic acid (ibuprofen) (see reaction scheme F).
Een oplossing van 1,0 ml 1,2-dibroomethaan in 25 10 ml watervrij tetrahydrofuran (THF) wordt druppelsgewijze in 5 min. toegevoegd aan 1,90 g (78 gramatoom) magnesiumkrullen in 10 ml THF. Het mengsel wordt 2 min.· aan de terugvloeikoeler verwarmd, waarna in 50 min. druppelsgewijs een oplossing van 12,85 g (60 mmol) p-broomisbutylbenzeen in 20 ml THF wordt toegevoegd. Het ver-30 kregen mengsel wordt ter voltooiing van de reactie 15 min. aan de terugvloeikoeler verwarmd. Na koelen tot -20° C wordt,- 240 mg watervrij NiCl^ toegevoegd waarna men het mengsel onder krachtig roeren of schudden in een atmosfeer van etheen bij een druk van ongeveer 300-400 kPa (3-4 at) op kamertemperatuur laat komen. Na 0,5-2 uren 35 bij een temperatuur tot 30° C als geen etheen meer wordt opgenomen, 800 6 49 6 24 wordt het mengsel onder een verminderde druk van 10 mm kwik 20 min. (badtemperatuur 45° C) geschud om de overmaat etheen volledig uit de oplossing te verdrijven. Daarna wordt het mengsel op -15° C gekoeld en behandeld met overmaat kooldioxyde. Het produkt wordt ge-5 wonnen door aanzuren, extraheren met IN kaliumhydroxyde en opnieuw aanzuren waarbij ruw ibuprofeen wordt verkregen in een opbrengst van 47 % (gasvloeistofchromatografische bepaling). Zuiver ibuprofeen, smeltpunt 73-74° C, wordt verkregen in een opbrengst van 91 % door herkristallisatie van het natriumzout in water, gevolgd door aanzuren. 10 De talrijke hydratroopzuren die met de werkwijzen volgens de uitvinding kunnen worden bereid zijn bekend als therapeutische middelen. Zie bijvoorbeeld Wong: Nonsteroidal. Anti-inflammatol ry Agents Hoofdstuk 18, Annual Reports in Medicinal Chemistry, deel 10, Utility of hydratropic acids, sectie IV - Metabolic diseases 15 and endrocrine functione (ed. Morland), biz. 172-181 (1975); Amerikaanse octrooischriften 3.624.142, 3.755.427, 3.865.949, 3.784.705 en 4.052.514. Ook de gesubstitueerde bifenylylverbindingen bereid met de nieuwe koppelingsreacties volgens de uitvinding zijn bekend als therapeutische middelen of precursors.A solution of 1.0 ml 1,2-dibromoethane in 10 ml anhydrous tetrahydrofuran (THF) is added dropwise over 5 min to 1.90 g (78 gram atom) of magnesium shavings in 10 ml THF. The mixture is heated to reflux for 2 min, after which a solution of 12.85 g (60 mmol) of p-bromo-butylbenzene in 20 ml of THF is added dropwise over 50 min. The resulting mixture is heated to reflux for 15 minutes to complete the reaction. After cooling to -20 ° C, ~ 240 mg of anhydrous NiCl 2 is added and the mixture is allowed to come to room temperature with vigorous stirring or shaking in an ethylene atmosphere at a pressure of about 300-400 kPa (3-4 at). After 0.5-2 hours 35 at a temperature up to 30 ° C when no more ethylene is taken up, 800 6 49 6 24 the mixture is shaken under a reduced pressure of 10 mm of mercury for 20 min (bath temperature 45 ° C) to completely expel excess ethylene from the solution. The mixture is then cooled to -15 ° C and treated with excess carbon dioxide. The product is recovered by acidification, extracting with 1N potassium hydroxide and re-acidification to obtain crude ibuprofen in 47% yield (gas liquid chromatography). Pure ibuprofen, mp 73-74 ° C, is obtained in 91% yield by recrystallization of the sodium salt in water followed by acidification. The numerous hydratropic acids that can be prepared by the methods of the invention are known as therapeutic agents. See, for example, Wong: Nonsteroidal. Anti-Inflammatory Agents Chapter 18, Annual Reports in Medicinal Chemistry, Part 10, Utility of hydratropic acids, Section IV - Metabolic diseases 15 and endrocrine functione (ed. Morland), biz. 172-181 (1975); U.S. Patents 3,624,142, 3,755,427, 3,865,949, 3,784,705 and 4,052,514. The substituted biphenylyl compounds prepared with the novel coupling reactions of the invention are also known as therapeutic agents or precursors.
20 De uitgangsverbindingen kunnen op bekende wijze worden bereid of zijn in de handel verkrijgbaar.The starting compounds can be prepared in a known manner or are commercially available.
Voorbeeld IIIExample III
Opwerking flurbiprofeen door destillatie (voorkeur).Work-up flurbiprofene by distillation (preferred).
25 · Een extract van ruwe zuren afkomstig van de hy drolyse en extractie van Grignard-carboxylering in tolueen dat 51,3 g flurbiprofeen bevat (gasvloeistofchromatografi-sche bepaling), wordt ingedampt en het residu wordt in vacuo gedestilleerd. De fractie, die bij 119-176° C kookt (meestal bij 172-176° C) bij een 30 druk van 0,4-0,5 mm kwik wordt verzameld (49,2 g, stolling) en omgekristalliseerd in een mengsel van 25 ml ethylacetaat en 170 ml heptaan (ontkleuring met 0,5 g Darco G-60). De opbrengst aan gedroogde produkt bedraagt 44,6 g (87 %) en de zuiverheid 98,4 % (blijkens gasvloeistofchromatografische analyse).· An extract of crude acids from the hydrolysis and extraction of Grignard carboxylation in toluene containing 51.3 g of flurbiprofene (gas liquid chromatography), is evaporated and the residue is distilled in vacuo. The fraction boiling at 119-176 ° C (usually at 172-176 ° C) at a pressure of 0.4-0.5 mm mercury is collected (49.2 g, solidification) and recrystallized in a mixture of 25 ml ethyl acetate and 170 ml heptane (decolorization with 0.5 g Darco G-60). The yield of dried product is 44.6 g (87%) and the purity 98.4% (according to gas liquid chromatographic analysis).
35 800 6 49 6 > 2535 800 6 49 6> 25
Voorbeeld IVExample IV
Bromering van 2-chlooraniline.Bromination of 2-chloroaniline.
Een oplossing van 286 g (1,0 mol) dibromantine 5 in 300 ml DMF wordt druppelsgewijze in 3 uren toegevoegd aan een oplossing van 250 g (2,0 mol) 2-chlooraniline in 235 ml DMF, die o o met een bad van vast kooldioxyde in aceton op -30 tot -40 C^en onder stikstof wordt gehouden. Het mengsel wordt 's nachts bij 0° C in de koelkast bewaard en daarna gasvloeistofchromatografisch onder-10 zocht op uitgangs 2-chlooraniline. Een kleine hoeveelheid 2-chloor-aniline (ongeveer 2 %) heeft niet gereageerd en daarom wordt nog 2,86 g (0,01 mol) dibromantine in 3 ml DMF in 3 min.· aan het op -25° C gekoelde reactiemengsel toegevoegd. Nadat men het reactie-mengsel op een temperatuur van 20° C heeft laten komen wordt het 15 verdund tot 1000 ml voor gasvloeistofchromatografisch analyse.A solution of 286 g (1.0 mole) of dibromantine 5 in 300 ml of DMF is added dropwise over 3 hours to a solution of 250 g (2.0 mole) of 2-chloroaniline in 235 ml of DMF, also with a bath of solid carbon dioxide in acetone at -30 to -40 ° C and is kept under nitrogen. The mixture is kept in the refrigerator overnight at 0 ° C and then examined by gas liquid chromatography for starting 2-chloroaniline. A small amount of 2-chloroaniline (about 2%) has not reacted and therefore 2.86 g (0.01 mol) of dibromantine in 3 ml of DMF is added in 3 min. To the reaction mixture cooled to -25 ° C . After the reaction mixture is brought to a temperature of 20 ° C, it is diluted to 1000 ml for gas liquid chromatographic analysis.
Daaruit blijkt, dat de opbrengst aan 4-broom-2-chlooraniline 99 % is. De DMF oplossing wordt in een scheidtrechter geschud met een mengsel van 96 g (1,2 mol) 50 % natriumhydroxyde-oplossing, 1,25 liter van een oplossing van 20 % methyleenchloride in hexaan en 500 20 ml water. De waterige fase wordt geëxtraheerd met 200 ml 20 % methyleenchloride in hexaan.This shows that the yield of 4-bromo-2-chloroaniline is 99%. The DMF solution is shaken in a separatory funnel with a mixture of 96 g (1.2 mol) of 50% sodium hydroxide solution, 1.25 liter of a solution of 20% methylene chloride in hexane and 500 ml of water. The aqueous phase is extracted with 200 ml of 20% methylene chloride in hexane.
De extractoplossingen worden achtereenvolgens met steeds 500 ml water gewassen en daarna verenigd en verdund met 300 ml methyleenchloride wanneer het produkt bij verwijderen van 25 DMF begint te kristalliseren. De oplossing wordt gewassen met 500 ml water en daarna in vacuum tot een dikke suspensie geconcentreerd. Deze wordt verdund met 450 ml heptaan en verwarmd, waarbij de kristallen oplossen waarna men laat afkoelen onder enten waarbij een mengsel van kristallen en olie wordt verkregen. Dit mengsel wordt 30 opnieuw verwarmd, behandeld met 250 ml water en onder afkoelen geënt. Het produkt kristalliseert nu mooi uit en wordt gewassen met 300 ml water en 250 ml hexaan van -20° c. Na een nacht drogen bij kamertemperatuur wordt 367 g (91 %) 4-broom-2-chlooraniline verkregen met een smeltpunt van 69-71° C.The extract solutions are washed successively with 500 ml of water each time and then combined and diluted with 300 ml of methylene chloride when the product begins to crystallize upon removal of DMF. The solution is washed with 500 ml of water and then concentrated in vacuo to a thick suspension. This is diluted with 450 ml of heptane and heated, the crystals dissolving and cooling with seeding allowed to yield a mixture of crystals and oil. This mixture is reheated, treated with 250 ml of water and seeded with cooling. The product now crystallizes out nicely and is washed with 300 ml of water and 250 ml of hexane at -20 ° C. After drying overnight at room temperature, 367 g (91%) of 4-bromo-2-chloroaniline are obtained, m.p. 69-71 ° C.
35 8 00 6 49 6 2635 8 00 6 49 6 26
Voorbeeld VExample V
4-Broom-2-chloorbifenyl.4-Bromo-2-chlorobiphenyl.
Aan een oplossing van 304 g (4,41 mol) natrium-5 nitriet en 244 ml water in 2,5 liter benzeen, in een stikstofatmosfeer en op een waterbad van 62° C, wordt druppelsgewijze in 8 uren een oplossing toegevoegd van 365 g (1,77 mol) 4-broom-2-chloorani-llne en 212 ml (3,71 mol) ijsazijn in 212 ml benzeen. Het donkere mengsel wordt 's nachts geroerd. De onderste waterige laag wordt 10 verwijderd en benzeen wordt bij normale druk afgedestilleerd. Het residu wordt gemengd met 500 ml methanol en 81,4 g ijzerpoeder waarna 1,093 liter geconcentreerd zoutzuur langzaam wordt toegevoegd.To a solution of 304 g (4.41 mol) of sodium-5 nitrite and 244 ml of water in 2.5 liters of benzene, in a nitrogen atmosphere and on a water bath at 62 ° C, a solution of 365 g is added dropwise over 8 hours. (1.77 mol) 4-bromo-2-chloraniline and 212 ml (3.71 mol) glacial acetic acid in 212 ml benzene. The dark mixture is stirred overnight. The bottom aqueous layer is removed and benzene is distilled off at normal pressure. The residue is mixed with 500 ml of methanol and 81.4 g of iron powder, after which 1.093 liters of concentrated hydrochloric acid are slowly added.
Het mengsel wordt 5,5 uren aan de terugvloeikoeler verwarmd, daarna verdund met 1,4 liter hexaan en 1,4 liter water waarna men het laat 15 afkoelen. De verkregen suspensie wordt gefiltreerd over met hexaan gewassen Celite. De hexaanfase wordt met water gewassen, boven watervrij raagnesiumsulfaat gedroogd, met 40 g geactiveerde koolstof van Pittsburgh geroerd, weer gefiltreerd en geconcentreerd tot een constant gewicht (355 g). De Celitekoek wordt geëxtraheerd met 20 aceton, die door verdampen wordt verwijderd. Het residu wordt geroerd met een mengsel van 200 ml methyleenchloride, 200 ml 85 % zwavelzuur en 300 ml hexaan. De organische fase wordt gewassen met 3 x 200 ml 85 %-ig zwavelzuur, steeds onder terugextraheren met 200 ml hexaan. De organische fasen worden tenslotte met water gewassen 25 en geconcentreerd waarbij 28 g olie die een aanzienlijke hoeveelheid produkt bevat, wordt verkregen. De olie wordt gecombineerd met het eerder verkregen ruwe produkt (355 g) en gechromatografeerd over 3 kg silicagel met hexaan. De fracties, die het produkt bevatten, worden verzameld, verenigd en ingedampt tot een constant gewicht.The mixture is heated to reflux for 5.5 hours, then diluted with 1.4 liters of hexane and 1.4 liters of water and allowed to cool. The resulting suspension is filtered over Celite washed with hexane. The hexane phase is washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, stirred with 40 g activated carbon from Pittsburgh, filtered again and concentrated to a constant weight (355 g). The Celite cake is extracted with acetone, which is removed by evaporation. The residue is stirred with a mixture of 200 ml of methylene chloride, 200 ml of 85% sulfuric acid and 300 ml of hexane. The organic phase is washed with 3 x 200 ml of 85% sulfuric acid, always back-extracting with 200 ml of hexane. The organic phases are finally washed with water and concentrated to yield 28 g of oil containing a substantial amount of product. The oil is combined with the previously obtained crude product (355 g) and chromatographed on 3 kg of silica gel with hexane. The fractions containing the product are collected, combined and evaporated to a constant weight.
30 Aldus wordt in totaal van 292,9 g (62 %) 4-broom-2-chloorbifenyl als een kleurloze olie verkregen. De structuur werd bevestigd door gaschromatografie-massaspectrometrie. Het massaspectrum vertoont een typische BrCl triade bij 266 (M+), 268 (basepiek) en 270.Thus, a total of 292.9 g (62%) of 4-bromo-2-chlorobiphenyl is obtained as a colorless oil. The structure was confirmed by gas chromatography mass spectrometry. The mass spectrum shows a typical BrCl triad at 266 (M +), 268 (base peak) and 270.
35 800 6 49 6 2735 800 6 49 6 27
Voorbeeld VIExample VI
2-(2-Chloor-/ 1,l_/-bifenyl-4-yl)propionzuur.2- (2-Chloro-1,1,1-biphenyl-4-yl) propionic acid.
Aan een suspensie van 3,8 g (0,156 gramatoom) 5 magnesiumkrullen in 50 ml watervrije ether wordt een oplossing toegevoegd van 2,1 ml (24 mmol) 1,2-dibroomethaan in een stikstofat-mosfeer. Als de reactie afneemt, wordt langzaam in 2 uren een oplossing toegevoegd van 32,4 g (121 mmol) 4-broom-2-chloorbifenyl in 40 ml watervrije ether waarbij het mengsel op kooktemperatuur 10 wordt gehouden. Het mengsel wordt, in een Parr-fles tot beneden -20° C gekoeld, waarna 470 mg watervrij nikkelchloride wordt toegevoegd. Vervolgens wordt de fles in een Parr-apparaat geplaatst en in etheen geschud bij een druk van ongeveer 420 kPa (4,2 at).To a suspension of 3.8 g (0.156 gram atom) 5 magnesium shavings in 50 ml anhydrous ether is added a solution of 2.1 ml (24 mmol) 1,2-dibromoethane in a nitrogen atmosphere. When the reaction subsides, a solution of 32.4 g (121 mmol) of 4-bromo-2-chlorobiphenyl in 40 ml of anhydrous ether is slowly added over 2 hours, keeping the mixture at boiling temperature 10. The mixture is cooled to below -20 ° C in a Parr bottle and 470 mg of anhydrous nickel chloride are added. The bottle is then placed in a Parr apparatus and shaken in ethylene at a pressure of about 420 kPa (4.2 at).
Het mengsel wordt 15 min. zonder verwarmen krachtig geroerd waarbij 15 de temperatuur oploopt tot 26° C. Water wordt door de mantel geleid om de temperatuur op 28-30° C te houden. Na in totaal 38 min. wordt geen etheen meer opgenomen. De druk wordt afgelaten en het mengsel wordt geschud onder af en toe evacueren om de druk gedurende 0,5 uur onder normaal^vacuum van 0,07-0,56 mm kwikjte houden. Daarna 20 wordt het mengsel gekoeld tot ongeveer -13° C door koelvloeistof met een temperatuur van -35° C door de mantel te leiden. De fles wordt met droog kooldioxydegas onder een druk van ongeveer 140 kPa (1,4 at) gebracht en het mengsel wordt cirka 0,5 uur geschud waarbij de temperatuur oploopt tot 20° C.The mixture is stirred vigorously for 15 minutes without heating, with the temperature rising to 26 ° C. Water is passed through the jacket to maintain the temperature at 28-30 ° C. After a total of 38 minutes, no more ethylene is taken up. The pressure is released and the mixture is shaken with occasional evacuation to keep the pressure under normal vacuum of 0.07-0.56 mm of mercury for 0.5 hour. Then, the mixture is cooled to about -13 ° C by passing coolant at -35 ° C through the jacket. The bottle is pressurized with dry carbon dioxide gas to about 140 kPa (1.4 at) and the mixture is shaken for about 0.5 hours with the temperature rising to 20 ° C.
25 De druk wordt afgelaten en het reactiemengsel ether wordt met overmaat IN HC1 aangezuurd. De laag wordt afgescheiden, met 2 x 25 ml water gewassen en geëxtraheerd metvoldoende 1M KOH om een pH 10 voor de waterige laag te bereiken. De organische fase wordt geëxtraheerd met 25 ml water en de gecombineerde waterige 30 fasen worden met 50 ml ether gewassen. De waterige extracten worden aangezuurd met overmaat 10 %-ig zwavelzuur en geëxtraheerd met porties van 150 en 25 ml ether. Beide extractoplossingen worden verenigd, met 50 ml water gewassen en door een katoenprop in een droge fles geleid.The pressure is released and the ether reaction mixture is acidified with excess 1N HCl. The layer is separated, washed with 2 x 25 ml of water and extracted with sufficient 1M KOH to achieve a pH 10 for the aqueous layer. The organic phase is extracted with 25 ml of water and the combined aqueous phases are washed with 50 ml of ether. The aqueous extracts are acidified with excess 10% sulfuric acid and extracted with 150 and 25 ml portions of ether. Both extract solutions are combined, washed with 50 ml of water and passed through a cotton plug in a dry bottle.
35 De etheroplossing wordt met watervrije ether tot 800 6 49 6 , i 28 250 ml verdund en 0,5 uur in een ammoniakatmosfeer geroerd waarbij het ammoniumzout neerslaat. Na koelen van de suspensie in ijs wordt het zout verzameld, met ether gewassen en in een stikstofstroom gedroogd. Aldus wordt 26,4 g (79 %) van het ammoniumzout verkregen 5 als een korrelvormige, niet geheel witte, vaste stof.The ether solution is diluted with anhydrous ether to 800 6 49 6, 28 250 ml and stirred in an ammonia atmosphere for 0.5 h with the ammonium salt precipitating. After cooling the suspension in ice, the salt is collected, washed with ether and dried in a stream of nitrogen. Thus, 26.4 g (79%) of the ammonium salt are obtained as a granular, not entirely white, solid.
Het ammoniumzout wordt omgekristalliseerd in water dat een kleine hoeveelheid ammoniak bevat. Het vrije zuur, verkregen bij aanzuren van het ammoniumzout, wordt omgekristalliseerd in een mengsel van heptaan en ethylacetaat. Daarbij wordt 10 18,4 g (58 %) ’’chloorbiprofeen" met een smeltpunt van 134-136° CThe ammonium salt is recrystallized in water containing a small amount of ammonia. The free acid, obtained on acidification of the ammonium salt, is recrystallized from a mixture of heptane and ethyl acetate. Thereby 10 18.4 g (58%) "chlorobiprofene" with a melting point of 134-136 ° C
verkregen.obtained.
Voorbeeld VIIExample VII
4-Broom-2-fluorbifenyl.4-Bromo-2-fluorobiphenyl.
15 Een suspensie, die 1,0 g (15 mmol) koperpoeder, 12,5 g (76,5 mmol) trichloorazijnzuur en 125 ml benzeen bevat, wordt onder stikstof 4,5 uur bij 23-26° C geroerd. Na koelen tot 6° C wordt 10,5 ml (78,5 mmol) isoamylnitriet toegevoegd. Na 1,5 min. staan wordt in 0,5 uur een oplossing van 9,5 g (50 mmol) 4-broom-2-20 flüoraniline in 50 ml benzeen druppelsgewijze aan de suspensie toegevoegd, waarbij de temperatuur tussen 8° en 17° C wordt gehouden. Als alles is toegevoegd laat men de groene suspensie op 25° C komen waarna 's nachts bij 23-25° C wordt geroerd. De opbrengst bedraagt 88,7 % blijkens gasvloeistofchromatografische analyse.A suspension containing 1.0 g (15 mmol) of copper powder, 12.5 g (76.5 mmol) of trichloroacetic acid and 125 ml of benzene is stirred at 23-26 ° C under nitrogen for 4.5 hours. After cooling to 6 ° C, 10.5 ml (78.5 mmol) of isoamyl nitrite is added. After standing for 1.5 min., A solution of 9.5 g (50 mmol) of 4-bromo-2-20 fluoroaniline in 50 ml of benzene is added dropwise to the suspension over 0.5 h, the temperature being between 8 ° and 17 ° ° C is held. When all is added, the green suspension is allowed to reach 25 ° C and stirring at 23-25 ° C overnight. The yield is 88.7% according to gas liquid chromatographic analysis.
25 8 00 6 49 625 8 00 6 49 6
Claims (4)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10506479A | 1979-12-19 | 1979-12-19 | |
| US10506479 | 1979-12-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8006496A true NL8006496A (en) | 1981-07-16 |
Family
ID=22303855
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8006496A NL8006496A (en) | 1979-12-19 | 1980-11-28 | PROCESS FOR PREPARING ARYL-PROPIONIC ACIDS. |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5697252A (en) |
| DE (1) | DE3046522A1 (en) |
| FR (1) | FR2482091A1 (en) |
| GB (1) | GB2065654B (en) |
| IT (1) | IT8050412A0 (en) |
| NL (1) | NL8006496A (en) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5118832A (en) * | 1991-06-14 | 1992-06-02 | Dowelanco | Process for the preparation of alkyl 3-chloroanthranilates |
| AU2008345573B2 (en) | 2007-12-20 | 2013-12-19 | Envivo Pharmaceuticals, Inc. | Tetrasubstituted benzenes |
| ES2978588T3 (en) | 2019-09-26 | 2024-09-16 | Sist Tecnicos De Encofrados S A | Formwork support system |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3897057A (en) * | 1974-03-18 | 1975-07-29 | Donald D Pennington | Tethered ball baseball practice device |
| NL8006497A (en) * | 1979-12-19 | 1981-07-16 | Upjohn Co | PROCESS FOR PREPARING ARYL-PROPIONIC ACIDS. |
-
1980
- 1980-11-28 NL NL8006496A patent/NL8006496A/en not_active Application Discontinuation
- 1980-12-10 DE DE19803046522 patent/DE3046522A1/en not_active Withdrawn
- 1980-12-16 GB GB8040291A patent/GB2065654B/en not_active Expired
- 1980-12-18 IT IT8050412A patent/IT8050412A0/en unknown
- 1980-12-18 FR FR8026941A patent/FR2482091A1/en active Granted
- 1980-12-19 JP JP17915180A patent/JPS5697252A/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2482091B1 (en) | 1984-10-26 |
| IT8050412A0 (en) | 1980-12-18 |
| DE3046522A1 (en) | 1981-08-27 |
| GB2065654B (en) | 1983-03-30 |
| GB2065654A (en) | 1981-07-01 |
| FR2482091A1 (en) | 1981-11-13 |
| JPS5697252A (en) | 1981-08-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Hart et al. | Hydrozirconation. III. Stereospecific and regioselective functionalization of alkylacetylenes via vinylzirconium (IV) intermediates | |
| Kende et al. | Chloroacetylenes as Michael acceptors. 3. Mechanism and synthetic utility of enolate reactions with halogenated olefins and chloroacetylenes | |
| Sustmann et al. | Reactions of organic halides with olefins under Nio-catalysis. Formal addition of hydrocarbons to CC-double bonds | |
| NL8006497A (en) | PROCESS FOR PREPARING ARYL-PROPIONIC ACIDS. | |
| Lipshutz et al. | Carboalumination/transmetalation/conjugate addition: a new catalytic copper (I)-induced process for the 1, 4-delivery of vinylic groups to enones | |
| Sato et al. | Copper-catalyzed reaction of grignard reagents with. BETA.-propiolactones: A convenient method for the synthesis of. BETA.-substituted propionic acids. | |
| US4518799A (en) | Processes for the preparation of hydratropic acids | |
| NL8006496A (en) | PROCESS FOR PREPARING ARYL-PROPIONIC ACIDS. | |
| NL8006488A (en) | PROCESS FOR PREPARING ARYL-PROPIONIC ACIDS. | |
| US4443631A (en) | Selective halogenation of 2-fluoroaniline | |
| Kagan et al. | Reaction of phosphorus pentachloride with 2-acetylthiophene and acetophenone | |
| Angus Jr et al. | Butatriene cycloaddition equivalent approach to the multiple linear homologation of six-membered rings and the synthesis of benzocyclobutenes | |
| Wang et al. | Stereoselective synthesis of di-and trisubstituted alkenylstannanes and 2-(trimethylstannyl)-1, 3-butadienes. conversion of the trisubstituted alkenylstannanes to the tetrasubstitdted alkenes | |
| CN101087745B (en) | Cyclopropanation process | |
| EP0812847B1 (en) | Process for the preparation of 5-bromo-2-fluorobenzeneboronic acid | |
| EP1768988B1 (en) | Novel phenyl-boronic acid derivatives and methods for the preparation thereof | |
| Fujisawa et al. | A convenient synthesis of allenes by the reaction of propargyl alcohols with grignard reagents using 1-chloro-2-methyl-n, n-tetramethylenepropenylamine | |
| JP2008143857A (en) | Method for producing benzofluorene derivative and its intermediate | |
| Lau et al. | A highly efficient strategy for the synthesis of 3-substituted salicylic acids by either directed ortho-lithiation or halogen metal exchange of substituted MOM protected phenols followed by carboxylation. | |
| Sánchez et al. | Dearomatisation of 1-and 2-cyanonaphthalene through nucleophilic conjugate addition | |
| CN111777544B (en) | Method for preparing N-phenylcarbazole through benzene and carbazole oxidative coupling | |
| EP0529444B1 (en) | 2-Arylpropenic acids and their utilisation in the preparation of 5-ketoprofen | |
| Sánchez et al. | Synthesis of functionalised cyclohexadienes through addition of lithiated phosphine borane complexes to benzonitriles | |
| EP0931059B1 (en) | Method for preparing a cyanobiphenyl | |
| RU2323921C2 (en) | Preparation of substituted indenes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BV | The patent application has lapsed |